KR102457657B1 - 무균성 해리로 인한 임플란트 관련 임플란트 교정 위험을 진단하기 위한 바이오마커 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 임플란트 관련 교정 위험, 특히 감염 또는 금속 상 금속 반응에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 임플란트 관련 교정 위험을 진단하는 방법, 그러한 진단 목적을 위한 키트의 용도 및 임플란트 관련 교정 위험, 특히 감염 또는 금속 상 금속 반응에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험을 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 임플란트 관련 교정 위험, 특히 감염 또는 금속 상 금속 반응에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험에 관한 것이다. 본 발명은 임플란트 관련 교정 위험을 진단하는 방법, 그러한 진단 목적을 위한 키트의 용도 및 임플란트 관련 교정 위험, 특히 감염 또는 금속 상 금속 반응에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험을 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
발명의 배경
전 세계적으로 매년 약 150만 건의 전고관절 치환(인공고관절전치환-THA) 수술이 시행된다. 이는 향후 10년 안에 전 세계적으로 매년 약 3백만 건으로 증가할 것이다. 또한, 무릎, 어깨, 발, 발목, 손, 손목, 팔꿈치, 두개-악안면 및 치아와 같은 다른 유형의 임플란트 및 관절 대체물도 점점 더 많이 사용되고 있다.
THA용 보철물은 종종 2개의 구성요소로 구성된다. 인공 소켓 또는 비구 구성요소(도 3)는 골반의 동맥의 준비된 구멍에 위치한다(도 2 및 3). 이것은 대퇴골 줄기에 부착된 대퇴골 두를 포함하는 대퇴골 구성요소에 의해 관절로 이어져(도 3), 대퇴골의 수질에서 준비된 공동으로 도입된다. 둘 모두의 구성요소의 많은 변형이 존재하며, 이들은 시멘트질의 유무와 함께 유지될 수 있다. THA의 목표는 이동성을 증가시키고, 고관절 기능을 개선하며, 통증을 완화시키는 것이다. 그러나 외과 시술로서의 성공에도 불구하고, THA는 대퇴골 두 전체의 절제를 필요로 하므로 여전히 최후 치료 수단으로서 간주된다. 이것은 교정 치환을 종종 어렵게 만드는 대퇴골의 주요 변경이다.
THA 시술은 노인(보통 임플란트의 수명보다 오래 생존하지 않음)에서 90% 이상의 보철 잔존율을 갖는 반면, 젊고 더 활동적인 환자에서는 임플란트 수명이 상당히 짧다. 결과적으로, 젊은 환자는 일생 동안 많은 어려운 교정에 당면할 것으로 예상된다. 전형적으로, 고관절 보철물은 교체해야 할 때까지 적어도 15-20년 동안 지속된다. 처음 10년 동안 보철 임플란트의 예상 실패율은 약 3-5%이고, 그 실패율은 향후 10년 동안 증가한다. 노르웨이의 2012년 데이터에 따르면 교정은 모든 고관절 보철 수술의 8,5%를 차지한다.
골용해 및 후속 무균성 관절 해리(aseptic joint loosening)는 병리학 개시 조건으로 둘 모두가 분류되는 관절 교정의 가장 일반적인 이유이다. 초기 단계에서, 이 상태는 통상적으로 뼈의 점진적인 파괴를 유발하는 임플란트-뼈 계면에서의 미세운동과 관련이 있다. 초기에, 이 상태는 종종 통증이 없으며 이러한 무증상 기간으로 인해 환자가 조언을 구하기 전에 뼈 스톡의 손실은 엄청날 수 있다. 그때까지, 교정 시술을 위한 상태로 간주되지 않을 수 있고, 새로운 보철물에 대한 예상 생존 시간은 감소한다. 추가로, 보다 급성 병리로 진행하기 전에 병리학 개시가 진단되면, 상태는, 예를 들어, 항염증성 약물을 사용하여 유리하게 치료될 수 있다. 치료가 성공하면, 교정 시술은 더 진행하지 않아도 될 수 있다.
따라서, 무증상 환자에서도, 초기 임플란트 해리, 즉, 병리학 개시를 진단할 수 있는 방법이 필요하다.
또한, 교정 위험이 있는 환자를 확인할 수 있는; 즉, 치료를 필요로 하는 환자를 확인할 수 있는 비용 효과적인 방법도 필요하다.
진단 및 예후 바이오마커는 이러한 바람직하지 않은 결과에 대해 초기에 정확하고 비침습적인 진단을 제공할 가능성을 가질 뿐만 아니라 이러한 합병증 중 일부, 특히 무균성 해리, 임플란트의 탈구 및 골용해를 예방하기 위한 중재를 설계하는데 도움이 된다. 무균성 해리를 진단하기 위해 바이오마커의 사용을 논의하는 많은 연구가 보고되었다.
문헌[Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2016;9(2):1954-1960]은 말초 혈액에서의 파골세포 형태와 활성 및 MCP-1의 발현 수준이 전고관절 치환 후 무균성 해리의 초기 진단에 사용될 수 있다고 제안한다.
문헌[Int. Orthop. 2013 Jun; 37(6): 1025-1031]은 보철의 무균성 해리를 갖는 환자에서, PICP, OPG, TNF-a, NTX, RANKL 및 IL-1β를 포함하는 다수의 바이오마커의 혈장 수준에 유의한 변화가 있었음을 나타내는 연구를 제시한다.
문헌[J Arthroplasty. 2005 Dec;20(8):1049-54]은 IL-6 및 IL-8 둘 모두가 무균성 해리와 관련이 있음을 입증한다.
전고관절 치환 후 임플란트 해리를 진단하기에 적합한 바이오마커가 종래 기술에서 이미 논의되었지만, 추가의 바이오마커, 및 특히 무증상 환자에서도 임플란트 해리의 초기 단계에서 용이하게 검출 가능한 바이오마커가 여전히 필요하다.
발명의 개요
본 발명자들은 바이오마커, 및 특히 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9를 확인함으로써 이러한 필요성을 해결하였고, 이들 무증상 환자에서도 임플란트 해리의 초기 진단을 가능하게 한다.
발명의 방법
본 발명은 제1 양태에서 임플란트 관련 교정 위험을 진단하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
- 임플란트를 지닌 대상체로부터 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
- 상기 생물학적 샘플 내의 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준을 검출하는 단계를 포함하며;
여기서 생물학적 샘플은 윤활액, 바람직하게는 임플란트 부위로부터의 윤활액이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 적어도 하나의 폴리펩티드는 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 폴리펩티드이다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 적어도 하나의 폴리펩티드는 각각 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 폴리펩티드이고; 상기 2개의 폴리펩티드는 동일하지 않다. 본 발명에 따른 추가 구체예에서, 적어도 하나의 폴리펩티드는 각각 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9로 구성된 군으로부터 선택된 3개의 폴리펩티드이고; 상기 3개의 폴리펩티드는 동일하지 않다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, < 4 mg/l의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 임플란트 관련 교정 위험이 없는 진단, 예를 들어, 안정한 임플란트를 나타낸다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, ≥ 4 mg/l의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 임플란트 관련 교정 위험이 있는 진단을 나타낸다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 임플란트 관련 교정 위험이 있다고 진단된 대상체는 병리학 개시 또는 급성 병리를 겪고 있는 대상체이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 1-50 mg/L의 범위, 예를 들어, 4-50 mg/l, 5-50 mg/l, 6-50 mg/l, 7-50 mg/l 또는 8-50 mg/l 범위의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 임플란트 관련 교정 위험 및 특히 병리학 개시를 나타낸다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 1-50 mg/L의 범위, 예를 들어, 5-50 mg/l, 10-50 mg/l, 20-50 mg/l, 30-50 mg/l, 1-45 mg/l, 1-40 mg/l, 1-35 mg/l, 1-30 mg/l 또는 1-25 mg/l 범위의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 임플란트 관련 교정 위험 및 특히 병리학 개시를 나타낸다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 병리학 개시는 무균성 해리, 임플란트의 탈구, 골용해 및/또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, > 50 mg/l, 예를 들어, > 55 mg/L, > 60 mg/L, > 70 mg/L, > 80, > 90 mg/L 또는 > 100 mg/L의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 급성 병리를 나타낸다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, > 50 mg/l의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 51-1000 mg/l, 55-1000 mg/l, 60-1000 mg/l, 70-1000 mg/l, 80-1000 mg/l, 90-1000 mg/l, 100-1000 mg/l, 51-900 mg/l, 51-850 mg/l, 51-800 mg/l, 51-700 mg/l, 51-650 mg/l, 51-600 mg/l, 51-550 mg/l 또는 51-500 mg/l의 수준이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 급성 병리는 임플란트-관련 감염 및 금속-상-금속 반응, 특히 임플란트-관련 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에 따르면, 임플란트-관련 감염은 패혈성 해리, 만성 관절 감염, 균막 감염 및/또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 상기 방법은 병리학 개시를 진단하기 위한 것이다.
특정 구체예에 따르면, 임플란트 관련 교정 위험, 특히 병리학 개시는 염증성 관절 질환, 골다공증, 무균성 해리, 활막염/활막 염증, 마모 및 입자 파편, 임플란트의 오정렬, 골절, ALVAL, 관절 및/또는 임플란트 중 하나 또는 둘 모두의 불안정성을 포함하는 관절 및/또는 임플란트의 안정성으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에 따르면, 상기 방법은 급성 병리를 진단하기 위한 것이 아니다.
다른 특정 구체예에 따르면, 상기 방법은 임플란트-관련 감염에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험을 진단하기 위한 것이다. 임플란트-관련 감염은 바람직하게는 패혈성 해리, 만성 관절 감염, 균막 감염 및/또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에 따르면, 상기 방법은 금속-상-금속 반응에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험을 진단하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 상기 방법은 생물학적 샘플 내의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준을 대조군 샘플 내의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준과 비교하는 단계를 포함하는 것을 추가로 포함한다. 대조군 샘플은 바람직하게는 임플란트 관련 교정 위험이 없는 대상체로부터의 윤활액 샘플이다.
특정 구체예에 따르면, 진단되는 대상체는 임플란트 관련 교정 위험과 관련된 어떠한 뚜렷한 증상도 나타내지 않는다.
특정 구체예에 따르면, 진단되는 대상체는 무증상 대상체이다.
특정 구체예에 따르면, 진단되는 대상체는 임플란트 관련 교정 위험에 대한 어떠한 증상도 없다.
특정 구체예에 따르면, 생물학적 샘플은 임플란트 부위에서 수집된 윤활액이다.
특정 구체예에 따르면, 임플란트는 관절 임플란트이다. 특정 구체예에 따르면, 임플란트는 보철물이다. 특정 구체예에 따르면, 임플란트는 관절 보철물이다. 특정 구체예에 따르면, 임플란트는 고관절-보철물이고 생물학적 샘플은 고관절 윤활액이다. 다른 특정 구체예에 따르면, 임플란트는 무릎-보철물이고 생물학적 샘플은 바람직하게는 무릎-관절 윤활액이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드는 S100A9이다. 본 발명에 따른 한 구체예에서, 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드는 칼프로텍틴이다. 본 발명에 따른 한 구체예에서, 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드는 S100A8이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 윤활액 샘플 내의 적어도 하나의 폴리펩티드를 검출하기에 적합한 검정에 의해 검출되며, 바람직하게는 상기 검정은 측방 유동 면역크로마토그래피 검정 또는 ELISA 검정, 더욱 바람직하게는 ELISA 검정이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 ELISA 검정에 의해 검출되며, 상기 ELISA 검정은,
- 생물학적 샘플을 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 모노클로날 항체로 코팅된 고체 지지체에 도입하는 단계;
- 모노클로날 항체에 결합되지 않은 생물학적 샘플의 일부를 고체 지지체로부터 제거하는 단계;
- 효소 컨쥬게이트를 고체 지지체에 도입하는 단계로서, 상기 효소 컨쥬게이트가 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 효소-표지된 폴리클로날 항체를 포함하고, 상기 효소가 바람직하게는 알칼리성 포스파타제인, 단계;
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 결합되지 않은 효소 컨쥬게이트의 일부를 제거하는 단계;
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입하는 단계로서; 상기 효소 기질이 효소 컨쥬게이트에 대한 기질을 포함하고, 상기 효소 기질이 바람직하게는 p-니트로페닐 포스페이트인, 단계; 및
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입한 후 미리 결정된 시간에 효소 컨쥬게이트에 의해 효소적 처리된 효소 기질의 양을 측정하는 단계를 포함하며;
고체 지지체는 바람직하게는 미세역가 플레이트이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 진단은 오로지 적어도 하나의 폴리펩티드의 검출된 수준에 기반한다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 적어도 2개의 생물학적 샘플이 제공되고, 2개의 생물학적 샘플은 상이한 대상체로부터 유래되며; 상기 대상체는 임플란트를 지니며; 단, 상기 대상체 중 적어도 하나는 병리학 개시를 겪는다. 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준이 생물학적 샘플에서 검출되며; 상기 생물학적 샘플은 윤활액이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 상기 방법은 진단에 따라 대상체를 그룹화 및 계층화하고, 진행자와 비진행자를 확인하고, 치료 옵션을 안내하고, 치료 반응을 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
키트의 용도
본 발명은 제2 양태에서 임플란트를 지닌 대상체에서 임플란트 관련 교정 위험을 진단하기 위한 키트의 용도를 제공하고, 상기 키트는 생물학적 샘플 내의 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준을 검출하는데 적합하고; 상기 생물학적 샘플은 윤활액이고, 상기 윤활액은 바람직하게는 임플란트 부위로부터 수집된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 제2 양태는 본 발명의 제1 양태의 방법에 따라 임플란트를 지닌 대상체에서 임플란트 관련 교정 위험을 진단하기 위한 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 한 구체예에서, 상기 키트는 ELISA 검정을 수행하기 위한 키트 또는 측방 유동 면역크로마토그래피 검정을 수행하기 위한 키트이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 바람직한 구체예에서, 상기 키트는 ELISA 검정을 수행하기 위한 키트이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 바람직한 구체예에서, 상기 키트는 ELISA 검정을 수행하기 위한 키트이고, 상기 ELISA 검정은,
- 생물학적 샘플을 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 모노클로날 항체로 코팅된 고체 지지체에 도입하는 단계;
- 모노클로날 항체에 결합되지 않은 생물학적 샘플의 일부를 고체 지지체로부터 제거하는 단계;
- 효소 컨쥬게이트를 고체 지지체에 도입하는 단계로서, 상기 효소 컨쥬게이트가 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 효소-표지된 폴리클로날 항체를 포함하고; 상기 효소가 바람직하게는 알칼리성 포스파타제인, 단계;
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 결합되지 않은 효소 컨쥬게이트의 일부를 제거하는 단계;
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입하는 단계로서; 상기 효소 기질이 효소 컨쥬게이트에 대한 기질을 포함하고, 상기 효소 기질이 바람직하게는 p-니트로페닐 포스페이트인, 단계; 및
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입한 후 미리 결정된 시간에 효소 컨쥬게이트에 의해 효소적 처리된 효소 기질의 양을 측정하는 단계를 포함하며;
고체 지지체는 바람직하게는 미세역가 플레이트이다.
본 발명의 제2 양태에 따른 한 구체예에서, ELISA 검정을 수행하기 위한 키트는 다음을 포함한다:
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 모노클로날 항체로 코팅된 고체 지지체;
- 적어도 하나의 세척 용액;
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 효소-표지된 폴리클로날 항체를 포함하는 효소 컨쥬게이트로서, 상기 효소가 바람직하게는 알칼리성 포스파타제인, 효소 컨쥬게이트;
- 효소 컨쥬게이트에 대한 기질을 포함하는 효소 기질로서, 상기 효소 기질이 바람직하게는 p-니트로페닐 포스페이트인, 효소 기질.
사용을 위한 조성물
본 발명은 제3 양태에서 제1항의 방법에 따라 임플란트 관련 교정 위험이 있다고 진단된 대상체의 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 항-골용해제, 소염제/항염증제 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함한다.
본 발명의 제3 양태에 따른 한 구체예에서, 치료되는 대상체는 병리학 개시된 것으로 진단되었다.
본 발명의 제3 양태에 따른 다른 구체예에서, 상기 조성물은 바람직하지 않은 높은 수준의 TNFα 및/또는 바람직하지 않은 높은 수준의 IL1β와 관련된 상태의 치료에 적합한 적어도 하나의 제제를 포함한다.
본 발명의 제3 양태에 따른 다른 구체예에서, 상기 조성물은 비스포스포네이트, 아세트아미노펜, NSAID, 디클로페낙, 마크롤리드, 테트라사이클린, 암페니콜, 세팔로스포린, 설폰아미드, 트리메토프림, 링코사미드, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 티그라사이클린, 반코마이신 및 반코마이신-유사체, 젠타마이신, 글루코사민, 콘드로이틴, 아스프린, 코르티손 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함한다.
본 발명의 제3 양태에 따른 다른 구체예에서, 치료되는 대상체는 임플란트 관련 교정 위험과 관련된 어떠한 뚜렷한 증상도 나타내지 않는다.
본 발명의 제3 양태에 따른 다른 구체예에서, 치료되는 대상체는 무증상 대상체이다.
본 발명의 제3 양태에 따른 다른 구체예에서, 치료되는 대상체는 임플란트 관련 교정 위험의 어떠한 증상도 갖지 않는다.
본 발명의 제3 양태에 따른 다른 구체예에서, 치료되는 대상체는 병리학 개시를 겪는다.
본 발명의 제3 양태에 따른 다른 구체예에서, 임플란트 관련 교정 위험은 급성 병리 또는 병리학 개시이고; 치료되는 대상체는 급성 병리로 진단되지 않았다.
본 발명의 제3 양태에 따른 다른 구체예에서, 치료되는 대상체는 임플란트-관련 감염에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험을 갖는 것으로 진단되었다. 한 구체예에 따르면, 임플란트-관련 감염은 패혈성 해리, 만성 관절 감염, 균막 감염 및/또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태에 따른 다른 구체예에서, 치료되는 대상체는 금속-상-금속 반응에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험을 갖는 것으로 진단되었다.
도면의 간단한 설명
도 1. 건강한 고관절을 도시한다.
도 2. 골반 뼈와 직접 접촉할 수 있는 노출된 대퇴골 뼈를 지닌 마모된 관절과 비교하여 건강한 고관절을 도시한다.
도 3. 전고관절 치환 임플란트를 도시한다.
도 4A. 무균성 해리(화살표)을 나타내는 고관절 보철물을 도시한다.
도 4B. 탈구된 고관절 보철물을 도시한다.
도 5. 실시예 1의 결과를 도시하고 본 발명에 따른 방법에 의해 진단될 수 있는 상태의 개요를 제공한다. 치료가 필요없는 안정한 임플란트를 지닌 환자를 나타내는 "교정 위험 없음" 그룹. 치료가 필요할 것 같은 임플란트를 지닌 환자를 나타내는 "교정 위험" 그룹. 추가로, "교정 위험" 그룹은 2개의 서브그룹으로 나뉜다. "병리학 개시" 그룹은 초기 해리 단계를 겪고 있는 환자를 나타낸다. 이 그룹은 약물-치료를 받아 교정 수술을 피할 가능성을 높일 수 있다. "급성 병리" 그룹은 말기 해리 단계를 겪고 있는 환자를 나타내며, 교정 수술이 즉시 필요할 수 있다. X-축의 각 숫자는 한 환자로부터의 샘플을 지칭한다. Y-축의 숫자는 각 샘플 내의 칼프로텍틴의 양(mg/L)을 나타낸다.
도 1. 건강한 고관절을 도시한다.
도 2. 골반 뼈와 직접 접촉할 수 있는 노출된 대퇴골 뼈를 지닌 마모된 관절과 비교하여 건강한 고관절을 도시한다.
도 3. 전고관절 치환 임플란트를 도시한다.
도 4A. 무균성 해리(화살표)을 나타내는 고관절 보철물을 도시한다.
도 4B. 탈구된 고관절 보철물을 도시한다.
도 5. 실시예 1의 결과를 도시하고 본 발명에 따른 방법에 의해 진단될 수 있는 상태의 개요를 제공한다. 치료가 필요없는 안정한 임플란트를 지닌 환자를 나타내는 "교정 위험 없음" 그룹. 치료가 필요할 것 같은 임플란트를 지닌 환자를 나타내는 "교정 위험" 그룹. 추가로, "교정 위험" 그룹은 2개의 서브그룹으로 나뉜다. "병리학 개시" 그룹은 초기 해리 단계를 겪고 있는 환자를 나타낸다. 이 그룹은 약물-치료를 받아 교정 수술을 피할 가능성을 높일 수 있다. "급성 병리" 그룹은 말기 해리 단계를 겪고 있는 환자를 나타내며, 교정 수술이 즉시 필요할 수 있다. X-축의 각 숫자는 한 환자로부터의 샘플을 지칭한다. Y-축의 숫자는 각 샘플 내의 칼프로텍틴의 양(mg/L)을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본원에서 특별히 정의되지 않는 한, 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 생화학 및 생물학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 이용될 수 있으며, 적합한 방법 및 물질이 본원에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 포함된다. 상충의 경우, 정의를 포함하는 본 발명의 명세서가 우선할 것이다.
수치적인 한계 또는 범위가 본원에 언급되는 경우, 종말점이 포함된다. 또한, 수치적인 한계 또는 범위 내의 모든 값 및 하위 범위는 명백히 기재된 것처럼 구체적으로 포함된다.
전 세계적으로 매년 약 150만 건의 전고관절 치환(인공고관절전치환-THA) 수술이 시행된다. 처음 10년 동안 보철 임플란트의 예상 실패율은 약 3-5%이고, 그 실패율은 향후 10년 동안 증가한다. 골용해 및 후속 무균성 관절 해리는 "병리학 개시" 그룹에 둘 모두가 속하는 관절 교정의 가장 흔한 이유이다. 초기 단계에서, 이 상태는 통상적으로 뼈의 점진적인 파괴를 유발하는 임플란트-뼈 계면에서의 미세운동과 관련이 있다. 초기에, 이 상태는 종종 통증이 없으며 이러한 무증상 기간으로 인해 환자가 조언을 구하기 전에 뼈 스톡의 손실은 엄청날 수 있다. 그때까지, 교정 시술을 위한 상태로 간주되지 않을 수 있고, 새로운 보철물에 대한 예상 생존 시간은 감소한다. 따라서, 무증상 환자에서도 초기 임플란트 해리를 진단할 수 있는 방법이 필요하다.
추가로, 교정 위험이 있는 환자를 확인할 수 있는; 즉, 치료가 필요한 환자를 치료가 필요없는 안정한 임플란트를 지닌 환자로부터 분리할 수 있는 비용 효과적인 방법이 또한 필요하다.
본 발명자들은 바이오마커, 및 특히 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9를 확인함으로써 이러한 필요성을 해결하였고, 이들은 무증상 환자에서도 임플란트 해리의 초기 진단을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 임플란트 관련 교정 위험을 진단하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은,
- 임플란트를 지닌 대상체로부터 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
- 상기 생물학적 샘플 내의 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준을 검출하는 단계를 포함하며;
여기서 생물학적 샘플은 윤활액, 바람직하게는 임플란트 부위로부터의 윤활액이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 생물학적 샘플은 임플란트 부위에서 수집된 윤활액, 예를 들어, 인공-관절 윤활액이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 임플란트는 관절 임플란트이다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 임플란트는 관절 보철물 및 특히 고관절 보철물과 같은 보철물이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 임플란트는 고관절 보철물이고 생물학적 샘플은 고관절 윤활액이다.
칼프로텍틴은 S100 패밀리의 단백질에 속한다. 이 명칭은 암모늄 설페이트에 의한 침전에 내성이어서, 이들이 100 퍼센트 포화된(따라서 S100) 암모늄 설페이트 용액에서도 용해 가능하다는 사실에서 유래한다. 이들 단백질의 일반적인 특징은 이들이 칼슘과 아연에 결합할 수 있어 효소 분해에 내성이 된다는 것이고; 이것은 특히 칼프로텍틴에 해당된다.
칼프로텍틴은 포유동물 단백질 S100A8 및 S100A9의 복합체이다. S100A8 및 S100A9 각각은 2개의 Ca2+ 결합 부위를 함유하고, 칼프로텍틴은 이량체당 총 4개의 칼슘 이온 또는 사량체당 총 8개의 칼슘 이온에 결합할 수 있다. 칼슘 결합은 전이 금속에 대한 친화성을 개선하고 사량체 형성을 촉진하는 복합체의 형태 변화를 유도한다. 최대 2개의 전이 금속 이온은 각각의 칼프로텍틴 S100A8-S100A9 이량체에 결합할 수 있다. 이러한 금속 격리는 복합적인 항균 특성을 제공한다.
특정 구체예에 따르면, 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드는 칼프로텍틴이다. 특정 구체예에 따르면, 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드는 S100A8이다. 특정 구체예에 따르면, 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드는 S100A9이다.
당업자는 생물학적 샘플에서 칼프로텍틴 및 이의 단량체를 검출하는 방법을 쉽게 알 것이다. 전문이 본원에 참조로서 포함되는 WO2013/132347호는 생물학적 샘플에서 칼프로텍틴의 농도를 결정하기 위한 ELISA 검정의 사용을 개시하고 있다. ELISA 검정의 사용에 대한 대안은 잘 알려진 측방 유동 면역크로마토그래피 검정(LFA)이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 윤활액 샘플에서 적어도 하나의 폴리펩티드를 검출하기에 적합한 검정에 의해 검출되며, 바람직하게는 상기 검정은 측방 유동 면역크로마토그래피 검정 또는 ELISA 검정, 더욱 바람직하게는 ELISA 검정이다.
ELISA 검정의 경우, 상기 검정은 바람직하게는,
- 생물학적 샘플을 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 모노클로날 항체로 코팅된 고체 지지체에 도입하는 단계;
- 모노클로날 항체에 결합되지 않은 생물학적 샘플의 일부를 고체 지지체로부터 제거하는 단계;
- 효소 컨쥬게이트를 고체 지지체에 도입하는 단계로서, 상기 효소 컨쥬게이트가 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 효소-표지된 폴리클로날 항체를 포함하고, 상기 효소가 바람직하게는 알칼리성 포스파타제인, 단계;
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 결합되지 않은 효소 컨쥬게이트의 일부를 제거하는 단계;
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입하는 단계로서; 상기 효소 기질이 효소 컨쥬게이트에 대한 기질을 포함하고, 상기 효소 기질이 바람직하게는 p-니트로페닐 포스페이트인, 단계; 및
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입한 후 미리 결정된 시간에 효소 컨쥬게이트에 의해 효소적 처리된 효소 기질의 양을 측정하는 단계를 포함하며;
고체 지지체는 바람직하게는 미세역가 플레이트이다.
칼프로텍틴은 호중구의 시토솔 중 가용성 단백질 함량의 60%를 차지한다. 이것은 검출되는 분비된 칼프로텍틴, S100A8 및/또는 S100A9의 양이며 샘플에 존재하는 무손상 세포 내의 세포내 함량이 아니다. 따라서, 세포를 포함하는 샘플은 세포내 칼프로텍틴, S100A8 및/또는 S100A9의 방출을 야기하는 치료를 받지 않는 것이 필수적이다.
따라서, 본 발명에 따른 한 구체예에서, 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드는 세포에 의해 분비된 칼프로텍틴, S100A8 및/또는 S100A9를 나타낸다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드는 샘플링시 무손상 세포의 세포내 내용물의 일부였던 칼프로텍틴, S100A8 및/또는 S100A9를 나타내지 않는다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 진단은 오로지 적어도 하나의 폴리펩티드의 검출된 수준에 기반한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물, 및 특히 인간과 같은 포유동물을 지칭한다. 본 발명에 따른 한 구체예에서, 진단되는 대상체는 무증상 대상체, 예를 들어, 무증상 동물 및 특히 무증상 인간과 같은 무증상 포유동물이다. 무증상 인간은, 예를 들어, 무증상 환자일 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "임플란트"는 인간과 같은 살아있는 유기체에 이식된 의료용 임플란트를 지칭한다. 의료용 임플란트는 이식된 생체의학 조직인 이식편과 달리 인공 장치이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 용어 "임플란트"는 정형외과 임플란트를 지칭한다. 정형외과 임플란트는 탈락 관절 또는 뼈를 대체하거나 손상된 뼈를 지지하도록 제작된 의료 장치이다. 의료용 임플란트는 통상적으로 강도를 위해 스테인리스 스틸 및 티타늄 합금을 사용하여 제작되며, 그 위에 시행된 플라스틱 코팅은 인공 연골의 역할을 한다. 내부 고정은 뼈를 수복할 목적으로 임플란트의 외과적 실행을 포함하는 정형외과 수술이다. 그 중 가장 일반적인 유형의 의료용 임플란트는 골절된 뼈가 치유되는 동안 이들을 고정하는데 사용되는 핀, 로드, 나사 및 플레이트이다.
한 바람직한 구체예에서, 용어 "임플란트"는 관절 보철물 및 특히 고관절 보철물과 같은 탈락 관절을 대체하기 위해 제작된 의료 장치를 지칭한다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, < 4 mg/l의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 임플란트 관련 교정 위험이 없는 진단, 즉, 안정한 임플란트를 나타낸다. 환자가 임플란트 관련 교정 위험이 없다고 진단되는 경우, 임플란트는 안정하며 더 이상의 의학적 검사는 불필요하다.
본 발명의 맥락에서, 특정 양의 적어도 하나의 폴리펩티드(예를 들어, 4 mg/L 미만)에 대한 임의의 언급은 CALPROLAB™ Calprotectin ELISA(ALP) 키트에 의해 측정된 특정 양을 지칭한다. CALPROLAB™ Calprotectin ELISA(ALP) 키트는 실시예 1에서 추가로 설명된다. 다시 말해, 샘플이 4 mg/L의 칼프로텍틴을 함유한다고 하면, 샘플은 실시예 1에서 언급된 CALPROLAB™ Calprotectin ELISA(ALP) 키트에 의해 측정시 4 mg/L의 칼프로텍틴을 함유하는 것이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, ≥ 4 mg/l의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 임플란트 관련 교정 위험이 있는 진단을 나타낸다. 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 실시예 1에서 언급된 CALPROLAB™ Calprotectin ELISA(ALP) 키트에 의해 측정된 수준을 지칭한다. 임플란트 관련 교정 위험을 겪는 환자는 증가된 임플란트 해리 위험을 가지며 추가 의학적 검사를 위해 전문의에게 의뢰해야 한다.
추가 의학적 검사는 환자가 초기 해리, 즉, 병리학 개시 또는 급성 병리를 갖는지 여부를 밝힐 수 있다. 급성 병리는 교정 수술을 필요로 하지만, 병리학 개시된 환자는 약물 요법으로 이익을 볼 수 있다. 약물 요법이 성공하지 못하면, 교정 수술이 후반에 필요할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "교정 수술"은 임플란트의 교체, 예를 들어, 보철물의 교체를 의미하는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 임플란트 관련 교정 위험이 있다고 진단된 대상체는 병리학 개시 또는 급성 병리를 겪고 있는 대상체이다(도 5 참조).
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 임플란트 관련 교정 위험을 진단하는 방법의 결과가 또한 임플란트 관련 교정 위험을 겪고 있는 환자가 초기 해리, 즉, 병리학 개시 또는 급성 병리를 겪고 있는지 여부를 나타낼 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 4-50 mg/l 범위의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 병리학 개시를 나타낸다. 병리학 개시는 치료하지 않고 방치할 경우 임플란트 교정을 필요로 할 보철물 해리의 초기 단계를 지칭한다. 이 상태는 통상적으로 뼈의 점진적인 파괴를 유발하는 임플란트-뼈 계면에서의 미세운동과 관련이 있다. 초기에, 이 상태는 종종 통증이 없으며 이러한 무증상 기간으로 인해 환자가 조언을 구하기 전에 뼈 스톡의 손실은 엄청날 수 있다. 무균성 해리(도 4A), 임플란트의 탈구(도 4B), 골용해 및/또는 이들의 임의의 조합은 병리학 개시 조건의 예이다.
무균성 해리는 섬유모세포 및 대식세포가 지배적인 불완전하게 혈관화된 결합 조직을 특징으로 한다. 후속하여, 전염증성 인자, 젤라티나제, 및 프로테아제의 분비는 보철주위 골용해 및 관절 임플란트의 실패에 기여한다. 무균성 해리는 부적절한 초기 고정, 시간이 지남에 따른 기계적 고정 손실, 또는 임플란트 주변의 입자-유발 골용해로 인해 초래된 생물학적 고정 손실의 결과일 수 있다.
용어 "골용해"는 일반적으로 인공 고관절 치환, 예를 들어, 전고관절 치환, 슬관절 전치환 및 견관절 전치환에 공통인 문제를 지칭한다. 골용해를 유발할 수 있는 몇 가지 생물학적 메커니즘이 있다. 전고관절 치환에서, 골용해에 대해 일반적으로 허용되는 설명은 마모 입자(인공 볼과 소켓 관절의 접촉 표면을 마모시킴)를 수반한다. 신체가 이러한 마모 입자(일반적으로 플라스틱 또는 금속으로 구성됨)를 제거하려고 할 때, 이는 살아있는 뼈 조직의 재흡수를 유발하는 자가면역 반응을 유발한다. 골용해는 이식 후 12개월만큼 빨리 발생하는 것으로 보고되었고 일반적으로 진행성이다.
용어 "탈구"는 일반적으로 임플란트의 탈구를 지칭한다. 고관절 보철물 탈구는 대부분 삽입 후 처음 3개월이 지나 발생하는데, 주로 불완전한 흉터 형성 및 이완된 연조직 때문이다. 수술 중 다치거나 절단된 연조직이 치유되는 데에는 8 내지 12주가 걸린다. 이 기간 동안, 고관절 볼이 소켓 밖으로 나올 수 있다. 그럴 가능성은 조직이 덜 절단되고, 절단된 조직이 복구되고, 큰 직경의 헤드 볼이 사용되는 경우에 감소한다. 삽입 후 3개월 내지 5년 사이에 발생하는 탈구는 대개 구성요소의 위치이상 또는 근처 근육의 기능장애로 인해 발생한다.
한 구체예에서, 병리학 개시는 염증성 관절 질환, 골다공증, 무균성 해리, 활막염/활막 염증, 마모 및 입자 파편, 임플란트의 오정렬, 골절, ALVAL, 관절 및/또는 임플란트 중 하나 또는 둘 모두의 불안정성을 포함하는 관절 및/또는 임플란트의 안정성으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에 따르면, 염증성 관절 질환은 성인-발병 스틸병, 강직성 척추염, 요통, 베체트병, 윤활낭염, 칼슘 피로포스페이트 침착 질병(CPPD), 손목굴 증후군, 슬개골 연골연화증, 만성 피로 증후군, 복합부위 통증 증후군, 크리오피린-관련 주기적 증후군(CAPS), 퇴행성 디스크 질병, 발달성 고관절 이형성증, 엘러스-단로스(Ehlers-Danlos), 가족성 지중해 열, 섬유근육통, 제5병, 거대세포 동맥염, 통풍, 혈색소증, 감염성 관절염, 염증성 관절염, 염증성 장 질환, 소아 관절염, 소아 피부근염(JD), 소아 특발성 관절염(JIA), 소아 공피증, 가와사키 질병, 루푸스, 라임병, 혼합 결합 조직 질병, 근염(다발근육염, 피부근육염 포함), 골관절염, 골다공증, 파제트병, 재발 류마티즘, 슬개대퇴 통증 증후군, 소아 류마티스 질환, 소아 SLE, 류마티스성 다발근통, 가성통풍, 건선성 관절염, 레이노드 현상, 반응성 관절염, 반사성 교감신경성 이영양증, 라이터 증후군, 류마티스 열, 류마티스, 류마티스 관절염, 공피증, 쇼그렌병, 척추관 협착, 척추관절염, 전신 소아 특발성 관절염, 전신홍반루푸스, 소아 및 청소년의 전신홍반루푸스, 전신 경화증, 측두 동맥염, 건염, 혈관염 및 베게너 육아종증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 4-50 mg/l의 범위, 예를 들어, 5-50 mg/l, 10-50 mg/l, 20-50 mg/l 또는 30-50 mg/l의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 병리학 개시를 나타낸다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 1-45 mg/l, 1-40 mg/l, 1-35 mg/l, 1-30 mg/l 또는 1-25 mg/l 범위의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 병리학 개시를 나타낸다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, > 50 mg/l의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 급성 병리를 나타낸다. 급성 병리는 통상적으로 임상에서 임플란트-관련 감염 및/또는 금속-상-금속 반응으로 분류되는 상태이다. 급성 병리를 겪고 있는 환자는 즉각적인 교정 수술이 필요하다.
용어 "임플란트-관련 감염"은 임플란트 표면에 부착한 다음 임플란트 부위에 균막을 형성하는 박테리아에 의해 통상적으로 야기되는 상태를 지칭한다. 균막의 형성은 신속한 표면 부착을 시작으로, 세포외 다당류 매트릭스에서 다층 박테리아 세포 증식 및 세포간 부착으로 이어지는 여러 단계로 발생한다.
의료 장치에 균막의 형성은 세 가지 주요 문제를 일으킨다. 첫째, 이들 표면의 박테리아 군집은 신체로 흘러 만성 감염을 일으킬 수 있는 박테리아 저장소를 나타낸다. 둘째, 균막 박테리아는 항생제로의 치료에 매우 내성이다; 따라서, 일단 이들 박테리아 군집이 형성되면, 이들은 기존의 항균 요법으로 제거하기가 매우 어렵다. 마지막으로, 숙주 반응 및 항균 요법은 종종 균막에서 성장하는 박테리아를 제거할 수 없기 때문에, 균막 부위에 만성 염증 반응이 발생할 수 있다.
조직 재생이 일어나기 전에 박테리아 부착이 발생하는 경우, 숙주 방어는 종종 보호성 균막 층을 형성할 수 있는 특정 박테리아 종에 대한 표면 집락을 방지할 수 없다. 따라서, 임플란트-관련 감염을 예방하기 위해서는 박테리아 부착을 억제하는 것이 필수적인데, 그 이유는 균막이 면역 시스템 및 항생제 둘 모두에 대해 매우 내성이기 때문이다. 따라서, 정형외과 임플란트에서 성공하려면, 임플란트 물질은 골-형성 세포에 의해 거주 가능하고(골모세포의 부착 선호), 연질 결합 조직의 형성을 방해하며(섬유모세포의 부착 방해) 항-감염성이어야 한다(박테리아 부착 저하).
본 발명에 따른 한 구체예에, 임플란트-관련 감염은 패혈성 해리, 만성 관절 감염, 균막 감염 및/또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
용어 "금속-상-금속 반응"은 통상적으로 통증 및 장애를 유발하는 임플란트의 마모로부터 미세한 금속 입자 또는 금속 이온의 방출과 관련된 상태를 지칭한다. 이러한 실패의 원인은 논란의 여지가 있으며, 설계 요인, 기술적 요인, 및 환자 면역 반응(알레르기 유형 반응)과 관련된 요인을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, > 55 mg/l, 예를 들어, > 60 mg/l, > 70 mg/l, > 80 mg/l, > 90 mg/l 또는 > 100 mg/l의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 급성 병리를 나타낸다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 51-1000 mg/l, 55-1000 mg/l, 60-1000 mg/l, 70-1000 mg/l, 80-1000 mg/l, 90-1000 mg/l, 100-1000 mg/l, 51-900 mg/l, 51-850 mg/l, 51-800 mg/l, 51-700 mg/l, 51-650 mg/l, 51-600 mg/l, 51-550 mg/l 또는 51-500 mg/l의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준은 급성 병리의 진단, 예를 들어, 임플란트-관련 감염의 진단을 나타낸다.
본 발명은 환자를 2개 이상의 그룹 및 이의 서브그룹으로 분리하기 위한 신규하고 쉬운 방법을 제공한다. 그룹 및 서브그룹으로의 특성화는 이것이 치료 반응자 및 비반응자 그룹으로의 환자의 신규 계층화에 기능할 수 있을 뿐만 아니라 진단 민감도 및 특이성을 증가시키는데 사용될 수 있으므로 흥미롭다.
따라서, 본 발명의 제1 양태에 따른 한 구체예에서, 상기 방법은 진단에 따라 대상체를 그룹화 및 계층화하고, 진행자와 비진행자를 확인하고, 치료 옵션을 안내하고, 치료 반응을 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 상기 방법은 병리학 개시를 진단하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 방법은 급성 병리를 진단하기 위한 것이 아니다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 방법은 임플란트-관련 감염에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험을 진단하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 방법은 금속-상-금속 반응에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험을 진단하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 방법은 생물학적 샘플 내의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준을 대조군 샘플 내의 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 대조군 샘플은 바람직하게는 임플란트 관련 교정 위험이 없는 대상체로부터의 윤활액 샘플이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 적어도 2개의 생물학적 샘플이 제공되고, 2개의 생물학적 샘플은 상이한 대상체로부터 유래되며; 상기 대상체는 임플란트를 지니며; 단, 상기 대상체 중 적어도 하나는 병리학 개시를 겪는다. 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준이 생물학적 샘플에서 검출되며; 상기 생물학적 샘플은 윤활액이다.
본 발명은 제2 양태는 임플란트를 지닌 대상체에서 임플란트 관련 교정 위험을 진단하기 위한 키트에 관한 것이고, 상기 키트는 생물학적 샘플 내의 칼프로텍틴, S100A8 및 S100A9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준을 검출하는데 적합하고; 상기 생물학적 샘플은 윤활액이고, 상기 윤활액은 바람직하게는 임플란트 부위로부터 수집된다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 상기 키트는 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에 따라 임플란트를 지닌 대상체에서 임플란트 관련 교정 위험을 진단하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 상기 키트는 ELISA 검정을 수행하기 위한 키트 또는 측방 유동 면역크로마토그래피 검정을 수행하기 위한 키트이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 상기 키트는 ELISA 검정을 수행하기 위한 키트이며, 상기 ELISA 검정은,
- 생물학적 샘플을 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 모노클로날 항체로 코팅된 고체 지지체에 도입하는 단계;
- 모노클로날 항체에 결합되지 않은 생물학적 샘플의 일부를 고체 지지체로부터 제거하는 단계;
- 효소 컨쥬게이트를 고체 지지체에 도입하는 단계로서, 상기 효소 컨쥬게이트가 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 효소-표지된 폴리클로날 항체를 포함하고; 상기 효소가 바람직하게는 알칼리성 포스파타제인, 단계;
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 결합되지 않은 효소 컨쥬게이트의 일부를 제거하는 단계;
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입하는 단계로서; 상기 효소 기질이 효소 컨쥬게이트에 대한 기질을 포함하고, 상기 효소 기질이 바람직하게는 p-니트로페닐 포스페이트인, 단계; 및
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입한 후 미리 결정된 시간에 효소 컨쥬게이트에 의해 효소적 처리된 효소 기질의 양을 측정하는 단계를 포함하며;
고체 지지체는 바람직하게는 미세역가 플레이트이다.
본 발명에 따른 한 구체예에서, 상기 키트는 ELISA 검정을 수행하기 위한 키트이며, 상기 ELISA 검정은 다음을 포함한다:
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 모노클로날 항체로 코팅된 고체 지지체;
- 적어도 하나의 세척 용액;
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 효소-표지된 폴리클로날 항체를 포함하는 효소 컨쥬게이트로서, 상기 효소가 바람직하게는 알칼리성 포스파타제인, 효소 컨쥬게이트;
- 효소 컨쥬게이트에 대한 기질을 포함하는 효소 기질로서, 상기 효소 기질이 바람직하게는 p-니트로페닐 포스페이트인, 효소 기질.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 키트는 ELISA 검정을 수행하기 위한 키트이며, 상기 ELISA 검정은,
- 생물학적 샘플을 결합 모이어티, 예를 들어, 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 항체 및 특히 모노클로날 항체로 코팅된 고체 지지체에 도입하는 단계;
- 결합 모이어티에 결합되지 않은 생물학적 샘플의 일부를 고체 지지체로부터 제거하는 단계;
- 효소 컨쥬게이트를 고체 지지체에 도입하는 단계로서, 상기 효소 컨쥬게이트가 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 효소-표지된 결합 모이어티, 예를 들어, 폴리클로날 항체를 포함하고; 상기 효소가 바람직하게는 알칼리성 포스파타제인, 단계;
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 결합되지 않은 효소 컨쥬게이트의 일부를 제거하는 단계;
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입하는 단계로서; 상기 효소 기질이 효소 컨쥬게이트에 대한 기질을 포함하고, 상기 효소 기질이 바람직하게는 p-니트로페닐 포스페이트인, 단계; 및
- 효소 기질을 고체 지지체에 도입한 후 미리 결정된 시간에 효소 컨쥬게이트에 의해 효소적 처리된 효소 기질의 양을 측정하는 단계를 포함하며;
고체 지지체는 바람직하게는 미세역가 플레이트이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 키트는 ELISA 검정을 수행하기 위한 키트이며, 상기 ELISA 검정은,
- 생물학적 샘플을 결합 모이어티(결합 모이어티는 바람직하게는 표지되지 않음), 예를 들어, 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 항체 및 특히 모노클로날 항체로 코팅된 고체 지지체에 도입하는 단계;
- 결합 모이어티에 결합되지 않은 생물학적 샘플의 일부를 고체 지지체로부터 제거하는 단계;
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 특이적인 표지된 결합 모이어티를 도입하는 단계로서, 상기 표지된 결합 모이어티가 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드의 농도에 비례하는 검출 가능한 신호를 발생시킬 수 있는, 단계;
- 칼프로텍틴, S100A8 또는 S100A9에 결합되지 않은 표지된 결합 모이어티의 일부를 제거하는 단계;
- 검출 가능한 신호를 측정하여 생물학적 샘플에서 검출되는 적어도 하나의 폴리펩티드의 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
한 바람직한 구체예에서, 표지되지 않는 것이 바람직한 결합 모이어티는 모노클로날 항체이고, 표지된 결합 모이어티는 폴리클로날 항체이다.
적합한 고체 지지체는 당 분야에 잘 알려져 있다. 그러나, 특히 적합한 하나의 지지체는 폴리스티렌, 루란(Luran), 폴리프로필렌, 또는 폴리비닐 클로라이드와 강튼 합성 수지를 사용하는, Nunc A/S에 의해 제조되고 Batz 등에 의해 미국특허 4,980,299호에 기술된 MaxiSorp™이다. 그러한 고체 지지체에 대한 다양한 포맷이 당 분야에 공지되어 있고; 특히 적합한 하나의 포맷은 96 웰을 갖는 마이크로웰 플레이트를 사용하는 것이다. 추가적인 고체 지지체는, 예를 들어, 본원에 참조로서 포함되는 문헌[D. Wild & W. Kusnezow, "Separation Systems" in The Immunoassay Handbook (D. Wild, ed., 3rded., Elsevier, Amsterdam, 2005), ch. 10, pp. 179-185]에 기재되어 있다.
결합 모이어티로 고체 지지체를 코팅하는 것은 통상적으로 당 분야에 공지된 방법에 의해 수행된다. 표지되지 않은 모노클로날 항-S100A9 항체로 고체 지지체를 코팅하기 위한 특히 바람직한 완충제는 0.1 M 소듐 시트레이트(pH 6.0)이다. 통상적으로, 고체 지지체를 코팅하기 위해, 모노클로날 항체는 상기 기재된 완충제, 예를 들어, 시트레이트 완충제에서 약 1 내지 4 pg/mL, 바람직하게는 약 2 pg/mL의 농도로 사용된다. 바람직하게는, 고체 지지체를 기밀 접착성 플라스틱으로 덮고, 약 0℃ 내지 약 8℃, 바람직하게는 약 4℃의 온도에서 약 6시간 내지 몇 주의 인큐베이션 기간 동안 저장한다. 바람직하게는, 인큐베이션 기간은 약 2 내지 3일이다. 대안적으로, 고체 지지체는 약 9℃ 내지 약 37℃의 온도에서 저장될 수 있다.
ELISA 샌드위치 면역검정의 수행 전에, 고체 지지체를 세척하여 과량의 결합되지 않은 항체를 제거한다. 통상적으로, 고체 지지체는 포스페이트 완충된 염수와 같은 통상적인 세척 완충제로 세척된다. 통상적으로, 고체 지지체는 검정을 수행하기 전에 3 내지 4회 세척된다.
본원에서 사용되는 용어 "결합 모이어티"는 표적 분자, 세포, 입자, 조직 또는 응집물에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 분자, 복합체 또는 응집물을 지칭한다. 따라서, 칼프로텍틴 결합 모이어티는 칼프로텍틴에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 분자, 복합체 또는 응집물을 지칭한다. 유사하게, S100A8 결합 모이어티는 S100A8에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 분자, 복합체 또는 응집물을 지칭하고, S100A9 결합 모이어티는 S100A9에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 분자, 복합체 또는 응집물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "특이적 결합"은 실질적으로 더 적은 다른 분자의 인지와 비교하여 한 분자의 특이적 인지를 지칭한다. 특이적 결합 예는 비제한적으로 항체-항원 상호작용, 효소-기질 상호작용 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 결합 모이어티는 약 6 내지 약 8의 pH 및 약 0℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도와 같은 주변 조건 하에 약 105 M-1 이상의 표적에 대한 고유 평형 결합 상수(KA)를 가질 수 있다.
한 구체예에서, 결합 모이어티는 항체, 항체 단편, 이중특이적 또는 다른 다가 항체, 또는 다른 항체-기반 분자 또는 화합물이다. 그러나, 압타머, 아비머 또는 표적화 펩티드와 같은 당 분야에 공지된 다른 결합 모이어티가 또한 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 다른 분자의 특정 조직에 특이적으로 결합하고 이에 의해 상보적인 것으로 정의되는 면역글로불린을 지칭한다. 항체는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있고, 숙주의 면역화 및 혈청 수집과 같은 당 분야에 잘 알려진 기술에 의해(폴리클로날), 또는 연속적인 하이브리드 세포주를 제조하고 분비된 단백질을 수집함으로써(모노클로날), 또는 적어도 천연 항체의 특이적 결합에 필요한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 이의 돌연변이된 버전을 클로닝 및 발현시킴으로써 제조될 수 있다. 항체는 완전한 면역글로불린 또는 이의 단편을 포함할 수 있고, 면역글로불린은 다양한 부류 및 아이소형, 예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3, IgM을 포함한다. 기능성 항체 단편은 전장 항체와 유사한 친화도로 결합을 유지할 수 있는 항체의 일부를 포함할 수 있다(예를 들어, Fab, Fv 및 F(ab')2, 또는 Fab'). 또한, 면역글로불린 또는 이들의 단편의 응집물, 중합체, 및 컨쥬게이트는 특정 분자에 대한 결합 친화도가 실질적으로 유지되는 한 적절하게 이용될 수 있다.
본 발명은 환자를 2개 이상의 그룹 및 이의 서브그룹으로 분리하기 위한 신규하고 쉬운 방법을 제공한다. 그룹 및 서브그룹으로의 특성화는 이것이 치료 반응자 및 비반응자 그룹으로의 환자의 신규 계층화에 기능할 수 있으므로 흥미롭다.
따라서, 본 발명은 제3 양태는 제1항의 방법에 따라 임플란트 관련 교정 위험이 있다고 진단된 대상체의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 항-골용해제, 소염제/항염증제 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함한다.
본 발명의 제3 양태에 따른 한 구체예에서, 치료되는 대상체는, 바람직하게는 본 발명의 제1 양태의 방법에 따라 병리학 개시된 것으로 진단되었다.
본 발명의 제3 양태에 따른 한 구체예에서, 상기 조성물은 바람직하지 않은 높은 수준의 TNFα 및/또는 바람직하지 않은 높은 수준의 IL1β와 관련된 상태의 치료에 적합한 적어도 하나의 제제를 포함한다.
본 발명의 제3 양태에 따른 한 구체예에서, 상기 조성물은 비스포스포네이트, 아세트아미노펜, NSAID, 디클로페낙, 마크롤리드, 테트라사이클린, 암페니콜, 세팔로스포린, 설폰아미드, 트리메토프림, 링코사미드, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 티그라사이클린, 반코마이신 및 반코마이신-유사체, 젠타마이신, 글루코사민, 콘드로이틴, 아스프린, 코르티손 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함한다.
본 발명의 제3 양태에 따른 한 구체예에서, 치료되는 대상체는 무증상 대상체이다. 다른 구체예에서, 치료되는 대상체는 임플란트 관련 교정 위험에 대한 어떠한 증상도 없다. 다른 구체예에서, 치료되는 대상은 병리학 개시를 겪는다.
본 발명의 제3 양태에 따른 한 구체예에서, 임플란트 관련 교정 위험은 급성 병리 또는 병리학 개시이고; 치료되는 대상체는 바람직하게는 이전에 급성 병리로 진단되지 않았다.
본 발명의 제3 양태에 따른 한 구체예에서, 치료되는 대상체는 "임플란트-관련 감염에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험"을 갖는 것으로 진단되었다. 임플란트-관련 감염은 바람직하게는 패혈성 해리, 만성 관절 감염, 균막 감염 및/또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태에 따른 한 구체예에서, 치료되는 대상체는 "금속-상-금속 감염에 의해 유발되지 않은 임플란트 관련 교정 위험"을 갖는 것으로 진단되었다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 상세하게 설명될 것이다.
실시예 1
샘플 내의 칼프로텍틴 수준을 측정하기 위한 키트
CALPROLABTM Calprotectin ELISA(ALP)는 샘플 내의 칼프로텍틴을 측정하기 위한 정량적 검정이다. 상기 검정은 상업적으로 이용 가능하다.
시험의 원리:
ELISA에서, 샘플 및 표준을 칼프로텍틴에 결합하는 모노클로날 항체로 코팅된 분리된 미세역가 웰에서 인큐베이션한다. 인큐베이션 및 웰의 세척 후, 결합된 칼프로텍틴을 효소-표지된 면역친화성-정제된 칼프로텍틴-특이적 항체와 반응시킨다. 이 반응 후, 미세역가 웰에 결합된 효소의 양은 샘플 또는 표준 내의 칼프로텍틴의 양에 비례하며, 이는 착색된 생성물을 제공하는 효소용 기질과 함께 인큐베이션함에 의해 결정된다. 색도는 ELISA 플레이트 판독기를 사용하여 흡광도에 의해 결정되며, 이는 표준 및 샘플 내의 칼프로텍틴의 농도에 비례한다. 상기 검정은 백혈구 추출물로부터 정제된 칼프로텍틴을 사용하여 보정된다.
키트와 함께 공급된 시약:
주: 만약 Dynex 기구를 사용하는 경우, 시험을 진행하기 전에 기질을 25 mL의 Dynex 시약 튜브로 옮겨야 한다.
* 0.1% Kathon 함유
** <0.1% 소듐 아지드 함유
*** 0.1% Kathon 및 <0.1% 소듐 아지드 함유
**** 0.02% 메틸이소티아졸론 및 0.02% 브로모니트로디옥산 함유
임플란트를 지닌 환자로부터의 윤활액 샘플
교정 수술 중에 바늘을 사용하여 37명의 환자로부터 윤활액 샘플을 수집하였다. 교정 수술 중 관찰에 기반하여 의사에 의한 임상 진단이 결정되었다. 윤활액 샘플을 -20℃의 온도로 즉시 동결시켰다.
이후 샘플을 얼음에서 해동시켰다. 이후 해동된 샘플을 하기 기재된 절차에 따라 추가로 준비하였다.
시약 준비
시험 진행을 시작하기 전에 모든 시약, 샘플 및 대조군을 실온으로 가져온다.
깨끗한 용기에서 1.5부(30mL) 증류수/탈이온수에 1부(20mL)를 50mL의 최종 부피로 첨가함에 의해 2.5x 추출 완충제를 희석하고, 잘 혼합하였다.
깨끗한 용기에서 4부(80mL) 증류수/탈이온수에 1부(20mL)를 100mL의 최종 부피로 첨가함에 의해 5x 농축된 샘플 희석 완충제를 희석하였다. 희석된 샘플 희석제를 잘 혼합하였다.
깨끗한 용기에서 19부(190mL) 증류수/탈이온수에 1부(10mL)를 200mL의 최종 부피로 첨가함에 의해 20x 농축된 세척 용액을 희석하고 잘 혼합하였다.
표준 A-F로 표지된 바이알 및 대조군은 각각 즉시 사용 가능한 1.0 ml의 용액을 함유한다. 칼프로텍틴의 농도는 각 바이알의 라벨에 인쇄되어 있다. 관심 칼프로텍틴 농도 범위에서 탄탄한 표준 곡선을 생성하고 이 범위에서 추가 표준(표준 튜브 C의 50% 희석액)을 위한 공간을 제공하기 위해 최고 표준(튜브 F)을 생략하였다.
효소 컨쥬게이트 튜브는 20개의 안정화제, 보존제 및 불활성 적색 염료를 갖는 완충제 내에 칼프로텍틴에 대한 13 mL의 알칼리성 포스파타제(ALP)-표지된 면역친화성-정제된 토끼 항체를 함유한다. 용액은 즉시 사용 가능하다.
효소 기질 용액 병은 13 mL의 p-니트로페닐포스페이트 용액을 함유한다.
용액은 즉시 사용 가능하다.
임플란트를 지닌 환자로부터의 윤활액 샘플 내의 칼프로텍틴 수준 측정
1) 윤활액 샘플을 먼저 1x 추출 완충제에서 1:100으로 희석하고 볼텍싱에 의해 잘 혼합하였다. 이어서, 샘플을 샘플 희석 완충제에서 추가로 1:10 희석시키고, 볼텍싱에 의해 잘 혼합하여, 1:1000의 최종 희석 계수를 생성하였다.
2) 100 μl의 각 표준, 대조군 및 희석된 윤활액 샘플을 적절한 마이크로플레이트 웰에 첨가하였다. 표준을 4개에 동시에 첨가하고, 샘플을 삼중으로 첨가하였다.
3) 플레이트를 밀봉 호일로 덮고, 수평 플레이트 진탕기 상에서 600 rpm으로 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다.
4) 인큐베이션 시간의 끝에, 액체를 제거하고, 300 μl의 세척 용액을 각 웰에 첨가하여 웰을 세척하였다. 총 3회의 세척이 수행될 때까지 이 절차를 반복하였다. 각 세척 단계 후, 플레이트를 뒤집어서 흡수성 물질 위를 두드려 임의의 남아있는 세척 용액을 제거한다. 임의의 과량의 액체를 제거하기 위해 3회 세척 단계 중 마지막에 주의를 기울인다.
5) 100 μl의 효소 컨쥬게이트 용액을 각 웰에 첨가한다.
6) 플레이트를 밀봉 호일로 덮고, 수평 플레이트 진탕기 상에서 600 rpm으로 실온에서 40분 동안 인큐베이션한다.
7) 항목 4)에 기술된 세척 단계를 반복한다. 웰 당 300 μl의 세척 용액으로 3회.
8) 100 μl의 효소 기질 용액을 각 웰에 첨가한다.
9) 플레이트를 빛으로부터 보호하며 실온에서 (진탕시키지 않고) 25분 동안 인큐베이션한다.
10) 405nm에서의 광학 밀도(OD) 값을 ELISA 판독기를 사용하여 판독한다.
11) 표준 곡선을 칼프로텍틴 표준의 광학 측정치 및 각 표준 샘플에서의 공지된 칼프로텍틴 농도에 기반하여 작성한다.
12) 윤활액 샘플 내의 칼프로텍틴의 농도를 항목 11)에서 작성된 표준 곡선에 기반하여 계산한다.
결과 "임플란트 관련 교정 위험"(표 1)
임플란트를 지닌 환자로부터의 37개 샘플을 CRP 및 칼프로텍틴과 관련하여 분석하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다. "임상 진단"은 올바른 임상 진단을 지칭한다. 시험-진단은 환자로부터의 윤활액 샘플에서 검출된 칼프로텍틴 수준에 기반하여 설정된다. 칼프로텍틴 수준이 ≥ 4 mg/l인 경우, 환자는 임플란트 관련 교정 위험을 갖는다. 그러나, 칼프로텍틴 수준이 < 4 mg/l인 경우, 환자는 임플란트 관련 교정 위험을 갖지 않는다. "시험(4mg/L)"은 시험-진단이 실제 임상 진단과 비교하여 올바른 결과를 제공하는지 여부를 나타낸다. TN(참 음성)은 시험- 및 임상 진단 둘 모두가 환자에게 임플란트 관련 교정 위험이 없다고 결론을 내린 상황을 지칭한다(진단 시험은 올바른 결과를 제공함). TP(참 양성)은 시험- 및 임상 진단 둘 모두가 환자에게 임플란트 관련 교정 위험이 있다고 결론을 내린 상황을 지칭한다(진단 시험은 올바른 결과를 제공함). FN은 시험 진단이 환자에게 임플란트 관련 교정 위험이 없다고 잘못 결론을 내린 상황을 지칭한다(진단 시험이 잘못된 결과를 제공함). FP는 시험 진단이 환자에게 임플란트 관련 교정 위험이 있다고 잘못 결론을 내린 상황을 지칭한다(진단 시험이 잘못된 결과를 제공함). 무균성 해리, 탈구, 패혈성 해리 및 금속 상 금속은 모두 임플란트 관련 교정 위험의 위험성과 관련이 있다. 참 양성 및 참 음성 결과는 도 5에 제시되어 있다.
표 1:
* C-반응성 단백질(CRP)은 혈장에서 발견되는 환형(고리형) 오량체 단백질이며, 이의 수준은 염증에 반응하여 상승한다. 이것은 대식세포 및 T 세포에 의한 인터루킨-6 분비 후에 증가하는 간 기원의 급성기 단백질이다. CRP는 주로 염증 마커로서 사용된다. CRP 값의 측정 및 차트화는 질병 진행 또는 치료의 효과를 판단하는데 유용할 수 있다.
참 양성 환자의 총 수 : 26
거짓 양성 환자의 총 수 : 1
거짓 음성 환자의 총 수 : 1
참 음성 환자의 총 수 : 9
민감성:
(참 양성 환자의 총 수) / (거짓 음성 환자의 총 수 + 참 양성 환자의 총 수)
민감성 = 26/(1+26) = 0,963
특이성:
(참 음성 환자의 총 수) / (거짓 양성 환자의 총 수 + 참 음성 환자의 총 수)
특이성 = 9/(1+9) = 0,9
음성 예측 값:
(참 음성 환자의 총 수) / (거짓 음성 환자의 총 수 + 참 음성 환자의 총 수)
음성 예측 값 = 9/(1+9) = 0,9
양성 예측 값
(참 양성 환자의 총 수) / (거짓 양성 환자의 총 수 + 참 양성 환자의 총 수)
양성 예측 값 = 26/(1+26) = 0,963
Fisher Ex 시험은 0,0001 미만의 p-값을 제공한다(α = 0,05).
결과 "병리학 개시"(표 2)
임플란트를 지닌 환자로부터의 37개 샘플을 CRP 및 칼프로텍틴과 관련하여 분석하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다. "임상 진단"은 올바른 임상 진단을 지칭한다. 시험-진단은 환자로부터의 윤활액 샘플에서 검출된 칼프로텍틴 수준에 기반하여 설정된다. 칼프로텍틴 수준이 4-50 mg/l의 범위인 경우, 환자는 병리학 개시를 나타낸다. "시험(4-50mg/L)"은 시험-진단이 올바른 임상 진단과 비교하여 올바른 결과를 제공하는지 여부를 나타낸다. TN(참 음성)은 시험- 및 임상 진단 둘 모두가 환자에게 병리학 개시의 징후가 없다고 결론을 내린 상황을 지칭한다. TP(참 양성)은 시험- 및 임상 진단 둘 모두가 환자에게 병리학 개시의 징후가 있다고 결론을 내린 상황을 지칭한다(진단 시험은 올바른 결과를 제공함). FN은 시험 진단이 환자에게 병리학 개시의 징후가 없다고 잘못 결론을 내린 상황을 지칭한다(진단 시험이 잘못된 결과를 제공함). FP는 시험 진단이 환자에게 병리학 개시의 징후가 있다고 잘못 결론을 내린 상황을 지칭한다(진단 시험이 잘못된 결과를 제공함).
표 2:
* C-반응성 단백질(CRP)은 혈장에서 발견되는 환형(고리형) 오량체 단백질이며, 이의 수준은 염증에 반응하여 상승한다. 이것은 대식세포 및 T 세포에 의한 인터루킨-6 분비 후에 증가하는 간 기원의 급성기 단백질이다. CRP는 주로 염증 마커로서 사용된다. CRP 값의 측정 및 차트화는 질병 진행 또는 치료의 효과를 판단하는데 유용할 수 있다.
참 양성 환자의 총 수 : 14
거짓 양성 환자의 총 수 : 2
거짓 음성 환자의 총 수 : 6
참 음성 환자의 총 수 : 15
민감성:
(참 양성 환자의 총 수) / (거짓 음성 환자의 총 수 + 참 양성 환자의 총 수)
민감성 = 14/(6+14) = 0,7
특이성:
(참 음성 환자의 총 수) / (거짓 양성 환자의 총 수 + 참 음성 환자의 총 수)
특이성 = 15/(2+15) = 0,882
음성 예측 값:
(참 음성 환자의 총 수) / (거짓 음성 환자의 총 수 + 참 음성 환자의 총 수)
음성 예측 값 = 15/(6+15) = 0,714
양성 예측 값
(참 양성 환자의 총 수) / (거짓 양성 환자의 총 수 + 참 양성 환자의 총 수)
양성 예측 값 = 14/(2+14) = 0,875
Fisher 정밀 시험 투 테일드 p 값은 0,0001과 같다.
Claims (48)
- 임플란트 관련 교정 위험을 진단하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 방법이,
- 임플란트를 지닌 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플 내의 폴리펩티드의 수준을 검출하는 단계; 및
- 상기 생물학적 샘플 내의 폴리펩티드의 수준을 대조군 샘플 내의 폴리펩티드의 수준과 비교하는 단계로서, 상기 대조군 샘플이 임플란트 관련 교정 위험을 겪고 있지 않는 대상체로부터의 윤활액 샘플이고; 폴리펩티드의 증가된 수준이 임플란트 관련 교정 위험을 나타내거나;
- ≥ 4 mg/l의 폴리펩티드의 수준이 임플란트 관련 교정 위험이 있음을 나타내는, 단계를 포함하며;
여기서
- 상기 폴리펩티드는 칼프로텍틴이고;
- 생물학적 샘플이 윤활액 샘플이고;
- 검출되는 폴리펩티드가 분비된 폴리펩티드이고 상기 샘플에 존재하는 무손상 세포의 세포내 폴리펩티드가 아닌, 방법. - 임플란트 관련 교정 위험의 단계를 진단하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 방법이,
- 임플란트를 지닌 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플 내의 폴리펩티드의 수준을 검출하는 단계; 및
- 상기 생물학적 샘플 내의 폴리펩티드의 수준을 제1 대조군 샘플 및 제2 대조군 샘플 내의 폴리펩티드의 수준과 비교하는 단계로서, 상기 제1 대조군 샘플이 임플란트 관련 교정 위험을 겪고 있지 않는 대상체로부터의 윤활액 샘플이고 상기 제2 대조군 샘플이 급성 병리 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 겪고 있는 대상체로부터의 윤활액 샘플인, 단계를 포함하며;
여기서
- 제1 대조군 샘플과 비교하여 폴리펩티드의 증가된 수준 및 제2 대조군 샘플과 비교하여 폴리펩티드의 감소된 수준이 병리학 개시 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 나타내고;
- 제2 대조군 샘플과 비교하여 폴리펩티드의 유사한 수준이 급성 병리 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 나타내거나;
- 4-50 mg/l 범위의 폴리펩티드의 수준이 병리학 개시 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 나타내고 > 50 mg/l의 폴리펩티드의 수준이 급성 병리 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 나타내며;
여기서
- 상기 폴리펩티드는 칼프로텍틴이고;
- 생물학적 샘플이 윤활액 샘플이고;
- 검출되는 폴리펩티드가 분비된 폴리펩티드이고 상기 샘플에 존재하는 무손상 세포의 세포내 폴리펩티드가 아닌, 방법. - 임플란트 관련 교정 위험의 단계를 진단하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 방법이,
- 임플란트를 지닌 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플 내의 폴리펩티드의 수준을 검출하는 단계; 및
- 상기 생물학적 샘플 내의 폴리펩티드의 수준을 제1 대조군 샘플 내의 폴리펩티드의 수준과 비교하는 단계로서, 상기 제1 대조군 샘플이 병리학 개시 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 겪고 있는 대상체로부터의 윤활액 샘플인, 단계를 포함하며;
여기서
- 제1 대조군 샘플과 비교하여 폴리펩티드의 증가된 수준이 급성 병리 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 나타내고;
- 제1 대조군 샘플과 비교하여 폴리펩티드의 유사한 수준이 병리학 개시 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 나타내거나;
- 4-50 mg/l 범위의 폴리펩티드의 수준이 병리학 개시 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 나타내고 > 50 mg/l의 폴리펩티드의 수준이 급성 병리 단계의 임플란트 관련 교정 위험을 나타내며;
여기서
- 상기 폴리펩티드는 칼프로텍틴이고;
- 생물학적 샘플이 윤활액 샘플이고;
- 검출되는 폴리펩티드가 분비된 폴리펩티드이고 상기 샘플에 존재하는 무손상 세포의 세포내 폴리펩티드가 아닌, 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 샘플 내로 세포내 칼프로텍틴의 방출을 야기할 처리를 받지 않는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 병리학 개시 단계의 임플란트 관련 교정 위험이 무균성 해리, 임플란트의 탈구, 골용해 및/또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고; 급성 병리 단계의 임플란트 관련 교정 위험이 임플란트-관련 감염 및 금속-상-금속 반응으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제5항에 있어서, 임플란트-관련 감염이 패혈성 해리, 만성 관절 감염, 균막 감염 및/또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 삭제
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 임플란트 관련 교정 위험과 관련된 어떠한 뚜렷한 증상도 나타내지 않는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 임플란트 부위에서 수집된 윤활액인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임플란트가 관절 임플란트인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임플란트가 보철물인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임플란트가 관절 보철물인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임플란트가 고관절-보철물이고 생물학적 샘플이 고관절-윤활액이거나; 임플란트가 무릎-보철물이고 생물학적 샘플이 무릎-관절 윤활액인 방법.
- 삭제
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