RU2757771C2 - Биомаркеры для диагностики связанного с имплантом риска повторной операции с имплантом из-за асептического расшатывания - Google Patents
Биомаркеры для диагностики связанного с имплантом риска повторной операции с имплантом из-за асептического расшатывания Download PDFInfo
- Publication number
- RU2757771C2 RU2757771C2 RU2019126238A RU2019126238A RU2757771C2 RU 2757771 C2 RU2757771 C2 RU 2757771C2 RU 2019126238 A RU2019126238 A RU 2019126238A RU 2019126238 A RU2019126238 A RU 2019126238A RU 2757771 C2 RU2757771 C2 RU 2757771C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- implant
- polypeptide
- reoperation
- risk
- level
- Prior art date
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 178
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 title abstract description 24
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title description 8
- 102000001109 Leukocyte L1 Antigen Complex Human genes 0.000 claims abstract description 92
- 108010069316 Leukocyte L1 Antigen Complex Proteins 0.000 claims abstract description 92
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 91
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 91
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 90
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 108010052495 Calgranulin B Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 102100032420 Protein S100-A9 Human genes 0.000 claims abstract description 53
- 108010052500 Calgranulin A Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 102100032442 Protein S100-A8 Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims abstract description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 47
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 26
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 26
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 claims description 12
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 9
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 78
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 78
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 16
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 16
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 8
- 238000011541 total hip replacement Methods 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- -1 acetaminophenes Substances 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 4
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 3
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 229940072174 amphenicols Drugs 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000000733 anti-osteolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 230000010065 bacterial adhesion Effects 0.000 description 2
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002302 glucosamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- YFNXWBPNBVLTMB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-nitro-1,4-dioxane Chemical compound [O-][N+](=O)C1(Br)COCCO1 YFNXWBPNBVLTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGWEMFTDGCYSK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole 1-oxide Chemical compound CC=1C=CS(=O)N=1 KFGWEMFTDGCYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026326 Adult-onset Still disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000009248 Congenital Hip Dislocation Diseases 0.000 description 1
- 208000002197 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710126825 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013674 S-100 Human genes 0.000 description 1
- 108700021018 S100 Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229910001069 Ti alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 210000000588 acetabulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940043256 calcium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005043 chondromalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012468 concentrated sample Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 201000005580 palindromic rheumatism Diseases 0.000 description 1
- 201000006651 patellofemoral pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000003049 pelvic bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001256 stainless steel alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6887—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from muscle, cartilage or connective tissue
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4727—Calcium binding proteins, e.g. calmodulin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
- G01N2800/105—Osteoarthritis, e.g. cartilage alteration, hypertrophy of bone
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
- G01N2800/108—Osteoporosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области связанного с имплантом риска повторной операции. Способ диагностики связанного с имплантом риска повторной операции включает выявление в биологическом образце от субъекта с имплантом уровня полипептида, выбранного из кальпротектина, S100A8 и S100A9; сравнение уровня полипептида в биологическом образце с уровнем полипептида в контрольном образце; контрольный образец представляет собой образец синовиальной жидкости от субъекта, не страдающего от связанного с имплантом риска повторной операции; где повышенный уровень полипептида указывает на связанный с имплантом риск повторной операции; или больший или равный 4 мг/л уровень полипептида указывает на диагноз связанного с имплантом риска повторной операции; биологический образец представляет собой синовиальную жидкость; полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой секретированный полипептид, а не внутриклеточный полипептид интактных клеток, присутствующих в образце. Также раскрыты способы диагностики стадии связанного с имплантом риска повторной операции, применение набора для осуществления диагостики риска повторной операции. Группа изобретений обеспечивает идентификацию пациентов, которые подвергаются риску повторной операции. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение, в общем, относится к области связанного с имплантом риска повторной операции, в частности, связанного с имплантом риска повторной операции, не вызванной инфекцией или реакцией металла на металле. Согласно настоящему изобретению предложены способы диагностики связанного с имплантом риска повторной операции, применение наборов для таких диагностических целей и композиции для применения в лечении связанного с имплантом риска повторной операции, в частности, связанного с имплантом риска повторной операции, не вызванной инфекцией или реакцией металла на металле.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В мире ежегодно проводят приблизительно 1,5 миллиона операций по тотальному замещению тазобедренного сустава (тотальная артропластика тазобедренного сустава - ТНА). Это число вероятно возрастет в мире до приблизительно 3 миллионов в год в пределах следующего десятилетия. Кроме того, другие типы имплантов и замен суставов, как, например, колена, плеча, стопы, голеностопа, кисти, запястья, локтя, черепно-челюстно-лицевого и зубов, также используются в возрастающих количествах.
Протезы для ТНА часто состоят из двух компонентов. Искусственный карман или вертлужный компонент (Фиг. 3) располагается в подготовленной полости в вертлужной впадине таза (Фиг. 2 и 3). Он соединяется с бедреным компонентом, состоящим из головки бедра, присоединенной к бедренной ножке (Фиг. 3), которая вводится в подготовленную полость в костном мозге бедра. Существует много вариаций обоих компонентов, и они могут удерживаться цементами или без них. Целями ТНА являются увеличение подвижности, улучшение функции тазобедренного сустава и ослабление боли. Тем не менее, несмотря на успех в качестве хирургической процедуры, ТНА все еще рассматривается как лечение последней надежды, так как она требует резекции всей головки бедра. Именно это большое изменение бедра часто делает сложной повторную операцию по замене.
В то время как процедура ТНА имеет выживаемость протезов 90% или более у пожилых (которые обычно не переживают имплант), время жизни имплантов значительно короче у молодых, более активных пациентов. В результате более молодые пациенты сталкиваются с перспективой многих сложных повторных операций за их время жизни. Типично протез тазобедренного сустава работает в течение по меньшей мере 15-20 лет до необходимости замены. Ожидаемая частота отказов протезных имплантов за первые 10 лет составляет приблизительно 3-5%, и частота отказов увеличивается в течение следующих 10 лет. В Норвегии данные 2012 г. демонстрируют то, что повторные операции составляют 8,5% всех операций по протезированию тазобедренного сустава.
Остеолиз и последующее асептическое расшатывание сустава, которые оба классифицируются как условия зарождения патологии, являются самыми обычными причинами для повторной операции на суставе. На ранней стадии данное состояние типично ассоциировано с микродвижением на поверхности контакта импланткость, вызывающим прогрессирующее разрушение кости. Исходно данное состояние часто является безболезненным и, из-за этого бессимптомного интервала, потеря костного вещества может быть существенной перед тем, как пациенты обратятся за помощью. К данному моменту условия для процедуры повторной операции могут быть неблагоприятными, и ожидаемое время жизни для нового протеза снижается. Кроме того, если зарождение патологии диагностируется до прогрессирования до более острой патологии, тогда состояние может быть благоприятным для лечения, например, с использованием противовоспалительных лекарственных средств. Если лечение является успешным, может не потребоваться дальнейший переход с использованием процедуры повторной операции.
Таким образом, существует потребность в способах, которые обеспечивают диагностику ранней стадии расшатывания импланта, т.е. зарождения патологии, даже у бессимптомных пациентов.
Кроме того, также имеется потребность в рентабельных способах, которые обеспечивают идентификацию пациентов, которые подвергаются риску повторной операции; т.е. идентификации тех пациентов, которые нуждаются в лечении.
Диагностические и прогностические биомаркеры имеют потенциал давать ранний, точный и неинвазивный диагноз данных нежелательных результатов, а также помогать разрабатывать вмешательства для предупреждения некоторых из этих осложнений, особенно асептического расшатывания, смещения импланта и остеолиза. В целом ряде исследований было приведено обсуждение применения биомаркеров для диагностики асептического расшатывания.
Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2016; 9(2): 1954-1960 свидетельствует о том, что морфология и активность остеокластов в периферической крови и уровни экспрессии МСР-1 можно использовать для ранней постановки диагноза асептического расшатывания после тотального замещения тазобедренного сустава.
В Int. Orthop. 2013 Jun; 37(6): 1025-1031 дается ссылка на исследование, показывающее то, что у пациентов с асептическим расшатыванием протеза имелось значительное изменение плазматического уровня многих биомаркеров, включая PICP, OPG, TNF-α (фактор некроза опухолей-альфа), NTX, RANKL и IL-1β (интерлейкин-1бета).
В J Arthroplasty. 2005 Dec; 20(8): 1049-54 продемонстрировано то, что и IL-6 (интерлейкин-6), и IL-8 ассоциированы с асептическим расшатыванием.
Даже несмотря на то, что в предшествующем уровне техники обсуждались подходящие биомаркеры для диагностики расшатывания импланта после тотального замещения тазобедренного сустава, все еще существует потребность в дополнительных биомаркерах и, в частности, в биомаркерах, которые легко выявляются на ранней стадии расшатывания импланта даже у бессимптомных пациентов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения удовлетворили данную потребность посредством идентификации биомаркеров и, в частности, кальпротектина, S100A8 и S100A9, которые обеспечивают постановку диагноза расшатывания импланта на ранней стадии даже у бессимптомных пациентов.
Способы по изобретению
Согласно настоящему изобретению в первом аспекте предложен способ диагностирования связанного с имплантом риска повторной операции, включающий следующие стадии:
- предоставление биологического образца от субъекта с имплантом;
- выявление в данном биологическом образце уровня по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9;
где биологический образец представляет собой синовиальную жидкость, предпочтительно синовиальную жидкость из места импланта.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению по меньшей мере один полипептид представляет собой один полипептид, выбранный из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9. В другом воплощении согласно настоящему изобретению по меньшей мере один полипептид представляет собой два полипептида, причем каждый выбран из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9; причем два данных полипептида не являются идентичными. В другом воплощении согласно настоящему изобретению по меньшей мере один полипептид представляет собой три полипептида, причем каждый выбран из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9; причем три данных полипептида не являются идентичными.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида меньше 4 мг/л указывает на диагноз отсутствия связанного с имплантом риска повторной операции, как, например, на стабильный имплант.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению больший или равный 4 мг/л уровень по меньшей мере одного полипептида указывает на диагноз связанного с имплантом риска повторной операции.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению субъект, у которого диагностирован связанный с имплантом риск повторной операции, представляет собой субъекта, страдающего либо от зарождения патологии, либо от острой патологии.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению уровень находится в интервале 1-50 мг/л, как, например, в интервале 4-50 мг/л, 5-50 мг/л, 6-50 мг/л, 7-50 мг/л или 8-50 мг/л по меньшей мере одного полипептида, указывая на связанный с имплантом риск повторной операции и, в частности, на зарождение патологии.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению уровень находится в интервале 1-50 мг/л, как, например, в интервале 5-50 мг/л, 10-50 мг/л, 20-50 мг/л, 30-50 мг/л, 1-45 мг/л, 1-40 мг/л, 1-35 мг/л, 1-30 мг/л или 1-25 мг/л по меньшей мере одного полипептида, указывая на связанный с имплантом риск повторной операции и, в частности, на зарождение патологии.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению зарождение патологии выбрано из группы, состоящей из асептического расшатывания, смещения импланта, остеолиза и/или их любой комбинации.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида больше 50 мг/л, как, например, больше 55 мг/л, больше 60 мг/л, больше 70 мг/л, больше 80, больше 90 мг/л или больше 100 мг/л указывает на острую патологию.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида больше 50 мг/л представляет собой уровень 51 -1000 мг/л, 55-1000 мг/л, 60-1000 мг/л, 70-1000 мг/л, 80-1000 мг/л, 90-1000 мг/л, 100-1000 мг/л, 51-900 мг/л, 51-850 мг/л, 51-800 мг/л, 51-700 мг/л, 51-650 мг/л, 51-600 мг/л, 51-550 мг/л или 51-500 мг/л.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению острая патология выбрана из группы, состоящей из инфекции, ассоциированной с имплантом, и реакции металла не металле, в частности, инфекции, ассоциированной с имплантом.
Согласно конкретным воплощениям инфекция, ассоциированная с имплантом, выбрана из группы, состоящей из септического расшатывания, хронической инфекции сустава, биопленочной инфекции и/или их любой комбинации.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению способ предназначен для осуществления диагностики зарождения патологии.
Согласно конкретным воплощениям связанный с имплантом риск повторной операции, в частности, зарождение патологии, выбран из группы, состоящей из воспалительного заболевания сустава, остеопороза, асептического расшатывания, синовита/синовиального воспаления, износа и обломков частиц, неправильного выравнивания импланта, перелома, ALVAL, стабильности сустава и/или импланта, включая нестабильность одного или обоих.
Согласно конкретным воплощениям данный способ не предназначен для диагностики острой патологии.
Согласно другим конкретным воплощениям данный способ предназначен для диагностики связанного с имплантом риска повторной операции, который не вызван ассоциированной с имплантом инфекцией. Ассоциированная с имплантом инфекция предпочтительно выбрана из группы, состоящей из септического расшатывания, хронической инфекции сустава, биопленочной инфекции и/или их любой комбинации.
Согласно конкретным воплощениям данный способ предназначен для диагностики связанного с имплантом риска повторной операции, которая не вызвана реакцией металла на металле.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению данный способ дополнительно включает стадию сравнения уровня по меньшей мере одного полипептида в биологическом образце с уровнем по меньшей мере одного полипептида в контрольном образце. Данный контрольный образец предпочтительно представляет собой образец синовиальной жидкости от субъекта, не страдающего от связанного с имплантом риска повторной операции.
Согласно конкретным воплощениям субъект, подлежащий диагностике, не может проявлять каких-либо заметных симптомов, с которыми ассоциирован связанный с имплантом риск повторной операции.
Согласно конкретным воплощениям субъект, подлежащий диагностике, представляет собой бессимптомного субъекта.
Согласно конкретным воплощениям субъект, подлежащий диагностике, не имеет каких-либо симптомов связанного с имплантом риска повторной операции.
Согласно конкретным воплощениям биологический образец представляет собой синовиальную жидкость, отобранную в месте импланта.
Согласно конкретным воплощениям имплант представляет собой имплант сустава. Согласно конкретным воплощениям имплант представляет собой протез. Согласно конкретным воплощениям имплант представляет собой протез сустава. Согласно конкретным воплощениям имплант представляет собой протез тазобедренного сустава, и биологический образец представляет собой синовиальную жидкость тазобедренного сустава. Согласно другим конкретным воплощениям имплант представляет собой протез колена, и биологический образец предпочтительно представляет собой синовиальную жидкость коленного сустава.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой S100A9. В одном воплощении согласно настоящему изобретению по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой кальпротектин. В одном воплощении согласно настоящему изобретению по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой S100A8.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида выявляется подходящим анализом для выявления по меньшей мере одного полипептида в образце синовиальной жидкости, предпочтительно данным анализом является иммунохроматографический анализ или анализ ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ), более предпочтительно, анализ ELISA.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида выявляется в анализе ELISA, причем данный анализ ELISA включает следующие стадии:
- введение биологического образца на твердую подложку, покрытую моноклональными антителами, специфичными в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9;
- удаление части биологического образца, которая не связывается с моноклональными антителами, от твердой подложки;
- введение на твердую подложку конъюгата фермента, содержащего меченные ферментом поликлональные антитела, специфичные в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9, причем фермент предпочтительно представляет собой щелочную фосфатазу;
- удаление части конъюгата фермента, которая не связывается с кальпротектином, S100A8 или S100A9;
- введение на твердую подложку субстрата фермента; причем данный субстрат фермента содержит субстрат для конъюгата фермента, причем данный субстрат фермента предпочтительно представляет собой п-нитрофенилфосфат; и
- измерение количества субстрата фермента, который был подвергнут ферментативной обработке конъюгатом фермента за заданное количество времени после введение субстрата фермента на твердую подложку;
причем данная твердая подложка предпочтительно представляет собой планшет для микротитрования.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению диагноз основан исключительно на выявленном уровне по меньшей мере одного полипептида.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению предоставляются по меньшей мере два биологических образца, причем данные два биологических образца происходят от разных субъектов; причем указанные субъекты имеют имплант; при условии, что по меньшей мере один из указанных субъектов страдает от зарождения патологии. Уровень по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9, выявляется в биологических образцах; причем данные биологические образцы представляют собой синовиальную жидкость.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению данный способ дополнительно включает группировку и распределение субъектов согласно диагнозу, идентификацию прогрессирующих и непрогресирующих, проведение возможностей лечения и идентификацию ответа на лечение.
Применение набора
Согласно настоящему изобретению во втором аспекте предложено применение набора для осуществления диагностики связанного с имплантом риска повторной операции у субъекта с имплантом, причем данный набор подходит для выявления уровня по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9, в биологическом образце; где данный биологический образец представляет собой синовиальную жидкость, предпочтительно отобранную в месте импланта.
В предпочтительном воплощении второй аспект изобретения относится к применению набора для осуществления диагностики связанного с имплантом риска повторной операции у субъекта с имплантом согласно способу по первому аспекту настоящего изобретения.
В одном воплощении согласно второму аспекту изобретения данный набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA или набор для проведения иммунохроматографического анализа.
В предпочтительном воплощении согласно второму аспекту изобретения данный набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA.
В предпочтительном воплощении согласно второму аспекту изобретения данный набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA, причем данный анализ ELISA включает следующие стадии:
- введение биологического образца на твердую подложку, покрытую моноклональными антителами, специфичными в отношении кальпротектина, S100A8 и S100A9;
- удаление части биологического образца, которая не связывается с моноклональными антителами, от твердой подложки;
- введение на твердую подложку конъюгата фермента, содержащего меченные ферментом поликлональные антитела, специфичные в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9, причем фермент предпочтительно представляет собой щелочную фосфатазу;
- удаление части конъюгата фермента, которая не связывается с кальпротектином, S100A8 или S100A9;
- введение на твердую подложку субстрата фермента; причем данный субстрат фермента содержит субстрат для конъюгата фермента, причем данный субстрат фермента предпочтительно представляет собой п-нитрофенилфосфат; и
- измерение количества субстрата фермента, который был подвергнут ферментативной обработке конъюгатом фермента за заданное количество времени после введение субстрата фермента на твердую подложку;
причем данная твердая подложка предпочтительно представляет собой планшет для микротитрования.
В одном воплощении согласно второму аспекту данного изобретения набор для проведения анализа ELISA содержит:
твердую подложку, покрытую моноклональными антителами, специфичными в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9;
- по меньшей мере один промывочный раствор;
- конъюгат фермента, содержащий меченные ферментом поликлональные антитела, специфичные в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9, причем данный фермент предпочтительно представляет собой щелочную фосфатазу; и
- субстрат фермента, причем данный субстрат фермента содержит субстрат для конъюгата фермента, причем данный субстрат фермента предпочтительно представляет собой п-нитрофенилфосфат.
Композиция для применения
Согласно настоящему изобретению в третьем аспекте предложена композиция для применения в лечении субъекта, у которого был диагностирован связанный с имплантом риск повторной операци, согласно способу по п. 1, причем данная композиция содержит по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из антиостеолитического средства, противовоспалительного средства и их любой комбинации.
В одном воплощении согласно третьему аспекту изобретения у субъекта, подлежащего лечению, было диагностировано зарождение патологии.
В другом воплощении согласно третьему аспекту изобретения данная композиция содержит по меньшей мере один агент, который подходит для лечения состояния, которое связано с нежелательным высоким уровнем TNFα и/или нежелательным высоким уровнем IL1β.
В другом воплощении согласно третьему аспекту изобретения данная композиция содержит по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из бифосфонатов, ацетаминофенов, NSAID (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство), диклофенака, макролидов, тетрациклинов, амфениколов, цефалоспоринов, сульфонамидов, триметопримов, линкозамидов, аминогликозидов, квинолонов, тиграциклинов, ванкомицина и аналогов ванкомицина, гентамицина, глюкозаминов, хондроитинов, аспирина, кортизона и их любой комбинации.
В другом воплощении согласно третьему аспекту изобретения субъект, подлежащий лечению, не может демонстрировать каких-либо заметных симптомов, с которыми ассоциирован связанный с имплантом риск повторной операции.
В другом воплощении согласно третьему аспекту изобретения субъект, подлежащий лечению, представляет собой бессимптомного субъекта.
В другом воплощении согласно третьему аспекту изобретения субъект, подлежащий лечению, не имеет каких-либо симптомов связанного с имплантом риска повторной операции.
В другом воплощении согласно третьему аспекту изобретения субъект, подлежащий лечению, страдает от зарождения патологии.
В другом воплощении согласно третьему аспекту изобретения связанный с имплантом риск повторной операции представляет собой либо острую патологию, либо зарождение патологии; и у субъекта, подлежащего лечению, не была диагностирована острая патология.
В другом воплощении согласно третьему аспекту изобретения у субъекта, подлежащего лечению, был диагностирован связанный с имплантом риск повторной операции, который не вызван ассоциированной с имплантом инфекцией. В одном воплощении ассоциированная с имплантом инфекция выбрана из группы, состоящей из септического расшатывания, хронической инфекции сустава, биопленочной инфекции и/или их любой комбинации.
В другом воплощении согласно третьему аспекту изобретения у субъекта, подлежащего лечению, был диагностирован связанный с имплантом риск повторной операции, который не вызван реакцией металла на металле.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 иллюстрирует здоровый тазобедренный сустав.
Фиг. 2 иллюстрирует здоровый тазобедренный сустав по сравнению с изношенным суставом с оголенной бедренной костью, которая может находиться в прямом контакте с костью таза.
Фиг. 3 иллюстрирует имплант для тотального замещения тазобедреного сустава.
Фиг. 4А иллюстрирует протез тазобедреного сустава, демонстрирующий асептическое расшатывание (стрелки).
Фиг. 4В иллюстрирует смещенный протез тазобедреного сустава.
Фиг. 5 иллюстрирует результаты Примера 1 и дает обзор состояний, которые могут быть диагностированы способом по настоящему изобретению. Группа «с отсутствием риска повторной операции» представляет пациентов со стабильными имплантами, которые не нуждаются в лечении. Группа «с риском повторной операции» представляет пациентов с имплантами, которые вероятно нуждаются в лечении. Кроме того, группа «с риском повторной операции» подразделяется на две подгруппы. Группа «с зарождением патологии» представляет пациентов, страдающих от ранней стадии расшатывания. Данная группа может подвергаться лечению лекарственным средством, посредством этого, увеличивая вероятность избежания повторного хирургического вмешательства. Группа «острой патологии» представляет пациентов, страдающих от поздней стадии расшатывания и вероятно испытывающих немедленную потребность в повторном хирургическом вмешательстве. Каждое число на абсциссе относится к образцу от одного пациента. Числа на оси Y относятся к количеству кальпротектина (мг/л) в каждом образце.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если конкретно не определено в данном документе, все использованные технические и научные термины имеют то же самое значение, которое обычно понятно специалисту в областях биохимии и биологии.
Все способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам и материалам, описанным в данном документе, могут использоваться в воплощении на практике или в тестировании настоящего изобретения, причем в данном документе описываются подходящие способы и материалы. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включаются посредством ссылки во всей их полноте. В случае конфликта, настоящее описание изобретения, включая определения, будет иметь преимущество.
Когда в данном документе утверждается числовая граница или интервал, конечные точки являются включенными. Также все значения и подинтервалы, находящиеся в пределах числовой границы или интервала, являются конкретно включеными, как если бы это было прямо изложено.
В мире ежегодно проводят приблизительно 1,5 миллиона операций по тотальному замещению тазобедренного сустава (тотальная артропластика тазобедренного сустава - ТНА). Ожидаемая частота отказов протезных имплантов за первые 10 лет составляет приблизительно 3-5%, и частота отказов увеличивается в течение следующих 10 лет. Остеолиз и последующее асептическое расшатывание сустава, которые оба принадлежат к группе «зарождения патологии», являются самыми обычными причинами для повторной операции на суставе. На ранней стадии данное состояние типично ассоциировано с микродвижением на поверхности контакта имплант-кость, вызывающем прогрессирующее разрушение кости. Исходно данное состояние часто является безболезненным и, из-за этого бессимптомного интервала, потеря костного вещества может быть существенной перед тем, как пациенты обратятся за помощью. К данному моменту условия для поцедуры повторной операции могут быть неблагоприятными, и ожидаемое время жизни для нового протеза снижается. Таким образом, существует потребность в способах, которые обеспечивают диагностику ранней стадии расшатывания импланта даже у бессимптомных пациентов.
Кроме того, также имеется потребность в рентабельных способах, которые обеспечивают идентификацию пациентов, которые подвергаются риску повторной операции; т.е. в отделении пациентов, которые нуждаются в лечении, от пациентов со стабильным имплантом, которые не нуждаются в лечении.
Авторы настоящего изобретения удовлетворили данную потребность посредством идентификации биомаркеров и, в частности, кальпротектина, S100A8 и S100A9, которые обеспечивают постановку диагноза расшатывания импланта на ранней стадии даже у бессимптомных пациентов.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к способу диагностирования связанного с имплантом риска повторной операции, включающему следующие стадии:
- предоставление биологического образца от субъекта с имплантом;
- выявление в данном биологическом образце уровня по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9;
где биологический образец представляет собой синовиальную жидкость, предпочтительно синовиальную жидкость из места импланта.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению биологический образец представляет собой синовиальную жидкость, отобранную в месте импланта, например, синовиальную жидкость от искусственного сустава.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению имплант представляет собой имплант сустава. В другом воплощении согласно настоящему изобретению имплант представляет собой протез, такой как протез сустава и, в частности, протез тазобедренного сустава.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению имплант представляет собой протез тазобедренного сустава, и биологический образец представляет собой синовиальную жидкость тазобедренного сустава.
Кальпротектин принадлежит к семейству белков S100. Данное название возникает из-за того, что они являются устойчивыми к осаждению сульфатом аммония, таким образом, что они являются растворимыми даже в на 100 процентов насыщенном (таким образом, S100) растворе сульфата аммония. Общей характеристикой данных белков является то, что они могут связывать кальций и цинк и, посредством этого, становятся устойчивыми к ферментативной деградации; это особенно верно для кальпротектина.
Кальпротектин представляет собой комплекс белков млекопитающих S100A8 и S100A9. Каждый из S100A8 и S100A9 содержит два сайта связывания Са2+, и кальпротектин способен связывать всего четыре иона кальция на димер или восемь ионов кальция на тетрамер. Связывание кальция индуцирует конформационное изменение в комплексе, которое улучшает его аффинность в отношении переходных металлов и стимулирует образование тетрамера. С каждым димером кальпротектина S100A8-S100A9 могут связываться максимум два иона переходных металлов. Данное секвестрирование металлов обеспечивает противомикробные свойства комплекса.
Согласно конкретным воплощениям по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой кальпротектин. Согласно конкретным воплощениям по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой S100A8. Согласно конкретным воплощениям по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой S100A9.
Специалист в данной области легко узнает как выявлять кальпротектин и его мономеры в биологическом образце. В WO 2013/132347, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте, раскрыто применение анализа ELISA для определения концентрации кальпротектина в биологическом образце. Альтернативой применению анализа ELISA является хорошо известный иммунохроматографический анализ (LFA).
В одном воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида выявляется подходящим анализом для выявления по меньшей мере одного полипептида в образце синовиальной жидкости, предпочтительно данным анализом является иммунохроматографический анализ или анализ ELISA, более предпочтительно - анализ ELISA.
В случае анализа ELISA данный анализ предпочтительно включает следующие стадии:
- введение биологического образца на твердую подложку, покрытую моноклональными антителами, специфичными в отношении кальпротектина, S100A8 и S100A9;
- удаление части биологического образца, которая не связывается с моноклональными антителами, от твердой подложки;
- введение на твердую подложку конъюгата фермента, содержащего меченные ферментом поликлональные антитела, специфичные в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9, причем фермент предпочтительно представляет собой щелочную фосфатазу;
- удаление части конъюгата фермента, который не связывается с кальпротектином, S100A8 или S100A9;
- введение на твердую подложку субстрата фермента; причем данный субстрат фермента содержит субстрат для конъюгата фермента, причем данный субстрат фермента предпочтительно представляет собой п-нитрофенилфосфат; и
- измерение количества субстрата фермента, который был подвергнут ферментативной обработке конъюгатом фермента за заданное количество времени после введение субстрата фермента на твердую подложку;
причем данная твердая подложка предпочтительно представляет собой планшет для микротитрования.
Кальпротектин составляет вплоть до 60% от содержания растворимого белка цитозоля нейтрофила. Именно количество секретированного кальпротектина, S100A8 и/или S100A9 подлежит выявлению, а не внутриклеточное содержание в интактных клетках, присутствующих в образце. Таким образом, существенным является то, чтобы образцы, содержащие клетки, не подвергались обработке, которая вызвала бы высвобождение внутриклеточного кальпротектина, S100A8 и/или S100A9.
Таким образом, в одном воплощении согласно настоящему изобретению по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой кальпротектин, S100A8 и/или S100A9, который был секретирован клетками. В другом воплощении согласно настоящему изобретению по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, не представляет собой кальпротектин, S100A8 и/или S100A9, который был частью внутриклеточного содержимого интактных клеток в момент отбора проб.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению диагноз основан только на выявленном уровне по меньшей мере одного полипептида.
Термин «субъект» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к животному и, в частности, к млекопитающему, такому как человек. В одном воплощении согласно настоящему изобретению, субъект, подлежащий диагностике, представляет собой бессимптомного субъекта, такого как бессимптомное животное и, в частности, бессимптомное млекопитающее, такое как бессимптомный человек. Бессимптомный человек, например, может представлять собой бессимптомного пациента.
В контексте настоящего изобретения термин «имплант» относится к медицинскому импланту, который имплантируется в живой организм, как, например, людям. Медицинский имлант представяет собой созданное человеком устройство, в отличие от трансплантата, который представляет собой трансплантированную биомедицинскую ткань.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению термин «имплант» относится к ортопедическому импланту. Ортопедический имплант представляет собой медицинское устройство, изготовленное для замены отсутствующего сустава или кости, или для поддержки поврежденной кости. Медицинский имплант типично изготовляют с использованием нержавеющей стали и титановых сплавов для прочности, и пластмассовое покрытие, которое делается на нем, действует в качестве искусственного хряща. Внутренняя фиксация представляет собой операцию в ортопедии, которая включает хирургическое внедрение имплантов с целью ремонта кости. Среди самых обычных типов медицинских имплантов находятся шпильки, стержни, винты и пластинки, используемые для заякоривания сломанных костей во время их заживления.
В одном предпочтительном воплощении термин «имплант» относится к медицинскому устройству, изготовленному для замены отсутствующего сустава, такому как протез сустава, и, в частности, протез тазобедренного сустава.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению меньший 4 мг/л уровень по меньшей мере одного полипептида указывает на диагноз отсутствия связанного с имплантом риска повторной операции, т.е. на стабильный имплант. Если у пациента не диагностирован связанный с имплантом риск повторной операции, данный имплант является стабильным, и дополнительная медицинская проверка не является необходимой.
В контексте настоящего изобретения любая ссылка на конкретное количество по меньшей мере одного полипептида (например, меньше, чем 4 мг/л) относится к конкретному количеству, измеренному посредством набора для ELISA для кальпротектина (ALP (щелочная фосфатаза)) CALPROLAB™. Данный набор для ELISA для кальпротектина (ALP) CALPROLAB™ описывается далее в Примере 1. Другими словами, если говорится, что образец содержит 4 мг/л кальпротектина, данный образец содержит 4 мг/л кальпротектина при измерении набором для ELISA для кальпротектина (ALP)) CALPROLAB™, на который дается ссылка в Примере 1.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению уровень, больший или равный 4 мг/л по меньшей мере одного полипептида, указывает на диагноз связанного с имплантом риска повторной операции. Уровень по меньшей мере одного полипептида относится к уровню, измеренному набором для ELISA для кальпротектина (ALP)) CALPROLAB™, на который дается ссылка в Примере 1. Пациенты, страдающие от связанного с имплантом риска повторной операции, имеют повышенный риск расшатывания импланта и должны направляться к специалисту для дополнительной медицинской проверки.
Дополнительная медицинская проверка может выявлять, находится ли пациент на ранней стадии расшатывания, т.е. зарождения патологии, или острой патологии. В то время как острая патология требует повторного хирургического вмешательства, пациенты, имеющие зарождение патологии, могут получать преимущество от лекарственной терапии. Если лекарственная терапия не является успешной, на более поздней стадии может потребоваться повторное хирургическое вмешательство.
В контексте настоящего изобретения подразумевается то, что термин «повторное хирургическое вмешательство» означает замену импланта, т.е. замену протеза.
Таким образом, в другом воплощении согласно настоящему изобретению субъект, у которого диагностирован связанный с имплантом риск повторной операции, представляет собой субъекта, страдающего либо от зарождения патологии, либо от острой патологии (см. Фиг. 5).
Неожиданно, авторы настоящего изобретения открыли то, что результаты способа диагностирования связанного с имплантом риска повторной операции также могут указывать на то, страдают ли пациенты, страдающие от связанного с имплантом риска повторной операции, от ранней стадии расшатывания, т.е. зарождения патологии, или от острой патологии.
Таким образом, в другом воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида в интервале 4-50 мг/л указывает на зарождение патологии. Термин «зарождение патологии» относится к ранней стадии расшатывания протеза, которое потребует повторной операции с имплантом при оставлении без лечения. Это состояние типично ассоциировано с микродвижением на поверхности контакта имплант-кость, вызывающим прогрессирующее разрушение кости. Исходно данное состояние часто является безболезненным и, из-за этого бессимптомного интервала, потеря костного вещества может быть существенной перед тем, как пациенты обратятся за помощью. Асептическое расшатывание (Фиг. 4А), смещение импланта (Фиг. 4В), остеолиз и/или их любая комбинация являются примерами условий зарождения патологии.
Асептическое расшатывание характеризуется плохо васкуляризованной соединительной тканью, в которой доминируют фибробласты и макрофаги. Затем секреция провоспалительных факторов, желатиназ и протеаз способствует околопротезному остеолизу и поломке импланта сустава. Асептическое расшатывание может быть результатом неадекватной исходной фиксации, механической потери фиксации с течением времени или биологической потери фиксации, вызванной индуцированным частицами остеолизом вокруг импланта.
Термин «остеолиз», в общем, относится к общей проблеме для замещений искусственными суставами, как, например, тотальных замещений тазобедренного сустава, тотальных замещений коленного сустава и тотальных замещений плечевого сустава. Существует несколько биологических механизмов, которые могут приводить к остеолизу. При тотальном замещении тазобедренного сустава общепринятое объяснение остеолиза включает частицы износа (изношенная контактная поверхность искусственного шарика и кармана сустава). По мере того как организм пытается вычистить данные частицы износа (типично состоящие из пластмассы и металла), он запускает аутоиммунную реакцию, которая вызывает рассасывание живой ткани кости. Сообщали о том, что остеолиз происходит уже через 12 месяцев после имплантации, и он обычно является прогрессирующим.
Термин «смещение» обычно относится к смещению импланта. Смещение протеза тазобедренного сустава, главным образом, происходит в первые 3 месяца после вставки, главным образом, из-за неполного образования рубца и расслабленных мягких тканей. Заживление мягких тканей, поврежденных или разрезанных во время хирургического вмешательства занимает от восьми до двенадцати недель. На протяжении данного периода шарик тазобедренного сустава может выйти из кармана. Шанс этого уменьшается при вырезании меньшего количества ткани, если вырезанная ткань восстанавливается, и если используются шарики головки большего диаметра. Смещения, происходящие от 3 месяцев до 5 лет после вставки обычно происходят из-за неправильного положения компонентов или дисфункции ближних мышц.
В одном воплощении зарождение патологии выбрано из группы, состоящей из воспалительного заболевания суставов, остеопороза, асептического расшатывания, синовита/синовиального воспаления, износа и обломков частиц, неправильного выравнивания импланта, перелома, ALVAL, стабильности сустава и/или ипланта, включая нестабильность одного или обоих.
Согласно некоторым воплощениям воспалительное заболевание сустава выбрано из группы, состоящей из следующих: болезнь Стилла, развивающаяся у взрослых, анкилозирующий спондилит, боль в спине, болезнь Бехчета, бурсит, болезнь отложения кристаллов кальция пирофосфата (CPPD), синдром канала запястья, хондромаляция надколенника, синдром хронической усталости, комплексный регионарный болевой синдром, периодические синдромы, ассоциированные с криопирином (CAPS), остеохондроз, врожденная дисплазия тазобедренного сустава, болезнь Элерса-Данлоса, семейная средиземноморская лихорадка, фибромиалгия, инфекционная эритема, гигантоклеточный артериит, подагра, гемохроматоз, инфекционный артрит, воспалителный артрит, воспалительное заболевание кишечника, ювенильный артрит, ювенильный дерматомиозит (JD), ювенильный идиопатический артрит (JIA), ювенильная склеродермия, болезнь Кавасаки, волчанка, болезнь Лайма, смешанное поражение соединительной ткани, миозит (вкл. полимиозит, дерматомиозит), остеоартрит, остеопороз, болезнь Паджета, палиндромный ревматизм, надколенно-бедренный болевой синдром, детские ревматические заболевания, детская SLE (системная красная волчанка), ревматическая полимиалгия, псевдоподагра, псориатический артрит, феномен Рейно, реактивный артрит, рефлекторная симпатическая дистрофия, синдром Рейтера, ревматическая лихорадка, ревматизм, ревматоидный артрит, слеродермия, болезнь Шегрена, стеноз позвоночного канала, спондилоартрит, системный ювенильный идиопатический артрит, системная красная волчанка, системная красная волчанка у детей и подростков, системный склероз, височный артериит, тендинит, васкулит и гранулематоз Вегенера.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида в интервале 4-50 мг/л, как, например, 5-50 мг/л, 10-50 мг/л, 20-50 мг/л или 30-50 мг/л указывает на зарождение патологии. В другом воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида в интервале 1-45 мг/л, 1-40 мг/л, 1-35 мг/л, 1-30 мг/л или 1-25 мг/л указывает на зарождение патологии.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида больше 50 мг/л указывает на острую патологию. Острая патология типично представляет собой состояние, которое в клинике классифицируется как ассоциированная с имплантом инфекция и/или реакция металла на металле. Пациенты, страдающие от острой патологии, нуждаются в немедленном повторном хирургическом вмешательстве.
Термин «инфекция, ассоциированная с имплантом» относится к состоянию, типично вызываемому бактериями, которые прикрепляются к поверхности импланта и затем образуют биопленку в месте имплантации. Образование биопленки происходит в несколько этапов, начиная с быстрого прикрепления к поверхности, с последующей многослойной пролиферацией бактериальных клеток и межклеточным прикреплением во внеклеточном полисахаридном матриксе.
Образование биопленок на медицинских устройствах представляет три главные проблемы. Во-первых, бактериальные сообщества на данных поверхностях представляют собой резервуар бактерий, которые могут выделяться в организм, приводя к хронической инфекции. Во-вторых, биопленочные бактерии являются высокоустойчивыми к обработке антибиотиками; следовательно, как только образуются данные бактериальные сообщества, их крайне трудно устранять традиционными противомикробными терапиями. Наконец, так как ответы хозяина и противомикробные терапии часто не способны устранять бактерии, растущие в биопленке, может продуцироваться хронический воспалительный ответ в месте биопленки.
Если прикрепление бактерий происходит до регенерации ткани, защитные механизмы хозяина часто не могут предупреждать колонизацию поверхности некоторыми видами бактерий, которые способны образовать защитный слой биопленки. Следовательно, ингибирование бактериальной адгезии является важным для предупреждения ассоциированной с имплантом инфекции, так как биопленка является исключительно устойчивой как в отношении иммунной системы, так и антибиотиков. Следовательно, для успеха с ортопедическими имплантами материалы имплантов должны быть обитаемыми для клеток, образующих кость (благоприятствуя прикреплению остеобластов), мешать образованию мягкой соединительной ткани (мешая адгезии фибробластов) и быть противоинфекционными (противодействия бактериальной адгезии).
В одном воплощении согласно настоящему изобретению ассоциированная с имплантом инфекция выбрана из группы, состоящей из септического расшатывания, хронической инфекции сустава, биопленочной инфекции и/или любой их комбинации.
Термин «реакция металла на металле» типично относится к условиям, относящимся к высвобождению крошечных металлических частиц или ионов металла из-за износа имплантов, вызывая боль и нарушение здоровья. Причины данных нарушений остаются противоречивыми и могут включать и факторы конструкции, и технические факторы, и факторы, связанные с иммунными ответами пациента (реакции аллергического типа).
В другом воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида больше 55 мг/л, как, например, больше 60 мг/л, больше 70 мг/л, больше 80 мг/л, больше 90 мг/л или больше 100 мг/л, указывает на острую патологию. В другом воплощении согласно настоящему изобретению уровень по меньшей мере одного полипептида 51-1000 мг/л, 55-1000 мг/л, 60-1000 мг/л, 70-1000 мг/л, 80-1000 мг/л, 90-1000 мг/л, 100-1000 мг/л, 51-900 мг/л, 51-850 мг/л, 51-800 мг/л, 51-700 мг/л, 51-650 мг/л, 51-600 мг/л, 51-550 мг/л или 51-500 мг/л указывает на диагноз острой патологии, как, например, на диагноз инфекции, ассоциированной с имплантом.
Согласно настоящему изобретению предложен новый и легкий способ разделения пациентов на две или более чем две группы и их подгруппы. Характеристика по группам и подгруппам представляет интерес, так как она может функционировать в качестве нового распределения пациентов на группы отвечающих на терапию и не отвечающих на терапию, а также использоваться для повышенной диагностической чувствительности и специфичности.
Таким образом, в одном воплощении согласно первому аспекту настоящего изобретения данный способ дополнительно включает группировку и распределение субъекта на группы согласно его диагнозу, идентификацию прогрессирующих и не прогрессирующих, проведение опций лечения и идентификацию ответа на лечение.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению данный способ предназначен для осуществления диагностики зарождения патологии.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению данный способ не предназначен для осуществления диагностики острой патологии.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению данный способ предназначен для осуществления диагностики связанного с имплантом риска повторной операции, которая не вызвана инфекцией, ассоциированной с имплантом.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению данный способ предназначен для осуществления диагностики связанного с имплантом риска повторной операции, которая не вызвана реакцией металла на металле.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению данный способ дополнительно включает стадию сравнения уровня по меньшей мере одного полипептида в биологическом образце с уровнем по меньшей мере одного полипептида в контрольном образце. Данный контрольный образец предпочтительно представляет собой образец синовиальной жидкости от субъекта, не страдающего от связанного с имплантом риска повторной операции.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению предоставляются по меньшей мере два биологических образца, полученных от разных субъектов; причем указанные субъекты имеют имплант; при условии, что по меньшей мере один из указанных субъектов страдает от зарождения патологии. Уровень по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9, выявляется в биологических образцах, представляющих собой синовиальную жидкость.
Второй аспект настоящего изобретения относится к набору для осуществления диагностики связанного с имплантом риска повторной операции у субъекта с имплантом, причем данный набор подходит для выявления уровня по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9, в биологическом образце; где данный биологический образец представляет собой синовиальную жидкость, предпочтительно отобранную из места импланта.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению данный набор предназначен для осуществления диагностики связанного с имплантом риска повторной операции у субъекта с имплантом согласно способу по первому аспекту настоящего изобретения.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению данный набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA или набор для проведения иммунохроматографического анализа.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению данный набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA, где данный анализ ELISA включает следующие стадии:
- введение биологического образца на твердую подложку, покрытую моноклональными антителами, специфичными в отношении кальпротектина, S100A8 и S100A9;
- удаление части биологического образца, которая не связывается с моноклональными антителами, от твердой подложки;
- введение на твердую подложку конъюгата фермента, содержащего меченные ферментом поликлональные антитела, специфичные в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9; причем фермент предпочтительно представляет собой щелочную фосфатазу;
- удаление части конъюгата фермента, которая не связывается с кальпротектином, S100A8 или S100A9;
- введение на твердую подложку субстрата фермента; причем данный субстрат фермента содержит субстрат для конъюгата фермента, причем данный субстрат фермента предпочтительно представляет собой п-нитрофенилфосфат; и
- измерение количества субстрата фермента, которое было подвергнуто ферментативной обработке конъюгатом фермента за заданное количество времени после введение субстрата фермента на твердую подложку;
причем данная твердая подложка предпочтительно представляет собой планшет для микротитрования.
В одном воплощении согласно настоящему изобретению данный набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA, где данный анализ ELISA включает:
твердую подложку, покрытую моноклональными антителами, специфичными в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9;
- по меньшей мере один промывочный раствор;
- конъюгат фермента, содержащий меченные ферментом поликлональные антитела, специфичные в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9, причем данный фермент предпочтительно представляет собой щелочную фосфатазу; и
- субстрат фермента, причем данный субстрат фермента содержит субстрат для конъюгата фермента, причем данный субстрат фермента предпочтительно представляет собой п-нитрофенилфосфат.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению данный набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA, где данный анализ ELISA включает следующие стадии:
- введение биологического образца на твердую подложку, покрытую связывающими группировками, такими как антитела и, в частности, моноклональные антитела, специфичные в отношении кальпротектина, S100A8 и S100A9;
- удаление части биологического образца, которая не связывается со связывающими группировками, от твердой подложки;
- введение на твердую подложку конъюгата фермента, содержащего меченные ферментом связывающие группировки, такие как поликлональные антитела, специфичные в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9; причем фермент предпочтительно представляет собой щелочную фосфатазу;
- удаление части конъюгата фермента, которая не связывается с кальпротектином, S100A8 или S100A9;
- введение на твердую подложку субстрата фермента; причем данный субстрат фермента содержит субстрат для конъюгата фермента, причем данный субстрат фермента предпочтительно представляет собой п-нитрофенилфосфат; и
- измерение количества субстрата фермента, которое было подвергнуто ферментативной обработке конъюгатом фермента за заданное количество времени после введение субстрата фермента на твердую подложку;
причем данная твердая подложка предпочтительно представляет собой планшет для микротитрования.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению данный набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA, где данный анализ ELISA включает следующие стадии:
- введение биологического образца на твердую подложку, покрытую связывающими группировками (причем данные связывающие группировки предпочтительно не являются мечеными), такими как антитела и, в частности, моноклональные антитела, специфичные в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9;
- удаление части биологического образца, которая не связывается со связывающими группировками, от твердой подложки;
- введение меченых связывающих группировок, специфичных в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9; причем данные меченые связывающие группировки способны продуцировать выявляемый сигнал, пропорциональный концентрации по меньшей мере одного полипептида, подлежащего выявлению;
- удаление части меченых связывающих группировок, которая не связывается с кальпротектином, S100A8 или S100A9;
- измерение выявляемого сигнала для определения уровня по меньшей мере одного полипептида, подлежащего выявлению в биологическом образце.
В одном предпочтительном воплощении связывающие группировки, которые предпочтительно являются немечеными, представляют собой моноклональные антитела, и меченые связывающие группировки представляют собой поликлональные антитела.
Подходящие твердые подложки являются хорошо известными в данной области. Однако одной особенно подходящей подложкой является MaxiSorp™, производимая Nunc A/S и описанная в патенте Соединенных Штатов №4980299, выданном Batz et al., использующая синтетические смолы, такие как полистирол, Luran, полипропилен или поливинилхлорид. Для таких твердых подложек в данной области известны разные форматы; одним особенно подходящим форматом является применение микролуночного планшета с 96 лунками. Дополнительные твердые подложки описываются, например, в D. Wild & W. Kusnezow, «Separation Systems» в The Immunoassay Handbook (D. Wild, ed., 3rd ed., Elsevier, Amsterdam, 2005), ch. 10, pp.179-185, включенной в данный документ посредством этой ссылки.
Покрытие твердой подложки связывающими группировками типично проводится способами, известными в данной области. Особенно предпочтительным буфером для покрытия твердой подложки немеченым моноклональным антителом против S100A9 является 0,1 М цитрат натрия, рН 6,0. Типично для покрытия твердой подложки моноклональное антитело используется в концентрации от примерно 1 до 4 пг/мл, предпочтительно примерно 2 пг/мл, в буфере, таком как цитратный буфер, описанный выше. Предпочтительно твердая подложка покрывается паронепроницаемой адгезивной пленкой и хранится при температуре от примерно 0°С до примерно 8°С, предпочтительно при примерно 4°С, в течение периода инкубации от примерно 6 часов до нескольких недель. Предпочтительно период инкубации составляет примерно от 2 до 3 суток. В качестве альтернативы, твердая подложка может храниться при температуре от примерно 9°С до примерно 37°С.
Перед проведением сэндвич-иммуноанализа ELISA твердую подложку промывают для удаления избытка несвязанных антител. Типично твердую подложку промывают традиционным промывочным буфером, таким как фосфатно-солевой буферный раствор. Типично твердую подложку промывают от трех до четырех раз перед проведением анализа.
Термин «связывающая группировка» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к молекуле, комплексу или агрегату, который специфично или селективно связывается с молекулой-, клеткой-, частицей-, тканью- или агрегатом-мишенью. Таким образом, связывающая группировка в отношении кальпротектина относится к молекуле, комплексу или агрегату, который специфично или селективно связывается с кальпротектином. Аналогично, связывающая группировка в отношении S100A8 относится к молекуле, комплексу или агрегату, который специфично или селективно связывается с S100A8, а связывающая группировка в отношении S100A9 относится к молекуле, комплексу или агрегату, который специфично или селективно связывается с S100A9.
Термин «специфичное связывание» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к специфичному распознаванию одной молекулы по сравнению с существенно меньшим распознаванием других молекул. Примеры специфичного связывания включают взаимодействия антитело-антиген, взаимодействия фермент-субстрат и тому подобные, но не ограничиваются ими. В некоторых воплощениях связывающая группировка может иметь собственную равновесную константу ассоциации (КА) в отношении мишени не меньше, чем примерно 105 М-1 при условиях окружающей среды, таких как рН от примерно 6 до примерно 8 и температура, варьирующая от примерно 0°С до примерно 37°С.
В одном воплощении связывающие группировки представляют собой антитела, фрагменты антител, биспецифичные или другие многовалентные антитела, или другие молекулы или соединения на основе антител. Однако также можно использовать другие связывающие группировки, известные в данной области, такие какаптамеры, авимеры или нацеливающие пептиды.
Термин «антитело» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к иммуноглобулину, который специфично связывается с и, посредством этого, определяется как комплементарный конкретной организации другой молекулы. Антитело может быть моноклональным или поликлональным и может быть получено методиками, которые хорошо известны в данной области, такими как иммунизация хозяина и отбор сыворотки (поликлональное) или посредством получения непрерывной линии гибридных клеток и сбора секретированного белка (моноклональное), или посредством клонирования и экспрессии нуклеотидных последовательностей или их мутагенизированных версий, кодирующих по меньшей мере аминокислотные последовательности, требующиеся для специфичного связывания природных антител. Антитела могут включать полный иммуноглобулин или его фрагмент, причем иммуноглобулины включают разные классы и изотипы, такие как IgA, IgD, IgE, IgG1, IgG2a, IgG2b и IgG3, IgM. Функциональные фрагменты антитела могут включать части антитела, способные сохранять связывание с аналогичной аффинностью по отношению к полноразмерному антителу (например, Fab, Fv и F(ab')2 или Fab'). Кроме того, агрегаты, полимеры и конъюгаты иммуногобулинов или их фрагменты можно использовать, когда это уместно, при условии, что по существу поддерживается аффинность связывания в отношении конкретной молекулы.
Согласно настоящему изобретению предложен новый и простой способ разделения пациентов на две или более чем две группы и их подгруппы. Классификация на группы и подгруппы представляет интерес, так как она может функционировать как новое разделение пациентов на группы отвечающих и не отвечающих на терапию.
Таким образом, третий аспект настоящего изобретения относится к композиции для применения в лечении субъекта, у которого был диагностирован связанный с имплантом риск повторной операции, согласно способу по п. 1, причем данная композиция содержит по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из антиостеолитического агента, противовоспалительного агента и любой их комбинации.
В одном воплощении согласно третьему аспекту настоящего изобретения у субъекта, подлежащего лечению, было диагностировано зарождение патологии, предпочтительно согласно способу по первому аспекту настоящего изобретения.
В одном воплощении согласно третьему аспекту настоящего изобретения композиция содержит по меньшей мере один агент, который подходит для лечения состояния, которое связано с нежелательно высоким уровнем TNFα и/или нежелательно высоким уровнем IL1β.
В одном воплощении согласно третьему аспекту настоящего изобретения композиция содержит по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из бисфосфонатов, ацетаминофенов, NSAID, диклофенака, макролидов, тетрациклинов, амфениколов, цефалоспоринов, сульфонамидов, триметопримов, линкозамидов, аминогликозидов, квинолонов, тиграциклинов, ванкомицина и аналогов ванкомицина, гентамицина, глюкозаминов, хондроитинов, аспирина, кортизона и их любой комбинации.
В одном воплощении согласно третьему аспекту настоящего изобретения субъект, подлежащий лечению, представляет собой бессимптомного субъекта. В другом воплощении субъект, подлежащий лечению, не имеет каких-либо симптомов связанного с имплантом риска повторной операции. В другом воплощении субъект, подлежащий лечению, страдает от зарождения патологии.
В одном воплощении согласно третьему аспекту настоящего изобретения связанный с имплантом риск повторной операции представляет собой либо острую патологию, либо зарождение патологии; и у субъекта, подлежащего лечению, ранее не диагностировали острую патологию.
В одном воплощении согласно третьему аспекту настоящего изобретения у субъекта, подлежащего лечению, диагностировали «связанный с имплантом риск повторной операции, которая не вызвана ассоциированной с имплантом инфекцией». Ассоциированная с имплантом инфекция предпочтительно выбрана из группы, состоящей из септического расшатывания, хронической инфекции суставов, биопленочной инфекции и/или их любой комбинации.
В одном воплощении согласно третьему аспекту настоящего изобретения у субъекта, подлежащего лечению, диагностировали «связанный с имплантом риск повторной операции, которая не вызвана реакцией металла на металле».
Данное изобретение будет далее подробно описано со ссылкой на следующий пример.
Пример 1
НАБОР для измерения уровней кальпротектина в образце
ELISA на кальпротектин CALPROLABTM (ALP) представляет собой количественный анализ для измерения кальпротектина в образцах. Данный набор для анализа имеется в продаже.
Принцип анализа:
В ELISA образцы и стандарты инкубируются в отдельных лунках для микротитрования, покрытых моноклональными антителами, которые связываются с кальпротектином. После инкубации и промывки лунок связанному кальпротектину дают реагировать с меченными ферментом иммуноаффинно очищенными антителам, специфичными в отношении кальпротектина. После данной реакции количество фермента, связавшегося в лунках для микротитрования, которое определяется инкубированием с субстратом для фермента с образованием окрашенного продукта, является пропорциональным количеству кальпротектина в образце или стандарте. Интенсивность окрашивания определяется по поглощению с использованием планшет-ридера ELISA, и она является пропорциональной концентрации кальпротектина в стандартах и образцах. Данный анализ калибруют с использованием кальпротектина, очищенного из экстракта лейкоцитов.
Реактивы, поставляемые с набором:
МТР Покрытый планшет для микротитрования: 12 полосок, 8 лунок на полоску, покрытые аффинно очищенными моноклональными мышиными антителами, специфичными в отношении кальпротектина. Данный паншет хранят в запечатанном мешке с осушителем.
DIL 5× Буфер для разведения образца (конц. 5×) ***: 1 × 20 мл, 5× концентрат, подлежащий разведению дистиллированной/деионизированной водой; рН 8,0 плюс/минус 0,2, раствор желтого цвета, бутыль с синей крышкой.
WASH BUF 20× *: 1 × 50 мл, 20× концентрат, подлежащий разведению дистиллированной/деионизированной водой, для промывки лунок для микротитрования; рН 7,8 плюс/минус 0,2, прозрачный раствор, бутыль с белой крышкой.
ЕС EXTR BUF 2,5× Экстракционный буфер (конц. 2,5×) **: 2 × 90 мл, 2,5× концентрат, подлежащий разведению дистиллированной/деионизированной водой; рН 8,0 плюс/минус 0,2, прозрачный раствор, бутыли с белыми крышками.
CAL A-F Стандарты кальпротектина ***: 6 флаконов с 1 мл, готовы к применению; раствор желтого цвета, флаконы с крышками разного цвета:
CTR LOW CTR HIGH Контроли с «низким» и «высоким» содержанием кальпротектина ***: 2 флакона с 1,0 мл, готовых к применению; раствор желтого цвета; Контр. с низким содержанием: флакон с коричневой крышкой; Контр. с высоким содержанием: флакон с пурпурной крышкой.
CONJ Конъюгат фермента ****: 13 мл меченных щелочной фосфатазой, иммуноаффинно очищенных поликлональных кроличьих антител против кальпротектина, готовых к применению; раствор красного цвета, 25 мл пробирка для реактивов Dynex с белой крышкой.
SUB pNPP Раствор субстрата фермента (pNPP): 13 мл, готовый к применению; раствор от прозрачного до слегка желтого, непрозрачная бутыль с желтой крышкой. Данная бутыль содержит стабилизированные пеллеты.
Примечание: при использовании прибора Dynex субстрат перед проведением анализа должен быть перенесен в 25 мл пробирку для реактивов Dynex.
* Содержит 0,1% катона
** Содержит меньше 0,1% азида натрия
*** Содержит 0,1% катона и меньше 0,1% азида натрия
**** Содержит 0,02% метилизотиазолона и 0,02% бромнитродиоксана
Синовиальные образцы от пациентов с имплантом
Синовиальные образцы отбирали у 37 пациентов во время повторного хирургического вмешательства с использованием иглы. Хирургом был сделан клинический диагноз на основе его/ее наблюдения во время повторного хирургического вмешательства. Синовиальные образцы немедленно замораживали до температуры -20°С.
Данные образцы затем оттаивали на льду. Оттаявшие образцы затем подвергали дальнейшему приготовлению согласно методике, описанной ниже.
Получение реактивов
Все реактивы, образцы и контроли доводятся до комнатной температуры перед началом прогона анализа.
2,5× экстракционный буфер разводили добавлением от 1 части (20 мл) до 1,5 частей (30 мл) дистиллированной/деионизированной воды в чистом сосуде до конечного объема 50 мл и хорошо перемешивали.
5× концентрированный буфер для разведения образца разводили добавлением от 1 части (20 мл) до 4 частей (80 мл) дистиллированной/деионизированной воды в чистом сосуде до конечного объема 100 мл. Разведенный буфер для разведения образца хорошо перемешивали.
20× концентрированный промывочный раствор разводили добавлением от 1 части (10 мл) до 19 частей (190 мл) дистиллированной/деионизированной воды в чистом сосуде до конечного объема 200 мл и хорошо перемешивали.
Данные сосуды с меткой стандарта A-F, а также контроли содержат 1,0 мл каждого готового к применению раствора. Концентрация кальпротектина напечатана на этикетке каждого сосуда. Стандарт с наивысшей концентрацией (пробирка F) был опущен с получением надежной стандартной кривой в интересующем интервале концентрации кальпротектина и с оставлением места для дополнительного стандарта (пробирка со стандартом С с 50%-ным разведением) в данном интервале.
Пробирка с конъюгатом фермента содержит 13 мл меченных щелочной фосфатазой (ALP), иммуноаффинно очищенных кроличьих антител против кальпротектина в буфере с 20 стабилизаторами, консервантами и инертным красным красителем. Данный раствор готов к применению.
Бутыль с раствором субстрата фермента содержит 13 мл раствора п-нитрофенилфосфата. Данный раствор готов к применению.
Измерение уровней кальпротектина в синовиальных образцах от пациентов с имплантом
1) Синовиальные образцы сначала разводили 1:100 в 1× экстракционном буфере и хорошо перемешивали на вибромешалке. Затем данные образцы подвергали дополнительному разведению 1:10 в буфере для разведения образца и хорошо перемешивали на вибромешалке, с получением конечного коэффициента разведения 1:1000.
2) 100 мкл каждого стандарта, контроля и разведенного синовиального образца добавляли в подходящие лунки микропланшета. Стандарты добавляли параллельно по четыре, а образцы добавляли в тройных повторностях.
3) Данный планшет покрывали запечатывающей фольгой и инкубировали при комнатной температуре в течение 40 минут на горизонтальном шейкере для планшетов при 600 об./мин.
4) В конце времени инкубации жидкость удаляли, и лунки промывали добавлением 300 мкл промывочного раствора в каждую лунку. Данную процедуру повторяли, пока не было проведено всего три промывки. После каждой стадии промывки планшет переворачивали и постукивали им по поглощающему материалу для удаления любого остающегося промывочного раствора. На последней из трех стадий промывки заботились об удаления любого избытка жидкости.
5) В каждую лунку добавляют 100 мкл раствора конъюгата фермента.
6) Планшет покрывают запечатывающей фольгой и инкубируют при комнатной температуре в течение 40 минут на горизонтальном шейкере для планшетов при 600 об./мин.
7) Стадии промывки, как описано в пункте 4), повторяют три раза с 300 мкл промывочного раствора на лунку.
8) В каждую лунку добавляют 100 мкл раствора субстрата фермента.
9) Планшет инкубируют при комнатной температуре (без встряхивания) в течение 25 минут при защите от света.
10) Значения оптической плотности (ОП) при 405 нм считываются с использованием ридера для ELISA.
11) Стандартную кривую получают на основе оптических измерений стандартов кальпротектина и известной концентрации кальпротектина в каждом стандартном образце.
12) Концентрация кальпротектина в синовиальных образцах рассчитывается на основе стандартной кривой, полученной в пункте 11).
Результаты «связанный с имплантом риск повторной операции» (таблица 1)
37 образцов от пациентов с имплантом анализировали в отношении CRP (С-реактивный белок) и кальпротектина. Результаты представлены в Таблице 1. Фраза «клинический диагноз» относится к правильному клиническому диагнозу. Опытный диагноз устанавливается на основе на выявленных уровней кальпротектина в синовиальных образцах от пациентов. Если уровень кальпротектина больше или равен 4 мг/л, данный пациент имеет связанный с имплантом риск повторной операции. Однако, если уровень кальпротектина меньше 4 мг/л, данный пациент не имеет связанного с имплантом риска повторной операции. Фраза «опыт (4 мг/л)» указывает, дает ли опытный диагноз правильный результат по сравнению с фактическим клиническим диагнозом. TN (истинно отрицательный) относится к ситуации, где и опытный и клинический диагноз заключает то, что у пациента нет риска связанного с имплантом риска повторной операции (диагностический анализ дает правильный результат). TP (истинно положительный) относится к ситуации, где и опытный, и клинический диагноз заключает то, что у пациента есть риск связанного с имплантом риска повторной операции (диагностический анализ дает правильный результат). FN (ложно отрицательный) относится к ситуации, где опытный диагноз неправильно заключает то, что у пациента нет риска связанного с имплантом риска повторной операции (диагностический анализ дает неправильный результат). FP (ложно положительный) относится к ситуации, где опытный диагноз неправильно заключает то, что у пациента есть риск связанного с имплантом риска повторной операции (диагностический анализ дает неправильный результат). Все из асептического расшатывания, смещения, септического расшатывания и реакции металла на металле ассоциированы с риском связанного с имплантом риска повторной операции. Истинно положительные и истинно отрицательные результаты представлены на Фиг. 5.
Общее число истинно положительных пациентов: 26
Общее число ложно положительных пациентов: 1
Общее число ложно отрицательных пациентов: 1
Общее число истинно отрицательных пациентов: 9
Чувствительность:
(Общее число истинно положительных пациентов) / (Общее число ложно отрицательных пациентов + Общее число истинно положительных пациентов)
Чувствительность = 26/(1+26) = 0,963
Специфичность:
(Общее число истинно отрицательных пациентов) / (Общее число ложно положительных пациентов + Общее число истинно отрицательных пациентов)
Специфичность = 9/(1+9) = 0,9
Прогностическое значение отрицательного результата:
(Общее число истинно отрицательных пациентов) / (Общее число ложно отрицательных пациентов + Общее число истинно отрицательных пациентов)
Прогностическое значение отрицательного результата = 9/(1+9) = 0,9
Прогностическое значение положительного результата: (Общее число истинно положительных пациентов) / (Общее число ложно положительных пациентов + Общее число истинно положительных пациентов)
Прогностическое значение положительного результата = 26(1+26) =0,963
Точный критерий Фишера дает значение р меньше, чем 0,0001 (α равно 0,05).
Результаты «зарождение патологии» (таблица 2)
37 образцов от пациентов с имплантом анализировали в отношении CRP и кальпротектина. Результаты представлены в Таблице 2. Фраза «клинический диагноз» относится к правильному клиническому диагнозу. Опытный диагноз устанавливается на основе на выявленных уровней кальпротектина в синовиальных образцах от пациентов. Если уровень кальпротектина находится в интервале 4-50 мг/л, данный пациент имеет указание зарождения патологии. Фраза «опыт (4-50 мг/л)» указывает, дает ли опытный диагноз правильный результат по сравнению с правильным клиническим диагнозом. TN (истинно отрицательный) относится к ситуации, где и опытный, и клинический диагноз заключает то, что пациент не имеет указания зарождения патологии. TP (истинно положительный) относится к ситуации, где и опытный, и клинический диагноз заключает то, что пациент имеет указание зарождения патологии (диагностический анализ дает правильный результат). FN относится к ситуации, где опытный диагноз неправильно заключает то, что пациент не имеет указания зарождения патологии (диагностический анализ дает неправильный результат). FP относится к ситуации, где опытный диагноз неправильно заключает то, что пациент имеет указание зарождения патологии (диагностический анализ дает неправильный результат).
Общее число истинно положительных пациентов: 14
Общее число ложно положительных пациентов: 2
Общее число ложно отрицательных пациентов: 6
Общее число истинно отрицательных пациентов: 15
Чувствительность:
(Общее число истинно положительных пациентов) / (Общее число ложно отрицательных пациентов + Общее число истинно положительных пациентов)
Чувствительность = 14/(6+14) = 0,7
Специфичность:
(Общее число истинно отрицательных пациентов) / (Общее число ложно положительных пациентов + Общее число истинно отрицательных пациентов)
Специфичность = 15/(2+15) = 0,882
Прогностическое значение отрицательного результата:
(Общее число истинно отрицательных пациентов) / (Общее число ложно отрицательных пациентов + Общее число истинно отрицательных пациентов)
Прогностическое значение отрицательного результата = 15/(6+15) = 0,714
Прогностическое значение положительного результата:
(Общее число истинно положительных пациентов) / (Общее число ложно положительных пациентов + Общее число истинно положительных пациентов)
Прогностическое значение положительного результата = 14/(2+14)=0,875
Точный критерий Фишера: двухстороннее значение р, равное 0,0001.
Claims (41)
1. Способ диагностики связанного с имплантом риска повторной операции, включающий следующие стадии:
- выявление в биологическом образце от субъекта с имплантом уровня по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9; и
- сравнение уровня по меньшей мере одного полипептида в биологическом образце с уровнем по меньшей мере одного полипептида в контрольном образце; причем контрольный образец представляет собой образец синовиальной жидкости от субъекта, не страдающего от связанного с имплантом риска повторной операции; где повышенный уровень по меньшей мере одного полипептида указывает на связанный с имплантом риск повторной операции; или
- больший или равный 4 мг/л уровень по меньшей мере одного полипептида указывает на диагноз связанного с имплантом риска повторной операции;
где
- биологический образец представляет собой синовиальную жидкость; и
- по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой секретированный полипептид, а не внутриклеточный полипептид интактных клеток, присутствующих в образце.
2. Способ диагностики стадии связанного с имплантом риска повторной операции, включающий следующие стадии:
- выявление в биологическом образце от субъекта с имплантом уровня по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9; и
- сравнение уровня по меньшей мере одного полипептида в биологическом образце с уровнем по меньшей мере одного полипептида в первом контрольном образце и втором контрольном образце; причем первый контрольный образец представляет собой образец синовиальной жидкости от субъекта, не страдающего от связанного с имплантом риска повторной операции, а второй контрольный образец представляет собой образец синовиальной жидкости от субъекта, страдающего от связанного с имплантом риска повторной операции на стадии острой патологии;
где
- повышенный уровень по меньшей мере одного полипептида по сравнению с первым контрольным образцом и пониженный уровень по меньшей мере одного полипептида по сравнению со вторым контрольным образцом указывает связанный с имплантом риск повторной операции на стадии зарождения патологии; и
- аналогичный уровень по меньшей мере одного полипептида по сравнению со вторым контрольным образцом указывает на связанный с имплантом риск повторной операции на стадии острой патологии;
или
- уровень в интервале 4-50 мг/л по меньшей мере одного полипептида указывает на связанный с имплантом риск повторной операции на стадии зарождения патологии, и уровень больше 50 мг/л по меньшей мере одного полипептида указывает на связанный с имплантом риск повторной операции на стадии острой патологии;
где
- биологический образец представляет собой синовиальную жидкость; и
- по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой секретированный полипептид, а не внутриклеточный полипептид интактных клеток, присутствующих в образце.
3. Способ диагностики стадии связанного с имплантом риска повторной операции, включающий следующие стадии:
- выявление в биологическом образце от субъекта с имплантом уровня по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9; и
- сравнение уровня по меньшей мере одного полипептида в биологическом образце с уровнем по меньшей мере одного полипептида в первом контрольном образце; причем первый контрольный образец представляет собой образец синовиальной жидкости от субъекта, страдающего от связанного с имплантом риска повторной операции на стадии зарождения патологии;
где
- повышенный уровень по меньшей мере одного полипептида по сравнению с первым контрольным образцом указывает на связанный с имплантом риск повторной операции на стадии острой патологии; и
- аналогичный уровень по меньшей мере одного полипептида по сравнению с первым контрольным образцом указывает на связанный с имплантом риск повторной операции на стадии зарождения патологии;
или
- уровень в интервале 4-50 мг/л по меньшей мере одного полипептида указывает на связанный с имплантом риск повторной операции на стадии зарождения патологии, и уровень больше 50 мг/л по меньшей мере одного полипептида указывает на связанный с имплантом риск повторной операции на стадии острой патологии;
где
- биологический образец представляет собой синовиальную жидкость; и
- по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой секретированный полипептид, а не внутриклеточный полипептид интактных клеток, присутствующих в образце.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором образец не подвергается обработке, которая вызвала бы высвобождение внутриклеточного кальпротектина, S100A8 и/или S100A9 в образец.
5. Способ по п. 2 или 3, в котором связанный с имплантом риск повторной операции на стадии зарождения патологии выбран из группы, состоящей из асептического расшатывания, смещения импланта, остеолиза и/или их любой комбинации; и связанный с имплантом риск повторной операции на стадии острой патологии выбран из группы, состоящей из ассоциированной с имплантом инфекции и реакции металла на металле.
6. Способ по п. 5, в котором ассоциированная с имплантом инфекция выбрана из группы, состоящей из септического расшатывания, хронической инфекции сустава, биопленочной инфекции и/или их любой комбинации.
7. Способ по любому из пп. 1-3, в котором по меньшей мере один полипептид, подлежащий выявлению, представляет собой кальпротектин и/или S100A9.
8. Способ по любому из пп. 1-3, в котором субъект, подлежащий диагностике, не может проявлять каких-либо заметных симптомов, с которыми ассоциирован связанный с имплантом риск повторной операции.
9. Способ по любому из пп. 1-3, в котором биологический образец представляет собой синовиальную жидкость, отобранную в месте импланта.
10. Способ по любому из пп. 1-3, в котором имплант представляет собой имплант сустава.
11. Способ по любому из пп. 1 -3, в котором имплант представляет собой протез.
12. Способ по любому из пп. 1-3, в котором имплант представляет собой протез сустава.
13. Способ по любому из пп. 1-3, в котором имплант представляет собой протез тазобедренного сустава и биологический образец представляет собой синовиальную жидкость тазобедренного сустава или имплант представляет собой протез колена и биологический образец представляет собой синовиальную жидкость коленного сустава.
14. Применение набора для осуществления диагностики связанного с имплантом риска повторной операции в соответствии с п. 1, причем данный набор подходит для выявления уровня по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9 в биологическом образце; где данный биологический образец представляет собой синовиальную жидкость, при этом набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA, который содержит твердую подложку, покрытую моноклональными антителами, специфичными в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9.
15. Применение набора для осуществления диагностики стадии связанного с имплантом риска повторной операции в соответствии со способом по п. 2 или 3, причем данный набор подходит для выявления уровня по меньшей мере одного полипептида, выбранного из группы, состоящей из кальпротектина, S100A8 и S100A9 в биологическом образце; где данный биологический образец представляет собой синовиальную жидкость, при этом набор представляет собой набор для проведения анализа ELISA, который содержит твердую подложку, покрытую моноклональными антителами, специфичными в отношении кальпротектина, S100A8 или S100A9.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20170185 | 2017-02-07 | ||
NO20170185 | 2017-02-07 | ||
PCT/EP2018/053044 WO2018146129A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-02-07 | Biomarkers for diagnosing implant related risk of implant revision due to aseptic loosening |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019126238A RU2019126238A (ru) | 2021-03-09 |
RU2019126238A3 RU2019126238A3 (ru) | 2021-05-28 |
RU2757771C2 true RU2757771C2 (ru) | 2021-10-21 |
Family
ID=61526773
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019126238A RU2757771C2 (ru) | 2017-02-07 | 2018-02-07 | Биомаркеры для диагностики связанного с имплантом риска повторной операции с имплантом из-за асептического расшатывания |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11402389B2 (ru) |
EP (1) | EP3580571B1 (ru) |
JP (1) | JP7108638B2 (ru) |
KR (1) | KR102457657B1 (ru) |
CN (1) | CN110446929A (ru) |
AU (1) | AU2018217872B2 (ru) |
BR (1) | BR112019016182A8 (ru) |
CA (1) | CA3052720A1 (ru) |
ES (1) | ES2948232T3 (ru) |
IL (1) | IL268377B2 (ru) |
PL (1) | PL3580571T3 (ru) |
RU (1) | RU2757771C2 (ru) |
WO (1) | WO2018146129A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3052720A1 (en) * | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Orthogenics As | Biomarkers for diagnosing implant related risk of implant revision due to aseptic loosening |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0585201A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-02 | Bma Biomedicals Ag | Diagnostische Testpackung zur Bestimmung von Proteinen |
RU2305285C2 (ru) * | 2005-06-01 | 2007-08-27 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ выбора лабораторных методов для прогнозирования развития посттравматических гнойно-воспалительных осложнений в ортопедии и травматологии |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3318184A1 (de) | 1983-05-19 | 1984-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Traeger zur beschichtung mit immunologisch aktivem material |
US5776348A (en) * | 1995-02-07 | 1998-07-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Mineral precipitation system and method for inhibiting mineral precipitate formation |
CA2489860C (en) * | 2002-07-05 | 2015-02-10 | Universite Laval | Use of an antibody against s100a8 or s100a9 as chemotactic factor inhibitor for modulating inflammatory reactions |
CA2450523A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-05-25 | Erin Lynn Boynton | Methods for predicting the predisposition of an individual to total joint replacement failure |
GB0229747D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Axis Shield Asa | Assay |
US20060105419A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-05-18 | Biosite, Inc. | Use of a glutathione peroxidase 1 as a marker in cardiovascular conditions |
WO2006047820A1 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Newsouth Innovations Pty Limited | Use of calgranulin a and b in the promotion and inhibition of mineralized tissue formation |
GB0705400D0 (en) | 2007-03-21 | 2007-05-02 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds andm their use |
WO2013132347A2 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Calpro As | Improved elisa immunoassay for calprotectin |
AU2014338991B2 (en) | 2013-10-22 | 2020-06-11 | Novimmune S.A. | Methods and compositions for diagnosis and treatment of disorders in patients with elevated levels of TLR4 ligands and other biomarkers |
US20160281165A1 (en) | 2013-10-25 | 2016-09-29 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Methods for diagnosing, screening, identifying, monitoring, and treating adverse local tissue reactions, which lead to failure of orthopedic implants |
JP2016031306A (ja) | 2014-07-29 | 2016-03-07 | 株式会社松風 | 歯周病の検査方法および検査診断キット |
AU2016301231A1 (en) * | 2015-08-04 | 2018-02-22 | Cd Diagnostics, Inc. | Methods for detecting adverse local tissue reaction (ALTR) necrosis |
CA3052720A1 (en) * | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Orthogenics As | Biomarkers for diagnosing implant related risk of implant revision due to aseptic loosening |
-
2018
- 2018-02-07 CA CA3052720A patent/CA3052720A1/en active Pending
- 2018-02-07 BR BR112019016182A patent/BR112019016182A8/pt unknown
- 2018-02-07 IL IL268377A patent/IL268377B2/en unknown
- 2018-02-07 EP EP18708053.6A patent/EP3580571B1/en active Active
- 2018-02-07 CN CN201880022814.1A patent/CN110446929A/zh active Pending
- 2018-02-07 RU RU2019126238A patent/RU2757771C2/ru active
- 2018-02-07 AU AU2018217872A patent/AU2018217872B2/en active Active
- 2018-02-07 KR KR1020197025523A patent/KR102457657B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-07 WO PCT/EP2018/053044 patent/WO2018146129A1/en unknown
- 2018-02-07 PL PL18708053.6T patent/PL3580571T3/pl unknown
- 2018-02-07 JP JP2019563685A patent/JP7108638B2/ja active Active
- 2018-02-07 US US16/483,784 patent/US11402389B2/en active Active
- 2018-02-07 ES ES18708053T patent/ES2948232T3/es active Active
-
2022
- 2022-07-14 US US17/812,537 patent/US20230081885A1/en active Pending
- 2022-12-16 US US18/067,622 patent/US20230160910A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0585201A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-02 | Bma Biomedicals Ag | Diagnostische Testpackung zur Bestimmung von Proteinen |
RU2305285C2 (ru) * | 2005-06-01 | 2007-08-27 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Способ выбора лабораторных методов для прогнозирования развития посттравматических гнойно-воспалительных осложнений в ортопедии и травматологии |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
DAPUNT U. Et al. Neutrophil-derived MRP-14 is up-regulated in infectious osteomyelitis and stimulates osteoclast generation // Journal of Leukocyte Biology, 2015, V. 98, N. 4, P. 575 - 582. * |
DAPUNT U. Et al. On the inflammatory response in metal-on-metal implants // Journal of Translational Medicine, 2014, V. 12, N. 1, P. 74. * |
DAPUNT U. Et al. On the inflammatory response in metal-on-metal implants // Journal of Translational Medicine, 2014, V. 12, N. 1, P. 74. DAPUNT U. Et al. Osteoclast Generation and Cytokine Profile at Prosthetic Interfaces: A Study on Tissue of Patients with Aseptic Loosening or Implant-Associated Infections // European journal of inflammation, 2014, V. 12, N. 1, P. 147 - 159. * |
DAPUNT U. Et al. Osteoclast Generation and Cytokine Profile at Prosthetic Interfaces: A Study on Tissue of Patients with Aseptic Loosening or Implant-Associated Infections // European journal of inflammation, 2014, V. 12, N. 1, P. 147 - 159. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112019016182A8 (pt) | 2022-10-18 |
IL268377B2 (en) | 2024-03-01 |
KR20190120232A (ko) | 2019-10-23 |
WO2018146129A1 (en) | 2018-08-16 |
KR102457657B1 (ko) | 2022-10-21 |
AU2018217872A1 (en) | 2019-09-12 |
IL268377A (en) | 2019-09-26 |
IL268377B1 (en) | 2023-11-01 |
RU2019126238A (ru) | 2021-03-09 |
EP3580571A1 (en) | 2019-12-18 |
CN110446929A (zh) | 2019-11-12 |
US20230081885A1 (en) | 2023-03-16 |
EP3580571C0 (en) | 2023-06-07 |
ES2948232T3 (es) | 2023-09-06 |
JP7108638B2 (ja) | 2022-07-28 |
US20230160910A1 (en) | 2023-05-25 |
PL3580571T3 (pl) | 2023-07-31 |
US11402389B2 (en) | 2022-08-02 |
JP2020507783A (ja) | 2020-03-12 |
US20190361035A1 (en) | 2019-11-28 |
EP3580571B1 (en) | 2023-06-07 |
CA3052720A1 (en) | 2018-08-16 |
AU2018217872B2 (en) | 2021-05-20 |
RU2019126238A3 (ru) | 2021-05-28 |
BR112019016182A2 (pt) | 2020-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
León et al. | The infected total hip arthroplasty | |
Coates | Bone turnover markers | |
Jones et al. | Effect of PMMA particles and movement on an implant interface in a canine model | |
Hallab | A review of the biologic effects of spine implant debris: Fact from fiction | |
He et al. | Multiple biomarkers analysis for the early detection of prosthetic aseptic loosening of hip arthroplasty | |
Mertens et al. | Biomarkers in arthroplasty: a systematic review | |
US20230160910A1 (en) | Biomarkers for diagnosing implant related risk of implant revision due to aseptic loosening | |
EP0922225B1 (en) | Assay for quantifying arthritic conditions | |
Andersson et al. | Effects on osteoclast and osteoblast activities in cultured mouse calvarial bones by synovial fluids from patients with a loose joint prosthesis and from osteoarthritis patients | |
CN102246045A (zh) | 用于检测和治疗脊柱和关节疼痛的生物标志物和方法 | |
Tanaka et al. | Serum interleukin 8 levels correlate with synovial fluid levels in patients with aseptic loosening of hip prosthesis | |
RU2405448C1 (ru) | Способ прогнозирования нестабильности протеза при эндопротезировании крупных суставов | |
US7812125B2 (en) | Cartilage intermediate layer protein 2 C1 and its use to differentiate osteoarthritis from rheumatoid arthritis and non-disease conditions | |
US20170045532A1 (en) | Materials and methods for diagnosis of peri-implant bone and joint infections using prophenoloxidase pathway | |
RU2398516C1 (ru) | Способ прогнозирования развития нестабильности эндопротеза после тотального эндопротезирования по поводу остеоартроза тазобедренного сустава | |
Shi et al. | Metabolic activity of osteoblasts from periprosthetic trabecular bone in failed total hip arthroplasties and osteoarthritis as markers of osteolysis and loosening. | |
RU2339950C1 (ru) | Способ диагностики гнойно-воспалительных осложнений эндопротезирования крупных суставов | |
RU2397709C1 (ru) | Способ прогнозирования развития нестабильности эндопротеза после тотального эндопротезирования по поводу деформирующего коксартроза | |
RU2748272C1 (ru) | Способ прогнозирования нестабильности эндопротеза сустава | |
RU2749685C1 (ru) | Способ диагностики перипротезной инфекции у больных с нестабильностью компонентов эндопротезов крупных суставов | |
EP1555531B1 (fr) | Procédé d'évaluation de la dégradation du tissu cartilagineux d'un individu | |
Davis et al. | Prosthetic joint infection diagnosis in an age of changing clinical patterns of infection and new technologies | |
Jones | Characterization of the Rank Ligand Positive Giant Cell Found in the Interfacial Membrane | |
Hiraki | CHANGES IN THE LOCALIZATION OF CHONDROMODULIN-1 IN THE GROWTH PLATE WITH AGE Pages | |
Ibrahim | The development of a small animal model of wear debris induced osteolysis |