KR20220140534A - 암 치료를 위한 egfr 억제제와 ror1 억제제의 조합 - Google Patents

암 치료를 위한 egfr 억제제와 ror1 억제제의 조합 Download PDF

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KR20220140534A
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군나르 카우프만
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온크터널 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(ROR1) 길항제 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 시름투주맙이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 오시머티닙이다. 일부 구현예에서, 암은 비소세포성 폐암과 같은 폐암이다.

Description

암 치료를 위한 EGFR 억제제와 ROR1 억제제의 조합
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2020년 1월 30일에 출원된 미국 가출원 제62/968,121호; 및 2020년 4월 16일에 출원된 미국 가출원 제63/011,036호의 이익을 주장하며, 이 둘은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 특히 암 치료에 유용하다. 예를 들어, ROR1 길항제, 예컨대 항-ROR1 항체와 EGFR 억제제의 조합을 사용하여 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부암, 췌장암, 간세포암, 및 담도암을 포함하는 암을 치료하기 위한 놀랍게도 효과적인 방법이 본원에 제공된다. 또한 암을 치료하기 위한 항-ROR1 항체와 조합된 3세대 EGFR 억제제의 용도가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법, 용도 및 조성물은 추가로 1세대, 2세대 및/또는 3세대 EGFR 억제제에 대한 내성이 발생한 암 및/또는 종양을 치료하는 데 사용하기에 유용할 수 있다.
일 양태에서, EGFR 억제제 및 티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(tyrosine kinase-like orphan receptor 1; ROR1) 길항제의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 양태에서, EGFR 억제제, ROR1 길항제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 양태에서, EGFR 억제제, 항-ROR1 항체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, EGFR 억제제 및 항-ROR1 항체는 조합된 상승작용적 양으로 존재하고, 조합된 상승작용적 양은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 효과적인 약제학적 조성물이 제공된다.
일 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 EGFR 억제제 및 항-ROR1 항체의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, EGFR 억제제, 항-ROR1 항체, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 양태에서, ROR1 항체는 시름투주맙(cirmtuzumab) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하고 EGFR 억제제는 오시머티닙(osimertinib)을 포함한다.
특정 구현예에서, 이들 방법은 단일요법으로서 투여될 때 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제의 투여와 비교하여 감소된 독성을 결과로 얻게 된다.
일 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 EGFR 억제제 및 티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(ROR1) 길항제의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 소분자이다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 3세대 EGFR 억제제이다. 특정 구현예에서, 상기 3세대 EGFR 억제제는 오시머티닙, AC0010, 라파티닙(lapatinib), 마벨레르티닙(mavelertinib), 나퀴오티닙(naquotinib), 나자르티닙(nazartinib), 올무티닙(olmutinib), 또는 로실레티닙(rociletinib)이다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙이다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 항체 또는 소분자이다. 특정 구현예에서, 상기 항체는 Fab, F(ab')2, Fv, 또는 scFv를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 항-ROR1 항체이다. 특정 구현예에서, 항체는 인간화 중쇄 가변 영역 및 인간화 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3에 제시된 서열을 포함하며; 여기서 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호: 4, 서열번호: 5, 및 서열번호: 6에 제시된 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호: 7에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호: 8에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항체는 시름투주맙이다. 특정 구현예에서, 상기 개체는 돌연변이된 EGFR 유전자를 포함하는 암을 앓고 있다. 특정 구현예에서, 돌연변이된 EGFR 유전자는 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 조합된 상승작용적 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 실질적으로 동시에 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 별도로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 별개의 조성물로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 제1 시점에 투여되고 상기 EGFR 억제제는 제2 시점에 투여되며, 여기서 상기 제1 시점은 상기 제2 시점보다 앞선다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 투여 전에 혼합된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 20 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg의 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg 미만의 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 정맥내 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 경구 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 정맥내 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 2주마다 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 3주마다 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 4주마다 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 약 200 mg 내지 약 800 mg의 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 약 300 mg 내지 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 약 300 mg의 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 림프종, 백혈병, 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML), T-ALL, 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평 세포암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 두경부암, 자궁암, 선암종 또는 부신암이다. 특정 구현예에서, 암은 비소세포 폐암이다. 특정 구현예에서, 비소세포 폐암은 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 유방암이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 변연 세포 B-세포 림프종(MZL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종, B 세포 급성 림프구성 백혈병, 또는 B 세포 백혈병이다.
EGFR 억제제, ROR1 길항제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 기재되어 있다.
본원에 기재된 방법 및 용도는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 상기 암은 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평 세포암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 두경부암, 자궁암, 선암종, 담도암 또는 부신암이다. 특정 구현예에서, 암은 결장 선암종이다. 특정 구현예에서, 암은 피부 흑색종이다. 특정 구현예에서, 암은 다형성 교모세포종이다. 특정 구현예에서, 폐암은 폐 선암종이다. 특정 구현예에서, 암은 비소세포 폐암이다. 특정 구현예에서, 비소세포성 폐암은 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 유방암이다. 특정 구현예에서, 암은 단일요법으로서 3세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 나타내었다.
본원에 기재된 신규한 특징들은 첨부된 청구범위에서 상세히 제시된다. 본원에 기재된 특징 및 이점은 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시예를 제시하는 하기 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조하여 더 잘 이해될 것이다:
도 1a는 LU0858 종양으로 접종되고 기재된 바와 같이 처리된 마우스에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다.
도 1b는 LU0858 종양으로 접종되고 기재된 바와 같이 처리된 마우스에서의 종양 성장의 % 억제를 나타낸다.
도 1c는 LU0858 종양으로 접종되고 기재된 바와 같이 처리된 마우스에서의 체중을 나타낸다.
도 2는 다양한 양의 EGFR 억제제 또는 ROR1 길항제로 시험관내 처리된 NCI-H1975 세포에 대한 용량 반응 곡선을 나타낸다.
도 3a는 NCI-H1975로 접종되고 비히클 또는 에를로티닙으로 처리된 마우스에서의 종양 성장을 나타낸다.
도 3b는 NCI-H1975로 접종되고 비히클 또는 제피티닙으로 처리된 마우스에서의 종양 성장을 나타낸다.
도 3c는 NCI-H1975로 접종되고 비히클 또는 아파티닙으로 처리된 마우스에서의 종양 성장을 나타낸다.
도 3d는 NCI-H1975로 접종되고 비히클 또는 오시머티닙(AZD9291)으로 처리된 마우스에서의 종양 성장 또는 종양 성장의 억제를 나타낸다.
도 4는 NCI-H1975 세포에서 ROR1 및 WNT5A의 유전자 발현을 나타낸다.
도 5a는 NCI-H1975로 접종되고 비히클, 시름투주맙(UC961), 에를로티닙, 제피티닙, 아파티닙, 에를로티닙 및 시름투주맙, 제피티닙 및 시름투주맙, 또는 아파티닙 및 시름투주맙으로 처리된 마우스에서의 종양 성장을 나타낸다.
도 5b는 NCI-H1975로 접종되고 시름투주맙(UC961), 에를로티닙, 제피티닙, 아파티닙, 에를로티닙 및 시름투주맙, 제피티닙 및 시름투주맙, 또는 아파티닙 및 시름투주맙으로 처리된 마우스에서의 종양 성장의 % 억제를 나타낸다.
도 6a는 LU3075 종양으로 접종되고 기재된 바와 같이 처리된 마우스에서의 종양 성장의 억제를 나타낸다.
도 6b는 LU3075 종양으로 접종되고 기재된 바와 같이 처리된 마우스에서의 체중을 나타낸다.
일 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제 및 티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(ROR1) 길항제의 치료학적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법이 본원에 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 소분자이다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 3세대 EGFR 억제제이다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티닙, 제피티닙, 아파티닙 또는 오시머티닙이다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙이다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 항체 또는 소분자이다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 항-ROR1 항체이다. 특정 구현예에서, 상기 항체는 인간화 중쇄 가변 영역 및 인간화 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3에 제시된 서열을 포함하며; 여기서 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호: 4, 서열번호: 5, 및 서열번호: 6에 제시된 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항체는 시름투주맙이다. 특정 구현예에서, 상기 개체는 돌연변이된 EGFR 유전자를 포함하는 암을 앓고 있다. 특정 구현예에서, 돌연변이된 EGFR 유전자는 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 조합된 상승작용적 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 제1 시점에 투여되고 상기 EGFR 억제제는 제2 시점에 투여되며, 여기서 상기 제1 시점은 상기 제2 시점보다 앞선다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 투여 전에 혼합된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 20 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg의 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg 미만의 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 EGFR 억제제는 정맥내 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 ROR1 길항제는 정맥내 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 특정 구현예에서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호: 7에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호: 8에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항체는 Fab, F(ab')2, Fv, 또는 scFv를 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 비소세포 폐암이다. 특정 구현예에서, 비소세포 폐암은 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평 세포암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 두경부암, 자궁암, 선암종, 담도암 또는 부신암이다. 특정 구현예에서, 암은 결장 선암종이다. 특정 구현예에서, 암은 피부 흑색종이다. 특정 구현예에서, 암은 다형성 교모세포종이다. 특정 구현예에서, 폐암은 폐 선암종이다. 특정 구현예에서, 암은 비소세포 폐암이다. 특정 구현예에서, 비소세포성 폐암은 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 유방암이다. 특정 구현예에서, 암은 단일요법으로서 3세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 나타내었다.
일부 구현예는 EGFR 억제제, 예컨대 3세대 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 투여에 관한 것이다. 일부 경우, 조합 치료가 유리하고 치료에서 더 큰 효과를 초래한다. 일부 경우, 조합 치료가 제조업체 권장된 용량 또는 FDA 승인된 용량보다 적은 EGFR 억제제 또는 ROR1 길항제의 용량을 포함할 수 있고, 감소된 용량은 감소된 부작용과 관련될 수 있기 때문에, 조합 치료의 이점은 어느 하나의 제제 단독의 치료와 부작용 감소이다. 예를 들어, 시름투주맙과 오시머티닙을 이용한 마우스의 조합 치료는 독성 또는 체중 감소와 같은 관찰가능한 부작용 없이 종양 성장을 감소시키는 데 효과적이었다.
하기 설명에서, 다양한 구현예들의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정한 구체적인 세부사항이 제시된다. 그러나, 당업자는 제공된 구현예가 이러한 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 뒤따르는 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 이의 변형, 예컨대 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉 "비제한적으로 포함하는"으로 해석되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 내용이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 점에 유의해야 한다. 또한, 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위한 것이며, 청구된 구현예의 범위 또는 의미를 해석하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 명시된 양에 10% 이하로 근접한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개체", "환자" 또는 "대상체"는 기재된 조성물 및 방법이 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 질환을 갖는 것으로 진단되거나, 이를 앓고 있는 것으로 의심되거나, 또는 이를 발생할 위험이 있는 개체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 개체는 포유동물이다. 특정 구현예에서, 포유동물은 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 염소, 라마, 알파카, 또는 야크이다. 특정 구현예에서, 개체는 인간이다.
"치료" 또는 "치료하는 것"은 대상체에게 의료를 투여하는 것을 지칭한다. 치료는 일반적으로 장애의 하나 이상의 증상을 개선하기 위해 설계된 개입을 지칭한다. 예를 들어, 치료는 암의 하나 이상의 증상을 개선하기 위한 시도로 암 환자에게 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 치료는 의료의 결과로서 장애의 예방, 억제 또는 역전을 포함할 수 있다. 예를 들어, 암을 치료하는 것은 의료의 투여에 반응하여 암 재발을 예방하거나, 암 성장 또는 암 증상을 억제하거나, 또는 암 또는 이의 증상의 발달을 역전시키는 것을 포함할 수 있다. 추가의 예는 암세포 성장 억제, 암세포 분열 억제, 암세포 사멸 증가, 종양 성장 억제, 종양 부피 감소 또는 종양 부피 증가 지연, 종양 크기 억제 또는 종양 크기 증가 지연, 종양 직경에 대한 억제 효과, 종양 폭에 대한 억제 효과, 종양 길이에 대한 억제 효과, 종양 부담에 대한 억제 효과, 전이 감소, 암세포 수 감소, 생존 개선 또는 또 다른 암 증상 치료를 포함할 수 있다. 암과 관련된 치료는 완전한 반응, 부분적인 반응 또는 안정적인 질환을 유도하는 것을 포함할 수 있다.
용어 "시름투주맙", "UC-961" 및 "99961.1"은 상호교환적으로 사용되며, 인간 수용체 티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(ROR1)의 세포외 도메인에 결합할 수 있는 인간화 단일클론 항체를 지칭한다. 일부 구현예는 시름투주맙 또는 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된 미국 특허 9,758,951 및 10,344,096에 개시된 항체 또는 그의 단편 중 어느 하나를 포함한다. "ROR1"과 "ROR1"은 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 다중클론 및 단일클론 항체, 예컨대 온전한 항체 및 이의 기능적(항원 결합) 항체 단편, 예컨대 단편 항원 결합(Fab) 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fv 단편, 재조합 IgG(rIgG) 단편, 단일 사슬 항체 단편, 예컨대 단일 사슬 가변 단편(sFv 또는 scFv) 및 단일 도메인 항체(예컨대, sdAb, sdFv, 나노바디) 단편을 포함한다. 상기 용어는 면역글로불린의 유전적으로 조작되고/되거나 그렇지 않으면 변형된 형태, 예컨대 인트라바디, 펩티바디, 키메라 항체, 완전 인간 항체, 인간화 항체 및 이종접합체 항체, 다중특이적, 예컨대 이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디, 탠덤 디-scFv, 탠덤 트리-scFv를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항체"는 이의 기능적 항체 단편을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어는 또한 IgG 및 이의 하위부류, IgM, IgE, IgA 및 IgD를 포함하는 임의의 부류 또는 하위부류의 항체를 포함하는 온전한 또는 전장 항체를 포함한다. 항체는 인간 IgG1 불변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 인간 IgG4 불변 영역을 포함할 수 있다.
제공된 항체 중에는 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체 및 다중반응성 항체), 및 항체 단편이 있다. 항체는 항체-접합체 및 항체를 포함하는 분자, 예컨대 키메라 분자를 포함할 수 있다. 따라서, 항체는, 비제한적으로 전장 및 천연 항체뿐만 아니라 그의 결합 특이성을 보유하는 단편 및 부분, 예컨대 임의의 수의 면역글로불린 부류 및/또는 이소형(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA, IgD, IgE 및 IgM); 및 비제한적으로 Fab, F(ab')2, Fv 및 scFv(단일 사슬 또는 관련 엔티티)를 포함하는 생물학적으로 관련된(항원 결합) 단편 또는 이의 특이적 결합 부분을 갖는 것을 포함하는 임의의 특이적 결합 부분을 포함할 수 있다. 단일클론 항체는 실질적으로 균질한 항체의 조성물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일클론 항체 조성물 내에 포함된 임의의 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 인간 IgG1 불변 영역을 포함할 수 있다. 단일클론 항체는 인간 IgG4 불변 영역을 포함할 수 있다. 다중클론 항체는 일반적으로 둘 이상의 상이한 결정인자(에피토프)에 대한 다양한 서열의 상이한 항체를 포함하는 제제를 포함할 수 있다.
"초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어인 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및/또는 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비인접 서열을 지칭하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)이 있고, 각각의 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다. "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 전장 중쇄 가변 영역에는 4개의 FR(FR-H1, FR-H2, FR-H3 및 FR-H4)이 있고, 각각의 전장 경쇄 가변 영역에는 4개의 FR(FR-L1, FR-L2, FR-L3 및 FR-L4)이 있다. 주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("Kabat" 넘버링 체계), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("Chothia" 넘버링 체계); MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745." ("Contact" 넘버링 체계); Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 ("IMGT" 넘버링 체계); Honegger A and Pluckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, ("Aho" 넘버링 체계); 및 Whitelegg NR and Rees AR, "WAM: an improved algorithm for modelling antibodies on the WEB," Protein Eng. 2000 Dec;13(12):819-24 ("AbM" 넘버링 체계)]에 기재된 것을 포함하는 많은 널리 공지된 체계 중 어느 것을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체의 CDR은 Kabat, Chothia, IMGT, Aho, AbM, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 방법에 의해 정의될 수 있다.
주어진 CDR 또는 FR의 경계는 식별에 사용되는 체계에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, Kabat 체계는 구조적 정렬을 기반으로 하는 반면, Chothia 체계는 구조적 정보를 기반으로 한다. Kabat 및 Chothia 체계 모두에 대한 넘버링은 가장 일반적인 항체 영역 서열 길이를 기반으로 하며, 삽입 문자, 예를 들어 "30a"에 의해 수용되는 삽입, 및 일부 항체에 나타나는 결실을 갖는다. 두 체계는 특정 삽입 및 결실("indels")을 상이한 위치에 배치하여 차별적인 넘버링을 초래한다. Contact 체계는 복잡한 결정 구조의 분석을 기반으로 하며 여러 면에서 Chothia 넘버링 체계와 유사하다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 CDR을 포함한다(예컨대, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed, WH Freeman and Co., page 91(2007) 참조). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 또한, 특정 항원에 결합하는 항체는 각각 상보적인 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해 항원에 결합하는 항체로부터 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리될 수 있다(예컨대, Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887(1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991) 참조).
제공된 항체 중에는 항체 단편이 있다. "항체 단편"은 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부를 포함하는 온전한 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는, 비제한적으로, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일쇄 항체 분자(예컨대, scFv 또는 sFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 항체는 가변 중쇄 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함하는 단일쇄 항체 단편, 예컨대 scFv이다.
항체 단편은 비제한적으로 온전한 항체의 단백질분해 소화뿐만 아니라 재조합 숙주 세포에 의한 생산을 포함하는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 재조합으로 생성된 단편, 예컨대 자연적으로 발생하지 않는 배열을 포함하는 단편, 예컨대 합성 링커, 예컨대 폴리펩타이드 링커에 의해 연결된 2개 이상의 항체 영역 또는 사슬을 갖는 단편, 및/또는 자연적으로 발생하는 온전한 항체의 효소 소화에 의해 생성되지 않는 단편이다. 일부 양태에서, 항체 단편은 scFv이다.
"인간화" 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 아미노산 잔기가 비인간 CDR로부터 유래되고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 아미노산 잔기가 인간 FR로부터 유래된 항체이다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 비인간 항체의 "인간화 형태"는 부모 비인간 항체의 특이성 및 친화성을 유지하면서 인간에 대한 면역원성을 전형적으로 감소시키기 위해 인간화를 거친 비인간 항체의 변이체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체에서의 일부 FR 잔기는, 예컨대 항체 특이성 또는 친화성을 회복 또는 개선하기 위해 비인간 항체(예컨대, CDR 잔기가 유래된 항체)의 상응하는 잔기로 치환된다.
제공된 항체 중에는 인간 항체가 있다. "인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생성된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체, 또는 인간 항체 라이브러리를 포함하는 인간 항체 레퍼토리 또는 기타 인간 항체 코딩 서열을 이용하는 비인간 공급원이다. 상기 용어는 모든 또는 실질적으로 모든 CDR이 비인간인 것과 같은 비인간 항원 결합 영역을 포함하는 비인간 항체의 인간화 형태를 배제한다.
인간 항체는 항원 공격에 반응하여 온전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 온전한 항체를 생산하도록 변형된 형질전환 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 동물은 전형적으로 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하거나 염색체외에 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된 인간 면역글로불린 유전자좌의 전부 또는 일부를 함유한다. 이러한 형질전환 동물에서, 내인성 면역글로불린 유전자좌는 일반적으로 불활성화되었다. 인간 항체는 또한 인간 레퍼토리로부터 유래된 항체 코딩 서열을 함유하는 파지 디스플레이 및 무세포 라이브러리를 포함하는 인간 항체 라이브러리로부터 유래될 수 있다.
용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용되며, 최소 길이에 제한되지 않는다. 제공된 항체 및 항체 사슬 및 기타 펩타이드, 예컨대 링커 및 결합 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드는 자연 및/또는 비자연 아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한 폴리펩타이드의 발현 후 변형, 예를 들어 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화 등을 포함한다. 일부 양태에서, 폴리펩타이드는 단백질이 원하는 활성을 유지하는 한 천연 또는 자연 서열에 대한 변형을 함유할 수 있다. 이러한 변형은 부위 지정 돌연변이 유발과 같이 고의적일 수도 있고, 단백질을 생성하는 숙주의 돌연변이 또는 PCR 증폭으로 인한 오류와 같이 우발적일 수도 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 또는 단백질은 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 또는 단백질은 항체 이외의 폴리펩타이드 또는 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 또는 단백질은 표피 성장 인자(EGFR) 또는 티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(ROR1)의 길항제 또는 억제제를 포함한다.
참조 폴리펩타이드 서열에 대한 백분율(%) 서열 동일성은 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입하고, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않은 후, 참조 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율이다. 백분율 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 공지된 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 비교되는 서열의 전체 길이에서 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 매개변수가 결정될 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech사에 의해 만들어졌으며, 소스 코드는 미국 저작권 청, Washington DC, 20559에 사용자 문서로 제출되었고, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087 하에 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech사, South San Francisco, Calif.로부터 공개적으로 이용가능하거나 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함한 UNIX 운영 체제에서 사용하도록 컴파일되어야 한다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 달라지지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 경우, 주어진 아미노산 서열 B에 대한 주어진 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(이는 대안적으로 주어진 아미노산 B에 대한 특정 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 다음과 같이 계산된다: 100 곱하기 분수 X/Y, 여기서 X는 A와 B의 해당 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로 점수가 매겨진 아미노산 잔기의 수이고, 여기서 Y는 B에서의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동일하지 않을 것임이 이해될 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 직전 단락에 기재된 바와 같이 얻어진다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 폴리펩타이드의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 변이체는 전형적으로 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입에서 본원에 구체적으로 개시된 폴리펩타이드와 상이하다. 이러한 변이체는 자연 발생일 수 있거나, 또는 예를 들어 본 개시내용의 상기 폴리펩타이드 서열 중 하나 이상을 변형하고 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가하고/하거나 많은 알려진 기술 중 어느 것을 사용하여 합성적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 폴리펩타이드 아미노산 서열의 결합 친화성 및/또는 기타 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체 또는 폴리펩타이드의 변이체는 항체 또는 폴리펩타이드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 내로 적절한 변형을 도입함으로써 또는 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어 항체 또는 폴리펩타이드의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 최종 작제물이 원하는 특성, 예를 들어 항원 결합을 보유한다면, 최종 작제물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 이뤄질 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 또는 폴리펩타이드 변이체가 제공된다. 치환에 의한 돌연변이유발을 위한 관심 부위는 CDR 및 FR을 포함한다. 아미노산 치환이 관심있는 항체 또는 폴리펩타이드에 도입될 수 있고, 생성물이 원하는 활성, 예컨대 유지/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 스크리닝될 수 있다.
일부 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 하나 이상의 CDR 내에서 발생할 수 있으며, 여기서 치환, 삽입 또는 결실은 항원에 대한 항체 결합을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예를 들어, 결합 친화성을 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 치환이 CDR에서 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 CDR "핫스팟" 외부에 있을 수 있다. 변이체 VH 및 VL 서열의 일부 구현예에서, 각각의 CDR은 변경되지 않는다.
변경(예컨대, 치환)은, 예컨대 항체 친화성을 개선하기 위해 CDR에서 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 체세포 성숙 동안 높은 돌연변이율로 CDR 코딩 코돈에서 이루어질 수 있고(예컨대 Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008) 참고), 생성된 변이체는 결합 친화성에 대해 시험될 수 있다. 친화성 성숙(예컨대, 오류 유발 PCR, 사슬 셔플링, CDR의 무작위화, 또는 올리고뉴클레오타이드 유도 돌연변이유발 사용)이 항체 친화성을 개선하는 데 사용될 수 있다(예컨대, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (2001) 참조). 항원 결합에 관여하는 CDR 잔기는, 예컨대 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 사용하여 특이적으로 확인될 수 있다(예컨대, Cunningham and Wells Science, 244:1081-1085 (1989) 참조). CDR-H3 및 CDR-L3은 특히 종종 표적화된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 항체와 항원 사이의 접촉점을 확인하기 위한 항원-항체 복합체의 결정 구조. 이러한 접촉 잔기 및 인접 잔기는 치환 후보로서 표적화되거나 제거될 수 있다. 변이체는 원하는 특성을 함유하는지 여부를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입 및 결실은 1개 잔기부터 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩타이드까지의 길이 범위의 아미노 및/또는 카르복실 말단 융합뿐만 아니라 단일 또는 다수의 아미노산 잔기의 서열내 삽입 및 결실을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소(예컨대, ADEPT에 대한) 또는 폴리펩타이드에 대한 항체의 N- 또는 C-말단에 대한 융합을 포함한다. 항체 분자의 서열내 삽입 변이체의 예는 경쇄에 3개의 아미노산의 삽입을 포함한다. 말단 결실의 예는 경쇄 말단에 7개 이하의 아미노산의 결실을 갖는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 폴리펩타이드는 그의 글리코실화를 증가 또는 감소시키도록 변경된다(예컨대, 하나 이상의 글리코실화 부위가 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써). 항체의 Fc 영역에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유동물 세포로부터의 천연 항체는 전형적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-결합에 의해 부착된 분지형, 바이안테너리 올리고당을 포함한다(예컨대, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997) 참조). 올리고당은 다양한 탄수화물, 예컨대 만노스, N-아세틸 글루코사민(GlcNAc), 갈락토스, 시알산, 바이안테너리 올리고당 구조의 줄기 내의 GlcNAc에 부착된 푸코스일 수 있다. 항체에서 올리고당의 변형은, 예를 들어 특정 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하기 위해 이루어질 수 있다. 항체 글리코실화 변이체는 개선된 ADCC 및/또는 CDC 기능을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 영역에 부착된(직접적으로 또는 간접적으로) 푸코스가 결여된 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들어, 이러한 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은 Asn297에 부착된 모든 당구조체의 합에 비교하여, Asn297에서 당 사슬 내의 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다(예컨대, WO 08/077546 참조). Asn297은 Fc 영역에서 대략 위치 297에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭한다(Fc 영역 잔기의 EU 넘버링; 예컨대 Edelman et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1969 May; 63(1):78?85 참조). 그러나, Asn297은 또한 항체의 사소한 서열 변이로 인해 위치 297의 상류 또는 하류의 약 ±3개 아미노산에, 즉 위치 294와 300 사이에 위치할 수 있다. 이러한 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다(예컨대, Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); 및 Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004) 참조). 세포주, 예컨대 넉아웃 세포주 및 이의 사용 방법은 탈푸코실화된 항체, 예컨대 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 및 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자(FUT8) 넉아웃 CHO 세포를 생성하는 데 사용될 수 있다(예컨대, Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006) 참조). 다른 항체 글리코실화 변이체도 포함된다(예컨대, 미국 특허 제6,602,684호 참조).
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 항체 표적에 대해 약 1 μM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 0.01 nM, 또는 0.001 nM 이하(예컨대, 10-8 M 이하, 예컨대 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(KD)를 갖는다. 항체 표적은 ROR1일 수 있다. KD는 임의의 적합한 분석에 의해 측정될 수 있다. 특정 구현예에서, KD는 표면 플라즈몬 공명 분석을 사용하여(예컨대, BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000 또는 Octet을 사용하여) 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 변형이 본원에 제공된 항체의 Fc 영역 내로 도입되어, Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. 본원에서 Fc 영역은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역이다. Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 및 변이 Fc 영역을 포함한다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에 아미노산 변형(예컨대, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열(예컨대, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체 또는 폴리펩타이드는 모든 효과기 기능이 아닌 일부 효과기 기능을 보유하는 변이체이며, 이는 이를 생체내에서 항체 또는 폴리펩타이드의 반감기가 중요하지만 특정 효과기 기능(예컨대, 보체 및 ADCC)은 불필요하거나 유해한 적용분야를 위한 바람직한 후보로 만든다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 분석이 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체(FcR) 결합 분석은 항체가 FcγR 결합이 결여되어 있지만(따라서 ADCC 활성이 결여될 가능성이 있음) FcRn 결합 능력은 유지하는지 확인하기 위해 수행될 수 있다. 관심있는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 비제한적인 예는 미국 특허 제5,500,362호 및 제5,821,337호에 기재되어 있다. 대안적으로, 비방사성 분석 방법이 사용될 수 있다(예컨대, ACTI™ 및 CytoTox 96® 비방사성 세포독성 분석). 이러한 분석에 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 단핵구, 대식세포 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다.
항체는 증가된 반감기 및 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 개선된 결합을 가질 수 있다(예컨대, US 제2005/0014934호 참조). 이러한 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 하나 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함할 수 있고, EU 넘버링 시스템에 따른 Fc 영역 잔기인 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 이상에 치환을 갖는 것을 포함한다(예컨대, 미국 특허 제7,371,826호 참조). Fc 영역 변이체의 다른 예가 또한 고려된다(예컨대, Duncan & Winter, Nature 322:738-40(1988); 미국 특허 제5,648,260호 및 제5,624,821호; 및 WO제94/29351호 참조).
일부 구현예에서, 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된 시스테인 조작된 항체, 예컨대 "thioMAb"를 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 반응성 티올기가 약물 모이어티 또는 링커 약물 모이어티와 같은 다른 모이어티에의 접합을 위한 부위에 위치하여 면역접합체를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 하기 잔기 중 어느 하나 이상이 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205(Kabat 넘버링); 중쇄의 A118(EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400(EU 넘버링).
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 폴리펩타이드는 공지되고 이용가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 항체 또는 폴리펩타이드의 유도체화에 적합한 모이어티는 비제한적으로 수용성 중합체를 포함한다. 수용성 중합체의 비제한적인 예는, 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레익 무수물 공중합체, 폴리아미노산(동종중합체 또는 랜덤 공중합체), 덱스트란 또는 폴리(n 비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올(예컨대, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서의 안정성으로 인해 제조상 이점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체 또는 폴리펩타이드에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있으며, 2개 이상의 중합체가 부착된 경우, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다.
본원에 기재된 항체 및 폴리펩타이드는 핵산에 의해 코딩될 수 있다. 핵산은 2개 이상의 뉴클레오타이드 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드의 한 가지 유형이다. 특정 구현예에서, 핵산은 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 세포 내로 전달하는 데 사용될 수 있는 벡터의 구성요소이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 그것이 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 벡터의 한 가지 유형은 숙주 세포의 염색체 DNA 내로 통합될 수 있는 게놈 통합 벡터 또는 "통합 벡터"이다. 또 다른 유형의 벡터는 "에피솜" 벡터, 예컨대 염색체외 복제가 가능한 핵산이다. 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있는 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다. 적합한 벡터는 플라스미드, 박테리아 인공 염색체, 효모 인공 염색체, 바이러스 벡터 등을 포함한다. 발현 벡터에서 전사를 제어하는 데 사용하기 위한 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 신호와 같은 조절 요소는 포유동물, 미생물, 바이러스 또는 곤충 유전자로부터 유래될 수 있다. 일반적으로 복제 기점에 의해 부여되는 숙주에서 복제하는 능력 및 형질전환체의 인식을 용이하게 하는 선택 유전자가 추가로 포함될 수 있다. 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스 등과 같은 바이러스로부터 유래된 벡터가 사용될 수 있다. 플라스미드 벡터는 염색체 위치 내로 통합하기 위해 선형화될 수 있다. 벡터는 게놈 내의 정의된 위치 또는 제한된 부위 세트 내로 부위 특이적 통합을 지시하는 서열을 포함할 수 있다(예컨대, AttP-AttB 재조합). 추가적으로, 벡터는 전위가능한 요소로부터 유래된 서열을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상동", "상동성" 또는 "백분율 상동성"은 참조 서열 대비 아미노산 서열 또는 핵산 서열을 설명하기 위해 본원에 사용될 때 Karlin 및 Altschul(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993에서와 같이 변형된, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268, 1990)에 의해 기재된 공식을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 공식은 Altschul 등(J. Mol. Biol. 215: 403-410, 1990)의 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool) 프로그램에 통합되어 있다. 서열의 백분율 상동성은 본 출원의 출원일자로 가장 최신 버전의 BLAST를 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 기재된 항체 또는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산은 적합한 세포를 감염시키거나, 형질감염시키거나, 형질전환시키거나, 또는 핵산에 대해 이식가능하게 만들어 상업적 또는 치료적 용도를 위한 항체 또는 폴리펩타이드의 생산을 가능하게 하는 데 사용될 수 있다. 대규모 세포 배양물로부터 항체 또는 폴리펩타이드를 생산하기 위한 표준 세포주 및 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌[Li et al., "Cell culture processes for monoclonal antibody production." Mabs. 2010 Sep-Oct; 2(5): 466?477]을 참조한다. 특정 구현예에서, 세포는 진핵 세포이다. 특정 구현예에서, 진핵 세포는 포유동물 세포이다. 특정 구현예에서, 포유동물 세포는 항체 또는 폴리펩타이드를 생산하는 데 유용한 세포주이며, 이는 CHO(Chines Hamster Ovary cell) 세포, NS0 쥣과 골수종 세포, 또는 PER.C6® 세포이다. 특정 구현예에서, 항체 또는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산은 항체 또는 폴리펩타이드를 생산하는데 유용한 세포의 게놈 유전자좌 내로 통합된다. 특정 구현예에서, 상기 항체 또는 폴리펩타이드의 생산 및 분비를 허용하기에 충분한 시험관내 조건 하에 항체 또는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하는 단계를 포함하는 항체 또는 폴리펩타이드를 제조하는 방법이 본원에 기재된다.
EGFR 억제제
표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제를 사용한 치료는 암 퇴치를 위해 ROR1 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. 여러 EGFR 억제제가 이용가능하며, EGFR 억제제의 초기 형태에 내성이 있는 암을 퇴치하기 위해 여러 세대의 EGFR 억제제가 개발되었다. 오시머티닙과 같은 3세대 또는 최신 EGFR 억제제는 일반적으로 ROR1 길항제 또는 구체적으로 시름투주맙과의 조합 치료에서 특히 효과적일 수 있다.
특정 구현예에서, EGFR 억제제 또는 길항제가 본원에 개시된다. 일부 구현예는 EGFR 길항제에 관한 것이다. 일부 구현예는 EGFR 억제제에 관한 것이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 폴리펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 항체이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 융합 단백질이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 소분자 EGFR 억제제이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 올리고뉴클레오타이드 EGFR 억제제, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 작은 간섭 RNA(siRNA)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예는 공지된 EGFR 억제제의 염을 포함한다.
EGFR 억제제의 예에는 오시머티닙, AC0010, 아파티닙, 세툭시맙, 다코미티닙, EAI045, 에를로티닙, 제피티닙, 라파티닙, 마벨레르티닙, 나퀴오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 파니투무맙, 올무티닙, 로실레티닙, 및 반데타닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 오시머티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 아파티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 세툭시맙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 다코미티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 에를로티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 제피티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 라파티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 네시투무맙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 네라티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 파니투무맙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 로실레티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 반데타닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 AC0010을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 마벨레르티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 나퀴오티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 나자르티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 올무티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 EAI045를 포함한다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 티로신 키나제 억제제를 포함한다. 티로신 키나제 억제제의 예는 오시머티닙, 에를로티닙 및 제피티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 티로신 키나제 억제제는 EGFR 내의 티로신 키나제 도메인에 결합하고/하거나 EGFR의 활성을 정지 또는 감소시킨다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 일부 이러한 단일클론 항체의 예는 세툭시맙, 네시투무맙 및 파니투무맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 다클론성 항체이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제(예컨대, 단일클론 항-EGFR 항체)는 EGFR의 세포외 성분에 결합하고, 표피 성장 인자가 EGFR에 결합하는 것을 방지하고/하거나 EGFR 신호전달의 활성화를 방지한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 알로스테릭 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 이중 티로신 키나제 억제제를 포함한다. 이중 티로신 키나제 억제제는 EGFR 외에 HER2 신호전달을 억제할 수 있다.
EGFR 억제제는 1세대 EGFR 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 에를로티닙 또는 제피티닙과 같은 1세대 EGFR 억제제를 포함한다.
EGFR 억제제는 2세대 EGFR 억제제를 포함할 수 있다. 2세대 EGFR 억제제는 1세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 퇴치하는 장점을 위해 개발되었다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 아파티닙, 다코미티닙, 네라티닙 또는 반데타닙과 같은 2세대 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 2세대 EGFR 억제제는 공유 EGFR 억제제이다. 공유 EGFR 억제제는 가역적 공유 EGFR 억제제일 수 있거나 또는 그것은 비가역적 공유 EGFR 억제제일 수 있다.
EGFR 억제제는 3세대 EGFR 억제제를 포함할 수 있다. 3세대 EGFR 억제제는 2세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 퇴치하는 장점을 위해 개발되었다. 3세대 EGFR 억제제는 1세대 및 2세대 EGFR 억제제와 같은 다른 EGFR 억제제에 대한 내성을 유발할 수 있는 EGFR T790M 돌연변이를 극복하도록 설계될 수 있다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 AC0010, 라파티닙, 마벨레르티닙, 나퀴오티닙, 나자르티닙, 올무티닙, 오시머티닙 또는 로실레티닙과 같은 3세대 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 3세대 EGFR 억제제는 오시머티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 3세대 EGFR 억제제는 오시머티닙으로 구성된다. 일부 구현예에서, 3세대 EGFR 억제제는 공유 EGFR 억제제이다. 공유 EGFR 억제제는 가역적 공유 EGFR 억제제일 수 있거나 비가역적 공유 EGFR 억제제일 수 있다.
기재된 구현예는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 3세대 EGFR 억제제를 포함하는 구현예는 3세대 EGFR 억제제의 특징을 포함하는 4세대 이상을 배제하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, EGFR 억제제는 알로스테릭 EGFR C797S 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 4세대 EGFR 억제제이거나 이를 포함한다. 4세대 EGFR 억제제의 예는 EAI045이다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 EGFR의 활성을 억제한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 EGFR 단백질의 발현을 억제한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 EGFR 단백질의 분해를 증가시킨다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 EGFR 전사체의 발현을 억제한다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 EGFR 활성을 억제하거나, EGFR 단백질의 발현을 억제하거나, EGFR 단백질의 분해를 증가시키거나, EGFR 전사체의 발현을 억제하는 것과 같은 억제 효과를 갖는다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 세포 성장에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 세포 분열에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 세포 사멸의 증가를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 사멸은 아폽토시스를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 성장에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 부피에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 크기에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 직경에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 폭에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 길이에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 부담에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 전이에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 암세포의 양에 대한 억제 효과를 포함한다.
일부 구현예에서, 억제 효과는 1%, 2.5%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%, 또는 전술한 백분율 중 임의의 2개의 백분율에 의해 정의된 백분율 범위이다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 약 1%, 약 2.5%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%, 또는 전술한 백분율 중 임의의 2개의 백분율에 의해 정의된 백분율 범위이다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 1% 미만, 2.5% 미만, 5% 미만, 10% 미만, 15% 미만, 20% 미만, 25% 미만, 30% 미만, 35% 미만, 40% 미만, 45% 미만, 50% 미만, 55% 미만, 60% 미만, 65% 미만, 70% 미만, 75% 미만, 80% 미만, 85% 미만, 90% 미만, 95% 미만, 96% 미만, 97% 미만, 98% 미만, 99% 미만, 또는 100% 미만이다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 1% 초과, 2.5% 초과, 5% 초과, 10% 초과, 15% 초과, 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과, 또는 100% 초과이다.
일부 구현예에서, 억제 효과는 대조군에 상대적이다. 일부 구현예에서, 대조군은 치료되지 않은 암 또는 종양을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 비히클로 치료되는 암 또는 종양을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 EGFR 억제제 이외의 화합물로 치료되는 암 또는 종양을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 암이 없는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 종양이 없는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 이러한 대상체의 집단 또는 그룹이다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 약제학적 조성물로서 제제화된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 ROR1 길항제 또는 억제제와 조합하여 제제화된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 암(예컨대, 비소세포성 폐암과 같은 폐암)을 갖는 대상체의 치료를 위해 제제화된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 ROR1 길항제 또는 억제제와 조합하여 암을 갖는 대상체에 투여하기 위해 제제화된다.
ROR1 길항제
티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(ROR1) 길항제를 사용한 치료는 암을 퇴치하기 위해 EGFR 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 시름투주맙과 같은 항체는 조합 치료에서 특히 효과적일 수 있다.
특정 구현예에서, ROR1 억제제 또는 길항제가 본원에 개시된다. 일부 구현예는 ROR1 억제제에 관한 것이다. 일부 구현예는 ROR1 길항제에 관한 것이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 폴리펩티드이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 항체이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 융합 단백질이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 소분자 ROR1 길항제이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 억제제는 올리고뉴클레오타이드 ROR1 억제제, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 siRNA이거나 이를 포함한다. 일부 구현예는 공지된 ROR1 억제제 또는 길항제의 염을 포함한다.
ROR1 길항제 또는 억제제의 예에는 시름투주맙, ARI-1, KAN0439834 및 스트릭티닌(strictinin)을 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 시름투주맙을 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 억제제는 ARI-1을 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 억제제는 KAN0439834를 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 억제제는 스트릭티닌을 포함한다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제는 티로신 키나제 억제제를 포함한다. 일부 이러한 티로신 키나제 억제제의 예는 KAN0439834를 포함한다. 일부 구현예에서, 티로신 키나제 억제제는 ROR1 내의 티로신 키나제 도메인에 결합하고/하거나 ROR1의 활성을 정지 또는 감소시킨다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 일부 이러한 단일클론 항체의 예는 시름투주맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 다클론성 항체이다. 일부 구현예에서, ROR1 억제제(예컨대, 단일클론 항-ROR1 항체)는 ROR1의 세포외 성분에 결합하고, WNT5A가 ROR1에 결합하는 것을 방지하고/하거나 ROR1 신호전달의 활성화를 방지하거나 감소시킨다.
일부 구현예에서, 항체는 인간화 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 단일클론 항체는 인간화 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 단일클론 항체는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호: 1에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호: 2에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호: 3에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호: 7에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호: 7에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 서열번호: 3, 또는 서열번호: 7에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단일클론 항체는 인간화 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및/또는 서열번호: 3에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 단일클론 항체는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 4에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 5에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 6에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 8에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 8에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 4, 서열번호: 5, 서열번호: 6, 또는 서열번호: 8에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 단일클론 항체는 인간화 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호: 4, 서열번호: 5, 및/또는 서열번호: 6에 제시된 서열을 포함한다.
ROR1 기능에 결합하고 억제하는 다른 항체 및 항체 단편은 예를 들어 미국 특허 제9,933,434호; 미국 특허 제 9,938,350호; 미국 특허 제9,266,952호; 미국 특허 제9,758,586호; 미국 특허 제9,316,646호; 또는 미국 특허 제9,228,023호에서 발견될 수 있다.
일부 구현예에서, ROR1 억제제 또는 길항제는 ROR1의 활성을 억제한다. 일부 구현예에서, ROR1 억제제는 ROR1 단백질의 발현을 억제한다. 일부 구현예에서, ROR1 억제제는 ROR1 단백질의 분해를 증가시킨다. 일부 구현예에서, ROR1 억제제는 ROR1 전사체의 발현을 억제한다.
일부 구현예에서, ROR1 억제제 또는 길항제는 ROR1 활성을 억제하거나, ROR1 단백질의 발현을 억제하거나, ROR1 단백질의 분해를 증가시키거나, 또는 ROR1 전사체의 발현을 억제하는 것과 같은 억제 효과를 갖는다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 세포 성장에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 세포 분열에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 세포 사멸의 증가를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 사멸은 아폽토시스를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 성장에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 부피에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 크기에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 직경에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 폭에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 길이에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 부담에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 전이에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 암세포의 양에 대한 억제 효과를 포함한다.
일부 구현예에서, 억제 효과는 1%, 2.5%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%, 또는 전술한 백분율 중 임의의 2개의 백분율에 의해 정의된 백분율 범위이다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 약 1%, 약 2.5%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 약 99%, 또는 약 100%, 또는 전술한 백분율 중 임의의 2개의 백분율에 의해 정의된 백분율 범위이다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 1% 미만, 2.5% 미만, 5% 미만, 10% 미만, 15% 미만, 20% 미만, 25% 미만, 30% 미만, 35% 미만, 40% 미만, 45% 미만, 50% 미만, 55% 미만, 60% 미만, 65% 미만, 70% 미만, 75% 미만, 80% 미만, 85% 미만, 90% 미만, 95% 미만, 96% 미만, 97% 미만, 98% 미만, 99% 미만, 또는 100% 미만이다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 1% 초과, 2.5% 초과, 5% 초과, 10% 초과, 15% 초과, 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과, 또는 100% 초과이다.
일부 구현예에서, 억제 효과는 대조군에 상대적이다. 일부 구현예에서, 대조군은 치료되지 않은 암 또는 종양을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 비히클로 치료되는 암 또는 종양을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 ROR1 억제제 또는 길항제 이외의 화합물로 치료되는 암 또는 종양을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 암이 없는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 종양이 없는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대조군은 이러한 대상체의 집단 또는 그룹이다.
일부 구현예에서, ROR1 억제제 또는 길항제는 약제학적 조성물로서 제제화된다. 일부 구현예에서, ROR1 억제제 또는 길항제는 EGFR 억제제와 조합하여 제제화된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 암(예컨대, 비소세포 폐암과 같은 폐암)을 갖는 대상체의 치료를 위해 제제화된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 EGFR 억제제와 조합하여 암을 갖는 대상체에게 투여하기 위해 제제화된다.
치료 방법
EGFR 억제제와 ROR1 길항제는 다양한 암을 치료하기 위해 함께 사용될 수 있다. 이들 제제는 이들의 항암 효과를 달성하기 위해 다양한 투여량으로, 다양한 일정으로 또는 다양한 경로로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물을 대상체에게 투여하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 예를 들어, 일부 구현예는 오시머티닙 및 시름투주맙을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 대상체에게 조성물을 투여하는 것과 같은 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예는 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 종양과 같은 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 치료 방법에서의 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 본원에 기재된 조성물을 장애를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 대상체에서 장애를 치료한다. 일부 구현예에서, 조성물은 대상체에서 장애를 치료한다.
일부 구현예에서, 치료는 대상체에서 암 또는 종양과 같은 장애의 예방, 억제 또는 역전을 포함한다. 일부 구현예는 장애를 예방, 억제 또는 역전시키는 방법에서의 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 장애 예방, 억제 또는 역전을 필요로 하는 대상체에서 장애를 예방, 억제 또는 역전시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 본원에 기재된 조성물을 장애를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 대상체에서 장애를 예방, 억제 또는 역전시킨다. 일부 구현예에서, 조성물은 대상체에서 장애를 예방, 억제 또는 역전시킨다.
일부 구현예는 장애 재발의 예방을 필요로 하는 대상체에서 암 또는 종양과 같은 장애의 재발을 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 장애의 재발을 예방하는 방법에서의 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 본원에 기재된 조성물을 장애를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 대상체에서 장애를 예방한다. 일부 구현예에서, 조성물은 대상체에서 장애를 예방한다.
일부 구현예는 장애 억제를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 종양과 같은 장애를 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 장애를 억제하는 방법에서의 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 본원에 기재된 조성물을 장애를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 대상체에서 장애를 억제한다. 일부 구현예에서, 조성물은 대상체에서 장애를 억제한다.
일부 구현예는 장애 역전을 필요로 하는 대상체에서 암 또는 종양과 같은 장애를 역전시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 장애를 역전시키는 방법에서의 본원에 기재된 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예는 본원에 기재된 조성물을 장애를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 대상체에서 장애를 역전시킨다. 일부 구현예에서, 조성물은 대상체에서 장애를 역전시킨다.
특정 구현예에서, 암 또는 종양의 치료에 유용한 약제학적 조성물, EGFR 억제제, ROR1 길항제, 또는 그의 조합이 본원에 개시된다. 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및 ROR1 길항제는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물, EGFR 억제제 또는 ROR1 길항제를 포함할 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, ROR1 길항제는 시름투주맙과 같은 항체를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, EGFR 억제제는 오시머티닙과 같은 소분자를 포함한다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예는 대상체의 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 종양 또는 암을 갖는다. 대상체의 예는 척추동물, 동물, 포유동물, 개, 고양이, 소, 설치류, 마우스, 래트, 영장류, 원숭이 및 인간을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 척추동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 개이다. 일부 구현예에서, 대상체는 고양이이다. 일부 구현예에서, 대상체는 소이다. 일부 구현예에서, 대상체는 마우스이다. 일부 구현예에서, 대상체는 래트이다. 일부 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 일부 구현예에서, 대상체는 원숭이이다. 일부 구현예에서, 대상체는 동물, 포유동물, 개, 고양이, 소, 설치류, 마우스, 래트, 영장류, 또는 원숭이이다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 종양 또는 암은 EGFR을 발현한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 ROR1을 발현한다. 특정 구현예에서, 종양은 낮은 수준 내지 중간 수준의 Wnt5a 신호전달 또는 유전자 발현을 갖는 종양이다.
치료는 치료되고 있는 병태를 개선하려는 방법을 지칭한다. 암과 관련하여, 치료는, 비제한적으로, 종양 부피의 감소, 종양 부피의 성장 감소, 무진행 생존의 증가 또는 전체 기대 수명을 포함한다. 특정 구현예에서, 치료는 치료되고 있는 암의 관해를 가져올 것이다. 특정 구현예에서, 치료는 이전에 치료된 암 또는 종양의 재발 또는 진행을 예방하기 위한 예방적 또는 유지 용량으로서의 사용을 포함한다. 모든 개체가 투여되는 치료에 동등하게 또는 전혀 반응하지 않을 것임이 당업자에게 이해되지만, 그럼에도 불구하고 이러한 개체는 치료되는 것으로 간주된다.
특정 구현예에서, 암 또는 종양은 고형암 또는 종양이다. 특정 구현예에서, 암 또는 종양은 혈액암 또는 종양이다. 특정 구현예에서, 암 또는 종양은 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 머리, 목, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 고환 및 간 종양을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 폐암을 포함한다. 일부 구현예에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 림프종을 포함한다. 일부 구현예에서, 림프종은 맨틀 세포 림프종을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 백혈병을 포함한다. 일부 구현예에서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 EGFR 억제제 또는 ROR1 길항제로 치료될 수 있는 종양은 선종, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 상피 암종, 생식세포종, 교모세포종, 신경교종, 혈관내피종, 혈관육종, 혈종, 간모세포종, 백혈병, 림프종, 수모세포종, 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종 및/또는 기형종을 포함한다. 특정 구현예에서, 종양 또는 암은 선단 흑자 흑색종, 광선각화증, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평 암종, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 기관지 암종, 모세혈관 유암종, 암종, 암육종, 담관암종, 연골육종, 낭선종, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막양 선암종, 뇌실막 육종, 스윙 육종, 국소 결절성 과형성, 가스트린종, 생식선 종양, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간세포 암종, 인슐리나이트(insulinite), 상피내 신생물, 상피내 편평 세포 신생물, 침습성 편평 세포 암종, 대세포 암종, 지방육종, 폐 암종, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 평활근육종, 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 신경초 종양, 수모세포종, 수질상피종, 중피종, 점막표피양 암종, 골수성 백혈병, 신경모세포종, 신경상피 선암종, 결절 흑색종, 골육종, 형질세포암, 난소 암종, 유두 장액 암종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가육종, 전립선 암종, 폐 모세포종, 신장 세포 암종, 육종, 장액 암종, 편평 세포 암종, 소세포 암종, 연조직 암종, 소마토스타틴 분비 종양, 편평 암종, 편평 세포 암종, 미분화 암종, 포도막 흑색종, 사마귀 암종, 질/외음부 암종, 비포마(VIPpoma) 및 윌름 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 EGFR 억제제 또는 ROR1 길항제로 치료될 종양 또는 암은 뇌암, 두경부암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병, 전-B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 방광암, 성상세포종, 바람직하게는 등급 II, III 또는 IV 성상세포종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 소세포암 및 비소세포암, 바람직하게는 비소세포 폐암(NSCLC), 폐 선암종, 전이성 흑색종, 안드로겐 비의존적 전이성 전립선암, 안드로겐 의존성 전이성 전립선암, 전립선 선암종 및 유방암, 바람직하게는 유방 관암 및/또는 유방 암종을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 교모세포종을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 췌장암을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 난소암을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 폐암을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 NSCLC를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 백혈병을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 만성 림프구성 백혈병을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 림프종을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 맨틀 세포 림프종을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 전립선암을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제로 치료되는 암은 결장암을 포함한다.
특정 구현예에서, 치료되는 암은 교모세포종, 췌장암, 난소암, 결장암, 전립선암, 또는 폐암(예컨대, NSCLC)을 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 다른 치료에 대해 불응성이다. 특정 구현예에서, 치료되는 암은 재발성이다. 특정 구현예에서, 치료되는 암은 불응성이다. 특정 구현예에서, 암은 재발성 또는 불응성 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병), 림프종(예컨대, 맨틀 세포 림프종), 교모세포종, 췌장암, 난소암, 결장암, 전립선암 또는 폐암(예컨대, NSCLC)이다. 특정 구현예에서, 암은 재발성 또는 불응성 폐암이다. 특정 구현예에서, 암은 재발성 또는 불응성 NSCLC이다.
본원에 기재된 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 조합은 암의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 상기 암은 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평 세포암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 두경부암, 자궁암, 선암종, 담도암 또는 부신암이다. 특정 구현예에서, 암은 결장 선암종이다. 특정 구현예에서, 암은 피부 흑색종이다. 특정 구현예에서, 암은 다형성 교모세포종이다. 특정 구현예에서, 폐암은 폐 선암종이다. 특정 구현예에서, 암은 비소세포 폐암이다. 특정 구현예에서, 비소세포 폐암은 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 유방암이다. 특정 구현예에서, 암은 단일요법으로서 3세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 나타내었다.
일부 구현예에서, 종양 또는 암은 편평 세포 암종을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 폐의 편평 세포 암종(SCC)을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 폐의 SCC를 포함하고, NSCLC를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 선암종을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 선암종을 포함하고 NSCLC를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 중간엽-상피 전이 인자(MET) 증폭을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 증폭을 포함한다.
일부 구현예에서, 종양 또는 암은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 점 돌연변이 또는 치환 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 L858 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 L858R 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, L858R 돌연변이는 EGFR 활성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 C797 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 C797S 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 G796 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 C797 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 L792 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 L718 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 L718Q 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 G719 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 증가된 EGFR 활성을 포함한다. 일부 구현예에서, 증가된 EGFR 활성은 대조군 또는 비암성 집단 또는 대상체에 상대적이다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 T790 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 T790M 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, T790M 돌연변이는 에를로티닙 및 제피티닙과 같은 1세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 부여한다. 일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 EGFR 삽입 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 삽입 돌연변이는 엑손-20 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 삽입 돌연변이는 EGFR의 키나제 도메인의 조절 C-나선 이후이다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 오시머티닙에 대한 민감성 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 오시머티닙에 대한 민감성 감소는 대조군 또는 비암성 집단 또는 대상체에 상대적이다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 에를로티닙 또는 제피티닙과 같은 1세대 EGFR 억제제에 대한 민감성 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 1세대 EGFR 억제제에 대한 민감성 감소는 대조군 또는 비암성 집단 또는 대상체에 상대적이다. 일부 구현예에서, 종양 또는 암은 아파티닙과 같은 2세대 EGFR 억제제에 대한 민감성 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 2세대 EGFR 억제제에 대한 민감성 감소는 대조군 또는 비암성 집단 또는 대상체에 상대적이다. 일부 구현예에서, 암은 하나 초과의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 하나 초과의 EGFR 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이, 또는 전술한 정수 중 임의의 2개의 정수에 의해 정의된 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이의 수의 범위를 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는, 예를 들어 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 종양내, 또는 뇌내 투여 경로와 같은 EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제 함유 약제학적 조성물의 투여에 적합한 임의의 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 정맥내 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 피하 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 종양내 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 적합한 투여 일정으로, 예를 들어 매일, 매주, 매주 2회, 매월, 매월 2회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 매월 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 3주마다 1회 투여된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매일 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매일 1회 투여된다. 예를 들어, 오시머티닙은 매일 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 격일로 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매주 2회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 10일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 격주로 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 20일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 28일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매월 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 30일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 45일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 2개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 3개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 90일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 4개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 5개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 6개월마다 1회 투여된다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제는 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 매일 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 격일로 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 매주 2회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 10일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 격주로 1회 투여된다. 예를 들어, 오시머티닙은 14일마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 20일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 28일마다 1회 투여된다. 예를 들어, 오시머티닙은 28일마다 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 매월 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 30일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 45일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 2개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 3개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 90일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 4개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 5개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 6개월마다 1회 투여된다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제는 14일마다 투여된 다음, 28일마다 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 4회 용량에 대해 14일마다 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 4회 용량에 대해 28일마다 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 4회 용량에 대해 14일마다 투여된 다음, 4회 용량에 대해 28일마다 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 추가의 4-6회 용량에 대해 28일마다 다시 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 시름투주맙이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물, EGFR 억제제, 및/또는 ROR1 길항제는 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 34, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 또는 56주 동안, 또는 전술한 주 중 임의의 2개의 주에 의해 정의된 시간 범위 동안 투여된다. 예를 들어, 약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 1-56주, 2-24주, 또는 4-24주 동안 투여된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 1주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 2주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 3주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 4주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 2개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 3개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 4개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 5개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 6개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 적어도 1년 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 1주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 2주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 3주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 4주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 2개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 3개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 4개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 5개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 6개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 최대 1년 동안 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 1주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 2주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 3주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 4주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 2개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 3개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 4개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 5개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 6개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 적어도 1년 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 1주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 2주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 3주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 4주 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 2개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 3개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 4개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 5개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 6개월 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 최대 1년 동안 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 1회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 2회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 3회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 4회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 5회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 6회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 7회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 8회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 9회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 10회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 11회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 12회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 13회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 14회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 15회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 20회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 25회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 50회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 75회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 적어도 100회 용량이 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제의 1회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 2회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 3회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 4회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 5회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 6회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 7회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 8회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 9회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 10회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 11회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 12회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 13회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 14회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 15회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 20회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 25회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 50회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 75회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 100회 이하의 용량이 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 1회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 2회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 3회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 4회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 5회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 6회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 7회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 8회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 9회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 10회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 11회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 12회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 13회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 14회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 15회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 20회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 25회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 50회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 75회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 적어도 100회 용량이 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제의 1회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 2회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 3회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 4회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 5회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 6회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 7회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 8회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 9회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 10회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 11회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 12회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 13회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 14회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 15회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 20회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 25회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 50회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 75회 이하 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 100회 이하 용량이 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제 및 ROR1 길항제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 제1 시점에 투여되고 상기 EGFR 억제제는 제2 시점에 투여되며, 여기서 상기 제1 시점은 상기 제2 시점보다 앞선다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 투여 전에 혼합된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 및 ROR1 길항제는 조합된 상승작용적 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 ROR1 길항제가 투여되는 것과 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 ROR1 길항제의 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 EGFR 억제제의 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 투여는 ROR1 길항제의 투여와 동시에 시작된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 투여는 ROR1 길항제의 투여 전에 시작된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 투여는 EGFR 억제제의 투여 전에 시작된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 투여는 ROR1 길항제의 투여와 동시에 종료된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제의 투여는 ROR1 길항제의 투여 전에 종료된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제의 투여는 EGFR 억제제의 투여 전에 종료된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 ROR1 길항제와 동일한 투여 일정에 있다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 ROR1 길항제와 상이한 투여 일정에 있다.
약제학적 조성물, EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 임의의 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg이다. 특정 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 치료학적 유효량은 치료될 질환 또는 고통과 관련된 하나 이상의 증상을 개선하기에 충분한 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 또는 150 mg/kg, 전술한 양 중 임의의 양에 의해 정의된 용량 또는 양의 범위를 포함한다. 예를 들어, EGFR 억제제는 5-100 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 ROR1 길항제는 5-100 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 본원에 기재된 바와 같은 용량 또는 단위 용량이다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 EGFR 억제제 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg 900 mg, 1000 mg, 또는 그 초과, 또는 전술한 용량 중 임의의 2개의 용량에 의해 정의된 용량의 범위이다. 예를 들어, EGFR 억제제 용량은 1-1000 mg, 1-500 mg, 1-200 mg, 10-150 mg, 25-100 mg, 40-160 mg, 약 40-160 mg, 40-80 mg, 약 40-80 mg, 80-160 mg, 또는 약 80-160 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 40 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 80 mg이다. 예를 들어, 오시머티닙의 치료학적 유효량은 80 mg 용량을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 160 mg이다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg , 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 또는 약 1000 mg, 또는 전술한 용량 중 임의의 2개의 용량에 의해 정의된 용량의 범위이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 약 40 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 약 80 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 약 160 mg이다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 1 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 105 mg, 적어도 110 mg, 적어도 115 mg, 적어도 120 mg, 적어도 125 mg, 적어도 130 mg, 적어도 135 mg, 적어도 140 mg, 적어도 145 mg, 적어도 150 mg, 적어도 155 mg, 적어도 160 mg, 적어도 165 mg, 적어도 170 mg, 적어도 175 mg, 적어도 180 mg, 적어도 185 mg, 적어도 190 mg, 적어도 195 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 적어도 750 mg, 또는 적어도 1000 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 10 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 20 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 30 mg이다. 일 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 40 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 50 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 60 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 70 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 80 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 90 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 100 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 125 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 150 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 175 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 200 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 300 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 400 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 500 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 750 mg이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 적어도 1000 mg이다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 1 mg 이하, 5 mg 이하, 10 mg 이하, 15 mg 이하, 20 mg 이하, 25 mg 이하, 30 mg 이하, 35 mg 이하, 40 mg 이하, 45 mg 이하, 50 mg 이하, 55 mg 이하, 60 mg 이하, 65 mg 이하, 70 mg 이하, 75 mg 이하, 80 mg 이하, 85 mg 이하, 90 mg 이하, 95 mg 이하, 100 mg 이하, 105 mg 이하, 110 mg 이하, 115 mg, 120 mg 이하, 125 mg 이하, 130 mg 이하, 135 mg 이하, 140 mg 이하, 145 mg 이하, 150 mg 이하, 155 mg 이하, 160 mg 이하, 165 mg 이하, 170 mg 이하, 175 mg 이하, 180 mg 이하, 185 mg 이하, 190 mg 이하, 195 mg 이하, 200 mg 이하, 300 mg 이하, 400 mg 이하, 500 mg 이하, 750 mg 이하 또는 1000 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 10 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 20 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 30 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 40 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 50 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 60 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 70 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 80 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 90 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 100 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 125 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 150 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 175 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 200 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 300 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 400 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 500 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 750 mg 이하이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 1000 mg 이하이다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제 용량은 표준 EGFR 억제제 용량(예컨대, EGFR 억제제의 제조업체 제안 용량 또는 FDA 승인 용량) 미만이다. 예를 들어, 오시머티닙의 제조업체 권장 용량은 80 mg(예컨대, 매일)이다. 따라서, 일부 구현예는 대상체에게 80 mg 미만의 용량으로 오시머티닙과 같은 EGFR 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 표준 EGFR 억제제 용량 미만의 EGFR 억제제 용량은 대상체에게 또한 ROR1 길항제를 투여할 때 특히 유리하다. 일부 구현예에서, 암을 갖는 대상체에게 3세대 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제 둘 모두를 투여하는 것은 표준 EGFR 억제제에서 효과적이지 않을 표준 EGFR 억제제 용량 미만의 EGFR 억제제 용량에서 암의 치료를 초래한다. 이것은 일반적으로 표준 EGFR 억제제 용량과 관련된 부작용을 피하거나 감소시킴으로써 대상체에게 이익이 될 수 있다. 이러한 부작용의 예는 구강 궤양; 식욕 상실; 설사; 피로감; 건조한 피부; 발진; 또는 발적, 압통, 통증, 염증, 취성, 손발톱 바닥으로부터의 분리 또는 손발톱의 탈락과 같은 손톱 또는 발톱의 변화를 포함한다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매일 약 20 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매일 약 80 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매일 80 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매일 약 80 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매일 160 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 매일 약 160 mg 미만의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 10 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 10 mg/kg이다. 예를 들어, 오시머티닙과 같은 EGFR 억제제의 치료학적 유효량은 10 mg/kg 또는 약 10 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예는 30 mg/kg 또는 약 30 mg/kg의 오시머티닙과 같은 EGFR 억제제의 치료학적 유효량을 포함한다. 일부 구현예는 10 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제의 치료학적 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 15 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 15 mg/kg이다. 예를 들어, 아파티닙과 같은 EGFR 억제제의 치료학적 유효량은 15 mg/kg 또는 약 15 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 30 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 30 mg/kg이다. 예를 들어, 로실레티닙과 같은 EGFR 억제제의 치료학적 유효량은 30 mg/kg 또는 약 30 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 40 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 40 mg/kg이다. 예를 들어, 세툭시맙과 같은 EGFR 억제제의 치료학적 유효량은 40 mg/kg 또는 약 40 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 50 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 50 mg/kg이다. 예를 들어, 에를로티닙과 같은 EGFR 억제제의 치료학적 유효량은 50 mg/kg 또는 약 50 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 100 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 100 mg/kg이다. 예를 들어, 제피티닙과 같은 EGFR 억제제의 치료학적 유효량은 100 mg/kg 또는 약 100 mg/kg일 수 있다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 ROR1 길항제 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg 또는 1500 mg 이상, 또는 전술한 용량 중 임의의 2개의 용량에 의해 정의된 용량 범위이다. 예를 들어, ROR1 길항제 용량은 1-1500 mg, 100-1000 mg, 250-750 mg, 500-700 mg, 약 1-1000 mg, 약 250-750 mg, 또는 약 500-700 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 600 mg이다. 예를 들어, 시름투주맙의 치료학적 유효량은 600 mg 용량을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 또는 약 1500 mg, 또는 전술한 용량 중 임의의 2개의 용량에 의해 정의된 용량 범위이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 약 600 mg이다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 1 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 적어도 100 mg, 적어도 105 mg, 적어도 110 mg, 적어도 115 mg, 적어도 120 mg, 적어도 125 mg, 적어도 130 mg, 적어도 135 mg, 적어도 140 mg, 적어도 145 mg, 적어도 150 mg, 적어도 155 mg, 적어도 160 mg, 적어도 165 mg, 적어도 170 mg, 적어도 175 mg, 적어도 180 mg, 적어도 185 mg, 적어도 190 mg, 적어도 195 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 적어도 600 mg, 적어도 650 mg, 적어도 700 mg, 적어도 750 mg, 적어도 800, 적어도 900, 적어도 1000 mg, 적어도 1100 mg, 적어도 1200 mg, 적어도 1300 mg, 적어도 1400 mg, 또는 적어도 1500 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 10 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 20 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 30 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 40 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 50 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 60 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 70 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 80 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 90 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 100 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 125 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 150 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 175 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 200 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 300 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 400 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 500 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 550 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 600 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 700 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 800 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 900 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 1000 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 1100 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 1200 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 1300 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 1400 mg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 1500 mg이다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 1 mg 이하, 5 mg 이하, 10 mg 이하, 15 mg 이하, 20 mg 이하, 25 mg 이하, 30 mg, 35 mg 이하, 40 mg 이하, 45 mg 이하, 50 mg 이하, 55 mg 이하, 60 mg 이하, 65 mg 이하, 70 mg 이하, 75 mg 이하, 80 mg 이하, 85 mg 이하, 90 mg 이하, 95 mg 이하, 100 mg 이하, 105 mg 이하, 110 mg 이하, 115 mg, 120 mg 이하, 125 mg 이하, 130 mg 이하, 135 mg 이하, 140 mg 이하, 145 mg 이하, 150 mg 이하, 155 mg 이하, 160 mg 이하, 165 mg 이하, 170 mg 이하, 175 mg 이하, 180 mg 이하, 185 mg 이하, 190 mg 이하, 195 mg 이하, 200 mg 이하, 300 mg 이하, 400 mg 이하, 500 mg 이하, 600 mg 이하, 650 mg 이하, 700 mg 이하, 750 mg 이하, 800 mg 이하, 900 mg 이하, 1000 mg 이하, 1100 mg 이하, 1200 mg 이하, 1300 mg 이하, 1400 mg 이하, 또는 1500 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 10 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 20 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 30 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 40 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 50 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 60 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 70 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 80 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 90 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 100 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 125 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 150 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 175 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 200 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 300 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 400 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 500 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 550 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 600 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 700 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 800 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 900 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 1000 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 1100 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 1200 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 1300 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 1400 mg 이하이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 적어도 1500 mg이다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 표준 ROR1 길항제 용량(예컨대, ROR1 길항제의 제조업체 제안 용량 또는 FDA 승인 용량) 미만이다. 예를 들어, 권장될 수 있는 시름투주맙의 용량은 600 mg(예컨대, 2주 또는 4주마다)이다. 따라서, 일부 구현예는 600 mg 미만의 용량으로 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 표준 ROR1 길항제 용량 미만의 ROR1 길항제 용량은 대상체에게 또한 EGFR 억제제가 투여되는 경우 특히 유리하다. 일부 구현예에서, 암을 갖는 대상체에게 3세대 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제 둘 모두를 투여하는 것은 표준 ROR1 길항제에서는 효과적이지 않을 표준 ROR1 길항제 용량 미만의 ROR1 길항제 용량에서 암의 치료를 초래한다. 이것은 일반적으로 표준 ROR1 길항제 용량과 관련된 부작용을 피하거나 감소시킴으로써 대상체에게 이익이 될 수 있다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제 및 ROR1 길항제를 투여하는 조합 치료는 무독성이다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제 및 ROR1 길항제를 투여하는 조합 치료는 하나 이상의 부작용의 양 또는 중증도를 방지하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, 조합 치료는 독성을 방지하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, 조합 치료는 체중 감소를 방지하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, 조합 치료는 하나 이상의 1등급 부작용(예컨대, 경증; 무증상 또는 경증 증상; 임상 또는 진단 관찰만, 또는 개입이 지시되지 않은 경우)을 방지하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, 조합 치료는 하나 이상의 2등급 부작용(예컨대, 중등도; 국소 또는 비침습적 개입이 지시되는 경우 최소; 또는 일상 생활의 연령에 적합한 도구 활동 제한)을 방지하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, 조합 치료는 하나 이상의 3등급 부작용(예컨대, 중증이거나 의학적으로 심각하지만 즉시 생명을 위협하지는 않음; 입원 또는 입원 연장이 지시되는 경우; 장애; 일상 생활의 자기 관리 활동 제한), 하나 이상의 4등급 부작용(예컨대, 생명을 위협하는 결과, 또는 긴급 개입이 지시된 경우)을 방지하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, 조합 치료는 사망을 방지하거나 감소시킨다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg, 또는 16 mg/kg, 예를 들어, 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg, 또는 16 mg/kg의 시름투주맙이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 2 mg/kg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 4 mg/kg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 8 mg/kg이다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제 용량은 16 mg/kg이다.
일부 구현예에서, ROR1 길항제는 격주 또는 매월 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 격주로 약 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 격주로 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 격주로 약 600 mg 미만의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 매월 약 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 매월 600 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, ROR1 길항제는 매월 약 600 mg 미만의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, ROR1 억제제 또는 길항제는 ROR1 활성을 억제하거나, ROR1 단백질의 발현을 억제하거나, ROR1 단백질의 분해를 증가시키거나, 또는 ROR1 전사체의 발현을 억제하는 것과 같은 억제 효과를 갖는다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 세포 성장에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 세포 분열에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 세포 사멸의 증가를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 사멸은 아폽토시스를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 성장에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 부피에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 크기에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 직경에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 폭에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 길이에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 종양 부담에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 전이에 대한 억제 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제 효과는 암세포의 양에 대한 억제 효과를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여는 암 또는 종양에 대한 치료 효과를 초래할 수 있다. 예를 들어, 치료 효과는 치료 전과 비교하여 대상체에서 종양 부피의 감소, 종양 크기의 감소, 전이의 감소, 또는 암 세포의 양의 감소를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 약제학적 조성물, EGFR 억제제, ROR1 길항제로 치료 개시 후 1주 이내, 2주 이내, 3주 이내, 1개월 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내, 5개월 이내, 6개월 이내, 7개월 이내, 8개월 이내, 9개월 이내, 10개월 이내, 11개월 이내, 1년 이내, 2년 이내, 3년 이내, 4년 이내, 또는 5년 이내에 관찰되거나 발생한다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 약제학적 조성물, EGFR 억제제, ROR1 길항제로 치료 개시 후 1주 후, 2주 후, 3주 후, 1개월 후, 2개월 후, 3개월 후, 4개월 후, 5개월 후, 6개월 후, 7개월 후, 8개월 후, 9개월 후, 10개월 후, 11개월 후, 1년 후, 2년 후, 3년 후, 4년 후 또는 5년 후에 관찰되거나 발생한다. 예를 들어, 종양 부피는 첫 번째 용량 후 2주 이내에 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 1주 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 2주 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 3주 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 1개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 2개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 3개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 4개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 5개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 6개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 EGFR 억제제 투여 1년 이내에 관찰된다.
일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 1주 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 2주 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 3주 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 1개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 2개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 3개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 4개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 5개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 6개월 이내에 관찰된다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 ROR1 길항제의 투여 1년 이내에 관찰된다.
본원에 기재된 방법의 일부 구현예는 대상체로부터 기준선 측정값을 수득하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 대상체를 치료하기 전에 대상체로부터 수득된다.
일부 구현예에서, 기준선 측정값은 기준선 종양 부피 측정값이다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 기준선 종양 크기 측정값이다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 기준선 종양 폭 측정값이다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 기준선 종양 길이 측정값이다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 기준선 암 부담이다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 기준선 종양 수이다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 기준선 암 세포 수이다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 기준선 종양 성장 속도이다. 일부 구현예에서, 기준선 측정은 암의 존재이다.
일부 구현예에서, 기준선 측정값은 대상체로부터 수득된 샘플에 대해 면역분석, 비색 분석 또는 형광 분석과 같은 분석을 수행함으로써 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 면역분석, 비색 분석 또는 형광 분석에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 PCR에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 의료 영상 장치에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 초음파에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 기능적 MRI(fMRI)에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 시각적으로 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 현미경의 사용을 통해 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 조직학적 측정에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 생검에서 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 혈액 샘플에서 수득된다. 일부 구현예에서, 기준선 측정값은 환자로부터 직접 수득된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물, EGFR 억제제, ROR1 길항제의 투여는 기준선 측정값에 비해, 종양 부피 측정값, 종양 크기 측정값, 종양 폭 측정값, 종양 길이 측정값, 암 부담, 종양 수, 암세포 수, 종양 성장 속도, 또는 암의 존재와 같은 측정값에 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 투여는 기준선 종양 부피 측정값에 비해 종양 부피를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 종양 크기 측정값에 비해 종양 크기 측정값을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 기준선 종양 폭 측정값에 비해 종양 폭 측정값을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 기준선 종양 길이 측정값에 비해 종양 길이 측정값을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 기준선 암 부담 측정값에 비해 암 부담 측정값을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 기준선 종양 수에 비해 종양 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 기준선 암 세포 수에 비해 암 세포 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 기준선 종양 성장 속도에 비해 종양 성장 속도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 암의 존재를 없앤다. 일부 구현예에서, 측정값은 기준선 측정값에 비해 2.5%, 5%, 7.5%, 19%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% 또는 1000%, 또는 임의의 2개의 전술한 백분율에 의해 정의된 범위로 감소된다.
일부 구현예에서, 측정값은 대상체를 치료한 후 대상체로부터 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 조성물이 대상체에게 투여된 후 대상체로부터 수득된 제2 샘플(예컨대, 본원에 기재된 유체 또는 조직 샘플)에서 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 장애가 치료되었다는 표시이다. 일부 구현예에서, 측정값은 대상체로부터 수득된 샘플에 대해 면역분석, 비색 분석 또는 형광 분석과 같은 분석을 수행함으로써 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 면역분석, 비색 분석 또는 형광 분석에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 PCR에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 의료 영상 장치에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 초음파에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 기능적 MRI(fMRI)에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 시각적으로 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 현미경의 사용을 통해 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 조직학적 측정에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 생검에서 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 혈액 샘플에서 수득된다. 일부 구현예에서, 측정값은 환자로부터 직접 수득된다.
일부 구현예는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서의 본원에 기재된 조성물의 용도를 포함하며, 여기서 대상체는 이미 ROR1 길항제로 치료되었거나 투여되었다. 일부 이러한 방법은 3세대 EGFR 억제제 치료를 받기 전 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 이상 동안 이미 ROR1 길항제 치료를 받은 대상체에게 3세대 EGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 이러한 방법은 ROR1 길항제로 요법의 유도 후, 또는 ROR1 길항제를 대상체에게 투여한 후 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 이상에 대상체에게 3세대 EGFR 억제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예는 대상체에서 폐암과 같은 암을 치료하는 방법에서의 오시머티닙과 같은 3세대 EGFR 억제제를 포함하는 조성물의 용도를 포함하며, 여기서 대상체는 이미 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제로 치료되었다.
일부 구현예는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법에서의 본원에 기재된 조성물의 용도를 포함하며, 여기서 대상체는 이미 EGFR 억제제로 치료되었거나 투여되었다. 일부 이러한 방법은 ROR1 길항제 치료를 받기 전 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 이상 동안 이미 3세대 EGFR 억제제 치료를 받은 대상체에게 ROR1 길항제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 이러한 방법은 3세대 EGFR 억제제로 치료를 유도한 후, 또는 3세대 EGFR 억제제를 대상체에게 투여한 후 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 이상에 대상체에게 ROR1 길항제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예는 대상체에서 폐암과 같은 암을 치료하는 방법에서의 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제를 포함하는 조성물의 용도를 포함하며, 여기서 대상체는 이미 오시머티닙과 같은 3세대 EGFR 억제제로 치료되었다.
일부 구현예는 암을 갖는 대상체에게 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 세포 신호전달 경로를 조절하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 EGFR 억제제, ROR1 길항제, 약제학적 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 용량 또는 치료 일정과 같은 방법의 사용을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 암 세포에서 ROR1 활성화를 방지하거나 감소시킨다. ROR1 활성화의 감소 또는 방지는 대상체에서 전이 또는 종양 성장을 방지하거나 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 GEF 활성화를 방지하거나 감소시킨다. GEF 활성화의 감소 또는 방지는 대상체에서 전이 또는 종양 성장을 방지하거나 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 GTPase의 활성을 방지하거나 감소시킨다. GTPase 활성의 감소 또는 방지는 대상체에서 전이 또는 종양 성장을 방지하거나 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 암 세포에서 Rac1 활성을 방지하거나 감소시킨다. Rac1 활성의 감소 또는 방지는 대상체에서 종양 성장을 방지하거나 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 암 세포에서 RhoA 활성을 방지하거나 감소시킨다. RhoA 활성의 감소 또는 방지는 대상체에서 전이를 방지하거나 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 암 세포에서 ROCK 활성화를 방지하거나 감소시킨다. ROCK 활성화의 감소 또는 방지는 대상체에서 전이를 방지하거나 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 암 세포에서 EGFR 활성화를 방지하거나 감소시킨다. EGFR 활성화의 감소 또는 방지는 대상체에서 전이 또는 종양 성장을 방지하거나 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 암 세포에서 Ras 경로 또는 PI3K 경로와 같은 하류 EGFR 신호전달 경로를 방지하거나 감소시킨다. EGFR 활성화의 감소 또는 방지는 대상체에서 전이 또는 종양 성장을 방지하거나 감소시킬 수 있다.
환자 선택
치료의 대체 형태가 비효과적일 가능성이 높다고 결정한 후, 또는 대체 치료의 비효과성을 확인한 후, 일부 환자에게 EGFR 억제제와 ROR1 길항제를 이용한 조합된 암 치료를 제공하는 것이 유용할 수 있다. 또한, 조합된 암 치료는 특정 환자 집단에서 가장 잘 작동할 수 있다. 따라서, 몇 가지 방법은 조합 치료를 투여할 환자를 표시하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 개시된다. 치료는 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법, 예컨대 기재된 바와 같이 대상체에게 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암)을 갖는다.
일부 구현예는 암 표현형의 존재가 대상체로부터 수득된 샘플에서 검출되면 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 암 표현형을 감소시킨다.
일부 구현예는 유전 물질을 포함하는 대상체로부터 수득된 샘플을 암 표현형의 존재를 검출하기에 적합한 분석과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예는 암 표현형의 존재가 검출되면 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제로 치료하기 위한 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제로 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 (a) 유전 물질을 포함하는 대상체로부터 수득된 샘플을 암 표현형의 존재를 검출하기에 적합한 분석과 접촉시키는 단계; 및 (b) 암 표현형의 존재가 (a)에서 검출되면 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제로 치료하기 위한 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
일부 구현예는 대상체가 표준 요법에 대해 무반응 또는 반응 상실인지 또는 이를 발생할 위험이 있는지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 대상체가 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 치료에 적합한지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 대상체로부터 얻은 샘플을 암 표현형의 존재를 검출하기에 적합한 분석과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체가 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 치료에 적합한지 여부를 결정하는 것은 대상체로부터 수득된 샘플을 암 표현형의 존재를 검출하기에 적합한 분석과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예는 대상체로부터 수득된 샘플에서 암 표현형을 검출하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체가 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 치료에 적합한지 여부를 결정하는 것은 대상체로부터 수득된 샘플에서 암 표현형을 검출하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 대상체가 표준 요법에 대해 무반응 또는 반응 상실을 갖거나 이를 발생할 위험이 있는 것으로 결정되지 않으면, 표준 요법의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 대상체가 표준 요법에 대해 무반응 또는 반응 상실을 갖거나 이를 발생할 위험이 있는 것으로 결정되고, 대상체가 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제 치료에 적합한 것으로 결정되면, EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 대상체가 표준 요법에 대해 무반응 또는 반응 상실을 갖거나 이를 발생할 위험이 있는 것으로 결정되고 대상체가 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제 치료에 적합한 것으로 결정되면, EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것; 및 대상체가 표준 요법에 대해 무반응 또는 반응 상실을 갖거나 이를 발생할 위험이 있는 것으로 결정되지 않고/않거나 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제 치료에 적합한 것으로 결정되지 않으면, 표준 요법의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 (a) 대상체가 표준 요법에 대해 무반응 또는 반응 상실이거나 이를 발생할 위험이 있는지 여부를 결정하는 단계; (b) (i) 대상체로부터 수득된 샘플을 암 표현형의 존재를 검출하기에 적합한 분석과 접촉시키고, (ii) 대상체로부터 수득된 샘플에서 암 표현형을 검출하는 과정에 의해 대상체가 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제 치료에 적합한지 여부를 결정하는 단계; (c) 대상체가 표준 요법에 대해 무반응 또는 반응 상실을 갖거나 이를 발생할 위험이 있는 것으로 결정되지 않으면, 표준 요법의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 단계; 및 (d) 대상체가 표준 요법에 대한 무반응 또는 반응 상실을 갖거나 이를 발생할 위험이 있는 것으로 결정되고, 대상체가 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제 치료에 적합한 것으로 결정되면, EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 암 표현형은 표준 요법에 대한 무반응성을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 EGFR 억제제에 대한 무반응성을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 EGFR 억제제 단독에 대한 무반응성을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 ROR1 길항제 이외의 또 다른 요법과 조합된 EGFR 억제제에 대한 무반응성을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 시름투주맙 이외의 또 다른 요법과 조합된 EGFR 억제제에 대한 무반응성을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 1세대 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 2세대 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 3세대 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 시름투주맙 이외의 3세대 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 조합 이외의 임의의 암 요법에 대한 무반응성을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 오시머티닙 및 시름투주맙의 조합 이외의 EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제에 대한 무반응성을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 오시머티닙 및 시름투주맙의 조합 이외의 임의의 암 요법에 대한 무반응성을 포함한다. 일부 구현예에서, 무반응성은 치료 기간에 걸쳐 개선된 표현형의 결여를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 요법에 대한 최적 반응의 결여를 포함한다. 예를 들어, 암 표현형은 아파티닙 요법 단독 또는 ROR1 길항제와 조합된 아파티닙 요법에 대한 최소 반응을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 암 표현형은 암 유전자형을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 암 치료에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR 억제제에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 암 유전자형은 EGFR T790 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR T790M 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 1세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 2세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 3세대 EGFR 억제제에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR 활성을 증가시키는 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 암 유전자형은 EGFR L858 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR L858R 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR C797 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR C797S 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR G796 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR C797 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR L792 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR L718 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR L718Q 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR G719 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 엑손 19 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 엑손 21 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 및/또는 ROR1 길항제의 투여는 종양이 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 돌연변이를 갖는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 환자의 치료를 위해 지시된다. 일부 구현예에서, EGFR 및/또는 ROR1 길항제의 투여는 EGFR 티로신 키나제 억제제 요법 중 또는 이후에 진행된 환자에서 전이성 EGFR T790M 돌연변이 양성 NSCLC에 대해 지시된다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 하나 초과의 돌연변이 또는 EGFR 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상의 EGFR 돌연변이, 또는 전술한 정수 중 임의의 2개의 정수에 의해 정의된 EGFR 돌연변이의 수 범위를 포함한다 .
일부 구현예에서, 암 표현형은 EGFR 발현 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 EGFR 활성 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 활성 또는 발현 수준은 대조군에 상대적이다. 일부 구현예에서, EGFR 활성 또는 발현은 대조군에 비해 증가된다. 일부 구현예에서, EGFR 활성 또는 발현은 대조군에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, EGFR 발현은 EGFR mRNA 발현 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 발현은 EGFR 단백질 발현 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 EGFR 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 암 표현형은 ROR1 발현 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 ROR1 활성 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 활성 또는 발현 수준은 대조군에 상대적이다. 일부 구현예에서, ROR1 활성 또는 발현은 대조군애 비해 증가된다. 일부 구현예에서, ROR1 활성 또는 발현은 대조군애 비해 감소된다. 일부 구현예에서, ROR1 발현은 ROR1 mRNA 발현 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, ROR1 발현은 ROR1 단백질 발현 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 ROR1 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 암 표현형은 WNT5a 발현 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, WNT5a 발현 수준은 대조군에 상대적이다. 일부 구현예에서, WNT5a 발현은 대조군에 비해 증가된다. 일부 구현예에서, WNT5a 발현은 대조군과 관련하여 감소된다. 일부 구현예에서, WNT5a 발현은 WNT5a mRNA 발현 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, WNT5a 발현은 WNT5a 단백질 발현 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 유전자형은 WNT5a 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 암 표현형은 GEF 활성화를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 GTPase의 활성을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 Rac1 활성화를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 RhoA 활성화를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 ROCK 활성화를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 Ras 경로의 활성화를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 PI3K 경로의 활성화를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 cMet 증폭을 포함한다.
일부 구현예에서, 대조군은 암을 갖거나 암을 가질 위험이 있는 대상체로부터의 비암성 샘플을 포함한다. 일부 구현예에서, 대조군은 암이 없는 건강한 대상체로부터의 샘플이다. 일부 구현예에서, 대조군은 암이 없는 집단으로부터의 샘플이다. 일부 구현예에서, 대조군은 암 요법에 내성이 없는 대상체로부터의 암 샘플이다.
일부 구현예에서, 암 표현형은 I기 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 II기 NSCLC를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 IIIA기 NSCLC를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 N2 림프절을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 IIIB기 NSCLC를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 IV기 NSCLC를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 표현형은 수술이 불가능한 표현형을 포함한다.
일부 구현예에서, 암 표현형의 존재를 검출하기에 적합한 분석은 중합효소 연쇄 반응(PCR), 정량적 역전사 PCR(qPCR), 자동화 시퀀싱, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함한다. 대상체로부터의 샘플에서 암 표현형을 검출하기 위한 본원에 개시된 방법은 암 표현형을 포함하는 핵산 서열의 존재, 부재, 및 양 중 적어도 하나를 검출하기 위해 샘플 내의 유전 물질을 분석하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 핵산 서열은 DNA를 포함한다. 일부 경우에, 핵산 서열은 RNA를 포함한다. 일부 예에서, 핵산은 RNA 전사체를 포함한다.
본원의 방법에 유용할 수 있는 핵산 기반 검출 기술은 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR), 겔 전기영동, 면역화학, 원위치 혼성화, 예컨대 형광 원위치 혼성화(FISH), 세포화학 및 차세대 시퀀싱을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 특정 프라이머 쌍을 사용한 핵산 증폭 반응 및 증폭된 핵산과 표적 핵산에 특이적인 가수분해성 프로브와의 혼성화를 수반하는 TaqMan™ qPCR을 포함한다.
일부 경우, 방법은 비제한적으로 서던 또는 노던 분석, 중합효소 연쇄 반응 분석 및 프로브 어레이를 포함하는 혼성화 및/또는 증폭 분석을 포함한다. 비제한적인 증폭 반응은, 비제한적으로 qPCR, 자가 지속 서열 복제, 전사 증폭 시스템, Q-베타 레플리카제, 롤링 서클 복제, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 핵산 증폭을 포함한다. 논의된 바와 같이, 본원에서 qPCR에 대한 언급은 TaqMan™ 방법의 사용을 포함한다. 추가적인 예시적인 혼성화 분석은 비드, 다중 웰 플레이트 또는 다른 기질에 접합되거나 고정된 핵산 프로브의 사용을 포함하며, 여기서 핵산 프로브는 본원에 제공된 암 표현형의 표적 핵산 서열과 혼성화하도록 구성된다.
일부 구현예에서, 암 표현형의 존재 또는 부재의 검출은 대상체로부터의 유전 물질을 시퀀싱하는 것을 포함한다. 시퀀싱은 비제한적으로 단일 분자 실시간(SMRT) 시퀀싱, 폴로니 시퀀싱, 결찰에 의한 시퀀싱, 가역적 터미네이터 시퀀싱, 양성자 검출 시퀀싱, 이온 반도체 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 전자 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 막삼-길버트(Maxam-Gilbert) 시퀀싱, 사슬 종결(예컨대, 생거(Sanger)) 시퀀싱, +S 시퀀싱, 또는 합성에 의한 시퀀싱을 포함하는 임의의 적절한 시퀀싱 기술로 수행될 수 있다. 시퀀싱 방법은 차세대 시퀀싱, 예컨대 최신 시퀀싱 기술, 예컨대 Illumina 시퀀싱(예컨대, Solexa), Roche 454 시퀀싱, 이온 토렌트(Ion torrent) 시퀀싱 및 SOLiD 시퀀싱을 포함한다. 일부 경우, 차세대 시퀀싱은 고처리량 시퀀싱 방법을 포함한다. 당업자에게 이용될 수 있는 추가적인 시퀀싱 방법이 또한 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 표준 요법은 수술을 포함한다. 예를 들어, 근본적인 수술은 I기 비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 대상체에 대한 표준 요법일 수 있다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학요법은 시스플라틴 화학요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 시스플라틴 화학요법은 4주기의 시스플라틴 화학요법을 포함한다. 예를 들어, 시스플라틴 화학요법은 II기 또는 IIIA기 NSCLC를 갖는 대상체에 대한 표준 요법일 수 있다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 방사선 요법을 포함한다. 예를 들어, 방사선 요법은 N2 림프절을 갖는 대상체에 대한 표준 요법일 수 있다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 1세대 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 2세대 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 3세대 EGFR 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 시스플라틴 화학요법 및 3세대 EGFR 억제제를 포함한다. 예를 들어, IIIB/IV기 또는 수술이 불가능한 NSCLC를 갖는 환자에서, 표준 요법은 시스플라틴 화학요법과 3세대 EGFR 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 EGFR 억제제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 2세대 EGFR 억제제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 3세대 EGFR 억제제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 ROR1 길항제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 오시머티닙을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 표준 요법은 시름투주맙을 포함하지 않는다.
일 양태에서, 개체로부터의 샘플을 EGFR 돌연변이에 대해 분석하는 단계 및 ROR1 길항제와 3세대 EGFR 억제제의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 EGFR 단백질의 L718, G719, L792, C797, L858 또는 EGFR 단백질을 코딩하는 유전자 중 하나 이상에서의 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 EGFR 유전자의 엑손 19 또는 엑손 20의 결실 또는 삽입 중 하나 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 EGFR 유전자의 엑손 19 또는 엑손 20의 결실 또는 삽입 중 하나 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플 또는 종양 생검일 수 있다.
일 양태에서, 개체로부터의 샘플을 EGFR 돌연변이에 대해 분석하는 단계 및 시름투주맙과 3세대 EGFR 억제제의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 EGFR 단백질의 L718, G719, L792, C797, L858 또는 EGFR 단백질을 코딩하는 유전자 중 하나 이상에서의 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 EGFR 유전자의 엑손 19 또는 엑손 20의 결실 또는 삽입 중 하나 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 EGFR 유전자의 엑손 19 또는 엑손 20의 결실 또는 삽입 중 하나 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플 또는 종양 생검일 수 있다.
일 양태에서, 개체로부터의 샘플을 EGFR 돌연변이에 대해 분석하는 단계 및 시름투주맙과 오시머티닙의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 EGFR 단백질의 L718, G719, L792, C797, L858 또는 EGFR 단백질을 코딩하는 유전자 중 하나 이상에서의 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 EGFR 유전자의 엑손 19 또는 엑손 20의 결실 또는 삽입 중 하나 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플 또는 종양 생검일 수 있다.
본원에 기재된 방법은 이미 3세대 EGFR 억제제로 치료받은 환자, 또는 3세대 EGFR 억제제에 대한 내성이 발생한 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 내성은 3세대 EGFR 억제제 치료에도 불구하고 진행성 질환을 특징으로 한다.
약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 및 희석제
EGFR 억제제 및 ROR1 길항제를 개별 또는 조합된 약제학적 제제로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 다양한 담체, 부형제 및 희석제는 치료학적으로 유의한 용량으로 약물을 투여하는 데 도움을 줄 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 및 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 포함된다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 멸균 용액에 현탁되어 투여된다. 일부 구현예는 EGFR 억제제, ROR1 길항제, 및 부형제, 담체 또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
특정 구현예에서, 용액은 NaCl을 포함한다. 특정 구현예에서, 용액은 약 0.9% NaCl을 포함한다. 특정 구현예에서, 용액은 덱스트로스를 포함한다. 특정 구현예에서, 용액은 약 5.0% 덱스트로스를 포함한다. 특정 구현예에서, 용액은 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 히스티딘, 석시네이트, 포스페이트, 바이카르보네이트 및 하이드록시메틸아미노메탄(Tris); 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80(트윈 80), 폴리소르베이트 20(트윈 20) 및 폴록사머 188; 폴리올/이당류/다당류, 예를 들어 글루코스, 덱스트로스, 만노스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스 및 덱스트란 40; 아미노산, 예를 들어 글리신 또는 아르기닌; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 메티오닌; 또는 킬레이트제, 예를 들어 EDTA 또는 EGTA 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 동결건조되어 운송/저장되고 투여 전에 재구성된다. 특정 구현예에서, 동결건조된 항체 제제는 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란 40 또는 이들의 조합과 같은 증량제를 포함한다. 동결건조된 제제는 유리 또는 기타 적합한 비반응성 물질로 구성된 바이알에 포함될 수 있다. EGFR 억제제 및/또는 ROR1 길항제는 재구성 여부에 관계없이 특정 pH, 일반적으로 7.0 미만에서 완충될 수 있다. 특정 구현예에서, pH는 4.5 내지 6.5, 4.5 내지 6.0, 4.5 내지 5.5, 4.5 내지 5.0, 또는 5.0 내지 6.0일 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 부형제를 함유한다. 일부 구현예에서, 부형제는 부착방지제, 결합제, 코팅제, 착색제 또는 염료, 붕해제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 감미제, 또는 비히클이다. 일부 구현예에서, 부형제는 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함한다. 일부 구현예에서, 부형제는 삼투압을 조정하기 위한 약제학적상 허용가능한 염, 완충제, 보존제 등을 함유한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 일부 구현예에서, 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 참기름, 에탄올, 및 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 약제학적상 허용가능한 담체는 투여되는 특정 약제학적 조성물, 및/또는 약제학적 조성물을 투여하는 데 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정된다. 약제학적으로 허용가능한 담체는, 비제한적으로 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 참기름, 에탄올, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 담체는 무균이고 제제는 투여 방식에 적합하다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 액체 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 환제, 캡슐, 지속 방출 제제 또는 분말을 함유한다.
일부 구현예는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 유화액을 포함한다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트이다. 수성 담체는 염수 및 완충 매질을 포함하는, 물, 알코올성/수성 용액, 유화액 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이티드 링거 또는 고정 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예컨대, 링거 덱스트로스를 기반으로 하는 것) 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 및 불활성 기체 등과 같은 보존제 또는 기타 첨가제가 존재한다. 일부 구현예에서, 담체는 하나 이상의 생분해성 점막접착성 중합체성 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 부형제 또는 담체는 나트륨 알기네이트 또는 카르보폴과 같은 하나 이상의 친수성 중합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 담체는 액체 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 환제, 캡슐, 지속 방출 제제 또는 분말을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 액체, 또는 동결건조되거나 냉동건조된 분말을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 전통적인 결합제 및 담체, 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌제로서 제제화된다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 하나 이상의 표준 담체, 예컨대 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 마그네슘 카르보네이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 물 중의 0.5% 메토셀룰로스-0.4% 트윈 80을 포함하는 비히클을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 5% DMSO, 15% 솔루톨 HS15, 및 80% 물을 포함하는 비히클을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 5% DMSO, 30% PEG300 및 65% 물을 포함하는 비히클을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 물 중의 1% CMC Na를 포함하는 비히클을 포함한다.
또한 적합한 용기에 ROR1 항체 및 EGFR 억제제 또는 길항제, 및 사용 설명서; 희석제, 부형제, 담체 및 투여 장치로부터 선택된 하나 이상의 추가의 구성요소를 포함하는 키트가 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 투여용 장치는 바늘을 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 바늘 투여를 위해 제제화된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물을 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 비강내, 피내, 근육내, 국소, 경구, 피하, 복강내, 정맥내 또는 척추강내 투여를 위해 제제화된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 1 μL, 10 μL, 50 μL, 100 μL, 250 μL, 500 μL, 750 μL, 1 mL, 1.25 mL, 1.5 mL, 1.75 mL, 2 mL, 2.5 mL, 3 mL, 3.5 mL, 4 mL, 4.5 mL, 또는 5 mL의 용량, 또는 전술한 용량 중 임의의 2개의 용량에 의해 정의된 용량 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1 g, 1.1 g, 1.2 g, 1.3 g, 1.4 g, 1.5 g, 1.6 g, 1.7 g, 1.9 g, 2.0 g, 2.1 g, 2.2 g, 2.3 g, 2.4 g, 또는 2.5 g의 용량, 또는 전술한 용량 중 임의의 2개의 용량에 의해 정의된 용량 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 EGFR 억제제 및/또는 ROR1 억제제의 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1 g, 1.1 g, 1.2 g, 1.3 g, 1.4 g, 1.5 g, 1.6 g, 1.7 g, 1.8 g, 1.9 g, 2.0 g, 2.1 g, 2.2 g, 2.3 g, 2.4 g, 또는 2.5 g의 용량, 또는 전술한 용량 중 임의의 2개의 용량에 의해 정의된 용량 범위를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 단위 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 용량은 EGFR 억제제의 단위 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 용량은 ROR1 길항제의 단위 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 용량은 조합된 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 단위 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 용량은 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 치료학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 오시머티닙의 단위 용량은 40 mg, 약 40 mg, 80 mg 또는 약 80 mg의 오시머티닙일 수 있거나; 시름투주맙의 단위 용량은 600 mg 또는 약 600 mg의 시름투주맙일 수 있다.
일부 구현예는 치료 방법과 같은 본원에 기재된 방법에서의 용도를 위한 본원에 기재된 EGFR 억제제 및 본원에 기재된 ROR1 길항제를 포함하는 조성물의 제조 방법을 포함한다. 일부 구현예는 상기 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 일부 구현예는 본원에 기재된 방법에서의 용도를 위한 3세대 EGFR 억제제를 제조하는 단계를 포함하는 방법을 포함하며, 여기서 대상체는 이미 ROR1 길항제로 치료되었다. 일부 구현예는 대상체에서 폐암과 같은 암을 치료하는 방법에서의 용도를 위한 오시머티닙과 같은 3세대 EGFR 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 포함하며, 여기서 대상체는 이미 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제로 치료되었다. 일부 구현예는 본원에 기재된 방법에서의 용도를 위한 ROR1 길항제를 제조하는 단계를 포함하는 방법을 포함하며, 여기서 대상체는 이미 3세대 EGFR 억제제로 치료되었다. 일부 구현예는 대상체에서 폐암과 같은 암을 치료하는 방법에서의 용도를 위한 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제를 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 포함하며, 여기서 대상체는 이미 오시머티닙과 같은 3세대 EGFR 억제제로 치료되었다.
구현예
일부 구현예는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
1. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제 및 티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(tyrosine kinase-like orphan receptor 1; ROR1) 길항제의 치료학적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 소분자인 방법.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙(osimertinib), AC0010, 라파티닙(lapatinib), 마벨레르티닙(mavelertinib), 나퀴오티닙(naquotinib), 나자르티닙(nazartinib), 올무티닙(olmutinib), 또는 로실레티닙(rociletinib)인 방법.
4. 구현예 1-3 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙인 방법.
5. 구현예 1-4 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 항체 또는 소분자인 방법.
6. 구현예 1-5 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 항-ROR1 항체인 방법.
7. 구현예 5 또는 6에 있어서, 상기 항체는 Fab, F(ab')2, Fv, 또는 scFv를 포함하는 것인 방법.
8. 구현예 5-7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호: 7에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호: 8에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
9. 구현예 5-8 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체는 인간화 중쇄 가변 영역 및 인간화 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3에 제시된 서열을 포함하며, 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호: 4, 서열번호: 5, 및 서열번호: 6에 제시된 서열을 포함하는 것인 방법.
10. 구현예 5-9 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체는 시름투주맙(cirmtuzumab)인 방법.
11. 구현예 1-10 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 개체는 돌연변이된 EGFR 유전자를 포함하는 암을 앓고 있는 것인 방법.
12. 구현예 11에 있어서, 돌연변이된 EGFR 유전자는 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
13. 구현예 1-12 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 조합된 상승작용적 양으로 투여되는 것인 방법.
14. 구현예 1-13 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
15. 구현예 1-14 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 제1 시점에 투여되고 상기 EGFR 억제제는 제2 시점에 투여되며, 상기 제1 시점은 상기 제2 시점보다 앞서는 것인 방법.
16. 구현예 1-14 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 투여 전에 혼합되는 것인 방법.
17. 구현예 1-16 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 20 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
18. 구현예 1-17 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
19. 구현예 1-17 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg 미만의 양으로 투여되는 것인 방법.
20. 구현예 1-19 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 정맥내 투여되는 것인 방법.
21. 구현예 1-20 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 정맥내 투여되는 것인 방법.
22. 구현예 1-21 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인 방법.
23. 구현예 1-22 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.
24. 구현예 1-23 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 암은 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평 세포암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 두경부암, 자궁암, 선암종 또는 부신암인 방법.
25. 구현예 1-24 중 어느 한 구현예에 있어서, 암은 비소세포 폐암인 방법.
26. 구현예 25에 있어서, 비소세포 폐암은 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
27. 구현예 1-24 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 암은 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
28. EGFR 억제제, ROR1 길항제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
29. 구현예 28에 있어서, EGFR 억제제는 오시머티닙을 포함하고 ROR1 길항제는 시름투주맙을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
30. 구현예 28 또는 29에 있어서, EGFR 억제제 및 ROR1 길항제의 단위 투여량을 포함하는 약제학적 조성물.
31. 암을 치료하는 방법에서의 EGFR 억제제 및 ROR1 길항제를 포함하는 조성물의 용도.
32. 구현예 31에 있어서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인 용도.
33. 구현예 31 또는 32에 있어서, 조성물은 구현예 28-30 중 어느 한 구현예의 약제학적 조성물을 포함하는 것인 용도.
34. 구현예 31-33 중 어느 한 구현예에 있어서, 방법은 조성물의 치료학적 유효량을 암 치료를 필요로 하거나 암 치료가 필요한 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도.
35. 구현예 31-34 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 소분자인 용도.
36. 구현예 31-35 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙, 아파티닙, 세툭시맙, 다코미티닙, 에를로티닙, 제피티닙, 라파티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 파니투무맙, 로실레티닙 또는 반데타닙을 포함하는 것인 용도.
37. 구현예 31-36 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티닙, 제피티닙, 아파티닙 또는 오시머티닙인 용도.
38. 구현예 31-37 중 어느 한 구현예에 있어서, EGFR 억제제는 3세대 EGFR 억제제를 포함하는 것인 용도.
39. 구현예 31-38 중 어느 한 항에 있어서, 3세대 EGFR 억제제는 라파티닙, 오시머티닙 또는 로실레티닙을 포함하는 것인 용도.
40. 구현예 31-39 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙인 용도.
41. 구현예 31-40 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 항체 또는 소분자인 용도.
42. 구현예 31-41 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 항-ROR1 항체인 용도.
43. 구현예 41 또는 42에 있어서, 상기 항체는 Fab, F(ab')2, Fv, 또는 scFv를 포함하는 것인 용도.
44. 구현예 41-43 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호: 7에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호: 8에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
45. 구현예 41-44 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체는 인간화 중쇄 가변 영역 및 인간화 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3에 제시된 서열을 포함하며, 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호: 4, 서열번호: 5, 및 서열번호: 6에 제시된 서열을 포함하는 것인 방법.
46. 구현예 41-45 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 항체는 시름투주맙인 용도.
47. 구현예 31-46 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 개체는 돌연변이된 EGFR 유전자를 포함하는 암을 앓고 있는 것인 용도.
48. 구현예 47에 있어서, 돌연변이된 EGFR 유전자는 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함하는 것인 용도.
49. 구현예 31-48 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 조합된 상승작용적 양으로 투여되는 것인 용도.
50. 구현예 31-49 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 용도.
51. 구현예 31-50 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 제1 시점에 투여되고 상기 EGFR 억제제는 제2 시점에 투여되며, 상기 제1 시점은 상기 제2 시점보다 앞서는 것인 용도.
52. 구현예 31-51 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 투여 전에 혼합되는 것인 용도.
53. 구현예 31-52 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 20 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
54. 구현예 31-53 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
55. 구현예 31-53 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg 미만의 양으로 투여되는 것인 용도.
56. 구현예 31-55 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 정맥내 투여되는 것인 용도.
57. 구현예 31-56 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 정맥내 투여되는 것인 용도.
58. 구현예 31-57 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인 용도.
59. 구현예 31-58 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체는 인간인 용도.
60. 구현예 31-59 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 암은 림프종, 백혈병, 골수종, AML, B-ALL, T-ALL, 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평 세포암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 두경부암, 자궁암, 선암종 또는 부신암인 용도.
61. 구현예 31-60 중 어느 한 항에 있어서, 암은 폐암인 용도.
62. 구현예 31-61 중 어느 한 항에 있어서, 암은 비소세포 폐암인 용도.
63. 구현예 62에 있어서, 비소세포 폐암은 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함하는 것인 용도.
64. 구현예 31-60 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종, 변연 세포 B-세포 림프종, 버킷 림프종 또는 B 세포 백혈병인 용도.
65. 대상체에서 폐암과 같은 암을 치료하는 방법에서의 오시머티닙과 같은 3세대 EGFR 억제제를 포함하는 조성물의 용도로서, 대상체는 이미 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제에 의해 치료되는 것인 용도.
66. 대상체에서 폐암과 같은 암을 치료하는 방법에서의 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제를 포함하는 조성물의 용도로서, 대상체는 이미 오시머티닙과 같은 3세대 EGFR 억제제에 의해 치료되는 것인 용도.
67. 폐암과 같은 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 오시머티닙과 같은 EGFR 억제제 및 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제를 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
68. 대상체에서 폐암과 같은 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 오시머티닙과 같은 3세대 EGFR 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서, 대상체는 이미 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제에 의해 치료되는 것인 방법.
69. 대상체에서 폐암과 같은 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 시름투주맙과 같은 ROR1 길항제를 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서, 대상체는 이미 오시머티닙과 같은 3세대 EGFR 억제제에 의해 치료되는 것인 방법.
실시예
하기 예시적인 실시예는 본원에 기재된 조성물 및 방법의 구현예를 나타내고 어떤 식으로든 제한하는 것을 의미하지 않는다.
실시예 1 - EGFR 억제제 및 ROR1 길항작용은 NSCLC의 마우스 모델에서 치료 효능을 증가시킨다
티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(ROR1) 길항제인 시름투주맙의 항종양 활성을 3세대 표피 성장 인자 수용체 억제제(EGFRi)인 오시머티닙과 조합하여 비소세포 폐암(NSCLC)의 환자 유래 이종이식편(PDX) 마우스 모델에서 시험하였다.
LU PDX 세포주
MET 증폭되고 EGFR L858R 돌연변이를 갖는 LU0858 세포주를 사용하여 실험을 수행하였다. L858R 돌연변이는 LU0858에서 EGFR 활성을 증가시킨다. LU0858에서 cMET가 억제되면 EGFRi 민감성이 회복된다. LU0858은 ROR1을 발현하고 단독으로 전달될 때 오시머티닙에 대한 민감성 감소를 나타낸다(표 1).
일부 제안된 실험은 키나제 도메인의 조절 C-나선 이후에 EGFR 엑손-20 삽입을 보유하고 공지된 EGFR 억제제에 잘 반응하지 않는 LU3075 세포주의 사용을 포함한다. LU0858과 마찬가지로, LU3075는 ROR1을 발현하며 오시머티닙에 대한 민감성 감소를 나타낸다.
표 1
Figure pct00001
종양 접종
확립된 1차 인간 폐암 환자 유래 이종이식편(PDX) 모델 LU0858을 보유하는 마우스로부터 신선한 종양 조직을 채취하고 작은 조각(약 2-3 mm 직경)으로 절단하였다. 공여 마우스로부터 채취한 PDX 종양 단편을 종양 발달을 위해 암컷 BALB/c 누드 마우스의 상단 우측 등쪽 옆구리에 피하 접종하였다.
관찰 및 데이터 수집
종양 접종 후, 동물을 매일 이환율 및 사망률에 대해 확인하였다. 일상적인 모니터링 동안, 동물을 이동성과 같은 행동, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(체중은 무작위화 후 매주 2회 또는 무작위화 후 후원자의 요청에 따라 측정됨), 눈/모발 매팅(matting) 및 임의의 기타 이상에 대한 종양 성장 및 처리의 임의의 효과에 대해 확인한다. 사망률 및 관찰된 임상 징후를 개별 동물에 대해 자세히 기록하였다. 종양 부피를 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 매주 2회 측정하였고, 부피를 다음 공식을 사용하여 mm3로 표시하였다. "V = (L x W x W)/2, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수)이며, W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다.
연구 설계 및 결과
표 2는 LU0858 모델에 대해 실행된 연구 설계를 보여준다. LU0858 모델에서, 시름투주맙(UC-961)과 오시머티닙의 조합은 도 1a 및 도 1b, 및 표 4에 나타낸 바와 같이 종양 성장의 강력한 상승적 억제를 나타내었고, 도 1c에 나타낸 바와 같이 매우 용인되었다(예컨대, 독성이 적음). 이러한 데이터는 오시머티닙과 같은 3세대 EGFRi가 오시머티닙과 조합될 때 놀랍게도 효과적인 상승적 항암 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
표 2. 연구 설계 LU0858 모델
Figure pct00002
표 3은 LU3075 모델에 대해 제안된 연구 설계를 보여준다. LU3075 모델에서 시름투주맙과 오시머티닙의 조합은 상승적으로 종양 성장을 억제하고 오시머티닙의 2개의 용량 중 어느 하나에서 매우 용인되는 것으로 예상된다.
표 3. 연구 설계 LU3075 모델
Figure pct00003
표 4. LU0858 세포에서의 처리의 효능
Figure pct00004
실시예 2 - 시름투주맙과 조합된 1세대 및 2세대 EGFR 억제제는 NSCLC의 마우스 모델에서 비효과적이다
시름투주맙의 항종양 활성을 1세대 및 2세대 표피 성장 인자 수용체 억제제(EGFRi)와 조합하여 비소세포 폐암(NSCLC)의 세포주 이종이식편 마우스 모델에서 시험하였다.
NCI-H1975 세포주
NSCLC 선암종 세포주인 NCI-H1975를 사용하여 실험을 수행하였다. NCI-H1975는 EGFR 활성을 증가시키는 L858R 돌연변이를 갖는다. NCI-H1975는 또한 시험관내 및 생체내에서 1세대 EGFRi(예컨대, 에를로티닙 및/또는 제피티닙)에 대한 내성을 부여하는 EGFR 내의 T790M 돌연변이를 갖는다(도 2 및 도 3a-3d 참고). 공유결합 2세대 EGFRi인 아파티닙은 NCI-H1975에 대해 중등도의 활성을 보였고, 오시머티닙은 NCI-H1975에 대해 강력한 활성을 보였다. NCI-H1975 세포는 중등도의 ROR1 전사체 수준, 및 낮은(존재하는 경우) WNT5a 유전자 발현을 갖는다(도 4).
세포 배양
NCI-H1975 종양 세포를 공기 중 5% CO2 분위기에서 37℃에서 10% 우태아 혈청이 보충된 RPMI1640 배지에서 시험관 내 배양에서 유지시켰다. 지수 성장기의 세포를 채취하고 종양 접종을 위해 계수하였다.
종양 접종
각각의 마우스에게 종양 발달을 위해 0.1 ml PBS 중의 NCI-H1975 종양 세포(5 x 106)를 우측 후방 옆구리 영역에 피하 접종하였다.
무작위화
효능 연구를 위해, 평균 종양 크기가 약 100-200 mm3에 도달했을 때 무작위화를 시작하였다. 64마리의 마우스를 연구에 등록하였고 그룹당 8마리의 마우스씩 8개의 연구 그룹으로 무작위로 할당시켰다. 종양 부피를 선택된 동물을 지정된 그룹으로 무작위화하기 위한 숫자 매개변수로 사용하였다. 무작위화를 "매치된 분포" 방법에 기초하여 수행하였다. 무작위화 날짜를 연구 0일로 표시하였고, 처리를 0일에 시작하였다.
관찰 및 데이터 수집
종양 세포 접종 후, 동물을 매일 이환율 및 사망률에 대해 확인하였다. 일상적인 모니터링 동안, 동물을 이동성과 같은 행동, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(체중은 무작위화 후 매주 2회 또는 무작위화 후 후원자의 요청에 따라 측정될 것임), 눈/모발 매팅 및 임의의 기타 이상에 대한 종양 성장 및 처리의 임의의 효과에 대해 확인하였다. 사망률 및 관찰된 임상 징후를 개별 동물에 대해 자세히 기록하였다.
종양 부피를 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 매주 2회 측정하였고, 부피를 다음 공식을 사용하여 mm3로 표시하였다. "V = (L x W x W)/2, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수)이며, W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 투여뿐만 아니라 종양 및 체중 측정을 층류 캐비넷(Laminar Flow Cabinet)에서 수행하였다.
체중과 종양 부피를 Study DirectorTM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 측정하였다.
연구 설계 및 결과
표 5는 NCI-H1975 모델에 대해 수행된 연구 설계를 보여준다. NCI-H1975 모델에서, 시름투주맙(UC-961)과 다양한 EGFRi의 조합은 단독으로 또는 시름투주맙과 조합하여 약한 항종양 효과를 보인 아파티닙을 제외하고는 상대적으로 비효과적이었다(도 5a-5b). 이러한 결과는 일부 1세대 또는 2세대 EGFRi가 약한 항종양 활성을 가졌음에도 불구하고 1세대 및 2세대 EGFRi가 오시머티닙 또는 시름투주맙과 조합된 오시머티닙보다 놀랍게도 더 적은 항종양 활성을 가지고 있었으며(실시예 1에서의 유사한 모델에 나타난 바와 같음), 심지어 1세대 및 2세대 EGFRi를 시름투주맙과 조합한 경우에도 마찬가지였다. 이러한 결과는 오시머티닙과 시름투주맙의 조합의 유익한 결과의 예상치 못한 성질을 강조한다(실시예 1에 나타낸 바와 같음).
표 5. 연구 설계 NCI-H1975 모델
Figure pct00005
실시예 3 - 3세대 EGFR 억제제 및 ROR1 길항작용은 NSCLC의 마우스 모델에서 치료 효능을 증가시킨다
티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1 (ROR1) 길항제인 시름투주맙의 항종양 활성을 3세대 표피 성장 인자 수용체 억제제(EGFRi)인 오시머티닙과 조합하여 비소세포 폐암(NSCLC)의 환자 유래 이종이식편(PDX) 마우스 모델에서 시험하였다.
LU PDX 세포주
EGFR 엑손20-삽입 돌연변이를 포함하는 LU3075 세포주를 사용하여 실험을 수행하였다.
종양 접종
확립된 1차 인간 폐암 PDX 모델 LU3075를 보유하는 마우스로부터 신선한 종양 조직을 채취하고 작은 조각(약 2-3 mm 직경)으로 절단하였다. 공여 마우스로부터 채취한 PDX 종양 단편을 종양 발달을 위해 암컷 BALB/c 누드 마우스의 상단 우측 등쪽 옆구리에 피하 접종하였다.
관찰 및 데이터 수집
종양 접종 후, 동물을 매일 이환율 및 사망률에 대해 확인하였다. 일상적인 모니터링 동안, 동물을 이동성과 같은 행동, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(체중은 무작위화 후 매주 2회 또는 무작위화 후 후원자의 요청에 따라 측정될 것임), 눈/모발 매팅 및 임의의 기타 이상에 대한 종양 성장 및 처리의 임의의 효과에 대해 확인하였다. 사망률 및 관찰된 임상 징후를 개별 동물에 대해 자세히 기록하였다.
종양 부피를 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 무작위화 후 매주 2회 측정하였고, 부피를 다음 공식을 사용하여 mm3로 표시하였다. V = (L x W x W)/2, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수)이며, W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 투여뿐만 아니라 종양 및 체중 측정을 층류 캐비넷에서 수행하였다. 체중과 종양 부피를 Study Director TM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 측정하였다.
연구 설계 및 결과
표 6은 LU3075 모델에 대해 실행된 연구 설계를 보여준다. LU3075 모델에서, 시름투주맙(UC-961)과 오시머티닙의 조합은 도 6a 및 표 7에 나타낸 바와 같이 종양 성장의 상승적 억제를 나타내었고, 도 6b에 나타낸 바와 같이 잘 용인되었다. 이러한 데이터는 오시머티닙과 같은 3세대 EGFRi가 오시머티닙과 조합될 때 놀랍게도 효과적인 상승적 항암 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
표 6. LU3075 모델에 대한 연구 설계
Figure pct00006
표 7. LU3075 모델의 처리에서 오시머티닙 및 UC961의 효능
Figure pct00007
본 개시내용의 다양한 구현예가 본원에 도시되고 설명되었지만, 그러한 구현예는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 및 기타 문서는 마치 각 개별 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 또는 기타 문서가 전체가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 텍스트에 포함된 정의는 본 개시내용의 정의와 모순되면 배제된다.
Figure pct00008
SEQUENCE LISTING <110> ONCTERNAL THERAPEUTICS, INC. <120> COMBINATIONS OF EGFR INHIBITORS AND ROR1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER <130> 51956-719.601 <140> PCT/US2021/015749 <141> 2021-01-29 <150> 63/011,036 <151> 2020-04-16 <150> 62/968,121 <151> 2020-01-30 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr Asn 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Lys Ser Ile Ser Lys Tyr 1 5 <210> 5 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Ser Gly Ser 1 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr 1 5 <210> 7 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr 20 25 30 Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val 65 70 75 80 Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 8 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Glu Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (81)

  1. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제 및 티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(tyrosine kinase-like orphan receptor 1; ROR1) 길항제의 치료학적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 소분자인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 3세대 EGFR 억제제인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 3세대 EGFR 억제제는 오시머티닙(osimertinib), AC0010, 라파티닙(lapatinib), 마벨레르티닙(mavelertinib), 나퀴오티닙(naquotinib), 나자르티닙(nazartinib), 올무티닙(olmutinib), 또는 로실레티닙(rociletinib)인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 항체 또는 소분자인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 항체는 Fab, F(ab')2, Fv, 또는 scFv를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 항-ROR1 항체인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 항체는 인간화 중쇄 가변 영역 및 인간화 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3에 제시된 서열을 포함하며, 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호: 4, 서열번호: 5, 및 서열번호: 6에 제시된 서열을 포함하는 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호: 7에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호: 8에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 항체는 시름투주맙(cirmtuzumab)인 방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 개체는 돌연변이된 EGFR 유전자를 포함하는 암을 앓고 있는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 돌연변이된 EGFR 유전자는 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 조합된 상승작용적 양으로 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 별도로 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 별개의 조성물로 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 제1 시점에 투여되고 상기 EGFR 억제제는 제2 시점에 투여되며, 상기 제1 시점은 상기 제2 시점보다 앞서는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제 및 상기 ROR1 길항제는 투여 전에 혼합되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 20 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 약 80 mg 미만의 양으로 투여되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 정맥내 투여되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 경구 투여되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 투여되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 정맥내 투여되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 약 200 밀리그램 내지 약 800 밀리그램의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 약 300 밀리그램 내지 약 600 밀리그램의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 약 300 밀리그램의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 약 600 밀리그램의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인 방법.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평 세포암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 두경부암, 자궁암, 선암종, 담도암 또는 부신암인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 암은 결장 선암종인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 암은 피부 흑색종인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 암은 다형성 교모세포종인 방법.
  40. 제36항에 있어서, 암은 폐 선암종인 방법.
  41. 제36항에 있어서, 암은 비소세포 폐암인 방법.
  42. 제37항에 있어서, 비소세포 폐암은 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  43. 제36항에 있어서, 암은 유방암인 방법.
  44. 제37항에 있어서, 유방암은 침윤성 관상 암종인 방법.
  45. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항의 EGFR 억제제, 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 ROR1 길항제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 암 치료에 사용하기 위한, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제 및 티로신 키나제 유사 오펀 수용체 1(ROR1) 길항제.
  47. 제46항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 소분자인 용도.
  48. 제46항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 3세대 EGFR 억제제인 용도.
  49. 제48항에 있어서, 상기 3세대 EGFR 억제제는 오시머티닙, AC0010, 라파티닙, 마벨레르티닙, 나퀴오티닙, 나자르티닙, 올무티닙 또는 로실레티닙인 용도.
  50. 제46항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙인 용도.
  51. 제46항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 항체 또는 소분자인 용도.
  52. 제51항에 있어서, 상기 항체는 Fab, F(ab')2, Fv, 또는 scFv를 포함하는 것인 용도.
  53. 제46항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 항-ROR1 항체인 용도.
  54. 제51항에 있어서, 상기 항체는 인간화 중쇄 가변 영역 및 인간화 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 및 서열번호: 3에 제시된 서열을 포함하며, 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호: 4, 서열번호: 5, 및 서열번호: 6에 제시된 서열을 포함하는 것인 용도.
  55. 제51항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호: 7에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호: 8에 제시된 것과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 용도.
  56. 제51항에 있어서, 상기 항체는 시름투주맙인 용도.
  57. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 돌연변이된 EGFR 유전자를 포함하는 암을 앓고 있는 것인 용도.
  58. 제57항에 있어서, 돌연변이된 EGFR 유전자는 EGFR 단백질에서 T790M 돌연변이 또는 L858R 돌연변이 또는 EGFR 유전자에서 엑손-20 삽입을 초래하는 돌연변이를 포함하는 것인 용도.
  59. 제46항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 신장 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 유방암, 상피 편평 세포암, 흑색종, 위암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 전립선암, 고환암, 갑상선암, 두경부암, 자궁암, 선암종, 담도암 또는 부신암인 용도.
  60. 제59항에 있어서, 암은 결장 선암종인 용도.
  61. 제59항에 있어서, 암은 피부 흑색종인 용도.
  62. 제59항에 있어서, 암은 다형성 교모세포종인 용도.
  63. 제59항에 있어서, 폐암은 폐 선암종인 용도.
  64. 제59항에 있어서, 암은 비소세포 폐암인 용도.
  65. 제63항에 있어서, 비소세포성 폐암은 돌연변이를 포함하는 것인 용도.
  66. 제59항에 있어서, 암은 유방암인 용도.
  67. 제66항에 있어서, 유방암은 침윤성 관상 암종인 용도.
  68. 제46항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 약 20 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  69. 제46항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 약 80 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  70. 제46항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 약 80 mg 미만의 양으로 투여되는 것인 용도.
  71. 제46항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 정맥내 투여되는 것인 용도.
  72. 제46항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 경구 투여되는 것인 용도.
  73. 제46항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 매일 투여되는 것인 용도.
  74. 제46항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 정맥내 투여되는 것인 용도.
  75. 제46항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 2주마다 1회 투여되는 것인 용도.
  76. 제46항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 3주마다 1회 투여되는 것인 용도.
  77. 제46항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 4주마다 1회 투여되는 것인 용도.
  78. 제46항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 약 200 mg 내지 약 800 mg의 투여량으로 투여되는 것인 용도.
  79. 제46항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 약 300 mg 내지 약 600 mg의 투여량으로 투여되는 것인 용도.
  80. 제46항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 약 300 mg의 투여량으로 투여되는 것인 용도.
  81. 제46항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROR1 길항제는 약 600 밀리그램의 투여량으로 투여되는 것인 용도.
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