TW202140016A

TW202140016A - 用於治療癌症之ｅｇｆｒ抑制劑及ｒｏｒ１抑制劑之組合

Info

Publication number: TW202140016A
Application number: TW110103582A
Authority: TW
Inventors: 古納爾考夫曼
Original assignee: 美商英克特諾治療公司
Priority date: 2020-01-30
Filing date: 2021-01-29
Publication date: 2021-11-01
Also published as: CN115485298A; EP4097137A1; WO2021155180A1; US20230070988A1; KR20220140534A; EP4097137A4; JP2023512181A; AU2021214581A1; CA3169455A1

Abstract

本文描述一種治療個體之癌症之方法，其包含投與酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)拮抗劑及表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。在一些實施例中，該ROR1拮抗劑為西妥珠單抗(cirmtuzumab)。在一些實施例中，該EGFR抑制劑為奧希替尼(osimertinib)。在一些實施例中，該癌症為肺癌，諸如非小細胞肺癌。

Description

用於治療癌症之EGFR抑制劑及ROR1抑制劑之組合

本文所提供之組合物及方法尤其適用於治療癌症。舉例而言，本文提供出人意料有效的方法，其使用ROR1拮抗劑(諸如抗ROR1抗體)與EGFR抑制劑之組合來治療癌症，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神經膠瘤、頭頸癌、胰臟癌、肝細胞癌及膽道癌。本文亦提供第三代EGFR抑制劑與抗ROR1抗體組合治療癌症之用途。本文所描述之方法、用途及組合物可另外適用於治療已對第一、第二及/或第三代EGFR抑制劑產生耐受性之癌症及或腫瘤。

在一態樣中提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之EGFR抑制劑及酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)拮抗劑。

在一態樣中提供一種包括EGFR抑制劑、ROR1拮抗劑及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在一態樣中提供一種包括EGFR抑制劑、抗ROR1抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其中EGFR抑制劑及抗ROR1抗體以組合協同量存在，其中該組合協同量能有效地治療有需要之個體之癌症。

在一態樣中，提供一種治療有需要之個體之癌症的方法。該方法包括向個體投與治療有效量之EGFR抑制劑及抗ROR1抗體。

在另一態樣中，提供一種包括EGFR抑制劑、抗ROR1抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在一個態樣中，ROR1抗體包含西妥珠單抗(cirmtuzumab)或其抗原結合片段，且EGFR抑制劑包含奧希替尼(osimertinib)。

在某些實施例中，當以單一療法形式投與時，相比於投與諸如西妥珠單抗之ROR1拮抗劑，此等方法使得毒性降低。

在一態樣中提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之EGFR抑制劑及酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)拮抗劑。在某些實施例中，該EGFR抑制劑為小分子。在某些實施例中，該EGFR抑制劑為第三代EGFR抑制劑。在某些實施例中，該第三代EGFR抑制劑為奧希替尼、AC0010、拉帕替尼(lapatinib)、馬韋替尼(mavelertinib)、納奎替尼(naquotinib)、那紮替尼(nazartinib)、奧莫替尼(olmutinib)或羅西替尼(rociletinib)。在某些實施例中，該EGFR抑制劑為奧希替尼。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑為抗體或小分子。在某些實施例中，該抗體包含Fab、F(ab')2、Fv或scFv。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑為抗ROR1抗體。在某些實施例中，抗體包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中該人類化重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3中所闡述之序列；且其中該人類化輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6中所闡述之序列。在某些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 7中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列；且其中該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 8中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，該抗體為西妥珠單抗。在某些實施例中，該個體罹患包含突變EGFR基因之癌症。在某些實施例中，突變EGFR基因包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或EGFR基因中之外顯子-20插入的突變。在某些實施例中，該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑以組合協同量投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑實質上同時投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑單獨地投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑以單獨組合物形式投與。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑在第一時間點投與且該EGFR抑制劑在第二時間點投與，其中該第一時間點在該第二時間點之前。在某些實施例中，該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑在投與之前摻和。在某些實施例中，該EGFR抑制劑以每日約20 mg至約100 mg之量投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑以每日約80 mg之量投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑以每日小於約80 mg之量投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑靜脈內投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑經口投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑每日投與。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑靜脈內投與。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑每兩週投與一次。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑每三週投與一次。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑每四週投與一次。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑以約200毫克至約800毫克之劑量投與。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑以約300毫克至約600毫克之劑量投與。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑以約300毫克之劑量投與。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑以約600毫克之劑量投與。在某些實施例中，該個體為哺乳動物。在某些實施例中，該個體為人類。在某些實施例中，該癌症為淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、T-ALL、腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、子宮癌、腺癌或腎上腺癌。在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在某些實施例中，非小細胞肺癌包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或EGFR基因中之外顯子-20插入的突變。在某些實施例中，癌症為乳癌。在某些實施例中，該癌症為慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、邊緣細胞B細胞淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's Lymphoma)、B細胞急性淋巴球性白血病或B細胞白血病。

亦描述一種包含EGFR抑制劑、ROR1拮抗劑及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

本文所描述之方法及用途可用於治療癌症，其中該癌症為腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、子宮癌、腺癌、膽管癌或腎上腺癌。在某些實施例中，癌症為結腸腺癌。在某些實施例中，癌症為皮膚黑色素瘤。在某些實施例中，癌症為多形性神經膠質母細胞瘤。在某些實施例中，肺癌為肺腺癌。在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在某些實施例中，非小細胞肺癌包含突變。在某些實施例中，癌症為乳癌。在某些實施例中，癌症已展現對呈單一療法形式之第三代EGFR抑制劑之耐受性。

相關申請案的交叉參考

本申請案主張2020年1月30日申請之美國臨時申請案第62/968,121號；及2020年4月16日申請之美國臨時申請案第63/011,036號之權益，兩者均以全文引用之方式併入本文中。

在一個態樣中，本文描述一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑及酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)拮抗劑。在某些實施例中，該EGFR抑制劑為小分子。在某些實施例中，該EGFR抑制劑為第三代EGFR抑制劑。在某些實施例中，該EGFR抑制劑為埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼或奧希替尼。在某些實施例中，該EGFR抑制劑為奧希替尼。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑為抗體或小分子。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑為抗ROR1抗體。在某些實施例中，該抗體包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中該人類化重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3中所闡述之序列；且其中該人類化輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6中所闡述之序列。在某些實施例中，該抗體為西妥珠單抗。在某些實施例中，該個體罹患包含突變EGFR 基因之癌症。在某些實施例中，突變EGFR基因包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。在某些實施例中，該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑以組合協同量投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑同時或依次投與。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑在第一時間點投與且該EGFR抑制劑在第二時間點投與，其中該第一時間點在該第二時間點之前。在某些實施例中，該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑在投與之前摻和。在某些實施例中，該EGFR抑制劑以每日約自約20 mg至約100 mg之量投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑以每日約80 mg之量投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑以每日小於約80 mg之量投與。在某些實施例中，該EGFR抑制劑靜脈內投與。在某些實施例中，該ROR1拮抗劑靜脈內投與。在某些實施例中，該個體為哺乳動物。在某些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 7中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列；且其中該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 8中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，該抗體包含Fab、F(ab')2、Fv或scFv。在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在某些實施例中，非小細胞肺癌包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。在某些實施例中，癌症為腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、子宮癌、腺癌、膽管癌或腎上腺癌。在某些實施例中，癌症為結腸腺癌。在某些實施例中，癌症為皮膚黑色素瘤。在某些實施例中，癌症為多形性神經膠質母細胞瘤。在某些實施例中，肺癌為肺腺癌。在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在某些實施例中，非小細胞肺癌包含突變。在某些實施例中，癌症為乳癌。在某些實施例中，癌症已展現對呈單一療法形式之第三代EGFR抑制劑之耐受性。

一些實施例係關於投與諸如第三代EGFR抑制劑之EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑。在一些情況下，組合治療為有利的且產生更大的治療效果。在一些情況下，組合治療之優勢為與單獨任一藥劑治療相關之副作用或不良作用降低，因為組合治療可包括低於製造商建議或FDA批准劑量之EGFR抑制劑或ROR1拮抗劑劑量，且減少的劑量可能與降低的副作用相關。舉例而言，用西妥珠單抗及奧希替尼組合治療小鼠能有效減少腫瘤生長，而無可觀測的不良作用，諸如毒性或重量減輕。

在以下描述中，依序闡述某些特定細節以便徹底理解各種實施例。然而，熟習此項技術者將理解，所提供之實施例可在無此等細節的情況下實施。除非上下文另外要求，否則在通篇說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的、包括性的含義，亦即「包括但不限於」。除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。亦應注意，除非上下文另外明確指示，否則術語「或」一般以其包括「及/或」之含義而採用。另外，本文中所提供之標題僅係為方便起見，而不解釋所主張之實施例之範疇或含義。

如本文所使用，術語「約」係指所陳述之量附近10%或更小之量。

如本文所使用，術語「個體(individual)」、「患者」或「個體(subject)」係指診斷患有、疑似罹患或出現患有至少一種所描述之組合物及方法適用於治療的疾病之風險之個體。在某些實施例中，個體為哺乳動物。在某些實施例中，哺乳動物為小鼠、大鼠、家兔、狗、貓、馬、乳牛、綿羊、豬、山羊、駱馬、羊駝或犛牛。在某些實施例中，個體為人類。

「治療(Treatment)」或「治療(treating)」係指向個體投與(administration或administering)醫學護理。治療通常係指經設計以改善病症之一或多種症狀之干預。舉例而言，治療可包括向癌症患者投與EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑以試圖改善癌症之一或多種症狀。治療可包括歸因於醫學護理之病症之預防、抑制或逆轉。舉例而言，治療癌症可包括響應於投與醫學護理，預防癌症復發，抑制癌症生長或癌症症狀，或逆轉癌症或其症狀之發展。額外實例可包括抑制癌細胞生長，抑制癌細胞分裂，提高癌細胞死亡，抑制腫瘤生長，減小腫瘤體積或減緩腫瘤體積增加，抑制腫瘤尺寸或減緩腫瘤尺寸提高，對腫瘤直徑之抑制性作用，對腫瘤寬度之抑制性作用，對腫瘤長度之抑制性作用，對腫瘤負荷之抑制性作用，減少癌轉移，減少癌細胞數量，提高存活率，或治療另一癌症症狀。相對於癌症之治療可包含誘導完全反應、部分反應或穩定疾病。

術語「西妥珠單抗」、「UC-961」及「99961.1」可互換使用，且係指能夠結合人類受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)之胞外域的人類化單株抗體。一些實施例包括西妥珠單抗或美國專利9,758,951及10,344,096中所揭示之抗體或其片段中之任一者，其以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中。「ROR1」及「ROR1」可互換使用。

本文中術語「抗體」係在最廣泛的意義上使用且包括多株及單株抗體，包括完整抗體及功能性(抗原結合)抗體片段，包括抗原結合片段(Fab)片段、F(ab')₂ 片段、Fab'片段、Fv片段、重組IgG (rIgG)片段、單鏈抗體片段，包括單鏈可變片段(sFv或scFv)，及單域抗體(例如sdAb、sdFv、奈米抗體)片段。該術語涵蓋免疫球蛋白之經基因工程改造及/或以其他方式修飾之形式，諸如胞內抗體、肽體、嵌合抗體、完全人類抗體、人類化抗體，及異結合抗體、多特異性(例如雙特異性)抗體、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體、串聯二-scFv、串聯三-scFv。除非另外陳述，否則術語「抗體」應理解為涵蓋其功能性抗體片段。該術語亦涵蓋完整或全長抗體，包括任何種類或子類之抗體，包括IgG及其子類、IgM、IgE、IgA及IgD。抗體可包含人類IgG1恆定區。抗體可包含人類IgG4恆定區。

所提供之抗體為單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體及多反應性抗體)及抗體片段。抗體可包括抗體-結合物及包含抗體之分子(諸如嵌合分子)。因此，抗體可包括(但不限於)全長及天然抗體以及保留其結合特異性之片段及其部分，諸如其任何特異性結合部分，包括具有任何數目之免疫球蛋白類別及/或同型(例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgD、IgE及IgM)之彼等者；及其生物學上相關(抗原結合)片段或特異性結合部分，包括(但不限於)Fab、F(ab')₂ 、Fv及scFv (單鏈或相關實體)。單株抗體可包括實質上均質抗體之組合物。在一些實施例中，包含於單株抗體組合物內之任何個體抗體除可能少量存在之可能的天然存在之突變之外其他一致。單株抗體可包含人類IgG1恆定區。單株抗體可包含人類IgG4恆定區。多株抗體可包括通常針對兩個或多於兩個不同決定子(抗原決定基)之不同序列之不同抗體的製劑。

與「高變區」或「HVR」同義之術語「互補決定區」及「CDR」在此項技術中已知係指抗體可變區內之非連續胺基酸序列，其賦予抗原特異性及/或結合親和力。一般而言，各重鏈可變區中存在三個CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)且各輕鏈可變區中存在三個CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。「構架區」及「FR」在此項技術中已知係指重鏈及輕鏈之可變區的非CDR部分。一般而言，各全長重鏈可變區中存在四個FR (FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4)，且各全長輕鏈可變區中存在四個FR (FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。給定CDR或FR之精確胺基酸序列邊界可使用多個熟知方案中的任一者容易地確定，該等方案包括由Kabat等人(1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」,第5版.公共衛生處(Public Health Service),國立衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人, (1997)JMB 273,927-948 (「Chothia」編號方案)所描述之方案；MacCallum等人，J.Mol . Biol . 262:732-745 (1996), 「Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography」,J . Mol . Biol . 262, 732-745. (「Contact」編碼方案)；Lefranc MP等人，「IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains」, Dev CompImmunol , 2003年1月；27(1):55-77 (「IMGT」編碼方案)；Honegger A及Plückthun A, 「Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool」,J Mol Biol , 2001年6月8日;309(3):657-70, (「Aho」編碼方案)；及Whitelegg NR及Rees AR, 「WAM: an improved algorithm for modelling antibodies on the WEB」,Protein Eng . 2000年12月;13(12):819-24 (「AbM」編碼方案) 。在某些實施例中，本文所描述之抗體之CDR可由選自Kabat、Chothia、IMGT、Aho、AbM或其組合之方法限定。

給定CDR或FR之邊界可視鑑別所用之方案而變化。舉例而言，Kabat方案係基於結構比對，而Chothia方案係基於結構資訊。Kabat與Chothia方案兩者之編號均基於最共同抗體區序列長度，其中在一些抗體中出現由插入字母(例如「30a」)表示之插入及缺失。兩種方案使得某些插入及缺失(「插入缺失(indel)」)位於不同位置，產生不同編號。接觸方案係基於複合物晶體結構之分析且在多個方面與Chothia編號方案相似。

術語「可變區」或「可變域」係指參與抗體結合抗原之抗體重鏈或輕鏈結構域。天然抗體之重鏈及輕鏈之可變域(分別為V_H 及V_L )通常具有類似結構，其中各域包含四個保守性構架區(FR)及三個CDR (參見例如Kindt等人, KubyImmunology ,第6版,W.H. Freeman and Co., 第91頁 (2007))。單一V_H 或V_L 域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合抗原之抗體之V_H 或V_L 域分別篩選互補V_L 或V_H 域之文庫而分離(參見例如Portolano等人，J . Immunol . 150:880-887 (1993)；Clarkson等人，Nature 352:624-628 (1991))。

抗體片段為所提供之抗體之一。「抗體片段」係指除完整抗體之外的分子，其包含完整抗體之一部分，結合完整抗體所結合之抗原。抗體片段之實例包括(但不限於) Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv或sFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。在特定實施例中，抗體為包含可變重鏈區及/或可變輕鏈區之單鏈抗體片段，諸如scFv。

抗體片段可藉由各種技術製得，包括(但不限於)完整抗體之蛋白分解消化以及由重組宿主細胞產生。在一些實施例中，抗體為重組產生之片段，諸如包含非天然存在之排列的片段，諸如其中兩個或多於兩個抗體區或鏈由合成連接子(例如多肽連接子) 接合的片段，及/或天然存在之完整抗體之酶消化不能產生的片段。在一些態樣中，抗體片段為scFv。

「人類化」抗體為其中全部或實質上全部CDR胺基酸殘基均來源於非人類CDR且全部或實質上全部FR胺基酸殘基均來源於人類FR的抗體。人類化抗體視情況可包括來源於人類抗體之抗體恆定區的至少一部分。非人類抗體之「人類化形式」係指已經歷人類化(典型地用以降低對人類之免疫原性)，同時保持親本非人類抗體之特異性及親和力之非人類抗體變異體。在一些實施例中，人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如CDR殘基所來源之抗體)之對應殘基取代，以例如恢復或改良抗體特異性或親和力。

所提供之抗體為人類抗體。「人類抗體」為具有對應於由人類或人類細胞所產生抗體之胺基酸序列的胺基酸序列或具有利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列(包括人類抗體文庫)之非人類來源的抗體。該術語不包括包含非人類抗原結合區之非人類抗體的人類化形式，諸如其中全部或實質上全部CDR為非人類CDR的彼等物。

人類抗體可藉由將免疫原投與已經修飾以響應於抗原攻擊產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體之轉殖基因動物來製備。此類動物典型地含有人類免疫球蛋白基因座的全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因動物中，內源性免疫球蛋白基因座一般已不活化。人類抗體亦可來源於人類抗體文庫，包括噬菌體呈現文庫及無細胞文庫，其含有來源於人類譜系的抗體編碼序列。

術語「多肽」與「蛋白質」可互換使用以指代胺基酸殘基之聚合物，且不限於最小長度。多肽(包括所提供之抗體及抗體鏈及其他肽，例如連接子及結合肽)可包括胺基酸殘基，包括天然及/或非天然胺基酸殘基。術語亦包括多肽之表現後修飾，例如糖基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及類似修飾。在一些態樣中，多肽可含有相對於原生或天然序列的修飾，只要蛋白質維持所需活性。此等修飾可為有意的，如經由定點突變誘發；或可為偶然的，諸如經由產生蛋白質之宿主的突變或由於PCR擴增所引起的錯誤。在一些實施例中，多肽或蛋白質包括抗體。在一些實施例中，多肽或蛋白質包括除抗體外之多肽或蛋白質。在一些實施例中，多肽或蛋白質包括表皮生長因子(EGFR)或酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)之拮抗劑或抑制劑。

相對於參考多肽序列之序列一致性百分比(%)係在比對序列且引入空位(若需要)以達到最大序列一致性百分比之後，與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的候選序列中之胺基酸殘基的百分比，且不將任何保守性取代基視為序列一致性之部分。出於判定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以各種已知方式實現；例如使用公開可獲得的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。用於比對序列之適當參數能夠經測定，包括在經比較序列之全長上獲得最大比對所需要之演算法。然而，出於本文之目的，胺基酸序列一致性%值係使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生。ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech, Inc.設計，且原始程式碼已隨使用者文件一起提交於美國版權局(U.S. Copyright Office, Washington D.C.,20559),其以美國版權登記號TXU510087登記。ALIGN-2程式可公開購自Genentech, Inc., South San Francisco, California或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程式經編譯可用於UNIX操作系統，包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數由ALIGN-2程序設定且並不變化。

在ALIGN-2用於胺基酸序列比較之情形中，既定胺基酸序列A對、與或針對既定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (其可替代性表述為具有或包含對、與或針對既定胺基酸序列B之某一胺基酸序列一致性%之既定胺基酸序列A)計算如下：100乘以分數X/Y，其中X係在A及B之該程式之比對中藉由序列比對程式ALIGN-2以一致匹配得到之胺基酸殘基之數目，且其中Y係B中胺基酸殘基之總數目。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A與B之胺基酸序列一致性%將不等於B與A之胺基酸序列一致性%。除非另外特定陳述，否則本文所使用之所有胺基酸序列一致性%值如緊接前述段落中所描述使用ALIGN-2電腦程式獲得。

在一些實施例中，涵蓋本文所提供之抗體或多肽之胺基酸序列變體。變異體典型地不同於本文特定揭示之多肽，其不同之處可在於一或多個取代、缺失、添加及/或插入。此類變異體可天然存在或可以合成方式產生，例如藉由修飾本發明之以上多肽序列中之一或多個且評估如本文所描述之多肽之一或多種生物活性，及/或使用多種已知技術中之任一者。舉例而言，可能需要抗體或多肽胺基酸序列之結合親和力及/或其他生物特性。可藉由將適當修飾引入至編碼抗體或多肽之核苷酸序列中或藉由肽合成製備抗體或多肽之變異體。此類修飾包括例如在抗體或多肽之胺基酸序列內殘基之缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為最終構築體具有所需特徵，例如抗原結合。

在一些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體或多肽變異體。相關取代型突變誘發位點包括CDR及FR。胺基酸取代可引入相關抗體或多肽中且針對所需活性篩選產物，例如保留/提高之抗原結合、降低之免疫原性或改善之ADCC或CDC的產物。

在一些實施例中，取代、插入或缺失可發生在一或多個CDR內，其中取代、插入或缺失實質上不減少抗體與抗原之結合。舉例而言，實質上不降低結合親和力之保守取代可在CDR中進行。此類更改可位於CDR「熱點」外部。在變異體V_H 及V_L 序列之一些實施例中，各CDR為不變的。

改變(例如取代)可於CDR中進行以例如改善抗體親和力。此類變化可在編碼在體細胞成熟期間具有高突變率之密碼子之CDR中進行(參見例如Chowdhury,Methods Mol . Biol . ,207:179-196 (2008))，且測試所得變異體之結合親和力。亦可使用親和力成熟(例如使用易錯PCR、鏈改組、CDR之隨機化或寡核苷酸導向突變誘發)改良抗體親和力(參見例如Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37 (2001))。與抗原結合有關之CDR殘基可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或模擬來特定鑑別(參見例如Cunningham及Wells,Science , 244: 1081-1085 (1989))。特定言之，常常靶向CDR-H3及CDR-L3。或者或另外，抗原-抗原複合物之晶體結構用以鑑別抗體與抗原之間的接觸點。作為取代候選物，可靶向或排除此類接觸殘基及鄰近殘基。可篩選變異體以判定其是否含有所需特性。

胺基酸序列插入及缺失包括長度在一個殘基至含有一百或更多個殘基之多肽範圍內之胺基端及/或羧基端融合，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入及缺失。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體之N端或C端與酶(例如，對於ADEPT而言)或增加抗體之血清半衰期之多肽的融合。抗體分子之序列內插入變異體之實例包括輕鏈中插入3個胺基酸。末端缺失之實例包括在輕鏈末端缺失7個或更少個胺基酸之抗體。

在一些實施例中，改變抗體或多肽以提高或降低其糖基化(例如藉由改變胺基酸序列以使得產生或移除一或多個糖基化位點)。可改變附接至抗體之Fc區的碳水化合物。來自哺乳動物細胞之天然抗體典型地包含藉由N鍵附接至Fc區之CH2域之Asn₂₉₇ 之分支雙觸角寡糖(參見例如Wright等人TIBTECH 15:26-32 (1997))。寡糖可為各種碳水化合物，例如附接至在雙觸角寡糖結構之主幹中之GlcNAc之甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖、唾液酸或海藻糖。可進行抗體中之寡糖之修飾，例如，以產生具有某些改良特性之抗體變異體。抗體糖基化變異體可具有改良之ADCC及/或CDC功能。在一些實施例中，提供具有缺乏連接(直接或間接)至Fc區之海藻糖之碳水化合物結構的抗體變異體。舉例而言，此類抗體中海藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。海藻糖之量係藉由相對於附接至Asn₂₉₇ 之所有醣結構總和，計算糖鏈內Asn297處之海藻糖之平均量來測定(參見例如WO 08/077546)。Asn₂₉₇ 係指位於Fc區中之位置297附近之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之EU編號；參見例如Edelman等人Proc Natl Acad Sci U S A . 1969年5月; 63(1):78-85)。然而，由於抗體中之微小序列變化，Asn₂₉₇ 亦可位於位置297之上游或下游±3個胺基酸附近，亦即位置294與位置300之間。此類海藻糖基化變異體可具有改良的ADCC功能(參見例如Okazaki等人, J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；及Yamane-Ohnuki等人,Biotech . Bioeng . 87:614 (2004))。細胞株(例如基因剔除細胞株)及其使用方法可用於產生去海藻糖基化抗體，例如缺乏蛋白質海藻糖基化之Lec13 CHO細胞及α-1,6-海藻糖基轉移酶基因(FUT8)基因剔除CHO細胞(參見例如Ripka等人Arch . Biochem . Biophys . 249:533-545 (1986)；Yamane-Ohnuki等人Biotech . Bioeng . 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人，Biotechnol . Bioeng ., 94(4):680-688 (2006))。亦包括其他抗體糖基化變異體(參見例如美國專利第6,602,684號)。

在一些實施例中，本文所提供之抗體具有針對抗體靶向物約1 μM、100 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、5 nM、2 nM、1 nM、0.5 nM、0.1 nM、0.05 nM、0.01 nM或0.001 nM或更小(例如10⁻ ⁸ M或更小，例如10⁻ ⁸ M至10⁻ ¹³ M，例如10⁻ ⁹ M至10⁻ ¹³ M)之解離常數(K_D )。抗體靶向物可為ROR1。K_D 可藉由任何適合的分析量測。在某些實施例中，可使用表面電漿子共振分析(例如使用BIACORE®-2000或BIACORE®-3000或八位元組)量測KD。

在一些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入至本文所提供之抗體之Fc區中，進而產生Fc區變異體。本文中之Fc區為含有恆定區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈之C端區。Fc區包括原生序列Fc區及變異體Fc區。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。

在一些實施例中，本發明之抗體或多肽為具有一些但並非所有效應功能之變異體，此使得變異體成為用於其中抗體或多肽之活體內半衰期至關重要但某些效應功能(諸如補體及ADCC)不必要或有害的應用之所需候選者。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/損耗。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體不具有FcγR結合能力(從而可能不具有ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。評定相關分子之ADCC活性之活體外分析之非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號及第5,821,337號中。替代地，可採用非放射性分析方法(例如ACTI™及CytoTox 96®非放射性細胞毒性分析)。用於此類分析之適用效應細胞包括周圍血液單核細胞(PBMC)、單核球、巨噬細胞及自然殺手(NK)細胞。

抗體可具有增加之半衰期及改良之與新生Fc受體(FcRn)之結合(參見例如US 2005/0014934)。此類抗體可包含其中具有提高Fc區與FcRn之結合之一或多個取代基的Fc區，且包括具有根據EU編號系統(參見例如美國專利第7,371,826號)之一或多個Fc區殘基：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434處的取代基之彼等者。亦涵蓋Fc區變異體之其他實例(參見例如Duncan & Winter,Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號及第5,624,821號；及WO94/29351)。

在一些實施例中，可能需要產生半胱胺酸工程改造的抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在一些實施例中，經取代之殘基存在於抗體之可進入位點處。反應性巰基可位於用於結合諸如藥物部分或連接子藥物部分之其他部分的位點，以產生免疫結合物。在一些實施例中，以下殘基中之任一或多者可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。

在一些實施例中，本文所提供之抗體或多肽可經進一步修飾以含有已知且可獲得之額外非蛋白質部分。適合於抗體或多肽衍生化之部分包括(但不限於)水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(n-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如丙三醇)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛歸因於其於水中之穩定性而可在製造中具有優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為分支鏈或非分支鏈的。附接至抗體或多肽之聚合物的數目可變化，且若附接兩個或更多個聚合物，則聚合物可為相同或不同分子。

本文所描述之抗體及多肽可由核酸編碼。核酸為包含兩個或更多個核苷酸鹼基之聚核苷酸類型。在某些實施例中，核酸為載體之組分，其可用於將編碼聚核苷酸之多肽轉移至細胞中。如本文所使用，術語「載體」係指能夠輸送另一核酸至其已連接之核酸的核酸分子。一種類型載體為基因組整合載體或「整合載體」，其可整合於宿主細胞之染色體DNA中。另一類型之載體為「游離型」載體，例如能夠進行染色體外複製之核酸。能夠導引其可操作地連接之基因之表現的載體在本文中稱為「表現載體」。適合之載體包含質體、細菌人工染色體、酵母人工染色體、病毒載體及其類似物。在表現載體中，用於控制轉錄之調節元件(諸如啟動子、強化子、聚腺苷酸化信號)可來源於哺乳動物、微生物、病毒或昆蟲基因。可另外併入通常由複製起點賦予之宿主中複製之能力及促進識別轉化子之選擇基因。可採用來源於病毒(諸如慢病毒、反轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒及其類似物)之載體。質體載體可經線性化以整合於染色體位置中。載體可包含將位點特異性導引整合至基因組中之限定位置或限制性位點集合中之序列(例如AttP-AttB重組)。另外，載體可包含來源於可轉座元件之序列。

如本文所使用，術語「同源」、「同源性」或「同源百分比」當在本文中用於相對於參考序列描述胺基酸序列或核酸序列時，可使用Karlin及Altschul (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268, 1990, 如在Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993中所修改)所描述的式測定。此類式併入至Altschul等人(J.Mol.Biol.215:403-410,1990)之鹼基局部比對檢索工具(BLAST)程式中。截至本申請案之申請日，序列同源性百分比可使用BLAST之最近版本測定。

編碼本文所描述之抗體或多肽之核酸可用於感染、轉染、轉化或以其他方式賦予核酸適合的細胞轉殖基因，因此使得能夠產生用於市售或治療性用途之抗體或多肽。用於藉由大規模細胞培養產生抗體或多肽之標準細胞株及方法為此項技術中已知的。參見例如Li等人, 「Cell culture processes for monoclonal antibody production.」Mabs . 2010年9月-10月; 2(5): 466-477。在某些實施例中，細胞為真核細胞。在某些實施例中，真核細胞為哺乳動物細胞。在某些實施例中，哺乳動物細胞為適用於產生抗體或多肽之細胞株，其為中國倉鼠卵巢細胞(CHO)、NS0小鼠骨髓瘤細胞或PER.C6®細胞。在某些實施例中，編碼抗體或多肽之核酸整合至適用於產生抗體或多肽之細胞之基因座中。在某些實施例中，本文描述一種製得抗體或多肽之方法，其包含在足以允許產生及分泌抗體或多肽之條件下活體外培養包含編碼該抗體或多肽之核酸之細胞。EGFR 抑制劑

具有表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑之治療可與ROR1拮抗劑組合用於對抗癌症。若干EGFR抑制劑為可用的，且已研發出多代EGFR抑制劑來對抗對EGFR抑制劑之先前形式具有耐受性之癌症。第三代或較新EGFR抑制劑(諸如奧希替尼)在與ROR1拮抗劑(一般或尤其西妥珠單抗)之組合治療中可為尤其有效的。

在某些實施例中，本文揭示EGFR抑制劑或拮抗劑。一些實施例係關於EGFR拮抗劑。一些實施例係關於EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為或包括多肽。在一些實施例中，EGFR抑制劑為或包括抗體。在一些實施例中，EGFR抑制劑為或包括融合蛋白。在一些實施例中，EGFR抑制劑為或包括小分子EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為或包括寡核苷酸EGFR抑制劑，諸如反義寡核苷酸或小干擾RNA (siRNA)。一些實施例包括已知EGFR抑制劑之鹽。

EGFR抑制劑之實例包括奧希替尼、AC0010、阿法替尼、西妥昔單抗(cetuximab)、達可替尼(dacomitinib)、EAI045、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、馬韋替尼、納奎替尼、那紮替尼、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、來那替尼(neratinib)、帕尼單抗(panitumumab)、奧莫替尼、羅西替尼及凡德他尼(vandetanib)。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含奧希替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含阿法替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含西妥昔單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含達可替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含埃羅替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含吉非替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含拉帕替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含耐昔妥珠單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含來那替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含帕尼單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含羅西替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含凡德他尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含AC0010。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含馬韋替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含納奎替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含那紮替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含奧莫替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含EAI045。

在一些實施例中，EGFR抑制劑包含酪胺酸激酶抑制劑。酪胺酸激酶抑制劑之實例包括奧希替尼、埃羅替尼及吉非替尼。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑結合至EGFR中之酪胺酸激酶結構域及/或終止或降低EGFR之活性。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含抗體。在一些實施例中，抗體為單株抗體。一些此類單株抗體之實例包括西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗及帕尼單抗。在一些實施例中，抗體為多株抗體。在一些實施例中，EGFR抑制劑(例如單株抗EGFR抗體)結合至EGFR之細胞外組分，阻止表皮生長因子結合至EGFR，及/或阻止EGFR信號傳導之活化。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含異位EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含雙重酪胺酸激酶抑制劑。雙重酪胺酸激酶抑制劑可抑制除EGFR之外的HER2信號傳導。

EGFR抑制劑可包括第一代EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑包括第一代EGFR抑制劑，諸如埃羅替尼或吉非替尼。

EGFR抑制劑可包括第二代EGFR抑制劑。針對對抗第一代EGFR抑制劑之耐受性之優勢，研發出第二代EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑包括第二代EGFR抑制劑，諸如阿法替尼、達可替尼、來那替尼或凡德他尼。在一些實施例中，第二代EGFR抑制劑為共價EGFR抑制劑。共價EGFR抑制劑可為可逆共價抑制劑，或其可為不可逆共價EGFR抑制劑。

EGFR抑制劑可包括第三代EGFR抑制劑。針對對抗第二代EGFR抑制劑之耐受性之優勢，研發出第三代EGFR抑制劑。第三代EGFR抑制劑可經設計以克服可能導致對諸如第一及第二代EGFR抑制劑之其他EGFR抑制劑之耐受性的EGFR T790M突變。在一些實施例中，EGFR抑制劑包括第三代EGFR抑制劑，諸如AC0010、拉帕替尼、馬韋替尼、納奎替尼、那紮替尼、奧莫替尼、奧希替尼或羅西替尼。在一些實施例中，第三代EGFR抑制劑包含奧希替尼。在一些實施例中，第三代EGFR抑制劑由奧希替尼組成。在一些實施例中，第三代EGFR抑制劑為共價EGFR抑制劑。共價EGFR抑制劑可為可逆共價抑制劑，或其可為不可逆共價EGFR抑制劑。

所描述之實施例並不意欲為限制性的。舉例而言，包涵第三代EGFR抑制劑之實施例並不意欲排除包括第三代EGFR抑制劑特徵之第四代或後代。舉例而言，EGFR抑制劑可包括異位EGFR C797S抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為或包括第四代EGFR抑制劑。第四代EGFR抑制劑之一個實例為EAI045。

在一些實施例中，EGFR抑制劑抑制EGFR之活性。在一些實施例中，EGFR抑制劑抑制EGFR蛋白之表現。在一些實施例中，EGFR抑制劑提高EGFR蛋白之降解。在一些實施例中，EGFR抑制劑抑制EGFR轉錄物之表現。

在一些實施例中，EGFR抑制劑具有抑制作用，諸如抑制EGFR活性，抑制EGFR蛋白之表現，提高EGFR蛋白之降解，或抑制EGFR轉錄物之表現。在一些實施例中，抑制作用包含對細胞生長之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對細胞分裂之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含提高細胞死亡。在一些實施例中，細胞死亡包含細胞凋亡。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤生長之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤體積之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤尺寸之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤直徑之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤寬度之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤長度之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤負荷之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對癌轉移之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對癌細胞量之抑制作用。

在一些實施例中，抑制作用為1%、2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%或前述百分比中之任兩者所限定之百分比範圍。在一些實施例中，抑制作用為約1%、約2.5%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%或約前述百分比中之任兩者所限定之百分比範圍。在一些實施例中，抑制作用小於1%、小於2.5%、小於5%、小於10%、小於15%、小於20%、小於25%、小於30%、小於35%、小於40%、小於45%、小於50%、小於55%、小於60%、小於65%、小於70%、小於75%、小於80%、小於85%、小於90%、小於95%、小於96%、小於97%、小於98%、小於99%或小於100%。在一些實施例中，抑制作用大於1%、大於2.5%、大於5%、大於10%、大於15%、大於20%、大於25%、大於30%、大於35%、大於40%、大於45%、大於50%、大於55%、大於60%、大於65%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%、大於99%或大於100%。

在一些實施例中，抑制作用係相對於對照。在一些實施例中，對照為未經治療之患有癌症或腫瘤之個體。在一些實施例中，對照為經媒劑治療之患有癌症或腫瘤之個體。在一些實施例中，對照為經除EGFR抑制劑外之化合物治療之患有癌症或腫瘤之個體。在一些實施例中，對照為未患癌症之個體。在一些實施例中，對照為不具有腫瘤之個體。在一些實施例中，對照為此類個體之群體或群組。

在一些實施例中，EGFR抑制劑經調配為醫藥組合物。在一些實施例中，EGFR抑制劑與ROR1拮抗劑或抑制劑組合調配。在一些實施例中，EGFR抑制劑經調配用於治療患有癌症(例如肺癌，諸如非小細胞肺癌)之個體。在一些實施例中，EGFR抑制劑經調配用於與ROR1拮抗劑或抑制劑組合向患有癌症之個體投與。ROR1 拮抗劑

利用酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)拮抗劑之治療可與EGFR抑制劑組合用於對抗癌症。諸如西妥珠單抗之抗體在組合治療中可為尤其有效的。

在某些實施例中，本文揭示ROR1抑制劑或拮抗劑。一些實施例係關於ROR1抑制劑。一些實施例係關於ROR1拮抗劑。在一些實施例中，ROR1拮抗劑為或包括多肽。在一些實施例中，ROR1拮抗劑為或包括抗體。在一些實施例中，ROR1拮抗劑為或包括融合蛋白。在一些實施例中，ROR1拮抗劑為或包括小分子ROR1拮抗劑。在一些實施例中，ROR1抑制劑為或包括寡核苷酸ROR1抑制劑，諸如反義寡核苷酸或siRNA。一些實施例包括已知ROR1抑制劑或拮抗劑之鹽。

ROR1拮抗劑或抑制劑之實例包括西妥珠單抗、ARI-1、KAN0439834及普洱消脂素(strictinin)。在一些實施例中，ROR1拮抗劑包含西妥珠單抗。在一些實施例中，ROR1抑制劑包含ARI-1。在一些實施例中，ROR1抑制劑包含KAN0439834。在一些實施例中，ROR1抑制劑包含普洱消脂素。

在一些實施例中，ROR1拮抗劑包含酪胺酸激酶抑制劑。一些此類酪胺酸激酶抑制劑之實例包括KAN0439834。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑結合至ROR1中之酪胺酸激酶結構域及/或終止或降低ROR1之活性。在一些實施例中，ROR1拮抗劑包含抗體。在一些實施例中，抗體為單株抗體。一些此類單株抗體之實例包括西妥珠單抗。在一些實施例中，抗體為多株抗體。在一些實施例中，ROR1抑制劑(例如單株抗ROR1抗體)結合至ROR1之細胞外組分，阻止WNT5A結合至ROR1，及/或阻止ROR1信號傳導之活化。

在一些實施例中，抗體包含人類化抗體。在一些實施例中，單株抗體包含人類化抗體。在一些實施例中，單株抗體包含重鏈可變區。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1中所闡述之序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 2中所闡述之序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 3中所闡述之序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7中所闡述之序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 7中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 7中所闡述之序列。在一些實施例中，單株抗體包含人類化重鏈可變區。在一些實施例中，人類化重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及/或SEQ ID NO: 3中所闡述之序列。

在一些實施例中，單株抗體包含輕鏈可變區。在一些實施例中，輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4中所闡述之序列。在一些實施例中，輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5中所闡述之序列。在一些實施例中，輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 6中所闡述之序列。在一些實施例中，輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8中所闡述之序列。在一些實施例中，輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 8中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 8中所闡述之序列。在一些實施例中，單株抗體包含人類化輕鏈可變區。在一些實施例中，人類化輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及/或SEQ ID NO: 6中所闡述之序列。

結合及抑制ROR1作用之其他抗體及抗體片段可見於例如美國專利第9,933,434號；美國專利第9,938,350號；美國專利第9,266,952號；美國專利第9,758,586號；美國專利第9,316,646號；或美國專利第9,228,023號。

在一些實施例中，ROR1抑制劑或拮抗劑抑制ROR1之活性。在一些實施例中，ROR1抑制劑抑制ROR1蛋白之表現。在一些實施例中，ROR1抑制劑提高ROR1蛋白之降解。在一些實施例中，ROR1抑制劑抑制ROR1轉錄物之表現。

在一些實施例中，ROR1抑制劑或拮抗劑具有抑制作用，諸如抑制ROR1活性，抑制ROR1蛋白之表現，提高ROR1蛋白之降解，或抑制ROR1轉錄物之表現。在一些實施例中，抑制作用包含對細胞生長之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對細胞分裂之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含提高細胞死亡。在一些實施例中，細胞死亡包含細胞凋亡。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤生長之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤體積之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤尺寸之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤直徑之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤寬度之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤長度之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對腫瘤負荷之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對癌轉移之抑制作用。在一些實施例中，抑制作用包含對癌細胞量之抑制作用。

在一些實施例中，抑制作用係相對於對照。在一些實施例中，對照為未經治療之患有癌症或腫瘤之個體。在一些實施例中，對照為經媒劑治療之患有癌症或腫瘤之個體。在一些實施例中，對照為經除ROR1抑制劑或拮抗劑外之化合物治療之患有癌症或腫瘤之個體。在一些實施例中，對照為未患癌症之個體。在一些實施例中，對照為不具有腫瘤之個體。在一些實施例中，對照為此類個體之群體或群組。

在一些實施例中，ROR1抑制劑或拮抗劑經調配為醫藥組合物。在一些實施例中，ROR1抑制劑或拮抗劑與EGFR抑制劑組合調配。在一些實施例中，ROR1拮抗劑經調配用於治療患有癌症(例如肺癌，諸如非小細胞肺癌)之個體。在一些實施例中，ROR1拮抗劑經調配用於與EGFR抑制劑組合向患有癌症之個體投與。治療方法

EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑可協調用於治療不同癌症。此等藥劑可以不同劑量，按不同時程，或藉由不同途徑來投與以實現其抗癌作用。

在一些實施例中，本文揭示向個體投與本文所描述之組合物之方法。舉例而言，一些實施例包括向個體投與奧希替尼及西妥珠單抗。一些實施例係關於使用本文所描述之組合物，諸如向個體投與該組合物。

一些實施例係關於一種治療有需要之個體之病症，諸如癌症或腫瘤的方法。一些實施例係關於本文所描述之組合物於治療方法中之用途。一些實施例包括向患有病症之個體投與本文所描述之組合物。在一些實施例中，投與治療個體之病症。在一些實施例中，組合物治療個體之病症。

在一些實施例中，治療包含諸如個體之癌症或腫瘤之病症的預防、抑制或逆轉。一些實施例係關於本文所描述之組合物於預防、抑制或逆轉病症之方法中之用途。一些實施例係關於一種預防、抑制或逆轉有需要之個體之病症的方法。一些實施例包括向患有病症之個體投與本文所描述之組合物。在一些實施例中，投與預防、抑制或逆轉個體之病症。在一些實施例中，組合物預防、抑制或逆轉個體之病症。

一些實施例係關於一種預防有需要之個體之病症，諸如癌症或腫瘤復發的方法。一些實施例係關於本文所描述之組合物於預防病症復發之方法中之用途。一些實施例包括向患有病症之個體投與本文所描述之組合物。在一些實施例中，投與預防個體之病症。在一些實施例中，組合物預防個體之病症。

一些實施例係關於一種抑制有需要之個體之病症，諸如癌症或腫瘤的方法。一些實施例係關於本文所描述之組合物於抑制病症之方法中之用途。一些實施例包括向患有病症之個體投與本文所描述之組合物。在一些實施例中，投與抑制個體之病症。在一些實施例中，組合物抑制個體之病症。

一些實施例係關於一種逆轉有需要之個體之病症，諸如癌症或腫瘤的方法。一些實施例係關於本文所描述之組合物於逆轉病症之方法中之用途。一些實施例包括向患有病症之個體投與本文所描述之組合物。在一些實施例中，投與逆轉個體之病症。在一些實施例中，組合物逆轉個體之病症。

在某些實施例中，本文揭示適用於治療癌症或腫瘤之醫藥組合物、EGFR抑制劑、ROR1拮抗劑或其組合。醫藥組合物、EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑可包括如本文所描述之醫藥組合物、EGFR抑制劑或ROR1拮抗劑。在一些此類實施例中，ROR1拮抗劑包括抗體，諸如西妥珠單抗。在一些此類實施例中，EGFR抑制劑包括小分子，諸如奧希替尼。本文所描述之方法之一些實施例包括個體之治療。在一些實施例中，個體患有腫瘤或癌症。個體之實例包括脊椎動物、動物、哺乳動物、狗、貓、牛、嚙齒動物、小鼠、大鼠、靈長類動物、猴及人類。在一些實施例中，個體為脊椎動物。在一些實施例中，個體為動物。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為狗。在一些實施例中，個體為貓。在一些實施例中，個體為牛。在一些實施例中，個體為小鼠。在一些實施例中，個體為大鼠。在一些實施例中，個體為靈長類動物。在一些實施例中，個體為猴。在一些實施例中，個體為動物、哺乳動物、狗、貓、牛、嚙齒動物、小鼠、大鼠、靈長類動物或猴。在一些實施例中，個體為人類。

在一些實施例中，腫瘤或癌症表現EGFR。在一些實施例中，腫瘤或癌症表現ROR1。在某些實施例中，腫瘤具有低級至中級水準之Wnt5a信號傳導或基因表現。

治療係指一種力圖改善或減輕所治療之病況之方法。癌症方面之治療包括(但不限於)縮小腫瘤體積、減少腫瘤體積生長、延長無惡化存活期或總體預期壽命。在某些實施例中，治療將達成緩解所治療之癌症。在某些實施例中，治療涵蓋作為意欲預防先前所治療之癌症或腫瘤之復發或惡化之防治性或維持性劑量的用途。熟習此項技術者應理解，並非所有個體均將同樣或完全回應於所投與之治療，但此等個體仍被視為經過治療。

在某些實施例中，癌症或腫瘤為實體癌症或實體腫瘤。在某些實施例中，癌症或腫瘤為血液癌症或血液腫瘤。在某些實施例中，癌症或腫瘤包含乳房腫瘤、心臟腫瘤、肺臟腫瘤、小腸腫瘤、結腸腫瘤、脾臟腫瘤、腎臟腫瘤、膀胱腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤、胰臟腫瘤、皮膚腫瘤、骨骼腫瘤、骨髓腫瘤、血液腫瘤、胸腺腫瘤、子宮腫瘤、睾丸腫瘤及肝臟腫瘤。在一些實施例中，腫瘤或癌症包括肺癌。在一些實施例中，肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症包括淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤包括套細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症包括白血病。在一些實施例中，白血病包括慢性淋巴球性白血病。

在某些實施例中，可用本文所描述之EGFR抑制劑或ROR1拮抗劑治療之腫瘤包含腺瘤、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、上皮癌、胚細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、血管內皮瘤、血管肉瘤、血腫、肝母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤及/或畸胎瘤。在某些實施例中，腫瘤或癌症係選自以下之群：肢端雀斑痣性黑色素瘤、光化性角化症、腺癌、腺樣囊性癌症、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌瘤、星形膠質細胞腫瘤、白托令氏腺(Bartholin gland)癌瘤、基底細胞癌、支氣管腺癌瘤、毛細管類癌、癌瘤、癌肉瘤、膽管癌、軟骨肉瘤、囊腺瘤、內胚層竇瘤、子宮內膜增生、子宮內膜基質肉瘤、子宮內膜樣腺癌、室管膜肉瘤、斯文氏肉瘤(Swing's sarcoma)、局灶性結節性增生、胃癌瘤、生殖細胞系腫瘤、神經膠母細胞瘤、升糖素瘤、血管母細胞瘤、血管內皮瘤、血管瘤、肝臟腺瘤、肝腺瘤病、肝細胞癌、insulinite、上皮內贅瘤形成、上皮內鱗狀細胞贅瘤形成、侵襲性鱗狀細胞癌、大細胞癌、脂肪肉瘤、肺臟癌瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、惡性間皮腫瘤、神經鞘腫瘤、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、間皮瘤、黏液表皮樣癌瘤、骨髓性白血病、神經母細胞瘤、神經上皮腺癌、結節性黑色素瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳頭狀漿液性腺癌、腦垂體腫瘤、漿細胞瘤、假性肉瘤、前列腺癌、肺母細胞瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液性癌瘤、鱗狀細胞癌、小細胞癌瘤、軟組織癌瘤、生長抑素分泌腫瘤、鱗狀癌瘤、鱗狀細胞癌、未分化性瘤、葡萄膜黑色素瘤、疣狀癌、陰道/外陰癌瘤、血管活性腸肽瘤(VIPpoma)及威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。在某些實施例中，經本文所描述之一或多種EGFR抑制劑或ROR1拮抗劑治療之腫瘤或癌症包含腦癌、頭頸癌、結腸直腸癌、急性骨髓性白血病、前B細胞急性淋巴母細胞白血病、膀胱癌、星形細胞瘤(較佳II級、III級或IV級星形細胞瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、小細胞癌及非小細胞癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC))、肺腺癌、轉移性黑色素瘤、雄激素非依賴性轉移性前列腺癌、雄激素依賴性轉移性前列腺癌、前列腺腺癌及乳癌(較佳乳腺管癌及/或乳房癌)。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含神經膠母細胞瘤。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含胰臟癌。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含卵巢癌。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含肺癌。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含NSCLC。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含白血病。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含慢性淋巴球性白血病。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含淋巴瘤。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含套細胞淋巴瘤。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含前列腺癌。在某些實施例中，用本發明之醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑治療之癌症包含結腸癌。

在某些實施例中，所治療之癌症包含神經膠母細胞瘤、胰臟癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌或肺癌(例如NSCLC)。在某一實施例中，癌症難以用其他治療治療。在某一實施例中，所治療之癌症為復發性的。在某一實施例中，所治療之癌症為難治性的。在某一實施例中，癌症為復發性或難治性白血病(例如慢性淋巴球性白血病)、淋巴瘤(例如套細胞淋巴瘤)、神經膠母細胞瘤、胰臟癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌或肺癌(例如NSCLC)。在某一實施例中，癌症為復發性或難治性肺癌。在某一實施例中，癌症為復發性或難治性NSCLC。

本文所描述之EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑之組合可用於治療癌症，其中該癌症為腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、子宮癌、腺癌、膽管癌或腎上腺癌。在某些實施例中，癌症為結腸腺癌。在某些實施例中，癌症為皮膚黑色素瘤。在某些實施例中，癌症為多形性神經膠質母細胞瘤。在某些實施例中，肺癌為肺腺癌。在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在某些實施例中，非小細胞肺癌包含突變。在某些實施例中，癌症為乳癌。在某些實施例中，癌症已展現對呈單一療法形式之第三代EGFR抑制劑之耐受性。

在一些實施例中，腫瘤或癌症包含鱗狀細胞癌。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含肺臟之鱗狀細胞癌(SCC)。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含肺臟之SCC，且包含NSCLC。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含腺癌。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含腺癌，且包含NSCLC。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含間質-上皮轉化因子(MET)擴增。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含人類表皮生長因子受體2 (HER2)擴增。

在一些實施例中，腫瘤或癌症包含表皮生長因子受體(EGFR)突變。在一些實施例中，EGFR突變包含點突變或取代突變。在一些實施例中，EGFR突變包含L858突變。在一些實施例中，EGFR突變包含L858R突變。在一些實施例中，L858R突變提高EGFR活性。在一些實施例中，EGFR突變包含C797突變。在一些實施例中，EGFR突變包含C797S突變。在一些實施例中，EGFR突變包含G796突變。在一些實施例中，EGFR突變包含C797突變。在一些實施例中，EGFR突變包含L792突變。在一些實施例中，EGFR突變包含L718突變。在一些實施例中，EGFR突變包含L718Q突變。在一些實施例中，EGFR突變包含G719突變。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含提高的EGFR活性。在一些實施例中，提高的EGFR活性係相對於對照或非癌症群體或個體。在一些實施例中，EGFR突變包含T790突變。在一些實施例中，EGFR突變包含T790M突變。在一些實施例中，T790M突變賦予對諸如埃羅替尼及吉非替尼之第一代EGFR抑制劑之耐受性。在一些實施例中，EGFR突變包含EGFR插入突變。在一些實施例中，EGFR插入突變包含外顯子-20插入。在一些實施例中，EGFR插入突變係在EGFR之激酶結構域之調節性C-螺旋狀物之後。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含對奧希替尼降低的敏感性。在一些實施例中，對奧希替尼降低的敏感性係相對於對照或非癌症群體或個體。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含對諸如埃羅替尼或吉非替尼之第一代EGFR抑制劑降低的敏感性。在一些實施例中，對第一代EGFR抑制劑降低的敏感性係相對於對照或非癌症群體或個體。在一些實施例中，腫瘤或癌症包含對諸如阿法替尼之第二代EGFR抑制劑降低的敏感性。在一些實施例中，對第二代EGFR抑制劑降低的敏感性係相對於對照或非癌症群體或個體。在一些實施例中，癌症包含超過一種突變。在一些實施例中，癌症包含超過一種EGFR突變。在一些實施例中，癌症包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多種突變或EGFR突變或前述整數中之任兩者所限定之突變或EGFR突變之數量範圍。

在某些實施例中，可藉由適合於投與含有EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑之醫藥組合物之任何途徑，諸如皮下、腹膜內、靜脈內、肌肉內、瘤內或腦內投與途徑來向有需要之個體投與醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑。在某些實施例中，靜脈內投與醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑。在某些實施例中，皮下投與醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑。在某些實施例中，瘤內投與醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑。在一些實施例中，靜脈內投與ROR1拮抗劑。在一些實施例中，靜脈內投與EGFR抑制劑。

在某些實施例中，按適合的劑量時程，例如每日、每週、每週兩次、每月、每月兩次、每兩週一次、每三週一次或每月一次投與醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑。在某些實施例中，每三週一次投與醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑。

在一些實施例中，EGFR抑制劑投與一次。在一些實施例中， EGFR抑制劑每日投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每日一次投與。舉例而言，可每日一次投與奧希替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑每日兩次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每隔一天一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每週兩次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每週一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每10天一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每隔一週一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每20天一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每三週一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每28天一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每月一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每30天一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每45天一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每兩個月一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每三個月一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每90天一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每四個月一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每五個月一次投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑每六個月一次投與。

在一些實施例中，ROR1拮抗劑投與一次。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每日投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每日一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每日兩次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每隔一天一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每週兩次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每週一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每10天一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每隔一週一次投與。舉例而言，可每14天一次投與奧希替尼。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每20天一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每三週一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每28天一次投與。舉例而言，可每28天一次投與奧希替尼。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每月一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每30天一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每45天一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每兩個月一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每三個月一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每90天一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每四個月一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每五個月一次投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每六個月一次投與。

在一些實施例中，ROR1拮抗劑每14天且隨後每28天投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每14天投與持續4次劑量。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每28天投與持續4次劑量。在一些實施例中，ROR1拮抗劑每14天投與持續4次劑量，且隨後每28天持續4次劑量。在一些實施例中，ROR1拮抗劑再次每28天投與持續額外4-6次劑量。在一些實施例中，靜脈內投與ROR1拮抗劑。在一些實施例中，ROR1拮抗劑為西妥珠單抗。

在一些實施例中，醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑投與總共1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56週或前述週數中之任兩者所限定之時間範圍。舉例而言，醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑投與1-56週、2-24週或4-24週。

在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少1週。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少2週。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少3週。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少4週。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少2個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少3個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少4個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少5個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少6個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至少1年。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多1週。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多2週。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多3週。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多4週。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多2個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多3個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多4個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多5個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多6個月。在一些實施例中，向個體投與EGFR抑制劑至多1年。

在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少1週。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少2週。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少3週。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少4週。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少2個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少3個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少4個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少5個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少6個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至少1年。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多1週。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多2週。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多3週。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多4週。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多2個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多3個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多4個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多5個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多6個月。在一些實施例中，向個體投與ROR1拮抗劑至多1年。

在一些實施例中，向個體投與至少1次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少2次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少3次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少4次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少5次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少6次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少7次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少8次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少9次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少10次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少11次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少12次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少13次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少14次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少15次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少20次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少25次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少50次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少75次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與至少100次劑量之EGFR抑制劑。

在一些實施例中，向個體投與不超過1次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過2次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過3次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過4次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過5次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過6次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過7次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過8次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過9次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過10次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過11次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過12次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過13次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過14次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過15次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過20次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過25次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過50次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過75次劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，向個體投與不超過100次劑量之EGFR抑制劑。

在一些實施例中，向個體投與至少1次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少2次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少3次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少4次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少5次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少6次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少7次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少8次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少9次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少10次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少11次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少12次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少13次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少14次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少15次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少20次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少25次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少50次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少75次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與至少100次劑量之ROR1拮抗劑。

在一些實施例中，向個體投與不超過1次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過2次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過3次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過4次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過5次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過6次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過7次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過8次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過9次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過10次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過11次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過12次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過13次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過14次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過15次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過20次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過25次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過50次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過75次劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，向個體投與不超過100次劑量之ROR1拮抗劑。

在一些實施例中，同時或依次投與EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑。在一些實施例中，在第一時間點投與ROR1拮抗劑且在第二時間點投與該EGFR抑制劑，其中該第一時間點在該第二時間點之前。在一些實施例中，在投與之前摻和EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑。在一些實施例中，以組合協同量投與EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑。

在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑的同時投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑之前投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑之前投與ROR1拮抗劑。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑的同時開始投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑之前開始投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑之前開始投與ROR1拮抗劑。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑的同時結束投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑之前結束投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑之前結束投與ROR1拮抗劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑按照與ROR1拮抗劑相同的投與時程。在一些實施例中，EGFR抑制劑按照與ROR1拮抗劑不同的投與時程。

可以任何治療有效量投與醫藥組合物、EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑。在某些實施例中，治療有效量在約0.1 mg/kg與約50 mg/kg之間。在某些實施例中，治療有效量在約1 mg/kg與約40 mg/kg之間。在某些實施例中，治療有效量在約5 mg/kg與約30 mg/kg之間。治療有效量包括足以改善與待治療之疾病或病痛相關之一或多種症狀之量。

在一些實施例中，治療有效量包括0.5 mg/kg、1 mg/kg、2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、55 mg/kg、60 mg/kg、65 mg/kg、70 mg/kg、75 mg/kg、80 mg/kg、85 mg/kg、90 mg/kg、95 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg或150 mg/kg劑量或前述量中任一者所限定之量範圍。舉例而言，EGFR抑制劑可以5-100 mg/kg之劑量投與，或ROR1拮抗劑可以5-100 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，治療有效量為如本文所描述之劑量或單位劑量。

在一些實施例中，治療有效量包括EGFR抑制劑劑量。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg或更多或前述劑量中之任兩者所限定之劑量範圍。舉例而言，EGFR抑制劑劑量可為1-1000 mg，1-500 mg，1-200 mg，10-150 mg，25-100 mg，40-160 mg，約40-160 mg，40-80 mg，約40-80 mg，80-160 mg，或約80-160 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為40 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為80 mg。舉例而言，治療有效量之奧希替尼可包含80 mg劑量。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為160 mg。

在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1000 mg或前述劑量中之任兩者所限定之劑量範圍。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為約40 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為約80 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為約160 mg。

在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少1 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少105 mg、至少110 mg、至少115 mg、至少120 mg、至少125 mg、至少130 mg、至少135 mg、至少140 mg、至少145 mg、至少150 mg、至少155 mg、至少160 mg、至少165 mg、至少170 mg、至少175 mg、至少180 mg、至少185 mg、至少190 mg、至少195 mg、至少200 mg、至少300 mg、至少400 mg、至少500 mg、至少750 mg或至少1000 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少10 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少20 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少30 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少40 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少50 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少60 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少70 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少80 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少90 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少100 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少125 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少150 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少175 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少200 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少300 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少400 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少500 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少750 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為至少1000 mg。

在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過1 mg，不超過5 mg，不超過10 mg，不超過15 mg，不超過20 mg，不超過25 mg，不超過30 mg，不超過35 mg，不超過40 mg，不超過45 mg，不超過50 mg，不超過55 mg，不超過60 mg，不超過65 mg，不超過70 mg，不超過75 mg，不超過80 mg，不超過85 mg，不超過90 mg，不超過95 mg，不超過100 mg，不超過105 mg，不超過110 mg，不超過115 mg，不超過120 mg，不超過125 mg，不超過130 mg，不超過135 mg，不超過140 mg，不超過145 mg，不超過150 mg，不超過155 mg，不超過160 mg，不超過165 mg，不超過170 mg，不超過175 mg，不超過180 mg，不超過185 mg，不超過190 mg，不超過195 mg，不超過200 mg，不超過300 mg，不超過400 mg，不超過500 mg，不超過750 mg，或不超過1000 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過10 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過20 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過30 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過40 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過50 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過60 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過70 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過80 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過90 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過100 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過125 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過150 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過175 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過200 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過300 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過400 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過500 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過750 mg。在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量為不超過1000 mg。

在一些實施例中，EGFR抑制劑劑量低於標準EGFR抑制劑劑量(例如EGFR抑制劑之製造商建議劑量或FDA批准劑量)。舉例而言，奧希替尼之製造商建議劑量為80 mg (例如每日)。因此，一些實施例包括以低於80 mg之劑量向個體投與EGFR抑制劑，諸如奧希替尼。當亦向個體投與ROR1拮抗劑時，低於標準EGFR抑制劑劑量之EGFR抑制劑劑量為尤其有利的。在一些實施例中，向患有癌症之個體投與第三代EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑兩者產生在標準EGFR抑制劑劑量下將無效的低於標準EGFR抑制劑劑量之EGFR抑制劑劑量下之癌症治療。此可藉由避免或減少通常與標準EGFR抑制劑劑量相關之副作用來使個體受益。此類副作用之實例包括口瘡；食慾不振；腹瀉；疲倦；皮膚乾燥；皮疹；或指甲或腳趾甲之變化，諸如發紅、觸痛、疼痛、發炎、脆性、自甲床分離或指甲脫落。

在一些實施例中，EGFR抑制劑以每日約自約20 mg至約100 mg之量投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑以每日約80 mg之量投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑以每日80 mg之量投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑以每日小於約80 mg之量投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑以每日160 mg之量投與。在一些實施例中，EGFR抑制劑以每日小於約160 mg之量投與。

在一些實施例中，治療有效量為10 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約10 mg/kg。舉例而言，諸如奧希替尼之EGFR抑制劑之治療有效量可為10 mg/kg或約10 mg/kg。一些實施例包括治療有效量之EGFR抑制劑，諸如30 mg/kg或約30 mg/kg之奧希替尼。一些實施例包括治療有效量之ROR1拮抗劑，諸如10 mg/kg或約10 mg/kg之西妥珠單抗。在一些實施例中，治療有效量為15 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約15 mg/kg。舉例而言，諸如阿法替尼之EGFR抑制劑之治療有效量可為15 mg/kg或約15 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為30 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約30 mg/kg。舉例而言，諸如羅西替尼之EGFR抑制劑之治療有效量可為30 mg/kg或約30 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為40 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約40 mg/kg。舉例而言，諸如西妥昔單抗之EGFR抑制劑之治療有效量可為40 mg/kg或約40 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為50 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約50 mg/kg。舉例而言，諸如埃羅替尼之EGFR抑制劑之治療有效量可為50 mg/kg或約50 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為100 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量為約100 mg/kg。舉例而言，諸如吉非替尼之EGFR抑制劑之治療有效量可為100 mg/kg或約100 mg/kg。

在一些實施例中，治療有效量包括ROR1拮抗劑劑量。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg或1500 mg或更多或前述劑量中之任兩者所限定之劑量範圍。舉例而言，ROR1拮抗劑劑量可為1-1500 mg、100-1000 mg、250-750 mg、500-700 mg、約1-1000 mg、約250-750 mg或約500-700 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為600 mg。舉例而言，治療有效量之西妥珠單抗可包含600 mg劑量。

在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg或約1500 mg或前述劑量中之任兩者所限定之範圍劑量。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為約600 mg。

在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少1 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少105 mg、至少110 mg、至少115 mg、至少120 mg、至少125 mg、至少130 mg、至少135 mg、至少140 mg、至少145 mg、至少150 mg、至少155 mg、至少160 mg、至少165 mg、至少170 mg、至少175 mg、至少180 mg、至少185 mg、至少190 mg、至少195 mg、至少200 mg、至少300 mg、至少400 mg、至少500 mg、至少600 mg、至少650 mg、至少700 mg、至少750 mg、至少800、至少900、至少1000 mg、至少1100 mg、至少1200 mg、至少1300 mg、至少1400 mg或至少1500 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少10 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少20 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少30 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少40 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少50 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少60 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少70 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少80 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少90 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少100 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少125 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少150 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少175 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少200 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少300 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少400 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少500 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少550 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少600 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少700 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少800 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少900 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少1000 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少1100 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少1200 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少1300 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少1400 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少1500 mg。

在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過1 mg，不超過5 mg，不超過10 mg，不超過15 mg，不超過20 mg，不超過25 mg，不超過30 mg，不超過35 mg，不超過40 mg，不超過45 mg，不超過50 mg，不超過55 mg，不超過60 mg，不超過65 mg，不超過70 mg，不超過75 mg，不超過80 mg，不超過85 mg，不超過90 mg，不超過95 mg，不超過100 mg，不超過105 mg，不超過110 mg，不超過115 mg，不超過120 mg，不超過125 mg，不超過130 mg，不超過135 mg，不超過140 mg，不超過145 mg，不超過150 mg，不超過155 mg，不超過160 mg，不超過165 mg，不超過170 mg，不超過175 mg，不超過180 mg，不超過185 mg，不超過190 mg，不超過195 mg，不超過200 mg，不超過300 mg，不超過400 mg，不超過500 mg，不超過600 mg，不超過650 mg，不超過700 mg，不超過750 mg，不超過800，不超過900，不超過1000 mg，不超過1100 mg，不超過1200 mg，不超過1300 mg，不超過1400 mg或不超過1500 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過10 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過20 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過30 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過40 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過50 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過60 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過70 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過80 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過90 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過100 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過125 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過150 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過175 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過200 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過300 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過400 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過500 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過550 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過600 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過700 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過800 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過900 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過1000 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過1100 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過1200 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過1300 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為不超過1400 mg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為至少1500 mg。

在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量低於標準ROR1拮抗劑劑量(例如ROR1拮抗劑之製造商建議劑量或FDA批准劑量)。舉例而言，可建議之西妥珠單抗之劑量為600mg (例如每兩週或四週)。因此，一些實施例包括以低於600 mg之劑量向個體投與ROR1拮抗劑，諸如西妥珠單抗。當亦向個體投與EGFR抑制劑時，低於標準ROR1拮抗劑劑量之ROR1拮抗劑劑量為尤其有利的。在一些實施例中，向患有癌症之個體投與第三代EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑兩者產生在標準ROR1拮抗劑劑量下將無效的低於標準ROR1拮抗劑劑量之ROR1拮抗劑劑量下之癌症治療。此可藉由避免或減少通常與標準ROR1拮抗劑劑量相關之副作用來使個體受益。

在一些實施例中，投與組合治療及EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑為無毒性的。在一些實施例中，投與組合治療及EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑預防或降低一或多種不良作用之量或嚴重程度。在一些實施例中，組合治療預防或降低毒性。在一些實施例中，組合治療預防或減少體重減輕。在一些實施例中，組合治療預防或降低一或多種1級不良作用(例如輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷觀測結果；或其中未表明干預)。在一些實施例中，組合治療預防或降低一或多種2級不良作用(例如中度；最小，其中表明局部或非侵入性干預；或有限年齡適當的工具性日常生活活動)。在一些實施例中，組合治療預防或降低一或多種3級不良作用(例如重度或醫學上顯著而非立即危及生命的；其中表明住院或延長住院；失能；或限制自理日常生活活動)，一或多種4級不良作用(例如危及生命的後果；或其中表明緊急干預)。在一些實施例中，組合治療預防或減少死亡。

在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg或16 mg/kg，例如2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg或16 mg/kg西妥珠單抗。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為2 mg/kg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為4 mg/kg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為8 mg/kg。在一些實施例中，ROR1拮抗劑劑量為16 mg/kg。

在一些實施例中，ROR1拮抗劑以每隔一週或每月約自約100 mg至約1000 mg之量投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑以每隔一週約600 mg之量投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑以每隔一週600 mg之量投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑以每隔一週小於約600 mg之量投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑以每月約600 mg之量投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑以每月600 mg之量投與。在一些實施例中，ROR1拮抗劑以每月小於約600 mg之量投與。

在一些實施例中，投與可導致對癌症或腫瘤之治療作用。舉例而言，治療作用可包含相比於治療前，個體中腫瘤體積減小、腫瘤尺寸減小、癌轉移減少或癌細胞量減少。在一些實施例中，在開始利用醫藥組合物、EGFR抑制劑、ROR1拮抗劑之治療之後，在1週內，在2週內，在3週內，在1個月內，在2個月內，在3個月內，在4個月內，在5個月內，在6個月內，在7個月內，在8個月內，在9個月內，在10個月內，在11個月內，在1年內，在2年內，在3年內，在4年內，或在5年內觀測到或出現治療作用。在一些實施例中，在開始利用醫藥組合物、EGFR抑制劑、ROR1拮抗劑之治療之後，在1週之後，在2週之後，在3週之後，在1個月之後，在2個月之後，在3個月之後，在4個月之後，在5個月之後，在6個月之後，在7個月之後，在8個月之後，在9個月之後，在10個月之後，在11個月之後，在1年之後，在2年之後，在3年之後，在4年之後，或在5年之後觀測到或出現治療作用。舉例而言，腫瘤體積可在第一次劑量之後2週內減小。

在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑1週內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑2週內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑3週內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑1個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑2個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑3個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑4個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑5個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑6個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與EGFR抑制劑1年內觀測到治療作用。

在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑1週內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑2週內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑3週內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑1個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑2個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑3個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑4個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑5個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑6個月內觀測到治療作用。在一些實施例中，在投與ROR1拮抗劑1年內觀測到治療作用。

本文所描述之方法之一些實施例包括自個體獲得基線量測結果。舉例而言，在一些實施例中，基線量測結果係在治療個體之前獲自個體。

在一些實施例中，基線量測結果為基線腫瘤體積量測結果。在一些實施例中，基線量測結果為基線腫瘤尺寸量測結果。在一些實施例中，基線量測結果為基線腫瘤寬度量測結果。在一些實施例中，基線量測結果為基線腫瘤長度量測結果。在一些實施例中，基線量測結果為基線癌症負荷。在一些實施例中，基線量測結果為腫瘤之基線數目。在一些實施例中，基線量測結果為癌細胞之基線數目。在一些實施例中，基線量測結果為基線腫瘤生長速率。在一些實施例中，基線量測結果為癌症之存在。

在一些實施例中，藉由對獲自個體之樣品進行分析，諸如免疫分析、比色分析或螢光分析來獲得基線量測結果。在一些實施例中，藉由免疫分析、比色分析或螢光分析來獲得基線量測結果。在一些實施例中，藉由PCR獲得基線量測結果。在一些實施例中，藉由醫學成像裝置獲得基線量測結果。在一些實施例中，藉由超音波獲得基線量測結果。在一些實施例中，藉由磁共振成像(MRI)獲得基線量測結果。在一些實施例中，藉由功能性MRI (fMRI)獲得基線量測結果。在一些實施例中，藉由正電子發射斷層掃描(PET)獲得基線量測結果。在一些實施例中，目視獲得基線量測結果。在一些實施例中，經由使用顯微鏡獲得基線量測結果。在一些實施例中，藉由組織學量測獲得基線量測結果。在一些實施例中，於活檢體中獲得基線量測結果。在一些實施例中，於血液樣品中獲得基線量測結果。在一些實施例中，基線量測結果直接獲自患者。

在一些實施例中，投與醫藥組合物、EGFR抑制劑、ROR1拮抗劑相對於基線量測結果影響量測結果，諸如腫瘤體積量測結果、腫瘤尺寸量測結果、腫瘤寬度量測結果、腫瘤長度量測結果、癌症負荷、腫瘤數目、癌細胞數目、腫瘤生長速率或癌症之存在。在一些實施例中，相對於基線腫瘤體積量測結果，投與減小腫瘤體積。在一些實施例中，相對於腫瘤尺寸量測結果，投與減小腫瘤尺寸量測結果。在一些實施例中，相對於基線腫瘤寬度量測結果，投與減小腫瘤寬度量測結果。在一些實施例中，相對於基線腫瘤長度量測結果，投與減小腫瘤長度量測結果。在一些實施例中，相對於基線癌症負荷量測結果，投與降低癌症負荷量測結果。在一些實施例中，相對於腫瘤之基線數目，投與減小腫瘤之數目。在一些實施例中，相對於癌細胞之基線數目，投與減小癌細胞之數目。在一些實施例中，相對於基線腫瘤生長速率，投與降低腫瘤生長速率。在一些實施例中，投與消除癌症之存在。在一些實施例中，相對於基線量測結果，量測結果降低了2.5%、5%、7.5%、19%、20%、30%、40%、50%60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%或1000%或兩個前述百分比中之任一者所限定之範圍。

在一些實施例中，量測結果係在治療個體之後獲自個體。在一些實施例中，在向個體投與組合物之後，於獲自個體之第二樣品(諸如本文所描述之液體或組織樣品)中獲得量測結果。在一些實施例中，量測結果為已經治療之病症之適應症。在一些實施例中，藉由對獲自個體之樣品進行分析，諸如免疫分析、比色分析或螢光分析來獲得量測結果。在一些實施例中，藉由免疫分析、比色分析或螢光分析來獲得量測結果。在一些實施例中，藉由PCR獲得量測結果。在一些實施例中，藉由醫學成像裝置獲得量測結果。在一些實施例中，藉由超音波獲得量測結果。在一些實施例中，藉由磁共振成像(MRI)獲得量測結果。在一些實施例中，藉由功能性MRI (fMRI)獲得量測結果。在一些實施例中，藉由正電子發射斷層掃描(PET)獲得量測結果。在一些實施例中，目視獲得量測結果。在一些實施例中，經由使用顯微鏡獲得量測結果。在一些實施例中，藉由組織學量測獲得量測結果。在一些實施例中，於活檢體中獲得量測結果。在一些實施例中，於血液樣品中獲得量測結果。在一些實施例中，量測結果直接獲自患者。

一些實施例包括本文所描述之組合物於治療患有癌症之個體之方法中的用途，其中該個體已用ROR1拮抗劑治療或投與ROR1拮抗劑。一些此類方法可包括向在接受第三代EGFR抑制劑治療之前已接受ROR1拮抗劑治療持續1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間的個體投與第三代EGFR抑制劑。一些此類方法可包括在誘導ROR1拮抗劑療法之後或在向個體投與ROR1拮抗劑之後向個體投與第三代EGFR抑制劑持續1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。一些實施例包括組合物(包含第三代EGFR抑制劑，諸如奧希替尼)於治療個體之癌症(諸如肺癌)之方法中之用途，其中個體已用諸如西妥珠單抗之ROR1拮抗劑治療。

一些實施例包括本文所描述之組合物於治療患有癌症之個體之方法中的用途，其中個體已用EGFR抑制劑治療或投與EGFR抑制劑。一些此類方法可包括向在接受ROR1拮抗劑治療之前已接受第三代EGFR抑制劑治療持續1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間的個體投與ROR1拮抗劑。一些此類方法可包括在誘導第三代EGFR抑制劑療法之後或在向個體投與第三代EGFR抑制劑之後向個體投與ROR1拮抗劑持續1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。一些實施例包括組合物(包含ROR1拮抗劑，諸如西妥珠單抗)於治療個體之癌症(諸如肺癌)之方法中之用途，其中個體已用諸如奧希替尼之第三代EGFR抑制劑治療。

一些實施例係關於一種調節癌細胞信號傳導路徑之方法，其包含向患有癌症之個體投與EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑。該方法可包括使用EGFR抑制劑、ROR1拮抗劑、醫藥組合物，或諸如如本文所描述之劑量或治療時程之方法。在一些實施例中，投與預防或減少癌細胞中之ROR1活化。減少或預防ROR1活化可預防或減少個體中之癌轉移或腫瘤生長。在一些實施例中，投與預防或減少GEF活化。減少或預防GEF活化可預防或減少個體中之癌轉移或腫瘤生長。在一些實施例中，投與預防或降低GTP酶之活性。降低或預防GTP酶活性可預防或減少個體中之癌轉移或腫瘤生長。在一些實施例中，投與預防或降低癌細胞中之Rac1活性。降低或預防Rac1活性可預防或減少個體中之腫瘤生長。在一些實施例中，投與預防或降低癌細胞中之RhoA活性。降低或預防RhoA活性可預防或減少個體中之癌轉移。在一些實施例中，投與預防或減少癌細胞中之ROCK活化。減少或預防ROCK活化可預防或減少個體中之癌轉移。在一些實施例中，投與預防或減少癌細胞中之EGFR活化。減少或預防EGFR活化可預防或減少個體中之癌轉移或腫瘤生長。在一些實施例中，投與預防或減少癌細胞中之下游EGFR信號傳導路徑，諸如Ras路徑或PI3K路徑。減少或預防EGFR活化可預防或減少個體中之癌轉移或腫瘤生長。患者選擇

在判定治療替代形式可能無效之後或在證實替代形式無效之後向一些患者提供與EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑之組合癌症治療可能為適用的。另外，組合癌症治療可在某些患者群體中起最佳作用。因此，一些方法適用於表明投與組合治療之患者。

在一些實施例中，本文揭示選擇用於治療之個體之方法。治療可包含如本文所描述之治療方法，諸如藉由向如所描述之個體投與EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑來治療個體之癌症之方法。在一些實施例中，個體患有癌症。在一些實施例中，個體患有肺癌(例如非小細胞肺癌)。

一些實施例包括向個體投與治療有效量之EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑，限制條件為在獲自個體之樣品中偵測出癌症表現型之存在。在一些實施例中，該投藥會減少癌症表現型。

一些實施例包括使包含遺傳物質之獲自個體之樣品與配合偵測癌症表現型之存在之分析接觸。一些實施例包括選擇用於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療之個體，限制條件為偵測癌症表現型之存在。一些實施例包括一種選擇用於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療之個體的方法，該方法包含：(a)使包含遺傳物質之獲自個體之樣品與配合偵測癌症表現型之存在之分析接觸；及(b)選擇用於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療之個體，限制條件為在(a)中偵測癌症表現型之存在。

一些實施例包括判定個體是否對標準療法無反應或失去反應或處於對標準療法發展出無反應或失去反應之風險下。一些實施例包括判定個體是否適合於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療。一些實施例包括使獲自個體之樣品與配合偵測癌症表現型之存在之分析接觸。在一些實施例中，判定個體是否適合於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療包括使獲自個體之樣品與配合偵測癌症表現型之存在之分析接觸。一些實施例包括偵測獲自個體之樣品中之癌症表現型。在一些實施例中，判定個體是否適合於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療包括偵測獲自個體之樣品中之癌症表現型。

一些實施例包括：若個體未判定為對標準療法無反應或失去反應或處於對標準療法發展出無反應或失去反應之風險下，則藉由向該個體投與治療有效量之標準療法來治療個體。一些實施例包括：若個體判定為對標準療法無反應或失去反應或處於對標準療法發展出無反應或失去反應之風險下且個體判定為適合於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療，則藉由向該個體投與治療有效量之EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑來治療個體。一些實施例包括當個體判定為對標準療法無反應或失去反應或處於對標準療法發展出無反應或失去反應之風險下時且當個體判定為適合於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療時，藉由向該個體投與治療有效量之EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑來治療個體；且當個體未判定為對標準療法無反應或失去反應或處於對標準療法發展出無反應或失去反應之風險下時及/或未判定為適合於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療時，藉由向該個體投與治療有效量之標準療法來治療個體。

一些實施例包括一種治療個體之腫瘤或癌症之方法，該方法包含：(a)判定個體是否對標準療法無反應或失去反應或處於對標準療法發展出無反應或失去反應之風險下；(b)藉由以下方法判定個體是否適合於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療：(i)使獲自個體之樣品與配合偵測癌症表現型之存在之分析接觸，及(ii)偵測獲自個體之樣品中之癌症表現型；(c)若個體未判定為對標準療法無反應或失去反應或處於對標準療法發展出無反應或失去反應之風險下，則藉由向該個體投與治療有效量之標準療法來治療個體；及(d)若個體判定為對標準療法無反應或失去反應或處於對標準療法發展出無反應或失去反應之風險下且個體判定為適合於EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑治療，則藉由向該個體投與治療有效量之EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑來治療個體。

在一些實施例中，癌症表現型包含對標準療法無反應。在一些實施例中，癌症表現型包含對EGFR抑制劑無反應。在一些實施例中，癌症表現型包含對單獨EGFR抑制劑無反應。在一些實施例中，癌症表現型包含對與除ROR1拮抗劑外之另一療法組合的EGFR抑制劑無反應。在一些實施例中，癌症表現型包含對與除西妥珠單抗外之另一療法組合的EGFR抑制劑無反應。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含第一代EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含第二代EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含第三代EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑包含除西妥珠單抗外之第三代EGFR抑制劑。在一些實施例中，癌症表現型包含對除EGFR抑制劑與ROR1拮抗劑之組合外之任何癌症治療無反應。在一些實施例中，癌症表現型包含對除奧希替尼與西妥珠單抗之組合外之EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑無反應。在一些實施例中，癌症表現型包含對除奧希替尼與西妥珠單抗之組合外之任何癌症治療無反應。在一些實施例中，無反應包括歷經治療期不具有改良表現型。在一些實施例中，癌症表現型包括不具有療法最佳反應。舉例而言，癌症表現型可包括對單獨阿法替尼療法或與ROR1拮抗劑組合之反應最小。

在一些實施例中，癌症表現型包含癌症基因型。在一些實施例中，癌症基因型包含賦予對癌症治療之耐受性之突變。在一些實施例中，癌症基因型包含賦予對EGFR抑制劑之耐受性之突變。舉例而言，癌症基因型可包括EGFR T790突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR T790M突變。在一些實施例中，癌症基因型包含賦予對第一代EGFR抑制劑之耐受性之突變。在一些實施例中，癌症基因型包含賦予對第二代EGFR抑制劑之耐受性之突變。在一些實施例中，癌症基因型包含賦予對第三代EGFR抑制劑之耐受性之突變。在一些實施例中，癌症基因型包含提高EGFR活性之突變。舉例而言，癌症基因型可包括EGFR L858突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR L858R突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR C797突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR C797S突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR G796突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR C797突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR L792突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR L718突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR L718Q突變。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR G719突變。在一些實施例中，癌症基因型包含外顯子19缺失。在一些實施例中，癌症基因型包含外顯子21突變。在一些實施例中，投與EGFR及/或ROR1拮抗劑指定用於治療患有轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之患者，該患者之腫瘤具有表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變。在一些實施例中，投與EGFR及/或ROR1拮抗劑指定用於在接受EGFR酪胺酸激酶抑制劑療法之時或之後惡化之患者中之轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC。在一些實施例中，癌症基因型包含超過一種突變或EGFR突變。在一些實施例中，癌症基因型包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多種EGFR突變或前述整數中之任兩者所限定之EGFR突變之數量範圍。

在一些實施例中，癌症表現型包含EGFR表現水準。在一些實施例中，癌症表現型包含EGFR活性水準。在一些實施例中，EGFR活性或表現水準與對照有關。在一些實施例中，EGFR活性或表現相對於對照提高。在一些實施例中，EGFR活性或表現相對於對照降低。在一些實施例中，EGFR表現包含EGFR mRNA表現水準。在一些實施例中，EGFR表現包含EGFR蛋白表現水準。在一些實施例中，癌症基因型包含EGFR突變。

在一些實施例中，癌症表現型包含ROR1表現水準。在一些實施例中，癌症表現型包含ROR1活性水準。在一些實施例中，ROR1活性或表現水準與對照有關。在一些實施例中，ROR1活性或表現相對於對照提高。在一些實施例中，ROR1活性或表現相對於對照降低。在一些實施例中，ROR1表現包含ROR1 mRNA表現水準。在一些實施例中，ROR1表現包含ROR1蛋白表現水準。在一些實施例中，癌症基因型包含ROR1突變。

在一些實施例中，癌症表現型包含WNT5a表現水準。在一些實施例中，WNT5a表現水準與對照相關。在一些實施例中，WNT5a表現相對於對照提高。在一些實施例中，WNT5a表現相對於對照降低。在一些實施例中，WNT5a表現包含WNT5a mRNA表現水準。在一些實施例中，WNT5a表現包含WNT5a蛋白表現水準。在一些實施例中，癌症基因型包含WNT5a突變。

在一些實施例中，癌症表現型包含GEF活化。在一些實施例中，癌症表現型包含GTP酶之活性。在一些實施例中，癌症表現型包含Rac1活化。在一些實施例中，癌症表現型包含RhoA活化。在一些實施例中，癌症表現型包含ROCK活化。在一些實施例中，癌症表現型包含Ras路徑之活化。在一些實施例中，癌症表現型包含PI3K路徑之活化。在一些實施例中，癌症表現型包含cMet擴增。

在一些實施例中，對照包括來自患有癌症或處於患有癌症風險下之個體之非癌性樣品。在一些實施例中，對照為來自未患癌症之健康個體之樣品。在一些實施例中，對照為來自未患癌症之群體之樣品。在一些實施例中，對照為來自不對癌症治療具有耐受性之個體之癌症樣品。

在一些實施例中，癌症表現型包含I期非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症表現型包含II期NSCLC。在一些實施例中，癌症表現型包含IIIA期NSCLC。在一些實施例中，癌症表現型包含N2淋巴結。在一些實施例中，癌症表現型包含IIIB期NSCLC。在一些實施例中，癌症表現型包含IV期NSCLC。在一些實施例中，癌症表現型包含不可操作表現型。

在一些實施例中，配合偵測癌症表現型之存在之分析包含聚合酶鏈反應(PCR)、定量逆轉錄PCR (qPCR)、自動化定序、基因型陣列或其組合。本文所揭示之用於偵測來自個體之樣品中之癌症表現型之方法包含分析樣品中之遺傳物質，以偵測以下中之至少一者：涵蓋癌症表現型之核酸序列之存在、不存在及數量。在一些情況下，核酸序列包含DNA。在一些情況下，核酸序列包含RNA。在一些情況下，核酸包含RNA轉錄物。

可適用於本文中之方法之基於核酸之偵測技術包括定量聚合酶鏈反應(qPCR)、凝膠電泳、免疫化學、原位雜交(諸如螢光原位雜交(FISH))、細胞化學及下一代定序。在一些實施例中，該等方法涉及TaqMan™ qPCR，其涉及與特異性引子對之核酸擴增反應及經擴增之核酸與對靶核酸具有特異性之可水解探針的雜交。

在一些情況下，該等方法涉及雜交及/或擴增分析，其包括(但不限於)南方或北方分析、聚合酶鏈反應分析及探針陣列。非限制性擴增反應包括(但不限於) qPCR、自主序列複製(self-sustained sequence replication)、轉錄擴增系統、Q-β複製酶、滾環複製或此項技術中已知之任何其他核酸擴增。如所論述，本文中對qPCR之提及包括使用TaqMan™方法。額外例示性雜交分析包括使用結合或以其他方式固定於珠粒、多孔盤或其他受質上之核酸探針，其中該等核酸探針經組態以與本文所提供之癌症表現型的靶核酸序列雜交。

在一些實施例中，偵測是否存在癌症表現型包含對來自個體之遺傳物質進行定序。定序可利用任何適當之定序技術進行，包括(但不限於)單分子即時(SMRT)定序、Polony定序、接合定序、可逆終止子定序、質子偵測定序、離子半導體定序、奈米孔定序、電子定序、焦磷酸定序、Maxam-Gilbert定序、鏈終止(例如Sanger)定序、+S定序或合成定序。定序方法亦包括下一代定序，例如現代定序技術，諸如Illumina定序(例如Solexa)、Roche 454定序、Ion torrent定序及SOLiD定序。在一些情況下，下一代定序涉及高通量定序方法。亦可採用熟習此項技術者可用的額外定序方法。

在一些實施例中，標準療法包含手術。舉例而言，根治性手術可為用於患有I期非小細胞肺癌(NSCLC)之個體之標準療法。在一些實施例中，標準療法包含化學療法。在一些實施例中，化學療法包含順鉑(cisplatin)化學療法。在一些實施例中，順鉑化學療法包含4週期順鉑化學療法。舉例而言，順鉑化學療法可為用於患有II或IIIA期NSCLC之個體之標準療法。在一些實施例中，標準療法包含放射線療法。舉例而言，放射線療法可為用於具有N2淋巴結之個體之標準療法。在一些實施例中，標準療法包含EGFR抑制劑。在一些實施例中，標準療法包含第一代EGFR抑制劑。在一些實施例中，標準療法包含第二代EGFR抑制劑。在一些實施例中，標準療法包含第三代EGFR抑制劑。在一些實施例中，標準療法包含順鉑化學療法及第三代EGFR抑制劑。舉例而言，在患有IIIB/IV期或不可操作NSCLC之患者中，標準療法可包括順鉑化學療法及第三代EGFR抑制劑。在一些實施例中，標準療法不包括EGFR抑制劑。在一些實施例中，標準療法不包括第二代EGFR抑制劑。在一些實施例中，標準療法不包括第三代EGFR抑制劑。在一些實施例中，標準療法不包括ROR1拮抗劑。在一些實施例中，標準療法不包括奧希替尼。在一些實施例中，標準療法不包括西妥珠單抗。

在一個態樣中，本文描述一種治療個體之癌症之方法，其包含分析來自個體之樣品之EGFR突變及投與ROR1拮抗劑與第三代EGFR抑制劑之組合。在某些實施例中，突變包含EGFR蛋白或編碼EGFR蛋白之基因之L718、G719、L792、C797、L858中之一或多者處之取代。在某些實施例中，突變包含EGFR基因之外顯子19或外顯子20之缺失或插入中之一或多者。在某些實施例中，突變包含EGFR基因之外顯子19或外顯子20之缺失或插入中之一或多者。在某些實施例中，樣品可為血液樣品或腫瘤活檢體。

在一個態樣中，本文描述一種治療個體之癌症之方法，其包含分析來自個體之樣品之EGFR突變及投與西妥珠單抗與第三代EGFR抑制劑之組合。在某些實施例中，突變包含EGFR蛋白或編碼EGFR蛋白之基因之L718、G719、L792、C797、L858中之一或多者處之取代。在某些實施例中，突變包含EGFR基因之外顯子19或外顯子20之缺失或插入中之一或多者。在某些實施例中，突變包含EGFR基因之外顯子19或外顯子20之缺失或插入中之一或多者。在某些實施例中，樣品可為血液樣品或腫瘤活檢體。

在一個態樣中，本文描述一種治療個體之癌症之方法，其包含分析來自個體之樣品之EGFR突變及投與西妥珠單抗與奧希替尼之組合。在某些實施例中，突變包含EGFR蛋白或編碼EGFR蛋白之基因之L718、G719、L792、C797、L858中之一或多者處之取代。在某些實施例中，突變包含EGFR基因之外顯子19或外顯子20之缺失或插入中之一或多者。在某些實施例中，樣品可為血液樣品或腫瘤活檢體。

本文所描述之方法可用於治療已用第三代EGFR抑制劑治療之患者或已對第三代EGFR抑制劑產生耐受性之患者。在某些實施例中，儘管接受第三代EGFR抑制劑治療，進行性疾病表徵為耐受性。醫藥學上可接受之賦形劑、載劑及稀釋劑

可能有利的是，以單獨或組合醫藥調配物形式投與EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑。舉例而言，不同載劑、賦形劑及稀釋劑可幫助以治療上顯著劑量投與藥物。

在某些實施例中，本發明之EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑包括於包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑及稀釋劑的醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明之EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑懸浮於無菌溶液中投與。一些實施例包括包含EGFR抑制劑、ROR1拮抗劑及賦形劑、載劑或佐劑之醫藥組合物。

在某些實施例中，溶液包含NaCl。在某些實施例中，溶液包含約0.9% NaCl。在某些實施例中，溶液包含右旋糖。在某些實施例中，溶液包含約5.0%右旋糖。在某些實施例中，溶液進一步包含以下中之一或多者：緩衝劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸、丁二酸鹽、磷酸鹽、磷酸鉀、碳酸氫鹽及羥基甲胺基甲烷(Tris)；界面活性劑，例如聚山梨醇酯80 (Tween 80)、聚山梨醇酯20 (Tween 20)及泊洛沙姆188；多元醇/雙醣/多醣，例如葡萄糖、右旋糖、甘露糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及聚葡萄糖40；胺基酸，例如甘胺酸或精胺酸；抗氧化劑，例如抗壞血酸、甲硫胺酸；或螯合劑，例如EDTA或EGTA。

在某些實施例中，本發明之EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑凍乾運送/儲存且在投與之前復原。在某些實施例中，凍乾抗體調配物包含增積劑，諸如甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、聚葡萄糖40或其組合。凍乾調配物可含於由玻璃或其他適合非反應性材料構成之小瓶中。EGFR抑制劑及/或ROR1拮抗劑(無論是否復原)可在一定pH，一般小於7.0下緩衝。在某些實施例中，pH值可在4.5與6.5、4.5與6.0、4.5與5.5、4.5與5.0或5.0與6.0之間。

在一些實施例中，醫藥組合物含有至少一種賦形劑。在一些實施例中，賦形劑為抗黏劑、黏合劑、塗料、顏料或染料、崩解劑、調味劑、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑、甜味劑或媒劑。在一些實施例中，賦形劑包含潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。在一些實施例中，賦形劑含有用於調節滲透壓之醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、防腐劑及其類似物。

在一些實施例中，醫藥組合物含有至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，載劑為生理鹽水、緩衝鹽水、右旋糖、水、甘油、芝麻油、乙醇及其組合。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑部分地由投與之特定醫藥組合物及/或由用於投與醫藥組合物之特定方法決定。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)生理鹽水、緩衝鹽水、右旋糖、水、甘油、芝麻油、乙醇及其組合。在一些實施例中，載劑為無菌的，且調配物適用投與模式。在一些實施例中，醫藥組合物含有溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、持續釋放調配物或粉末。

一些實施例包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液及乳液。非水性溶劑之實例為丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油之植物油及諸如油酸乙酯之可注射有機酯。水性載劑包括水、醇性/水性溶液、乳液或懸浮液，包含生理鹽水及緩衝介質。非經腸媒劑包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖及氯化鈉、乳酸林格氏液或不揮發性油。靜脈內媒劑包括流體及營養補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖之彼等電解質補充劑)及其類似物。在一些實施例中，存在防腐劑或其他添加劑，諸如抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑及惰性氣體及其類似物。在一些實施例中，載劑包含一或多種生物可降解黏膜黏著性聚合載劑。在一些實施例中，賦形劑或載劑包含一或多種親水性聚合物，諸如海藻酸鈉或卡波普(carbopol)。

在一些實施例中，載劑包含溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、持續釋放調配物或粉末。在一些實施例中，醫藥組合物包含液體或凍乾或冷凍乾燥粉末。在一些實施例中，醫藥組合物經調配為具有傳統黏合劑及諸如三酸甘油酯之載劑的栓劑。在一些實施例中，口服調配物包括一或多種標準載劑，諸如醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素及碳酸鎂。

在一些實施例中，醫藥組合物包含媒劑，該媒劑包含0.5%甲基纖維素-0.4% Tween 80水溶液。在一些實施例中，醫藥組合物包含媒劑，該媒劑包含5% DMSO、15% Solutol HS15及80%水。在一些實施例中，醫藥組合物包含媒劑，該媒劑包含5% DMSO、30% PEG300及65%水。在一些實施例中，醫藥組合物包含媒劑，該媒劑包含1% CMC Na水溶液。

本文中亦描述套組，其包含於適合容器中之ROR1抗體及EGFR抑制劑或拮抗劑及一或多種選自以下之額外組分：使用說明書；稀釋劑、賦形劑、載劑；及用於投與之裝置。在一些實施例中，用於投與之裝置包含針頭。

在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於針頭投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於鼻內、皮內、肌肉內、局部、經口、皮下、腹膜內、靜脈內或鞘內投與。

在一些實施例中，醫藥組合物包含1 µL、10 µL、50 µL、100 µL、250 µL、500 µL、750 µL、1 mL、1.25 mL、1.5 mL、1.75 mL、2 mL、2.5 mL、3 mL、3.5 mL、4 mL、4.5 mL或5 mL醫藥組合物之劑量或前述劑量中之任兩者所限定之劑量範圍。在一些實施例中，醫藥組合物包含1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1 g、1.1 g、1.2 g、1.3 g、1.4 g、1.5 g、1.6 g、1.7 g、1.8 g、1.9 g、2.0 g、2.1 g、2.2 g、2.3 g、2.4 g或2.5 g醫藥組合物之劑量或前述劑量中之任兩者所限定之劑量範圍。在一些實施例中，醫藥組合物包含1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1 g、1.1 g、1.2 g、1.3 g、1.4 g、1.5 g、1.6 g、1.7 g、1.8 g、1.9 g、2.0 g、2.1 g、2.2 g、2.3 g、2.4 g或2.5 gEGFR抑制劑及/或ROR1抑制劑之劑量或前述劑量中之任兩者所限定之劑量範圍。

在一些實施例中，醫藥組合物包含單位劑量。在一些實施例中，單位劑量包含單位劑量之EGFR抑制劑。在一些實施例中，單位劑量包含單位劑量之ROR1拮抗劑。在一些實施例中，單位劑量包含單位劑量之組合的EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑。在一些實施例中，單位劑量包含治療有效量之如本文所描述之組合物。舉例而言，單位劑量之奧希替尼可為40 mg、約40 mg、80 mg或約80 mg奧希替尼；或單位劑量之西妥珠單抗可為600 mg或約600 mg西妥珠單抗。

一些實施例包括一種製造用於本文所描述之方法(諸如治療方法)中包含本文所描述之EGFR抑制劑及本文所描述之ROR1拮抗劑之組合物的方法。一些實施例包括製造該組合物。一些實施例包括一種包含製造用於本文所描述之方法中之第三代EGFR抑制劑的方法，其中個體已用ROR1拮抗劑治療。一些實施例包括一種製造包含第三代EGFR抑制劑(諸如奧希替尼)之組合物的方法，該組合物用於治療個體之癌症(諸如肺癌)之方法中，其中個體已用諸如西妥珠單抗之ROR1拮抗劑治療。一些實施例包括一種包含製造用於本文所描述之方法中之ROR1拮抗劑的方法，其中個體已用第三代EGFR抑制劑治療。一些實施例包括一種製造包含諸如西妥珠單抗之ROR1拮抗劑之組合物的方法，該組合物用於治療個體之癌症(諸如肺癌)之方法中，其中個體已用諸如奧希替尼之第三代EGFR抑制劑治療。實施例

一些實施例包括以下中之一或多者：1 . 一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑及酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)拮抗劑。2 . 如實施例1之方法，其中該EGFR抑制劑為小分子。3 . 如實施例1或2之方法，其中該EGFR抑制劑為第三代EGFR抑制劑，諸如奧希替尼、AC0010、拉帕替尼、馬韋替尼、納奎替尼、那紮替尼、奧莫替尼或羅西替尼。4 . 如實施例1至3中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為奧希替尼。5 . 如實施例1至4中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑為抗體或小分子。6 . 如實施例1至5中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑為抗ROR1抗體。7. 如實施例5或6之方法，其中該抗體包含Fab、F(ab')₂ 、Fv或scFv。8. 如實施例5至7中任一項之方法，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 7中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列；且其中該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 8中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。9 . 如實施例5至8中任一項之方法，其中該抗體包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中該人類化重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3中所闡述之序列；且其中該人類化輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6中所闡述之序列。10 . 如實施例5至9中任一項之方法，其中該抗體為西妥珠單抗。11 . 如實施例1至10中任一項之方法，其中該個體罹患包含突變EGFR 基因之癌症。12. 如實施例11之方法，其中該突變EGFR基因包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。13 . 如實施例1至12中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑以組合協同量投與。14 . 如實施例1至13中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑同時或依次投與。15 . 如實施例1至14中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑在第一時間點投與且該EGFR抑制劑在第二時間點投與，其中該第一時間點在該第二時間點之前。16 . 如實施例1至14中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑在投與之前摻和。17 . 如實施例1至16中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑以每日約自約20 mg至約100 mg之量投與。18 . 如實施例1至17中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑以每日約80 mg之量投與。19 . 如實施例1至17中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑以每日小於約80 mg之量投與。20 . 如實施例1至19中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑靜脈內投與。21 . 如實施例1至20中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑靜脈內投與。22 . 如實施例1至21中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。23 . 如實施例1至22中任一項之方法，其中該個體為人類。24 . 如實施例1至23中任一項之方法，其中該癌症為腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、子宮癌、腺癌或腎上腺癌。25. 如實施例1至24中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌。26 . 如實施例25之方法，其中該非小細胞肺癌包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。27 . 如實施例1至24中任一項之方法，其中該癌症包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。28 . 一種醫藥組合物，其包含EGFR抑制劑、ROR1拮抗劑及醫藥學上可接受之賦形劑。29 . 如實施例28之醫藥組合物，其中該EGFR抑制劑包含奧希替尼且該ROR1拮抗劑包含西妥珠單抗。30 . 如實施例28或29之醫藥組合物，其包含單位劑量之EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑。31 . 一種包含EGFR抑制劑及ROR1拮抗劑之組合物於治療癌症之方法中之用途。32 . 如實施例31之用途，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。33 . 如實施例31或32之用途，其中該組合物包含如實施例28至30中任一項之醫藥組合物。34 . 如實施例31至33中任一項之用途，其中該方法包含向需要癌症治療或疑似需要癌症治療之個體投與治療有效量之組合物。35 . 如實施例31至34中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑為小分子。36 . 如實施例31至35中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑包含奧希替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、達可替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、耐昔妥珠單抗、來那替尼、帕尼單抗、羅西替尼或凡德他尼。37 . 如實施例31至36中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑為埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼或奧希替尼。38 . 如實施例31至37中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑包含第三代EGFR抑制劑。39 . 如實施例31至38中任一項之用途，其中該第三代EGFR抑制劑包含拉帕替尼、奧希替尼或羅西替尼。40 . 如實施例31至39中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑為奧希替尼。41 . 如實施例31至40中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑為抗體或小分子。42 . 如實施例31至41中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑為抗ROR1抗體。43. 如實施例41或42之用途，其中該抗體包含Fab、F(ab')₂ 、Fv或scFv。44. 如實施例41至43中任一項之用途，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 7中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列；且其中該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 8中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。45 . 如實施例41至44中任一項之用途，其中該抗體包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中該人類化重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3中所闡述之序列；且其中該人類化輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6中所闡述之序列。46 . 如實施例41至45中任一項之用途，其中該抗體為西妥珠單抗。47 . 如實施例31至46中任一項之用途，其中該個體罹患包含突變EGFR 基因之癌症。48. 如實施例47之用途，其中該突變EGFR基因包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。49 . 如實施例31至48中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑以組合協同量投與。50 . 如實施例31至49中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑同時或依次投與。51 . 如實施例31至50中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑在第一時間點投與且該EGFR抑制劑在第二時間點投與，其中該第一時間點在該第二時間點之前。52 . 如實施例31至51中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑在投與之前摻和。53 . 如實施例31至52中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑以每日約自約20 mg至約100 mg之量投與。54 . 如實施例31至53中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑以每日約80 mg之量投與。55 . 如實施例31至53中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑以每日小於約80 mg之量投與。56 . 如實施例31至55中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑靜脈內投與。57 . 如實施例31至56中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑靜脈內投與。58 . 如實施例31至57中任一項之用途，其中該個體為哺乳動物。59 . 如實施例31至58中任一項之用途，其中該個體為人類。60 . 如實施例31至59中任一項之用途，其中該癌症為淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、AML、B-ALL、T-ALL、腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、子宮癌、腺癌或腎上腺癌。61. 如實施例31至60中任一項之用途，其中該癌症為肺癌。62. 如實施例31至61中任一項之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。63 . 如實施例62之用途，其中該非小細胞肺癌包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。64 . 如實施例31至60中任一項之用途，其中該癌症為慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤、邊緣細胞B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤或B細胞白血病。65 . 一種包含諸如奧希替尼之第三代EGFR抑制劑之組合物的用途，其用於治療個體之癌症(諸如肺癌)之方法中，其中個體已用諸如西妥珠單抗之ROR1拮抗劑治療。66 . 一種包含諸如西妥珠單抗之ROR1拮抗劑之組合物的用途，其用於治療個體之癌症(諸如肺癌)之方法中，其中個體已用諸如奧希替尼之第三代EGFR抑制劑治療。67 . 一種製造組合物之方法，該組合物包含諸如奧希替尼之EGFR抑制劑及諸如西妥珠單抗之ROR1拮抗劑，其用於治療諸如肺癌之癌症之方法中。68 . 一種製造包含諸如奧希替尼之第三代EGFR抑制劑之組合物的方法，該組合物用於治療個體之癌症(諸如肺癌)之方法中，其中個體已用諸如西妥珠單抗之ROR1拮抗劑治療。69 . 一種製造包含諸如西妥珠單抗之ROR1拮抗劑之組合物的方法，該組合物用於治療個體之癌症(諸如肺癌)之方法中，其中個體已用諸如奧希替尼之第三代EGFR抑制劑治療。實例

以下說明性實例表示本文所描述之組合物及方法之實施例且不意謂以任何方式限制。實例 1 - EGFR 抑制劑 及 ROR1 拮抗作用提高 NSCLC 之小鼠模型中之治療療效

在非小細胞肺癌(NSCLC)之患者源異種移植(PDX)小鼠模型中測試酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)拮抗劑西妥珠單抗與第三代表皮生長因子受體抑制劑(EGFRi)奧希替尼組合之抗腫瘤活性。LU PDX 細胞株

使用經MET擴增且具有EGFR L858R突變之LU0858細胞株進行實驗。L858R突變提高LU0858中之EGFR活性。當cMET在LU0858中受抑制時，EGFRi敏感性恢復。LU0858表現ROR1，且當單獨遞送時展示對奧希替尼降低的敏感性(表1)。

一些所提出之實驗包括使用LU3075細胞株，其在激酶結構域之調節性C-螺旋狀物之後攜帶EGFR外顯子-20插入，且對已知EGFR抑制劑響應不良。類似於LU0858，LU3075表現ROR1，且展示對奧希替尼降低的敏感性。表 1.

	LU0858	LU3075
ROR1表現(log2) (FPKM)	1.9669	1.3192
Wnt5a表現(log2) (FPKM)	-2.0000	1.4359
生長動力學(20天)	250 -＞ 1500 mm²	150 -＞ 500 mm²
奧希替尼耐受性	25-60 mg/kg PR	30 mg/kg PR (可為10 mg/kg PR)

腫瘤接種

採集帶有已建立之原始人類肺癌患者源異種移植(PDX)模型LU0858之小鼠之新鮮腫瘤組織且切割成小碎片(直徑大致2-3 mm)。自供體小鼠採集之PDX腫瘤片段在右上方背側皮下接種至雌性BALB/c裸小鼠中以用於腫瘤研發。觀測結果及資料收集

在腫瘤接種後，每日檢查動物之發病率及死亡率。在常規監測期間，檢查動物之腫瘤生長及處理對行為之任何影響，諸如活動能力、食物及水消耗、體重增加/減少(在隨機分組之後每週兩次或在隨機分組之後基於主持者之申請量測體重)、眼/毛纏結及任何其他異常。詳細記錄個體動物之死亡率及觀測到的臨床徵象。腫瘤體積係每週兩次使用測徑規以兩個維度量測，且體積係使用下式以mm³ 表示：V=(L×W×W)/2，其中V係腫瘤體積，L係腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)及W係腫瘤寬度(垂直於L之最長腫瘤尺寸)。研究設計及結果

表2展示LU0858模型所執行之研究設計。在LU0858模型中，西妥珠單抗(UC-961)與奧希替尼之組合展示圖 1A 及圖 1B 及表 4 之較強腫瘤生長協同抑制，且如圖1C 中所示高度耐受(例如毒性較低)。此等數據表明諸如奧希替尼之第三代EGFRi在與奧希替尼組合時展示出人意料地有效協同抗癌作用。表 2 . 研究設計 LU0858 模型

組	動物編號	治療	劑量水準 (mg/kg)	給藥體積 (μL/g)	ROA	給藥頻率及持續時間
1	8	媒劑	-	10	p.o.	QD × 21天
2	8	UC-961	10	10	i.v	QW × 4
3	8	奧希替尼	30	10	p.o.	QD × 21天
4	8	UC-961	10	10	i.v.	QW × 4
奧希替尼	30	10	p.o.	QD × 21天

表3展示用於LU3075模型之所提出之研究設計。在LU3075模型中，預期西妥珠單抗與奧希替尼之組合協同抑制腫瘤生長且在兩種劑量之奧希替尼中之任一者下均高度耐受。表 3 . 研究設計 LU3075 模型

組	動物編號	治療	劑量水準 (mg/kg)	給藥體積 (μL/g)	ROA	給藥頻率及持續時間
1	8	媒劑	-	10	p.o.	QD × 21天
2	8	UC-961	10	10	i.v.	QW × 4
3	8	奧希替尼	7.5	10	p.o.	QD × 21天
4	8	UC-961	10	10	i.v.	QW × 4
奧希替尼	7.5	10	p.o.	QD × 21天
5	8	奧希替尼	20	10	p.o.	QD × 21天
6	8	UC-961	10	10	i.v.	QW × 4
奧希替尼	20	10	p.o.	QD × 21天

表 4 . LU0858細胞中之治療功效
組	處理描述	在第 21 天	在第 28 天
腫瘤尺寸(mm³ )	TGI (%)	P 值	腫瘤尺寸(mm³ )	TGI (%)	P 值
1	媒劑，0 mg/kg，QD×21天，p.o.	1696.5±137.1	-	-	2189.4±123.6	-	-
2	UC961, 10 mg/kg, QW× 4, i.v.	1558.8±167.2	8.1	＞0.05	1899.3±209.5	13.3	＞0.05
3	奧希替尼，30 mg/kg，QD×21天，p.o.	985.0±99.4	41.9	＜0.01	1483.9±162.2	32.2	＜0.05
4	UC961，10 mg/kg，QW× 4, i.v.，奧希替尼，30 mg/kg，QD× 21天，p.o.	777.6±86.6	54.2	＜0.001	1073.8±119.5	51.0	＜0.001
TGI=腫瘤生長抑制

實例 2 - 與西妥珠單抗組合之第一及第二代 EGFR 抑制劑在 NSCLC 之小鼠模型中無效

在非小細胞肺癌(NSCLC)之細胞株異種移植小鼠模型中測試西妥珠單抗與第一代及第二代表皮生長因子受體抑制劑(EGFRi)組合之抗腫瘤活性。NCI - H1975 細胞株

使用NCI-H1975 (NSCLC腺癌細胞株)進行實驗。NCI-H1975具有提高EGFR活性之L858R突變。NCI-H1975亦具有EGFR中之T790M突變，其賦予對活體外及活體內第一代EGFRi (例如埃羅替尼及/或吉非替尼)之耐受性(參見圖 2 及圖 3A - 3D )。阿法替尼(共價第二代EGFRi)展示針對NCI-H1975之中度活性，且奧希替尼展示針對NCI-H1975之有效活性。NCI-H1975細胞具有中度ROR1轉錄物水準，及較低(若存在) WNT5a基因表現(圖4)。細胞培養

在補充有10%胎牛血清之RPMI1640培養基中在37℃下在空氣中5% CO₂ 之氛圍中使NCI-H1975腫瘤細胞維持在活體外培養物中。採集在指數生長期中之細胞且計數以用於腫瘤接種。腫瘤接種

在右背側區域中用含NCI-H1975腫瘤細胞(5×10⁶ 個)之0.1 ml PBS皮下接種各小鼠以用於腫瘤研發。隨機分組

對於療效研究，當平均腫瘤尺寸達到大致100-200 mm³ 時，開始隨機分組。64隻小鼠入選研究且隨機分配至8個研究組中，每組8隻小鼠。腫瘤體積用作將所選動物隨機分配至指定組中之數值參數。基於「匹配分佈」方法進行隨機分組。隨機分組當天標示為研究第0天，且在第0天開始治療。觀測結果及資料收集

在腫瘤細胞接種後，每日檢查動物之發病率及死亡率。在常規監測期間，檢查動物之腫瘤生長及處理對行為之任何影響，諸如活動能力、食物及水消耗、體重增加/減少(將在隨機分組之後每週兩次或在隨機分組之後基於主持者之申請量測體重)、眼/毛纏結及任何其他異常。詳細記錄個體動物之死亡率及觀測到的臨床徵象。

腫瘤體積係每週兩次使用測徑規以兩個維度量測，且體積係使用下式以mm³ 表示：V=(L×W×W)/2，其中V係腫瘤體積，L係腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)及W係腫瘤寬度(垂直於L之最長腫瘤尺寸)。在層流箱中進行給藥以及腫瘤及體重量測。

使用Study Director^TM 軟體(版本3.1.399.19)量測體重及腫瘤體積。研究設計及結果

表5展示NCI-H1975模型所執行之研究設計。在NCI-H1975模型中，西妥珠單抗(UC-961)與不同EGFRi之組合相對無效，阿法替尼除外，阿法替尼單獨或與西妥珠單抗組合展示中等抗腫瘤作用(圖 5A -5B )。此等結果展示儘管一些第一代或第二代EGFRi具有中等抗腫瘤活性，但第一代及第二代EGFRi具有相比於奧希替尼或與西妥珠單抗組合之奧希替尼(如實例1中之類似模型中所示)出人意料地較低的抗腫瘤活性，即使在第一代及第二代EGFRi與西妥珠單抗組合時仍較低。此等結果強調將奧希替尼與西妥珠單抗組合之有利結果之出人意料之性質(如實例1中所示)。表 5 . 研究設計 NCI - H1975 模型

組	動物編號	治療	劑量水準 (mg/kg)	給藥體積 (μL/g)	ROA	給藥頻率及持續時間
1	8	媒劑	-	10	p.o.	QD × 21天
2	8	UC-961	10	10	i.v.	QW × 4
3	8	埃羅替尼	50	10	p.o.	QD × 21天
4	8	吉非替尼	100	10	p.o.	QD × 21天
5	8	阿法替尼	15	10	p.o.	QD × 21天
6	8	UC-961	10	10	i.v.	QW × 4
埃羅替尼	50	10	p.o.	QD × 21天
7	8	UC961	10	10	i.v.	QW × 4
吉非替尼	100	10	p.o.	QD × 21天
8	8	UC-961	10	10	i.v.	QW × 4
阿法替尼	15	10	p.o.	QD × 21天

實例 3 - 第 3 代 EGFR 抑制劑 及 ROR1 拮抗作用提高 NSCLC 之小鼠模型中之治療療效

使用包含EGFR 外顯子20-插入突變之LU3075細胞株進行實驗。腫瘤接種 採集帶有已建立之原始人類肺癌PDX模型LU3075之小鼠之新鮮腫瘤組織且切割成小碎片(直徑大致2-3 mm)。自供體小鼠採集之PDX腫瘤片段在右上方背側皮下接種至雌性BALB/c裸小鼠中以用於腫瘤研發。觀測結果及資料收集

在腫瘤接種後，每日檢查動物之發病率及死亡率。在常規監測期間，檢查動物之腫瘤生長及處理對行為之任何影響，諸如活動能力、食物及水消耗、體重增加/減少(在隨機分組之後每週兩次量測體重)、眼/毛纏結及任何其他異常。詳細記錄個體動物之死亡率及觀測到的臨床徵象。

腫瘤體積係在隨機分組後每週兩次使用測徑規以兩個維度量測，且體積係使用下式以mm³ 表示：V=(L×W×W)/2，其中V係腫瘤體積，L係腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)及W係腫瘤寬度(垂直於L之最長腫瘤尺寸)。在層流箱中進行給藥以及腫瘤及體重量測。藉由使用Study Director^TM 軟體(版本3.1.399.19)量測體重及腫瘤體積。研究設計及結果

表6展示LU3075模型所執行之研究設計。在LU3075模型中，西妥珠單抗(UC-961)與奧希替尼之組合展示腫瘤生長之協同抑制(圖6A及表7)，且具有良好耐受性(如圖6B中所示)。此等數據表明諸如奧希替尼之第三代EGFRi在與奧希替尼組合時展示出人意料地有效協同抗癌作用。

表6 .LU3075 模型之研究設計
組	動物編號	治療	劑量水準 (mg/kg)	給藥體積 ( μ L/g)	ROA	初始給藥頻率及持續時間	實際給藥頻率及持續時間 #
1	8	媒劑	-	10	p.o.	QD × 21天	QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)
2	8	UC961	10	10	i.v.	QW × 4	QW × 7
3	8	奧希替尼	7.5	10	p.o.	QD × 21天	QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)
4	8	UC961	10	10	i.v.	QW × 4	QW × 7
奧希替尼	7.5	10	p.o.	QD × 21天	QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)
5	8	奧希替尼	20	10	p.o.	QD × 21天	QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)
6	8	UC961	10	10	i.v.	QW × 4	QW × 7
奧希替尼	20	10	p.o.	QD × 21天	QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)

表7 . 奧希替尼及UC961 在治療LU3075 模型方面之療效
組	處理描述	在第 21 天
腫瘤尺寸 (mm³ )	TGI (%)	P 值
1	媒劑，0 mg/kg，QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)，p.o.	436.6±83.9	-	-
2	UC961, 10 mg/kg, QW× 7, i.v.	292.3±61.4	33.1	＞0.05
3	奧希替尼，7.5 mg/kg，QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)，p.o.	236.4±51.1	45.9	＞0.05
4	UC961，10 mg/kg，QW×7，i.v.，奧希替尼，7.5 mg/kg，QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)，p.o.	241.3±46.8	44.7	＞0.05
5	奧希替尼，20 mg/kg，QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)，p.o.	210.4±72.5	51.8	＞0.05
6	UC961，10 mg/kg，QW×7，i.v.，奧希替尼，20 mg/kg，QD (第1週至第3週，第5週)，Q2D (第6週至第7週)，p.o.	98.5±31.6	77.4	＜0.01
TGI=腫瘤生長抑制

儘管已經在本文中展示且描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者應顯而易見，此類實施例僅藉助於實例而提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到諸多變化、變更及取代。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。

本說明書中所提及之所有公開案、專利申請案、頒佈之專利及其他文獻均以引用之方式併入本文中，其引用程度就如同已特定地且個別地將各個公開案、專利申請案、頒佈之專利或其他文獻以全文引用的方式併入本文中一般。在以引用之方式併入之正文中所含的定義若與在本發明中之定義矛盾，則將其排除在外。

本文所提供之序列表
SEQ ID NO:	所揭示之序列
1	GYAFTAYN
2	FDPYDGGS
3	GWYYFDY
4	KSISKY
5	SGS
6	QQHDESPY
7	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYAFTAYNIHWVRQAPGQGLEWMGSFDPYDGGSSYNQKFKDRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARGWYYFDYWGHGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
8	DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKSISKYLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQHDESPYTFGEGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

本文所描述之新穎特徵將在隨附申請專利範圍中細緻闡述。將參考闡述說明性實例之以下具體實施方式獲得本文所描述之特徵及優勢之較佳理解，其中利用本文所描述之特徵之原理及其附圖：

圖 1A 展示接種有LU0858腫瘤且如所描述經處理之小鼠中之腫瘤生長抑制。

圖 1B 展示接種有LU0858腫瘤且如所描述經處理之小鼠中之腫瘤生長抑制%。

圖 1C 展示接種有LU0858腫瘤且如所描述經處理之小鼠之體重。

圖 2 展示活體外經不同量之EGFR抑制劑或ROR1拮抗劑處理之NCI-H1975細胞之劑量反應曲線。

圖 3A 展示接種有NCI-H1975且經媒劑或埃羅替尼(erlotinib)處理之小鼠的腫瘤生長。

圖 3B 展示接種有NCI-H1975且經媒劑或吉非替尼(gefitinib)處理之小鼠的腫瘤生長。

圖 3C 展示接種有NCI-H1975且經媒劑或阿法替尼(afatinib)處理之小鼠的腫瘤生長。

圖 3D 展示接種有NCI-H1975且經媒劑或奧希替尼(AZD9291)處理之小鼠的腫瘤生長或腫瘤生長抑制。

圖 4 展示NCI-H1975細胞中之ROR1及WNT5A之基因表現。

圖 5A 展示接種有NCI-H1975且經媒劑、西妥珠單抗(UC961)、埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃羅替尼及西妥珠單抗、吉非替尼及西妥珠單抗或阿法替尼及西妥珠單抗處理之小鼠中之腫瘤生長。

圖 5B 展示接種有NCI-H1975且經西妥珠單抗(UC961)、埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃羅替尼及西妥珠單抗、吉非替尼及西妥珠單抗或阿法替尼及西妥珠單抗處理之小鼠中之腫瘤生長抑制%。

圖 6A 展示接種有LU3075腫瘤且如所描述經處理之小鼠中之腫瘤生長抑制。

圖 6B 展示接種有LU3075腫瘤且如所描述經處理之小鼠之體重。

Claims

一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑及酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)拮抗劑。
如請求項1之方法，其中該EGFR抑制劑為小分子。
如請求項1之方法，其中該EGFR抑制劑為第三代EGFR抑制劑。
如請求項3之方法，其中該第三代EGFR抑制劑為奧希替尼(osimertinib)、AC0010、拉帕替尼(lapatinib)、馬韋替尼(mavelertinib)、納奎替尼(naquotinib)、那紮替尼(nazartinib)、奧莫替尼(olmutinib)或羅西替尼(rociletinib)。
如請求項1之方法，其中該EGFR抑制劑為奧希替尼。
如請求項1之方法，其中該ROR1拮抗劑為抗體或小分子。
如請求項6之方法，其中該抗體包含Fab、F(ab')₂ 、Fv或scFv。
如請求項1之方法，其中該ROR1拮抗劑為抗ROR1抗體。
如請求項6之方法，其中該抗體包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中該人類化重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3中所闡述之序列；且其中該人類化輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6中所闡述之序列。
如請求項6之方法，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 7中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列；且其中該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 8中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
如請求項6之方法，其中該抗體為西妥珠單抗(cirmtuzumab)。
如請求項6之方法，其中該個體罹患包含突變EGFR 基因之癌症。
如請求項12之方法，其中該突變EGFR基因包含導致EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或該EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑以組合協同量投與。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑實質上同時投與。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑分開投與。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑以分開的組合物投與。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑在第一時間點投與且該EGFR抑制劑在第二時間點投與，其中該第一時間點在該第二時間點之前。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑及該ROR1拮抗劑在投與之前摻和。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑以每日約20 mg至約100 mg之量投與。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑以每日約80 mg之量投與。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑以每日小於約80 mg之量投與。
如請求項1至22中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑靜脈內投與。
如請求項1至22中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑經口投與。
如請求項1至24中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑每日投與。
如請求項1至22中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑靜脈內投與。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑每兩週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑每三週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑每四週投與一次。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑以約200毫克至約800毫克之劑量投與。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑以約300毫克至約600毫克之劑量投與。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑以約300毫克之劑量投與。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該ROR1拮抗劑以約600毫克之劑量投與。
如請求項1至33中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
如請求項1至33中任一項之方法，其中該個體為人類。
如請求項1至35中任一項之方法，其中該癌症為腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、子宮癌、腺癌、膽管癌或腎上腺癌。
如請求項36之方法，其中該癌症為結腸腺癌。
如請求項36之方法，其中該癌症為皮膚黑色素瘤。
如請求項36之方法，其中該癌症為多形性神經膠質母細胞瘤。
如請求項36之方法，其中該癌症為肺腺癌。
如請求項36之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌。
如請求項37之方法，其中該非小細胞肺癌包含導致該EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或該EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。
如請求項36之方法，其中該癌症為乳癌。
如請求項37之方法，其中該乳癌為侵襲性乳腺管癌。
一種醫藥組合物，其包含如請求項2至5中任一項之EGFR抑制劑、如請求項8至11中任一項之ROR1拮抗劑及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑及酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)拮抗劑，其用於治療癌症。
如請求項46之用途，其中該EGFR抑制劑為小分子。
如請求項46之用途，其中該EGFR抑制劑為第三代EGFR抑制劑。
如請求項51之用途，其中該第三代EGFR抑制劑為奧希替尼、AC0010、拉帕替尼、馬韋替尼、納奎替尼、那紮替尼、奧莫替尼或羅西替尼。
如請求項46之用途，其中該EGFR抑制劑為奧希替尼。
如請求項46之用途，其中該ROR1拮抗劑為抗體或小分子。
如請求項51之用途，其中該抗體包含Fab、F(ab')₂ 、Fv或scFv。
如請求項46之用途，其中該ROR1拮抗劑為抗ROR1抗體。
如請求項51之用途，其中該抗體包含人類化重鏈可變區及人類化輕鏈可變區，其中該人類化重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3中所闡述之序列；且其中該人類化輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6中所闡述之序列。
如請求項51之用途，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 7中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列；且其中該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 8中所闡述之序列至少約85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%一致的胺基酸序列。
如請求項51之用途，其中該抗體為西妥珠單抗。
如請求項46至51中任一項之用途，其中該個體罹患包含突變EGFR 基因之癌症。
如請求項57之用途，其中該突變EGFR基因包含導致該EGFR蛋白中之T790M突變或L858R突變或該EGFR 基因中之外顯子-20插入的突變。
如請求項46至58中任一項之用途，其中該癌症為腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、子宮癌、腺癌、膽管癌或腎上腺癌。
如請求項59之用途，其中該癌症為結腸腺癌。
如請求項59之用途，其中該癌症為皮膚黑色素瘤。
如請求項59之用途，其中該癌症為多形性神經膠質母細胞瘤。
如請求項59之用途，其中該肺癌為肺腺癌。
如請求項59之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
如請求項63之用途，其中該非小細胞肺癌包含突變。
如請求項59之用途，其中該癌症為乳癌。
如請求項66之用途，其中該乳癌為侵襲性乳腺管癌。
如請求項46至67中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑以約20 mg至約100 mg之量投與。
如請求項46至67中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑以約80 mg之量投與。
如請求項46至67中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑以小於約80 mg之量投與。
如請求項46至70中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑靜脈內投與。
如請求項46至70中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑經口投與。
如請求項46至72中任一項之用途，其中該EGFR抑制劑每日投與。
如請求項46至73中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑靜脈內投與。
如請求項46至74中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑每兩週投與一次。
如請求項46至74中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑每三週投與一次。
如請求項46至74中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑每四週投與一次。
如請求項46至77中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑以約200毫克至約800毫克之劑量投與。
如請求項46至77中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑以約300毫克至約600毫克之劑量投與。
如請求項46至77中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑以約300毫克之劑量投與。
如請求項46至77中任一項之用途，其中該ROR1拮抗劑以約600毫克之劑量投與。