WO2014048165A1 - 作为钾通道调节剂的化合物 - Google Patents

作为钾通道调节剂的化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2014048165A1
WO2014048165A1 PCT/CN2013/079617 CN2013079617W WO2014048165A1 WO 2014048165 A1 WO2014048165 A1 WO 2014048165A1 CN 2013079617 W CN2013079617 W CN 2013079617W WO 2014048165 A1 WO2014048165 A1 WO 2014048165A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
alkyl
preparation
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2013/079617
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈焕明
梁波
赵忠强
曹文杰
徐万美
李清松
王江淮
张鹏
江兆建
张贵平
高春华
巩洪举
左高磊
Original Assignee
上海先声药物研究有限公司
江苏先声药物研究有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海先声药物研究有限公司, 江苏先声药物研究有限公司 filed Critical 上海先声药物研究有限公司
Publication of WO2014048165A1 publication Critical patent/WO2014048165A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a class of compounds which modulate potassium channels which are effective in the treatment and prevention of diseases and conditions which are affected by the activity of potassium ion channels.
  • KCNQ potassium channel is an important branch of the potassium channel superfamily. Five types of KCNQ1 5 have been found, and their gene mutations are associated with many hereditary diseases (Jentsch Natwre?eWe Nrara'ewce, 2000 1, 21-30). Among them, KCNQl (KvLQT) is mainly distributed in the myocardium, and 50% of hereditary LQT syndrome is associated with KCNQ1 mutation. KCNQ2-5 is mainly distributed in the central nervous system, inner ear (KCNQ4) and muscle tissue (KCNQ5). KCNQ2 and B KCNQ3 are the molecular basis of the M-type potassium channel of nerve cells, benign familial neonatal seizures (BFNC) and KCNQ2 KCNQ3. Down-regulation of M current caused by mutation of the gene. KCNQ4 is highly expressed in auditory-related nerve conduction pathways, nucleus and inner ear hair cells, and hereditary deafness (DFNA) is associated with KCNQ4 gene mutation.
  • DFNA
  • retigabine N-2-amino-4-(4-fluorobenzyl)-carbamic acid ethyl ester, which has a significant effect on partial seizures of intractable epilepsy. It was approved by the US FDA in June 2011. Listed as adjunctive medication for partial seizures in adult epilepsy. Retigabine has an open function on KCNQ potassium channel, which can effectively activate M-type potassium current and reduce neuron excitability. It has broad-spectrum and effective anticonvulsant effect, and is effective in hereditary epilepsy and different ignition models.
  • MES maximal electroconvulsive
  • PTZ pentylenetetrazol
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • indomethacin kainate
  • penicillin potassium magnesium
  • pyrogenicity Stimulation-induced rodent seizures exhibit anticonvulsant activity (Luszczki JJ. Pharmacol Rep, 2009, 61, 197-216)
  • KCNQ potassium channel openers can be used to treat painful diseases.
  • the expression of KCNQ2 5 potassium channel RA in the trigeminal ganglion, dorsal root ganglia, and trigeminal caudate nucleus means that these channel openers may affect the sensory process of migraine (Goldstein et al, Society for Neuroscience Abstracts, 2003, 53).
  • retigabine also has potential therapeutic effects on anxiety, stroke, and neurodegenerative diseases.
  • KCNQ potassium channel opener has become a new direction for antiepileptic drug research.
  • due to the wide physiological function of KCNQ potassium channel its open agent also has a very broad application prospect.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical use of the above compounds.
  • the object of the invention can be achieved by the following measures:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl or C 4 -C 8 heterocycloalkyl, wherein said C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 - C 10 aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl or c 4 -c 8 heterocycloalkyl are independently optionally selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro,
  • R 1 and R 2 in addition to the above given meanings, when R 1 and R 2 are attached to adjacent carbon atoms, R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are bonded form a five or six member a saturated carbocyclic ring; when R 1 and R 2 are bonded to the same carbon atom, R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are bonded form a carbonyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a benzo C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 3 is selected from C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 8 bridged cycloalkyl, adamantyl, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q aryl, heteroaryl, C 4 -C 8 heterocycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 block, and one or more selected from hydrogen, halogen, cyano , nitro, amino, hydroxy, carbonyl, c r c 6 alkyl, c 3 -c 6 cycloalkyl, c 6 -c 1Q aryl, c r c 6 ⁇ i alkyl, dc 6 alkoxy, Substituted by a substituent of dC 6 aminoalkyl or dC 6 ⁇ alkoxy; R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen,
  • X and Y are each independently CH or N, wherein, when A is z4 v z3 , X and Y are CH;
  • Z 1 is selected from a covalent bond or a dC 6 alkylene group, wherein the dC 6 alkylene group may be substituted with one or more substituents selected from hydrogen or dC 6 alkyl;
  • Z 2 and Z 5 are each independently CH or N;
  • Z 3 and Z 4 are each independently C, CH, CH 2 , N, NH or a covalent bond, wherein Z 2 and Z 3 do not simultaneously contain N;
  • Z 6 , Z 7 and Z 8 are each independently selected from CH 2 , (CH 2 ) 2 , NH, NCH 3 , NCH 2 CH 3 or a covalent bond, wherein Z 5 and Z 6 , Z 5 and Z 7 , Z 7 and Z 8 , Z 8 and Z 9 do not simultaneously contain N , Z 6 , Z 7 and Z 8 are not covalent bonds at the same time;
  • p 1 or 2;
  • n is an integer from 0 to 6;
  • B is selected from C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 1Q aryl, C 2 -C 1Q heteroaryl, C 4 -C 8 heterocycloalkyl or C 6 -C 10 bridge ring base; Among them, B ring and contains ⁇ everyone / everyone /
  • ⁇ is 1 or 2;
  • ⁇ is 0 or 1 ;
  • X and ⁇ are each independently CH or ⁇ ;
  • ⁇ 1 selected from a covalent bond or C r C 6 alkylene, wherein said C r C 6 alkylene group may be substituted with one or more substituents selected from hydrogen or C r C 6 alkyl substituents;
  • R 3 is selected from dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 8 bridged ring, adamantyl, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl, C 4 a -C 8 heterocycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkenyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group or a C 2 -C 6 block group, and one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, and nitrate Base, amino, hydroxy, carbonyl, dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 1Q aryl,
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, cyano, dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, dC 6 aminoalkyl, Ci-C 6 alkylamino, C r C 6 haloalkyl or C r C 6 haloalkoxy;
  • R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, -C j alkenyl, C block basis 2 -C 6, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q -3 ⁇ 4 heteroaryl or heterocycloalkyl, wherein said C r C 6 alkyl, dC 6 alkoxy, C 3 - C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl or 3 ⁇ 4
  • the heterocycloalkyl group is optionally independently selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, dC 6
  • Z 1 in formula II is CH 2 .
  • R 3 is selected from C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 6 -C 1 () aryl, and substituted with one or more substituents selected from hydrogen, halogen, cyano Substituted by a substituent of a nitro group, an amino group or a hydroxy group. More preferably, R 3 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutane Base or phenyl.
  • R 4 and R 5 in the formula are each independently C r C 6 alkyl. More preferably, R 4 and R 5 are each independently methyl or ethyl.
  • R 6 and R 7 in the formula are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 a -C 6 block group, wherein the dC 6 alkyl group, the dC 6 alkoxy group, the C 2 -C 6 alkenyl group, the C 2 -C 6 block group are independently optionally one or more selected from the group consisting of hydrogen and halogen Substituted by a substituent of a cyano group, a nitro group, an amino group or a hydroxyl group. More preferably, R 6 and R 7 are each independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy.
  • ( ⁇ ) z 1 is selected from a covalent bond or a dC 6 alkylene group, wherein the dC 6 alkylene group may be substituted with one or more substituents selected from hydrogen or dC 6 alkyl;
  • Z 2 is CH or N
  • Z 3 and Z 4 are each independently C, CH, CH 2 , N, NH or a covalent bond, wherein Z 2 and Z 3 do not simultaneously contain N; n is 0 or 1;
  • R 3 is selected from C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 8 bridged cycloalkyl, adamantyl, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q aryl, heteroaryl, a C 4 -C 8 heterocycloalkyl, c 3 -c 6 cycloalkenyl, c 2 -c 6 alkenyl or c 2 -c 6 block, and one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano , nitro, amino, hydroxy, carbonyl, c r c 6 alkyl, c 3 -c 6 cycloalkyl, c 6 -c 1Q aryl, c r c 6 ⁇ i alkyl, dc 6 alkoxy, Substituted by a substituent of dC 6 aminoalkyl or dC 6 ⁇ alkoxy;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, cyano, C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, C r C 6 aminoalkyl, CC 6 alkylamino, dC 6 haloalkyl or dC 6 haloalkoxy;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, a c 2 -c 6 alkenyl group, a c 2 -c 6 block group, a C 6 -C 1Q aryl group, a C 3 -C 1Q heteroaryl group or a c 4 -c 8 heterocycloalkyl group, wherein said C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 - C 10 aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl or c 4 -c 8 heterocycloalkyl are independently optionally selected from one or more selected from
  • R 8 and R 9 when R 8 and R 9 are bonded to the same carbon atom, R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are bonded form a carbonyl group, a c 3 -c 6 cycloalkyl group or a benzene group. And c 3 -c 6 cycloalkyl.
  • R 3 in formula III is selected from c r c 6 alkyl, c 3 -c 6 cycloalkyl or c 6 -c 1() aryl, and is selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyanide Substituted by a substituent of a nitro group, an amino group or a hydroxy group. More preferably, R 3 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutane Base or phenyl.
  • R 4 and R 5 in formula III are each independently C r C 6 alkyl. More preferably, R 4 and R 5 are each independently methyl or ethyl.
  • R 8 and R 9 in the formula are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 a -C 6 cycloalkenyl group, a C 6 -C 1Q aryl group, a C 3 -C 1Q heteroaryl group or a C 4 -C 8 heterocycloalkyl group, wherein the dC 6 alkyl group, C r C 6 alkoxy group, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl or C 4 -C 8 heterocycloalkyl, optionally independently Or a plurality of substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, dC 6 alkyl, dC 6 haloalkyl, dC
  • R 8 and R 9 are attached to the same carbon atom
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are bonded form a carbonyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or a benzo C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridine group, 4-pyridyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, N- morpholinyl, wherein said phenyl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from hydrogen, halo, C r C 3 alkyl, C Substituting a substituent of r C 3 haloalkyl, C r C 3 alkoxy, C r C 3 haloalkoxy; or, in addition to the above given meaning, when R 8 and R 9 are bonded to the same carbon atom, R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are bonded form a carbonyl group, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexane group or a
  • Z 1 in formula III is CH 2 .
  • Z 2 , Z 3 and Z 4 in the formula III contain N in at least one group; further preferably, the cyclic group containing Z 2 , Z 3 and Z 4 is piperidinyl, pyrrolidinyl Or piperazinyl.
  • X and Y are each independently CH or N;
  • Z 1 is selected from a covalent bond or a dC 6 alkylene group, wherein the dC 6 alkylene group may be substituted with one or more substituents selected from hydrogen or dC 6 alkyl;
  • R 3 is selected from dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 8 bridged ring, adamantyl, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl, C 4 a -C 8 heterocycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkenyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group or a C 2 -C 6 block group, and one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, and nitrate Base, amino, hydroxy, carbonyl, dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 1Q aryl, dC 6 ⁇ alkyl, 6 alkoxy, C r C 6 aminoalkyl or Substituted by a substituent of C r C 6 ⁇ alkoxy;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, cyano, dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, dC 6 aminoalkyl, Ci-C 6 alkylamino, C r C 6 haloalkyl or C r C 6 haloalkoxy;
  • Z 5 is N or CH
  • Z 6 , Z 7 and Z 8 are each independently selected from CH 2 , (CH 2 ) 2 , NH, NCH 3 , NCH 2 CH 3 or a covalent bond, wherein Z 5 and Z 6 , Z 5 and Z 7 , Z 7 and Z 8 , Z 8 and Z 9 do not simultaneously contain N, Z 6 , Z 7 and Z 8 are not simultaneously covalent bonds;
  • n is an integer from 1-6;
  • n 0 or 1;
  • B is selected from C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 1Q aryl, C 2 -C 1Q heteroaryl, C 4 -C 8 heterocycloalkyl or C 6 -C bridge ring base; wherein, B ring and containing ⁇ ⁇ ,
  • R 1Q and R 11 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl or C 4 -C 8 heterocycloalkyl, wherein said dC 6 alkyl, dC 6 Alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -
  • the C 1Q heteroaryl or c 4 -c 8 heterocycloalkyl group is optionally independently selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano,
  • R 3 in formula IV is selected from the group consisting of C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 8 bridged ring, adamantyl, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 1Qheteroaryl , c 4 -c 8 heterocycloalkyl, and one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, carbonyl, C r C 3 alkyl, C r Substituted by a C 3 haloalkyl, C r C 3 alkoxy, C r C 3 aminoalkyl or C r C 3 haloalkoxy group.
  • R 3 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutane a phenyl group, an adamantyl group, a 2-furyl group, a pyrrolidinyl group, a pyrrolidinyl group or a cyclopropyl group, wherein a cyclopropyl group, a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, a cyclobutyl group, a phenyl group, a 2-furyl group, a pyrrolidine group
  • the radicals are independently optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluo
  • Z 1 in formula IV is selected from a covalent bond or a dC 3 alkylene group, wherein the dC 3 alkylene group may be substituted with one or more substituents selected from hydrogen or c r c 3 alkyl.
  • R 4 and R 5 in formula IV are each independently hydrogen, halogen, cyano, dC 3 alkyl, dC 3 alkoxy, C r C 3 aminoalkyl, C r C 3 alkylamino or C r C 6 haloalkoxy; R 4 and R 5 are each independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy.
  • R 1Q and R 11 in formula IV are each independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, wherein said dC 6 alkyl, dC 6 alkane
  • the oxy group is optionally substituted by one or more halogens.
  • R 1Q and R 11 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, trifluoromethyl or cyano.
  • the two adjacent linking bonds of the above preferred fluorene group are adjacent to the fluorene in the structure of the formula (IV), and actually constitute a structure in which the two rings are bonded.
  • ⁇ 5 in formula IV is ruthenium or CH; ⁇ 6 is selected from CH 2 , (CH 2 ) 2 , NH, NCH 3 , NCH 2 CH 3 or a covalent bond; Z 7 is selected from CH 2 , (CH) 2 ) 2 , NH or a covalent bond; wherein Z 6 and Z 7 are not simultaneously a covalent bond; Z 8 is selected from (CH 2 ) 2 , CH 2 or NH; ZN, C or CH; wherein Z 5 and Z 6 , Z 5 and Z 7 , Z 7 and Z 8 , Z 8 and Z 9 do not simultaneously contain N.
  • the cyclic group (excluding ring B) containing Z 5 , ZZZ 8 and Z 9 in formula IV is piperidinyl, N-methylpiperidinyl, N-ethylpiperidinyl, cyclohexyl , tetrahydropyrrolyl, hexahydroazepine or piperazinyl.
  • the structure of formula IV is the combination, X and Y are CH, Z 1 is, R 3 is tert-butyl, R 4 and R 5 are methyl, Z 5 is N, Z 6 , Z 7 and Z 8 are CH 2 , Z 9 is C, n is 0, B is R 1Q is H, and R 11 is fluorine, chlorine, bromine or methyl.
  • the structure of formula IV is the combination, X and Y are CH, Z 1 is methylene, R 3 is based, R 4 and R 5 are methyl, Z 5 is N, Z 6 is a covalent bond, Z 7 And Z 8 is (CH 2 ) 2 , Z 9 is C, n is 0, and B is
  • X and ⁇ are each independently CH or ⁇ ;
  • ⁇ 1 is selected from a covalent bond or a dC 6 alkylene group, wherein the dC 6 alkylene group may be substituted with one or more substituents selected from hydrogen or dC 6 alkyl;
  • R 3 is selected from dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 8 bridged ring, adamantyl, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl, C 4 a -C 8 heterocycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkenyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group or a C 2 -C 6 block group, and one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, Cyano, nitro, amino, hydroxy, carbonyl, dC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 1Q aryl, dC 6 ⁇ alkyl, 6 alkoxy, C r C 6 a substituted aminoalkyl or C r C 6 ⁇ alkoxy group substituted by the group;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, cyano, dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, dC 6 aminoalkyl, Ci-C 6 alkylamino, C r C 6 haloalkyl or C r C 6 haloalkoxy;
  • D is a C 3 -C 1Q heteroaryl group, wherein D is not a pyrrolyl group and a benzimidazolyl group;
  • R 12 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl or C 4 -C 8 heterocycloalkyl, wherein said c r c 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 block, C 6 - C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl or c 4 -c 8 heterocycloalkyl are independently optionally selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano,
  • adjacent R 12 and R 13 together with a ring atom on the D group form a three to six membered saturated carbocyclic ring.
  • R 3 is selected from C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 6 -C 1Q aryl, and substituted with one or more substituents selected from hydrogen, halo, cyano, Substituted by a substituent of a nitro group, an amino group or a hydroxyl group. More preferably, R 3 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutane Base or phenyl.
  • X and Y in formula V are each independently CH.
  • Z 1 in formula V is CH 2 ;
  • R 4 and R 5 in formula V are each independently dC 6 alkyl. More preferably, R 4 and R 5 are each independently methyl or ethyl.
  • R 12 and R 13 in formula V are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, dC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 ring Alkenyl, C 6 -C 1Q aryl, C 3 -C 1Q heteroaryl or C 4 -C 8 heterocycloalkyl, wherein said Ci-C 6 moieties, Ci-Ce alkoxy, C 3 - a C 6 ring-based, C 3 -C 6 ring; Hirsch, C 6 -CKJ aryl, Cg-do heteroaryl or C 4 -Cs heterocycloalkyl optionally independently selected from one or more selected from hydrogen Substituted by halogen, cyano, C r C 6 alkyl, C r C 6 haloalkyl, C r C 6 alkoxy, dC 6 haloalkoxy; or adjacent R 12 and R
  • R 12 and R 13 are each independently hydrogen, cyano, fluoro, chloro, bromo, methyl or trifluoromethyl, or the adjacent R 12 and R 13 are bonded together with a ring atom on the D group.
  • a five- or six-membered saturated carbocyclic ring is formed, such as cyclopentane or cyclohexane.
  • D in formula V is selected from
  • alkyl denotes a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having the stated number of carbon atoms.
  • c r c 6 alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • dC 6 alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, dissident Base, 2,2-dimethylbutyl and 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • dC 3 alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms.
  • d- 6 alkylene denotes a saturated divalent hydrocarbon radical having from 1 to 6 carbon atoms which is derived by the removal of two hydrogen atoms from a linear or branched saturated hydrocarbon, including but not limited to methylene, ethylene Base, isopropylidene, etc.
  • alkoxy denotes 0-alkyl.
  • C r C 6 alkoxy refers to an alkyl group having 0- CC 6.
  • halogen is fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferred are fluorine, chlorine, and bromine.
  • haloalkyl denotes an alkyl group having one or more (including one) halogen substituent.
  • haloalkoxy denotes an alkoxy group having one or more (including one) halogen substituent.
  • cycloalkyl denotes a saturated monocyclic or polycyclic ring structure which is all carbon atoms.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic ring structure having a total of from 3 to 6 carbon atoms.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • cycloalkenyl refers to a monocyclic or polycyclic hydrocarbyl substituent having at least one cyclic carbon-carbon double bond.
  • C 3 -C 6 cycloalkenyl refers to a cycloalkenyl group of 3 to 6 carbon atoms.
  • C 3 -C 6 cycloalkenyl includes, but is not limited to, cyclopentenyl, cyclobutenyl.
  • C 2 -C 6 alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon group having one or more carbon-carbon double bonds and having 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2 -C 6 block group means a straight or branched chain hydrocarbon group having one or more carbon-carbon triple bonds and having 2 to 6 carbon atoms.
  • C 6 -C 1Q aryl denotes an all-carbon monocyclic or fused polycyclic group of 6 to 10 carbon atoms having a fully conjugated ⁇ -electron system. Typically, but not limited to, phenylcyclo, naphthalene ring.
  • heteroaryl denotes a monocyclic or fused ring radical containing one, two, three or four ring heteroatoms selected from N, 0 or S, the remaining ring atoms being C and additionally fully conjugated. ⁇ electronic system.
  • C 2 -C 1Q heteroaryl means a heteroaryl group having 2 to 10 carbon atoms in its ring, and the heteroaryl group further includes one or more hetero atoms in the ring atom.
  • C 3 -C 1Q heteroaryl means a heteroaryl group having from 3 to 10 carbon atoms in its ring.
  • C 2 -C 1Q heteroaryl groups include, but are not limited to, 1,2,4-triazole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyrimidine, pyridine, hydrazine, quinoline.
  • heterocycloalkyl denotes a monocyclic or fused saturated cyclic group containing one or more heteroatoms of N, 0 or S.
  • C 4 -C 8 heterocyclic group means a heterocyclic group having 4 to 8 carbon atoms in its ring.
  • the C 4 -C 8 heterocyclic group includes, but is not limited to, piperazino, morpholino, piperidino, pyrrolidinyl and the like.
  • C 6 -C 1Q bridged ring group means a polycyclic group having 6 to 10 carbon atoms, wherein any two rings share two carbon atoms which are not directly connected.
  • a group "covalent bond” means that the carbon atom or hetero atom attached to the two ends of the group is directly connected to form a covalent bond between the other atoms.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the above compounds, but is not limited to the following methods:
  • Z 6 and ZZZ 9 are as described in the formula (I).
  • the starting material a and the starting material b are subjected to a substitution reaction under basic conditions to form an intermediate c, and the nitro group of the intermediate c is reduced to an amino group under the action of the insurance powder, zinc powder or palladium carbon, and the amino group of the intermediate d is 3, 3-Dimethylbutyryl chloride is reacted under basic conditions of sodium hydride, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine to give the desired product.
  • an anthracene ring may be substituted by R 1 and R 2 , R ⁇ R 2 , Z 3 , ZZ 6 , Z
  • Z 8 and Z 9 are as defined in the formula (I).
  • Tris(diphenylmethyleneacetone)dipalladium forms a complex with 2-dicyclohexylphospho-2',4',6'-triisopropylbiphenyl, and the alkalization of catalytic starting material e under basic conditions The reaction gives the desired product.
  • G is selected from C 3 -C 1Q heteroaryl, C 3 -C 6 cycloalkenyl or substituted benzocycloalkenyl, when R 14 is bromo, chloro or trifluoromethanesulfonate, R 15 is boric acid or Finacol borate group; when R 14 is a boric acid group, R 15 is bromine.
  • the raw material f and the raw material g are subjected to suzuki coupling reaction under the protection of nitrogen under the condition of potassium carbonate by bis-triphenylphosphine palladium dichloride to obtain the target product.
  • E is selected from ⁇ , ⁇ v ⁇ 3 or ⁇ z9 , z ⁇ 7 , and the anthracene ring may be substituted by R 1 and R 2 , I 1 , R 2 , Z 3 , ZZ 6 , Z
  • Z 8 and Z 9 are as defined in the formula (I).
  • the raw material a and the raw material h are subjected to a reductive amination reaction under the action of sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride to obtain a final product.
  • E is selected from W z- z , the E ring may be substituted by R 1 and R 2 , and the definitions of RR 2 , Z 3 , ZZ 6 , Z z ⁇ z 9 are as defined in the formula ⁇ ).
  • the starting material a and the starting material i are subjected to a substitution reaction under alkaline conditions to obtain a target product.
  • the compound of the formula (I) can be acidified using a hydrochloric acid diethyl ether solution to directly obtain the hydrochloride salt.
  • the hydrochloride salt of the compound of the formula (I) can be freed from the corresponding base by triethylamine, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate or a certain aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the invention also provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition which is affected by an enhancement of M-type potassium current.
  • the invention also provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of increased sensitivity to potassium channel ion flux, particularly the central nervous system Diseases in disease drugs, such as diseases or conditions that are affected by activation of voltage-gated potassium channels.
  • the disease or condition is preferably epilepsy, inflammatory pain, neuropathic pain, migraine, neurodegenerative disease, anxiety disorder, stroke, cocaine abuse, nicotine withdrawal, alcohol withdrawal or tinnitus.
  • the invention also provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for increasing the ion flux in a potassium channel of a mammal, particularly a human, in particular for increasing breastfeeding The channel opening rate of the KCNQ2/3 channel in animals.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate the administration of a compound to an organism.
  • a therapeutically effective amount may be one or more symptoms that alleviate one or more symptoms of a disease or condition in a subject, or one or more physiological or biochemical parameters associated with the disease or condition, or a cause thereof. The amount that restores normal, and/or reduces the likelihood of a disease or condition.
  • a pharmaceutically acceptable carrier refers to an excipient or diluent that does not cause significant irritation to the organism and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to further facilitate administration of the compound.
  • excipients include, without limitation, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.
  • the term "potassium channel modulator” as used herein refers to a compound that is capable of causing an increase in potassium channel current. It also refers to compounds that increase the KCNQ2/3 channel open rate.
  • salts which retain the biological effectiveness and properties of the parent compound, which have the desired pharmaceutical activity and which are not biologically and otherwise undesirable.
  • Such salts include:
  • a salt with an acid obtained by the reaction of a free base of a parent compound with an inorganic or organic acid
  • inorganic acids including, but not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, organic acids including but Not limited to acetic acid, trichloroacetic acid, propionic acid, butyric acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid, malic acid, malonic acid, cinnamic acid, citric acid, fumaric acid, camphoric acid, digluconic acid, aspartic Acid, tartaric acid;
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be tested for pharmacological activity by electrophysiological experiments, turbulence experiments, atomic absorption Rb + efflux high-throughput assays and the like.
  • Patch clamp technology known as the "gold standard” for studying ion channels, is the most important technique for ion channel functional studies.
  • the patch-clamp technique uses a micro-glass tube electrode to contact the cell membrane and docks it with an impedance of more than a gigaohm, so that the cell membrane area (membrane) that is in contact with the opening of the electrode tip is electrically separated from its surroundings, on the basis of which A fixed potential is used to detect and record the ion current of the ion channel on the diaphragm. Functional verification of KCNQ potassium channel modulators using patch clamp technique.
  • turbulence assays are widely used in high-throughput screening of potassium channel modulators.
  • the turbulence test utilizes the permeability of the KCNQ potassium channel to the cesium ion, and the opening or closing of the potassium channel is determined by detecting the concentration of the enthalpy inflow.
  • the strontium ions enter the cell from the extracellular solution, bind to the intracellular sensitizing dye, and detect the transmembrane flow of strontium ions by fluorescence signal, which is used to screen the potassium channel regulator.
  • the atomic absorption Rb + efflux assay is faster and more reliable in high-throughput screening of potassium channel modulators and has a direct reflection of ion channel activity and modulator regulation.
  • Rb + has a similar atomic size to K + , and the potassium ion channel is permeable to Rb + , and the opening or closing of the potassium channel can be determined by detecting the concentration of Rb + efflux.
  • Rb + has a specific atomic absorption at 780 nm, and the Rb + concentration can be detected by atomic absorption. Therefore, an open source or blocker for screening potassium channels can be determined by atomic absorption spectrometry using a high-throughput assay for measuring Rb + efflux.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is confirmed to have a pharmacological activity of potassium ion channel opening by electrophysiological experiments, turbulence experiments, atomic absorption Rb + efflux high-throughput assays and the like.
  • This product was synthesized from Compound 2A and sodium thiosulfate according to the preparation method of Compound 1C, 72% yield.
  • This product was synthesized from Compound 3B and sodium thiosulfate according to the preparation method of Compound 1C, 86% yield.
  • Phenyl succinic anhydride (10 g, 57 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (200 mL) and added dropwise to aluminum trichloride (17 g, 130 mmol) of 1,2-dichloromethane at 0 °C.
  • aluminum trichloride 17. g, 130 mmol
  • hexane 50 mL
  • the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then added with water (50 mL) at 0 ° C, and ethyl acetate (3 ⁇ 60 mL). , product as light yellow oil (8.3 g, 83% yield).
  • Lithium tetrahydrogen aluminum (0.78 g, 20.6 mmol) was dissolved in 50 mL of tetrahydrofuran. After cooling to 0 °C in ice-water bath, a solution of compound 5F (1.5 g, 9.4 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added dropwise during the dropwise addition. The internal temperature of the reaction solution does not exceed 10 V. After the addition was completed, the reaction solution was refluxed for 3 h. After dropping to room temperature, excess lithium aluminum hydride was removed using the Fieser method. The aluminum salt was removed by filtration, and the filtrate was applied to ethyl acetate (3.times.50mL), and the organic phase was evaporated to dryness to afford compound 5 g as yellow oil.
  • Tris(diphenylmethyleneacetone)dipalladium (Pd 2 (dba) 3 , 73 mg, 0.103 mmol) and B 2 -dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl ( X-phos, 98 mg, 0.206 mmol) was dissolved in 25 mL of toluene for 15 min then added compound 5G (150 mg, 1.03 mmol), N- (4-bromo-2,6-dimethylphenyl) 3-methylbutyramide (337 mg, 1.13 mmol) and t-BuOK (potassium tert-butoxide, 0.23 g, 2.06 mmol).
  • This product is synthesized from 3-fluorophenylacetic acid and ethanol according to the preparation method of compound 5B, 97% yield.
  • This product was synthesized from the crude product of Compound 6D and aluminum trichloride according to the preparation method of Compound 5A, yield 73%.
  • This product was synthesized from Compound 6E and methanol according to the preparation method of Compound 5B, 76% yield.
  • This product was synthesized from hydroxylamine hydrochloride and compound 6F according to the preparation method of compound 5C, 92% yield.
  • This product was synthesized from Compound 6H according to the preparation method of Compound 5E, with a yield of 87%.
  • This product was synthesized from Compound 61 and dicyclohexylcarbodiimide according to the preparation method of Compound 5F in 77% yield. This compound was used in the next step without purification.
  • This product was synthesized from the compound 6J according to the preparation method of the compound 5G, and the product was used in the next reaction without purification.
  • This product is synthesized from 2-fluorophenylacetic acid and ethanol according to the preparation method of compound 5B, 95% yield.
  • This product was synthesized from Compound 7A and 2-bromoacetic acid ethyl ester according to the preparation of Compound 6B, with a yield of 79%.
  • This product is synthesized from 2-fluoro-2-benzenesuccinic acid, acetyl chloride and thionyl chloride according to the preparation method of compound 6D, and the crude product is directly subjected to a step reaction.
  • This product was synthesized from Compound 7D and aluminum trichloride according to the preparation method of Compound 5A, 41% yield.
  • This product was synthesized from the compound 7E and methanol according to the preparation method of the compound 5B in a yield of 99%.
  • This product is synthesized from hydroxylamine hydrochloride and compound 7F according to the preparation method of compound 5C, and the product is directly used for the next reaction.
  • This product was synthesized from Compound 7H and potassium hydroxide according to the preparation of Compound 6C. This product was used directly in the next step without further purification.
  • This product was synthesized from Compound 71 and dicyclohexylcarbodiimide according to the preparation method of Compound 5F. This product was used for the next reaction without purification.
  • This product was synthesized from the compound 7J according to the preparation method of the compound 5G, and the product was used for the next reaction without purification.
  • This product is synthesized from 2-chloro-5-fluorophenylacetic acid and ethanol according to the preparation method of compound 5B, yield 99%.
  • This product was synthesized from Compound 8A and ethyl bromoacetate according to the preparation method of Compound 6B, yield 97%.
  • This product was synthesized from the compound 8C according to the preparation method of the compound 6D, and the product was directly used for the next reaction without purification.
  • This product was synthesized from the crude product of the compound 8D and aluminum trichloride according to the preparation method of the compound 5A, and the product was directly used for the next reaction without purification.
  • This product was synthesized from Compound 8E and methanol according to the preparation method of Compound 5B in a yield of 67%.
  • This product is synthesized from hydroxylamine hydrochloride and compound 8F according to the preparation method of compound 5C, 100% yield.
  • This product was synthesized from the compound 8H according to the preparation method of the compound 5E, and the crude product was directly used for the next reaction without purification.
  • This product is synthesized from compound 8K (300 mg, 1.83 mmol), N-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-3-methylbutanamide and potassium t-butoxide according to the preparation method of compound 5. , 43% yield.
  • This product was synthesized from 3-(3-methylphenyl) succinic anhydride according to the preparation method of Compound 5A.
  • This product was synthesized from Compound 9A according to the preparation method of Compound 5B.
  • This product was synthesized from Compound 9C according to the preparation method of Compound 5D.
  • This product was synthesized from Compound 9D according to the preparation method of Compound 5E.
  • This product is synthesized from the compound 9E according to the preparation method of the compound 5F.
  • This product was synthesized from the compound 9F according to the preparation method of the compound 5G.
  • This product is synthesized from 3-trifluoromethoxyphenylacetic acid and ethanol according to the preparation method of compound 5B, 96% yield.
  • This product was synthesized from Compound 10B and potassium hydroxide according to the preparation method of Compound 6C.
  • This product was synthesized from Compound 10C, acetyl chloride and thionyl chloride according to the preparation method of Compound 6D. This compound was used in the next step without purification.
  • This product was synthesized from the crude product of Compound 10D according to the preparation method of Compound 5A.
  • This product was synthesized from Compound 10E according to the preparation method of Compound 5B.
  • This product was synthesized from the compound 10F according to the preparation method of the compound 5C, with a yield of 92%.
  • This product was synthesized from Compound 10G according to the preparation method of Compound 5D.
  • This product was synthesized from the compound 10H according to the preparation method of the compound 5E.
  • This product was synthesized from Compound 101 according to the preparation method of Compound 5F.
  • This product was synthesized from Compound 10J according to the preparation method of Compound 5G.
  • This product is synthesized from 3, 5-difluorophenylacetic acid and ethanol according to the preparation method of compound 5B. The crude product is used in the next step without purification.
  • This product was synthesized from Compound 11B and potassium hydroxide according to the preparation of Compound 6C. This crude product was used in the next step without purification.
  • This product was synthesized from compound 11C, acetyl chloride and thionyl chloride according to the preparation method of compound 6D, and the crude product was used in the next reaction without purification.
  • This product was synthesized from the crude product of Compound 11D according to the preparation method of Compound 5A.
  • This product was synthesized from Compound 11E according to the preparation method of Compound 5B.
  • This product was synthesized from Compound 11F according to the preparation method of Compound 5C.
  • This product was synthesized from Compound 11G according to the preparation method of Compound 5D.
  • This product was synthesized from Compound 11H according to the preparation method of Compound 5E.
  • This product was synthesized from Compound 11J according to the preparation method of Compound 5G.
  • This product is synthesized from 2,5-difluorophenylacetic acid according to the preparation method of compound 5B.
  • This product was synthesized from Compound 12A according to the preparation method of Compound 6B.
  • This product is synthesized from the compound 12C according to the preparation method of the compound 6D, and the crude product is directly subjected to a step reaction.
  • This product is synthesized from the crude product of compound 12D according to the preparation method of compound 5A, and the yield in two steps is 90%.
  • This product was synthesized from the compound 12F according to the preparation method of the compound 5C, 95% yield.
  • This product was synthesized from the compound 12G according to the preparation method of the compound 5D, 70% yield.
  • This product was synthesized from the compound 12H according to the preparation method of the compound 5E, 88% yield.
  • This product was synthesized from Compound 121 according to the preparation method of Compound 5F.
  • This product was synthesized from Compound 12J according to the preparation method of Compound 5G.
  • This product was synthesized from 3-(3-methylphenyl) succinic anhydride according to the preparation method of Compound 5A.
  • This product was synthesized from Compound 13A according to the preparation method of Compound 5B in a yield of 67%.
  • This product was synthesized from Compound 13C according to the preparation method of Compound 5D.
  • This product was synthesized from Compound 13D according to the preparation method of Compound 5E.
  • This product was synthesized from Compound 13E according to the preparation method of Compound 5F.
  • This product was synthesized from the compound 13F according to the preparation method of the compound 5G in a yield of 79%.
  • Ethyl phenylacetate 35 g, 213 mmol was dissolved in toluene (30 mL), and a solution of potassium t-butoxide (6.2 g, 55.4 mmol) in toluene (50 mL) was added dropwise at -78 °C under nitrogen atmosphere. . After 15 minutes, a solution of 18-crown-6-ether (2.82 g, 10.7 mmol) in toluene (50 mL) was added dropwise, and after 15 minutes, a solution of methyl acrylate (1.22 mL) in toluene (5 mL) was added.
  • This product was synthesized from Compound 14A and potassium hydroxide according to the preparation method of Compound 6C, 98% yield.
  • This product is synthesized from the compound 14B, dichlorosulfoxide and acetyl chloride according to the preparation method of the compound 6D.
  • This product was synthesized from the compound 14C according to the preparation method of the compound 5A, yield 49%.
  • This product was synthesized from Compound 14D according to the method for the preparation of Compound 5B, yield 67%.
  • This product was synthesized from Compound 14E according to the method for the preparation of Compound 5C, 98% yield.
  • This product was synthesized from Compound 14F according to the preparation method of Compound 5D, 75% yield.
  • This product was synthesized from the compound 14G according to the preparation method of the compound 5E, 82% yield.
  • This product is synthesized from the compound 14H according to the preparation method of the compound 5F.
  • This product was synthesized from Compound 141 according to the preparation method of Compound 5G.
  • EK3-C2-cyano-5-fluorophenyl)acrylic acid (1.91 g, 10 mmol) was dissolved in 2:1 methanol/28% aqueous ammonia (120 mL) then Raney nickel (2.00 g) was added at room temperature under hydrogen After 16 h of reaction, the catalyst was filtered, and the solvent was evaporated to dryness to give a crude product (1.68 g, 85% yield).
  • This product consists of 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]aza (166 mg, 1 mmol) and N-(4-bromo-2,6-dimethyl Phenyl)-3,3-dimethylbutyramide C360 mg, 1.2 mmol) was synthesized according to the preparation method of compound 5, and reacted at 10 ° C for 4 hours. The title product was obtained (60 mg, yield 16%). MS: 383 (M+H + ).
  • This product was synthesized from 4,4-dimethylpiperidinyl-2,6-dione according to the preparation method of compound 5G in 32% yield.
  • This product was synthesized from 2-fluoroaniline and cinnamoyl chloride according to the preparation method of Compound 20A, 93% yield.
  • This product was synthesized from Compound 21A according to the preparation method of Compound 20B in a yield of 75%.
  • This product was synthesized from Compound 28B according to the preparation method of Compound 1A, 47% yield.
  • This product consists of compound 21C and N-(2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl -3,3-Dimethylbutanamide was synthesized according to the preparation method of Compound 20D, 50% yield.
  • This product consists of compound 22C and N-(2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl -3,3-Dimethylbutanamide was synthesized according to the preparation method of Compound 20D, 100% yield. MS: 383.3 (M+H + ).
  • This product consists of 3-bromoquinoline and N-( 2, 6-dimethyl-4-( 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Phenyl)-3,3-dimethylbutanamide was synthesized according to the preparation method of Compound 20D, 91% yield.
  • This product consists of compound 31A and N-(2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2,-dioxaborolan-2-yl)benzene -3,3-Dimethylbutanamide was synthesized according to the preparation method of Compound 20D, 77% yield. MS: 366 (M+H + ).
  • This product is synthesized from 1-tetralone according to the preparation method of compound 5C, and the yield is 100%.
  • This product was synthesized from Compound 32B according to the preparation method of Compound 5G in a yield of 81%.
  • This product is synthesized from 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2- C ]pyridine and 6-chloro-2,4-dimethyl-3-nitropyridine according to the preparation method of compound 1B. The rate is 79%.
  • This product is synthesized from 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine and 6-chloro-2,4-dimethyl-3-nitropyridine according to the preparation method of compound 1B. The rate is 79%.
  • Embodiment 44 N-(2,6-Dimethyl-4-(l-methyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5(4H)-yl)phenyl) Preparation of -3,3-dimethylbutanamide
  • This product is synthesized from 6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5(4H)-tert-butylcarboxylate according to the preparation method of compound 44A to obtain compound 44A and compound 45A. mixture.
  • This product is synthesized from a mixture of the compound 44A and the compound 45A according to the preparation method of the compound 44B to give a mixture of the compound 44B and the compound 45B.
  • This product was synthesized from Compound 51A according to the preparation method of Compound 5G, yield 91%.
  • This product is synthesized from 3a, 4,7,7a-tetrahydro-1 ⁇ -4,7-vinylisoindole-1,3(2H)-dione according to the preparation method of compound 5G, yield 91%.
  • This product consists of ⁇ -(2,4-dimethyl-6-(3a,4,7,7a-tetrahydro-1 ⁇ -4,7-vinyltetrahydroisoindole-2(3 ⁇ )-yl) ⁇
  • the pyridin-3-yl)-3,3-dimethylbutanamide was synthesized according to the method for the preparation of compound 40C in 54% yield. MS: 370 [M+l] + .
  • This product was synthesized from Compound 57A according to the preparation of Compound 5G.
  • the product was acidified using diethyl ether aqueous hydrochloric acid to give crude compound 57B, which was used directly in the next reaction.
  • the crude compound 59A and a solution of hydrochloric acid in diethyl ether (7M, 50 mL) were stirred at room temperature for three hours. After completion of the reaction, the crude product of Compound 59B was obtained by spin-drying, and was used for the next reaction without purification.
  • This product was synthesized from Compound 59C according to the preparation method of Compound 5G, 52% yield.
  • This product is synthesized from the compound 60A according to the preparation method of the compound 59B, and the crude product is directly subjected to a step reaction.
  • This product was synthesized from the crude compound 60B according to the preparation method of compound 59C.
  • the yield in three steps was 28%.
  • This product was synthesized from Compound 60C according to the preparation method of Compound 5G, yield 52%.
  • Embodiment 6 (S)-N-(6-(hexahydropyrrole[l,2-a]pyrazine-2(IH)-yl)-2,4-dimethylpyridin-3-yl)-3,3-di Preparation of methylbutyric acid
  • This product was synthesized from (S)-octahydropyrrole [l,2-a]pyrazine and 2-chloro-4,6-dimethyl-5-nitropyridine according to the preparation method of Compound 2A, 46% yield.
  • This product consists of N-(4-(isoquinolin-3-yl) 2,6-dimethyl)-3,3-dimethylbutanamide according to the preparation method of compound 15 and stirred at room temperature for 2 h, 25% yield .
  • This product is synthesized from 3-quinoline boronic acid and N-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide according to the preparation method of compound 19A.
  • the product is acidified with hydrochloric acid ethyl ether solution. Acid salt, 94% yield. MS: 347.3 (M+H + ).
  • N, N-Diisopropylethylamine (DIEA, 227 mg, 1.72 mmol) was added to N-(4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethylphenyl)-3, 3- at 0 °C Methyl butyl amide (220 mg, 0.88 mmol) in acetonitrile solution, stirring at 0 ° C for 10 minutes, methanesulfonyl chloride (181 M /, 1.06 mmol) dissolved in 5 ml of acetonitrile, and added to the reaction solution at 0 ° C The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was dried with EtOAc EtOAc m.
  • Tetrahydroisoquinoline and N-(4-formyl-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutyramide were added to 1,2-dichloroacetamidine, and triacetyl was added at 0 °C.
  • Sodium oxyborohydride which was reacted at 25 ° C for 2 hours, quenched with ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate. Solid (50 mg, yield 29%). MS: 363 (M-H+).
  • This product consists of 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methylene isoquinoline and N-(4-formyl-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutyl
  • the amide was synthesized according to the method for the preparation of compound 74 in 12% yield.
  • N-(4-Bromo-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide (3 g, 10.1 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen. After cooling to -78 °C, add n-hexane solution of n-butyllithium (8.8 ml, 14.1 mmol, 1.6 mol/L), keep the temperature stable at -78 and stir for one hour, then add DMF (1.4 ml). , 18 mmol). The reaction mixture was stirred at -78 °C for one hour.
  • This product is synthesized from 8-azaspiro[4,5]nonane-7,9-dione according to the preparation method of compound 5G, 95% yield ⁇ 8-(3, 5-dimethyl-4-nitro Phenyl)-8-azaspiro[4.5]decane (compound 81B)
  • This product was synthesized from compound 81A and 4-fluoro-2,3-dimethylnitrobenzene according to the preparation method of compound 53A, and reacted at 120 ° C for 24 h, 59% yield.
  • This product was synthesized from Compound 84B according to the preparation method of Compound 83C, yield 94%.
  • This product is synthesized from compound 86C and 6-chloro-2,4-dimethyl-3-nitrobenzene according to the preparation method of compound 53 ⁇ , 40% yield.
  • This product consists of 8-aziro[4.5]olane and N-(4-formyl-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutyramide according to the preparation method of compound 74, reflux 2d, 8.1 % yield.
  • This product is synthesized from 2-fluorophenylboronic acid and tert-butyl 4-(trifluoromethanesulfonate)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-formate according to the preparation method of compound 19A, 94% Yield.
  • This product was synthesized from Compound 88B according to the preparation method of Compound 29.
  • This product is synthesized from 2-trifluoromethylphenylboronic acid and tert-butyl 4-(trifluoromethanesulfonate)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-formate according to the preparation method of compound 19A. , 76% yield.
  • This product was synthesized from Compound 89A according to the preparation method of Compound 29B, yield 99%.
  • This product was synthesized from Compound 89B according to the method for producing Compound 29.
  • This product was synthesized from Compound 89C and 4-fluoro-2,3-dimethylnitrobenzene according to the preparation method of 53A, 4% yield.
  • This product was synthesized from Compound 89D according to the preparation method of Compound 80C.
  • This product is synthesized from 3-fluorophenylboronic acid and tert-butyl-4-trifluoromethanesulfonyl-5,6-dihydropyridine-1 (2H)-carboxylate according to the preparation method of compound 19A, 77% yield .
  • This product was synthesized from Compound 90B according to the preparation method of Compound 29, 100% yield.
  • This product is prepared from the compound 90E according to the method of the compound 80, stirring at room temperature for 1 hour, and the product is acidified with hydrochloric acid diethyl ether to give the hydrochloride salt, 99% yield. MS: 397.3 (M+H+).
  • This product is synthesized from 4-fluorobenzeneboronic acid and tert-butyl 4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-methyl ester according to the preparation method of compound 19A. , 94% yield.
  • This product was synthesized from Compound 93 A according to the preparation method of Compound 29B, yield 99%.
  • This product was synthesized from the compound 93C according to the method for the preparation of compound 29, yield 93%.
  • This product was synthesized from compound 93C and 4-fluoro-2,6-dimethylnitrobenzene according to the preparation method of compound 53A, 46% yield.
  • This product was synthesized from Compound 93D according to the preparation method of Compound 80C, 85% yield.
  • This product is synthesized from tert-butyl 4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carbonate and 4-chlorophenylboronic acid according to the preparation method of compound 19A. , 94% yield.
  • This product was synthesized from Compound 94A according to the preparation method of Compound 29B, yield 99%.
  • This product was synthesized from Compound 94B according to the method for the preparation of Compound 29, 90% yield.
  • This product was synthesized from Compound 94C according to the method for the preparation of Compound 53A, 30% yield.
  • This product was synthesized from Compound 94D according to the method for the preparation of Compound 1C, 84% yield.
  • tert-Butyl 4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carbonate (Compound 95A) Preparation of tert-butyl 4-("trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carbonate and 4-trifluoromethylbenzeneboronic acid according to compound 19A Method synthesis, 73% yield.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类作为钾通道调节剂的化合物，其为具有通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物可应用于制备增加哺乳动物钾通道中离子流量的药物方面，或者制备治疗对钾通道离子流增加敏感疾病的药物方面。

Description

作为钾通道调节剂的化合物 技术领域
本发明涉及一类调节钾通道的化合物， 该化合物对治疗和预防受钾离子通道的活性影响 的疾病和病症有效果。
背景技术
KCNQ 钾通道为钾离子通道超家族的重要分支， 目前共发现 KCNQ1 5 五种类型， 其基 因突变与许多遗传性疾病有关 （Jentsch Natwre ?eWe N rara'ewce, 2000 1,21-30) 。 其中， KCNQl(KvLQT)主要分布于心肌， 50% 的遗传性 LQT综合征与 KCNQ1突变有关。 KCNQ2-5 主要分布于中枢神经系统、 内耳 （KCNQ4) 和肌肉组织 （KCNQ5) KCNQ2禾 B KCNQ3 是 构成神经细胞 M 型钾离子通道的分子基础， 良性家族性新生儿惊厥症（BFNC)与 KCNQ2 KCNQ3基因突变后引起的 M电流下调有关。 KCNQ4高表达于与听觉有关的神经传导通路、 神经核团及内耳毛细胞， 遗传性耳聋症 （DFNA) 与 KCNQ4基因突变有关。
瑞替加滨化学结构为 N-2-氨基 -4-(4-氟苯甲基) -氨基甲酸乙酯， 对顽固性癫痫的部分性发 作具有显著效果， 于 2011年 6月被美国 FDA批准上市， 作为辅助用药治疗成人癫痫部分性 发作。 瑞替加滨对 KCNQ钾通道具有开放作用， 能够有效激活 M型钾电流， 降低神经元的 兴奋性， 具有广谱和有效的抗惊厥作用， 在遗传性癫痫和不同的点燃模型中均有效， 对最大 电惊厥 （MES) 、 由戊四唑 （PTZ) N-甲基 -D-天冬氨酸 （NMDA) 、 印防己毒素、 红藻氨 酸盐、青霉素、钾盐镁矾、音原性刺激诱发的啮齿类动物的发作均表现出抗惊厥活性（Luszczki JJ. Pharmacol Rep, 2009, 61, 197-216)
瑞替加滨对神经性疼痛的动物模型表现出有益效果 （Blackbum-Munro et al, European Journal of Pharmacology, 2003, 460, 109-116) ， 提示 KCNQ钾通道开放剂可用于治疗疼痛性 疾病。 KCNQ2 5钾通道 R A在三叉神经节、 背根神经节和三叉神经尾状核的表达意味着这 些通道开放剂可能影响偏头痛的感觉过程 ( Goldstein et al, Society for Neuroscience Abstracts, 2003,53) 。 体内外研究表明， 瑞替加滨对焦虑、 脑卒中、 神经变性疾病等也具有潜在的治疗 效果。 瑞替加滨的成功上市和体内体外的优异表现证明 KCNQ钾通道作为药物靶点具有重要意 义。 KCNQ钾通道开放剂成为抗癫痫药物研究的新方向， 同时， 由于 KCNQ钾通道生理功能 广泛， 其开放剂也具有十分广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有调节钾通道功能的化合物。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物在医药方面的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
式（I)化合物或其药学上可接受
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
或 C3-C1Q杂芳基， 且 A环被 R1和 R2取代； 其中， 当 A为 C3-C1Q杂芳基时， A不为吡咯基和苯并咪唑基；
R1和 R2各自独立地选自氢、 卤素、氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6 环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中所述 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C10 芳基、 C3-C1Q杂芳基或 c4-c8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6烷氧基、 CrC6卤代烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基的取 代基所取代；
或者， R1和 R2除以上给定含义之外， 当 R1与 R2连接在相邻的碳原子上时， R1和 R2与 它们所结合的碳原子共同形成五元或六元饱和碳环； 当 R1和 R2连接在同一个碳原子上时， R1和 R2与它们所结合的碳原子共同形成羰基、 C3-C6环烷基或者苯并 C3-C6环烷基；
R3选自 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、金刚烷基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基、 C4-C8杂环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基或 C2-C6块基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 crc6烷基、 c3-c6环烷基、 c6-c1Q芳基、 crc6 ^i代烷基、 d-c6烷氧基、 d-C6氨基烷基或 d-C6 ^代烷氧基的取代基所取代； R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、氰基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6氨基烷基、 Ci-C 烷氨基、 crc6卤代烷基或 crc6卤代烷氧基;
■Z2 λ'
X和 Y各自独立地为 CH或 N， 其中， 当 A为 z4vz3 时， X和 Y为 CH;
Z1选自共价键或 d-C6亚烷基，其中所述 d-C6亚烷基可被一个或多个选自氢或 d-C6烷 基的取代基取代；
Z2和 Z5各自独立地为 CH或者 N;
Z3和 Z4各自独立地为 C、 CH、 CH2、 N、 NH或者共价键， 其中， Z2和 Z3不同时含有 N; Z6、 Z7和 Z8各自独立地选自 CH2、 （CH2)2、 NH、 NCH3、 NCH2CH3或共价键， 其中 Z5 和 Z6、 Z5和 Z7、 Z7和 Z8、 Z8和 Z9不同时含有 N， Z6、 Z7和 Z8不同时为共价键；
Z N、 C或 CH;
p为 1或 2;
n为 0-6的整数；
B选自 C3-C6环烯基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 C2-C1Q杂芳基、 C4-C8杂环烷基或 C6-C10 桥环基； 其中， B环与含有 Ζ 人人 / 人人 /
Figure imgf000005_0001
在本发明的一种优选方案中：
一类化合物或其药学上可接受 其化合物具有式 （Π) 结构， 其中:
Figure imgf000005_0002
(II)
ρ为 1或 2;
η为 0或 1 ;
X和 Υ各自独立地为 CH或 Ν;
Ζ1选自共价键或 CrC6亚烷基，其中所述 CrC6亚烷基可被一个或多个选自氢或 CrC6烷 基的取代基取代； R3选自 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、金刚烷基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基、 C4-C8杂环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基或 C2-C6块基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 d-C6 ^代烷基、 6烷氧基、 CrC6氨基烷基或 CrC6 ^代烷氧基的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、氰基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6氨基烷基、 Ci-C6 烷氨基、 CrC6卤代烷基或 CrC6卤代烷氧基；
R6和 R7各自独立地选自氢、 卤素、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯 基、 -C j烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 -¾杂环烷基， 其中所述 CrC6 烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 ¾ 8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 d-C6烷基、 d-C6卤代烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6卤代烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6 环烯基、 c2-c6链烯基、 c2-c6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 c4-c8杂环烷基的取代基所 取代。
优选地， 式 II中的 Z1为 CH2。
优选地， 式 Π中的 R3选自 CrC6烷基、 C3-C6环烷基或 C6-C1()芳基， 并且被一个或多个 选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基或羟基的取代基取代。 更优选地， R3为甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基、 环己基、 环戊基、 环丁基或苯基。
优选地， 式 Π中的 R4和 R5各自独立地为 CrC6烷基。 更优选地， R4和 R5各自独立地为 甲基或乙基。
优选地， 式 Π中的 R6和 R7各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基， 其中所述 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基独 立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基或羟基的取代基取代。 更优选地， R6和 R7各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基或三氟甲氧基。
在本发明的另一种优选方案中：
一类化合物或其药学上可接受的盐， 该化合物具有式 （ΠΙ ) 结构， 其中：
Figure imgf000006_0001
(ΠΙ) z1选自共价键或 d-C6亚烷基，其中所述 d-C6亚烷基可被一个或多个选自氢或 d-C6烷 基的取代基取代；
Z2为 CH或者 N;
Z3和 Z4各自独立地为 C、 CH、 CH2、 N、 NH或者共价键， 其中， Z2和 Z3不同时含有 N; n为 0或 1 ;
R3选自 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、金刚烷基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基、 C4-C8杂环烷基、 c3-c6环烯基、 c2-c6链烯基或 c2-c6块基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 crc6烷基、 c3-c6环烷基、 c6-c1Q芳基、 crc6 ^i代烷基、 d-c6烷氧基、 d-C6氨基烷基或 d-C6 ^代烷氧基的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 CrC6氨基烷基、 C C6 烷氨基、 d-C6卤代烷基或 d-C6卤代烷氧基；
R8和 R9各自独立地选自氢、氰基、 卤素、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6 环烯基、 c2-c6链烯基、 c2-c6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 c4-c8杂环烷基， 其中所述 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C10 芳基、 C3-C1Q杂芳基或 c4-c8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6烷氧基、 CrC6卤代烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基的取 代基所取代；
或者除以上给定含义之外， 当 R8和 R9连接在同一个碳原子上时， R8和 R9与它们所结合 的碳原子共同形成羰基、 c3-c6环烷基或者苯并 c3-c6环烷基。
优选地， 式 III中的 R3选自 crc6烷基、 c3-c6环烷基或 c6-c1()芳基， 并且被一个或多个 选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基或羟基的取代基取代。 更优选地， R3为甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基、 环己基、 环戊基、 环丁基或苯基。
优选地， 式 III中的 R4和 R5各自独立地为 CrC6烷基。 更优选地， R4和 R5各自独立地 为甲基或乙基。
优选地， 式 ΠΙ中的 R8和 R9各自独立地选自氢、 卤素、氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中所述 d-C6 烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环 烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 d-C6烷基、 d-C6卤代烷基、 d-C6烷氧基、 C C6卤代烷氧基的取代基取代。 或者除以上给定含义之外， 当 R8和 R9连接在同一个碳原子 上时， R8和 R9与它们所结合的碳原子共同形成羰基、 C3-C6环烷基或者苯并 C3-C6环烷基。 更优选地， R8和 R9各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 苯基、 2-吡啶基、 3-吡啶基、 4-吡啶基、 吡咯烷基、 哌啶基、 N-吗啉基， 其中所述的苯基独立 可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 CrC3烷基、 CrC3卤代烷基、 CrC3烷氧基、 CrC3卤代 烷氧基的取代基取代； 或者除以上给定含义之外， 当 R8和 R9连接在同一个碳原子上时， R8 和 R9与它们所结合的碳原子共同形成羰基、 环丙烷基、 环戊烷基、 环己烷基或者苯并环戊烷 基。
优选地， 式 III中的 Z1为 CH2。
优选地， 式 III中的 Z2、 Z3和 Z4至少有一个基团中含有 N; 进一步优选地， 含 Z2、 Z3 和 Z4的环状基团为哌啶基、 吡咯烷基或哌嗪基。
在本发明的另一种优选方案中：
一类化合物或其药学上可接 该化合物具有式 （IV) 结构， 其中：
Figure imgf000008_0001
X和 Y各自独立地为 CH或 N;
Z1选自共价键或 d-C6亚烷基，其中所述 d-C6亚烷基可被一个或多个选自氢或 d-C6烷 基的取代基取代；
R3选自 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、金刚烷基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基、 C4-C8杂环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基或 C2-C6块基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 d-C6 ^代烷基、 6烷氧基、 CrC6氨基烷基或 CrC6 ^代烷氧基的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、氰基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6氨基烷基、 Ci-C6 烷氨基、 CrC6卤代烷基或 CrC6卤代烷氧基；
Z5为 N或 CH;
Z6、 Z7和 Z8各自独立地选自 CH2、 （CH2)2、 NH、 NCH3、 NCH2CH3或共价键， 其中 Z5 和 Z6、 Z5和 Z7、 Z7和 Z8、 Z8和 Z9不同时含有 N， Z6、 Z7和 Z8不同时为共价键；
Z N、 C或 CH;
m为 1-6的整数；
n为 0或 1 ; B选自 C3-C6环烯基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 C2-C1Q杂芳基、 C4-C8杂环烷基或 C6-C 桥环基； 其中， B环与含有 Ζδ、
, ^^ 、 N
Figure imgf000009_0001
R1Q和 R11各自独立地选自氢、 氰基、 卤素、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其 中所述 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 c4-c8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 d-C6烷基、 d-C6卤代烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6卤代烷氧基、 C3-C6 环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环 烷基的取代基所取代。
优选地， 式 IV中的 R3选自 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、 金刚烷基、 C6-C10 芳基、 C3-C1Q杂芳基、 c4-c8杂环烷基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 CrC3烷基、 CrC3卤代烷基、 CrC3烷氧基、 CrC3氨基烷基或 CrC3卤代烷氧 基的取代基所取代。 更优选地， R3为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁 基、 叔丁基、 环丙基、 环己基、 环戊基、 环丁基、 苯基、 金刚烷基、 2-呋喃基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基或卜 ^， 其中环丙基、 环己基、 环戊基、 环丁基、 苯基、 2-呋喃基、 吡咯烷基 独立可选的被一个或多个选自氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氨基甲 基的取代基取代。
优选地， 式 IV中的 Z1选自共价键或 d-C3亚烷基， 其中所述 d-C3亚烷基可被一个或多 个选自氢或 crc3烷基的取代基取代。
优选地， 式 IV中的 R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、 氰基、 d-C3烷基、 d-C3烷氧基、 CrC3氨基烷基、 CrC3烷氨基或 CrC6卤代烷氧基； R4和 R5各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧基。
优选地， 式 IV中的 R1Q和 R11各自独立地选自氢、 氰基、 卤素、 CrC6烷基、 CrC6烷氧 基， 其中所述 d-C6烷基、 d-C6烷氧基独立可选地被一个或多个卤素取代。 更优选地， R1Q 和 R11各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 三氟甲基或氰基。
Figure imgf000010_0001
其中上述优选 Β基团的右侧两个连接键连接式 (IV)结构中与 Β相邻的 ， 实际上 构成两环骈合的结构。
优选地， 式 IV中的 Ζ5为 Ν或 CH; Ζ6选自 CH2、 （CH2)2、 NH、 NCH3、 NCH2CH3或共 价键； Z7选自 CH2、 (CH2)2, NH或共价键； 其中 Z6和 Z7不同时为共价键； Z8选自 (CH2)2、 CH2或 NH; Z N、 C或 CH; 其中 Z5和 Z6、 Z5和 Z7、 Z7和 Z8、 Z8和 Z9中不同时含有 N。
优选地， 式 IV中的含 Z5、 Z Z Z8和 Z9的环状基团 （不包括环 B ) 为哌啶基、 N-甲 基哌啶基、 N-乙基哌啶基、 环己基、 四氢吡咯基、 六氢氮杂卓基或哌嗪基。
优选地， 式 IV结构为以下组合， X和 Y为 CH， Z1为 ， R3为叔丁基， R4和 R5为 甲基， Z5为 N， Z6、 Z7和 Z8为 CH2， Z9为 C， n为 0， B为
Figure imgf000010_0002
R1Q为 H， R11为氟、 氯、 溴或甲基。
优选地， 式 IV结构为以下组合， X和 Y为 CH， Z1为亚甲基， R3 基， R4和 R5为 甲基， Z5为 N， Z6为共价键， Z7和 Z8为 (CH2)2， Z9为 C， n为 0， B为
Figure imgf000010_0003
为氟、 氯、 溴或甲基。
在本发明的另一种优选方案中：
一类化合物或其药学上可接受的盐， （V) 结构， 其中：
Figure imgf000010_0004
X和 Υ各自独立地为 CH或 Ν;
Ζ1选自共价键或 d-C6亚烷基，其中所述 d-C6亚烷基可被一个或多个选自氢或 d-C6烷 基的取代基取代；
R3选自 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、金刚烷基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基、 C4-C8杂环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基或 C2-C6块基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 d-C6 ^代烷基、 6烷氧基、 CrC6氨基烷基或 CrC6 ^代烷氧基的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、氰基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧基、 d-C6氨基烷基、 Ci-C6 烷氨基、 CrC6卤代烷基或 CrC6卤代烷氧基；
D为 C3-C1Q杂芳基， 其中， D不为吡咯基和苯并咪唑基；
R12和 R13各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其 中所述 crc6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 c4-c8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6烷氧基、 CrC6卤代烷氧基、 C3-C6 环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环 烷基的取代基所取代；
或者相邻的 R12和 R13与 D基团上的环原子共同形成三至六元饱和碳环。
优选地， 式 V中的 R3选自 CrC6烷基、 C3-C6环烷基或 C6-C1Q芳基， 并且被一个或多个 选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基或羟基的取代基取代。 更优选地， R3为甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基、 环己基、 环戊基、 环丁基或苯基。
优选地， 式 V中的 X和 Y各自独立地为 CH。
优选地， 式 V中的 Z1为 CH2;
优选地， 式 V中的 R4和 R5各自独立地为 d-C6烷基。 更优选地， R4和 R5各自独立地为 甲基或乙基。
优选地， 式 V中的 R12和 R13各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 d-C6烷基、 d-C6烷氧 基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中所述 Ci-C6院基、 Ci-Ce院氧基、 C3-C6环院基、 C3-C6环;希基、 C6-CKJ芳基、 Cg-do杂芳基或 C4-Cs 杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6 烷氧基、 d-C6卤代烷氧基的取代基取代； 或者相邻的 R12和 R13与 D基团上的环原子共同形 成五元或六元饱和碳环。 更优选地， R12和 R13各自独立地为氢、 氰基、 氟、 氯、 溴、 甲基或 三氟甲基， 或者相邻的 R12和 R13与 D基团上的环原子共同形成五元或六元饱和碳环， 如环 戊烷或环己烷。 P O 2014/048165 优选地，式 V中的 D选自
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
本发
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Ll96L0/ l0ZSiD/lJd
Figure imgf000014_0001
L196L0/£10Z 13/I3d S9I8請 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000015_0001
.l96.0/flOlN3/I3d 59181^0/1-101 ΟΛ\
Figure imgf000016_0001
L196L0/£10Z13/I3d S9I8請 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000017_0001
L196L0/£10Z 13/I3d S9I8請 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000018_0001
L196L0/£10Z 13/I3d S9I8請 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000019_0001
本发明中的术语除特别说明外， 一般具有如下的含义。
术语"烷基"表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。术语" crc6烷基"是指具 有 1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。 d-C6烷基包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正己基、 异己基、 2，2-二甲基丁基 和 2，3-二甲基丁基等。 术语 "d-C3烷基"是指具有 1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语 "d_6亚烷基"表示具有 1-6个碳原子的通过从直链或支链的饱和烃除去两个氢原子 衍生得到的饱和二价烃基， 包括但不限于亚甲基、 亚乙基、 亚异丙基等。
术语"烷氧基 "表示 0-烷基。 术语" CrC6烷氧基 "是指具有 0- C C6烷基。
术语"卤素"为氟、 氯、 溴或碘。 优选为氟、 氯、 溴。 术语"卤代烷基"表示具有一个以上 （包含一个） 卤素取代基的烷基。
术语 "卤代烷氧基"表示具有一个以上 （包含一个） 卤素取代基的烷氧基。
术语"环烷基 "表示全部为碳原子的饱和的单环或多环的环结构。术语" C3-C6环烷基 "是指 具有总共 3至 6个碳原子的饱和的单环或多环环结构。 C3-C6环烷基包括但不限于环丙基、环 丁基、 环戊基、 环己基。
术语"环烯基 "是指具有至少一个环碳碳双键的单环或多环烃基取代基。 术语" C3-C6环烯 基"是指 3至 6个碳原子的环烯基。 C3-C6环烯基包括但不限于环戊烯基、 环丁烯基。 术语" C2-C6链烯基 "是指具有一个或多个碳碳双键并具有 2至 6个碳原子的直链或支链烃 基团。
术语" C2-C6块基"是指具有一个或多个碳碳三键并具有 2至 6个碳原子的直链或支链烃基 团。
术语" C6-C1Q芳基"表示 6到 10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团， 具有完全共轭的 π 电子系统。 典型地包括但不限于苯环基、 萘环基。
术语"杂芳基 "表示单环或稠合环基团， 含有一个、 两个、 三个或四个选 N、 0或 S的 环杂原子， 其余环原子是 C， 另外具有完全共轭的 π电子系统。术语" C2-C1Q杂芳基 "是指在其 环中含有 2至 10个碳原子的杂芳基， 该杂芳基的环原子中还包括一个或多个杂原子。 术语 "C3-C1Q杂芳基 "是指在其环中含有 3至 10个碳原子的杂芳基。 C2-C1Q杂芳基包括但不局限于 1，2，4-三唑、 呋喃、 噻吩、 咪唑、 噁唑、 噻唑、 吡唑、 嘧啶、 吡啶、 吲哚、 喹啉。
术语"杂环烷基"表示含 1个或多个N、 0或 S的杂原子的单环或稠合的饱和环状基团。 术语" C4-C8杂环基 "是指在其环中含有 4至 8个碳原子的杂环基。 C4-C8杂环基包括但不限于 哌嗪子基、 吗啉代基、 哌啶子基、 吡咯烷基等。
术语 "C6-C1Q桥环基"表示含有 6到 10个碳原子的多环基团， 其中任意两个环共用两个 不直接相连的碳原子。
某基团为 "共价键"是指该基团两端连接的碳原子或杂原子之间直接相连构成之间无其 他原子的共价键。 本发明还提供上述化合物的制备方法， 但不仅限于下列方法：
路线 1
Figure imgf000020_0001
Z6、 Z Z Z9的定义同式 (I) 所述。 原料 a与原料 b在碱性条件下发生取代反应， 生成中间体 c， 中间体 c的硝基在保险粉、 锌粉或钯碳的作用下被还原为氨基， 中间体 d的氨基与 3，3-二甲基丁酰氯在氢化钠、 三乙胺 或 N，N-二异丙基乙胺的碱性条件下反应， 得到目标产物。
Figure imgf000021_0001
( ^ϊ ΪΗ 、
Ε选自^ 、 z4vz3或 ^z z7， Ε环可被 R1和 R2取代， R\ R2、 Z3、 Z Z6、 Z
Z8、 Z9的定义同式 （I) 所述。
三 (二苯亚甲基丙酮)二钯与 2-二环己基磷 -2'，4'，6'-三异丙基联苯形成配合物， 在碱性条件 下， 催化原料 e发生胺化反应， 得到目标产物。
Figure imgf000021_0002
G选自 C3-C1Q杂芳基、 C3-C6环烯基或取代的苯并环烯基， 当 R14为溴、 氯或三氟甲磺酸 基， R15为硼酸基或频那醇硼酸酯基； 当 R14为硼酸基， R15为溴。
原料 f与原料 g在氮气保护下， 在碳酸钾的条件下， 通过双三苯基磷二氯化钯的催化发 生 suzuki偶联反应， 得到目标产物。
路线 4
Figure imgf000021_0003
、r
E选自^^ 、 ^v^3或 ^z9、z^7， Ε环可被 R1和 R2取代， I 1、 R2、 Z3、 Z Z6、 Z
Z8、 Z9的定义同式 （I) 所述。
原料 a与原料 h在三乙酰氧基硼氢钠或氰基硼氢化钠的作用下， 发生还原胺化反应， 得 到终产物。
Figure imgf000022_0001
E选自 W z-z ， E环可被 R1和 R2取代， R R2、 Z3、 Z Z6、 Z z\ z9的定义同式 α) 所述。
原料 a与原料 i在碱性条件下发生取代反应， 得到目标产物。
式 （I ) 化合物可以使用盐酸乙醚溶液酸化， 直接获得其盐酸盐。 式 （I ) 化合物的盐酸 盐可以通过三乙胺、 饱和碳酸氢钠水溶液或者一定浓度的氢氧化钠水溶液游离出相应的碱。
本发明还提供了一种式 (I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途， 所述药物 用于治疗或预防受 M型钾电流的增强影响的疾病或病症。
本发明还提供了一种式 (I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途， 所述药物 用于预防或治疗治疗对钾通道离子流增加敏感方面， 特别是中枢神经系统疾病药物方面的疾 病， 例如受电压门控钾通道的激活影响的疾病或病症。 所述疾病或病症优选地为癫痫、 炎症 性疼痛、 神经性疼痛、 偏头痛、 神经变性疾病、 焦虑障碍、 脑卒中、 可卡因滥用、 尼古丁戒 断、 酒精戒断或耳鸣。
本发明还提供了一种式 (I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途， 所述药物 用于增加哺乳动物特别是人的钾通道中离子流量方面，尤其是提高哺乳动物中 KCNQ2/3通道 的通道开放率方面。
本发明还提供了一种药用组合物， 所述组合物包含治疗有效量的式 (I)化合物或其药学上 可接受的盐， 和药学上可接受的载体或稀释剂。
药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
治疗有效量， 可以是在某种程度上缓解对象中的疾病或病症的一种或多种症状、 使与疾 病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、和 /或降低 疾病或病症的发作可能性的量。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物 活性和性质的赋形剂或稀释剂。
赋形剂指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。 赋形剂的实 例包括 （不局限于） 碳酸钙、 磷酸钙、 多种糖类和多种类型的淀粉、 纤维素衍生物、 明胶、 植物油和聚乙二醇。 本文中术语 "钾通道调节剂"指能够引起钾通道电流增加的化合物。 它也指能够增加 KCNQ2/3通道开放率的化合物。
术语"药学上可接受的盐"表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐， 其具有所 期望的药学活性并且在生物学上和在其它方面的均没有不合要求之处。 这类盐包括：
(1) 与酸成盐 （酸式盐） ， 通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得； 无 机酸包括但不限于盐酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸， 有机酸包括但不限于乙酸、 三氯乙酸、 丙酸、 丁酸、 马来酸、 对甲苯磺酸、 苹果酸、 丙二酸、 肉桂酸、 柠檬酸、 富马酸、 樟脑酸、 二葡糖 酸、 天冬氨酸、 酒石酸；
(2) 存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐 (碱式盐） 。
本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐可以通过电生理实验、 铊流实验、 原子吸收 Rb+流出高通量测定实验等方法检测其药理活性。
膜片钳技术被称为研究离子通道的 "金标准"， 是离子通道功能学研究最重要的技术。 膜 片钳技术运用微玻管电极接触细胞膜， 以千兆欧姆以上的阻抗使之对接， 使与电极尖开口处 相接的细胞膜小片区域 （膜片） 与其周围在电学上分隔， 在此基础上固定电位， 对此膜片上 的离子通道的离子电流进行检测记录。运用膜片钳技术对 KCNQ钾通道调节剂进行功能学验 证。
铊流测定技术作为基于荧光的实验， 在钾离子通道调节剂的高通量筛选中得到广泛的运 用。 铊流检测利用了 KCNQ钾通道对铊离子的通透性， 通过检测铊流入的浓度来测定钾通道 的开放或关闭。 当通道刺激开放以后， 铊离子从细胞外的溶液进入到细胞内， 和细胞内铊敏 感性的染料结合， 通过荧光信号检测铊离子的跨膜流动， 用于筛选钾通道的调节剂。
原子吸收 Rb+流出测定技术在钾离子通道调节剂的高通量筛选中更加快速、 可靠， 并且 具有直接反映离子通道活性及调节剂调节作用的特点。 Rb+与 K+有相近的原子大小， 并且钾 离子通道对于 Rb+具有通透性， 可以通过检测 Rb+流出的浓度来测定钾通道的开放或关闭。 Rb+在 780nm有特异的原子吸收，可以通过原子吸收的方法检测 Rb+浓度。故可以采用原子吸 收光谱测定法通过测定 Rb+流出的高通量测定技术用于筛选钾通道的开放剂或阻断剂。
本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐通过电生理实验、 铊流实验、 原子吸收 Rb+ 流出高通量测定实验等方法证实其具有钾离子通道开放的药理活性。
具体实施方式 下面通过非限定性实施例来对本发明进行说明， 应当理解为， 此处描述的优选实施例仅 用于说明和解释本发明， 并不用于限定本发明。
实施例一
N-(6-(6-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1H)-基) -2,4-二甲基吡啶 -3-基) -3,3-二甲基丁酰胺
Figure imgf000024_0001
6-氯 -2,4-二甲基 -3-硝基吡啶 （化合物 1A)
2-羟基 -4,6-二甲基 -5-硝基吡啶 （ 820 mg， 4.88 mmol)溶于苯基膦酰二氯 （4.85 mL， 34.2 mmol) ， 反应物在封管中 160 °C反应 8小时， 冷却至室温， 倾入冰水中， 饱和碳酸钠溶液洗 涤， 乙酸乙酯萃取， 旋干有机相溶剂， 使用硅胶柱纯化 （石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1 ) 得到化合 物 1A为黄色固体 （760 mg， 79%收率) 。 MS: 187.4 (M+H+).
2-(4，6-二甲基 -5-硝基吡啶 -2-基) -6-氟 -1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉 （化合物 1B) 化合物 lA ( 300 mg， 1.6 mmol)与 6-氟 -1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉（260 mg， 1.6 mmol) 溶于 20 mL乙醇， 注射器加入二异丙基乙胺 （DIEA，0.53 mL， 3.2 mmol) ， 反应物回流 24 小时， 蒸干溶剂， 所得物使用硅胶柱纯化 （石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1 ) 得到化合物 1B为固体 ( 82 mg, 16%收率） 。 MS: 314.6 (M+H+).
6-(6-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1H)-基) -2,4-二甲基吡啶 -3-胺 （化合物 1C)
化合物 IB ( 82mg， 0.26 mmol)与硫代硫酸钠（0.4 g， 2.1 mmol)溶于 6 mL甲醇及 0.6 mL 水中， 于封管中 90 °C反应 4小时， 反应完成后， 过滤除去固体， 滤液经减压蒸干后， 得到 化合物 1C， 直接用于下一步反应 （74 mg， 100%收率） 。
N-(6-(6-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1H)-基) -2,4-二甲基吡啶 -3-基) -3,3-二甲基丁酰胺 盐酸盐 （化合物 1 )
氢化钠 （40 mg， 1.04 mmol)于 0 °C加至化合物 1C ( 74 mg, 0.26 mmol) 的 20 mL四氢 呋喃溶液中，室温搅拌 40分钟后，降温至 0 V ,滴加 3，3-二甲基丁酰氯（0.1 mL, 0.52 mmol) , 该反应物继续室温搅拌 2小时， 反应完成后加入水， 乙酸乙酯萃取， 粗品用制备柱层析色谱 纯化得到 N-(6-(6-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1H)-基) -2,4-二甲基吡啶 -3-基) -3,3-二甲基丁 酰胺， 该化合物使用盐酸乙醚溶液酸化后得到化合物 1， 为白色固体 （20 mg， 20%收率） 。
MS: 383 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.95 (brs, 1H), 7.31 (brs, 1H),7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (t， J= 9.6 Hz, 1H), 6.36 (brs, 1H)， 5.29 (brs, 1H), 3.72-3.75 (m， 2H), 2.67 (s， 1H) 2.15 (s, 5H)， 2.08-2.11 (m， 1H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.91 (m， 1H), 1.00 (s, 9H).
实施例二
N- (2- (4-氯苄 N- (2- (4-氯苄氧基） -4，6-二甲基 -吡啶 -5-基） -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000025_0001
2- (4,6-二甲基 -5-硝基 -2吡啶基） -1，2，3，4-四氢 -1,4-甲氧异喹啉 （化合物 2A)
6-氯 -2,4-二甲基 -3-硝基吡啶 （490mg， 2.63mmol) 和二异丙基乙胺 （ DIE A， 1.9ml，
10.52mmol) 加入至 20ml乙腈中， 然后加入化合物 1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉 （400mg，
2.76mmol),将反应液升温至回流反应 3小时，将乙腈旋干，过柱纯化得到化合物 2A ( 170mg，
22%) 。 MS: 296 (M+H+).
2- (4,6-二甲基 -5-氨基 -2嘧啶基） -1，2，3，4-四氢 -1,4-甲氧异喹啉 （化合物 2B)
本品由化合物 2A和硫代硫酸钠按照化合物 1C的制备方法合成， 72%收率。
N- (2- (4-氯苄 N- (2- (4-氯苄氧基) -4,6-二甲基 -吡啶 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合 物 2)
氢化钠 （19.9mg， 0.83 mmol) 于 0 °C加至化合物 2B ( 110 mg， 0.414mmol) 的 20 mL 四氢呋喃溶液中， 室温搅拌 40分钟后， 降温至 0 V , 滴加 3，3-二甲基丁酰氯 （222mg， 1.66 mmol) ， 该反应物继续室温搅拌 2小时， 反应完成后加入水， 乙酸乙酯萃取， 粗品使用石油 醚 /乙酸乙酯 =1 : 1纯化得到化合物 2，为白色固体（40mg，26.4%收率） MS: 364 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.89(d，lH)， 7.33-7.28(m, 2H), 7.08-7.02 (m， 2H),6.37-6.34(s,lH) 5.289-5.286 (d,lH), 3.71-3.34 (m,2H), 2.62-2.60 (m，lH)， 2.14-2.13 (m， 5H)， 2.13-2.01 (m， 1H)， 2.08-2.01(m,3H), 1.87-1.86(m,lH), 1.063(s, 9H).
实施例
N- (2- ( 3，4-二氢 -1，4-甲氧异喹啉 -2 ( 1H)基） -4，6-二甲基 -5-嘧啶基 -3，3-二甲基叔丁胺的 制备
Figure imgf000025_0002
2-氯 -4,6-二甲基 -5-硝基嘧啶 （化合物 3A) 本品由 4，6-二甲基 -5-硝基 -2-羟基-嘧啶和二氯苯氧磷按照化合物 1A的制备方法合成，
67.7%收率。 MS: 188[M+H]+.
2- (4,6-二甲基 -5-硝基 -2嘧啶基） -1，2，3，4-四氢 -1,4-甲氧异喹啉 （化合物 3B)
本品由化合物 3A和 1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉按照化合物 1B的制备方法合成， 39% 收率。 MS: 297[M+H]+.
2- (4,6-二甲基 -5-氨基 -2嘧啶基） -1，2，3，4-四氢 -1,4-甲氧异喹啉 （化合物 3C)
本品由化合物 3B和硫代硫酸钠按照化合物 1C的制备方法合成， 86%收率。
N- (2- (3,4-二氢 -1,4-甲氧异喹啉 -2 ( 1H)基） -4,6-二甲基 -5-嘧啶基 -3,3-二甲基叔丁胺（化 合物 3 )
本品由氢化钠和化合物 3C按照化合物 2的制备方法合成， 46.1%收率。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.07(d, 1Η), 7.35 -7.33(m, 1H), 7.25-7.30 (m， 1H), 7.12-7.08 (m， 1H), 7.06-7.04 (m， 1H), 5.42 (s, 1H), 3.74-3.69 (m， 2H), 2.82-2.80 (m， 1H), 2.35-2.32 (m， 5H)， 2.08-2.01 (m，
4H)，1.88-1.86(m， 2H) 1.06 (s, 9H).
实施例四
N-(2-((lS，4R)-6-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1H)-基) -4,6-二甲基嘧啶 -5-基) -3,3-二甲 基丁酰胺的制备
Figure imgf000026_0001
(lS，4R)-2-(4，6-二甲基 -5-硝基嘧啶 -2-基) -6-氟 -1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉（化合物 4A) 本品由 ( IS, 4R) -6-氟 -1， 2， 3， 4-四氢 -1， 4-甲基异喹啉 （200 mg， 1.33 mmol) 和 2- 氯 -4， 6-二甲基 -5-硝基嘧啶按照化合物 1B的制备方法合成， 60% 收率。
2-((lS，4R)-6-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1H)-基) -4,6-二甲基嘧啶 -5-胺 （化合物 4B) 本品由化合物 4A和硫代硫酸钠按照化合物 1C的制备方法合成， 直接用于下一步反应。 N-(2-((lS，4R)-6-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1H)-基) -4,6-二甲基嘧啶 -5-基) -3,3-二甲 基丁酰胺 （化合物 4)
本品由 3，3-二甲基丁酰氯和化合物 4B按照化合物 2的制备方法合成， 70%收率。 MS: 363.7 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.25 (t， J= 7.6 Hz, 1H)， 7.00 (d， J= 10.4 Hz, 1H)， 6.73 (t， J= 8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.80 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.7 (s, 1H), 2.98 (d, J= 10 Hz, 1H), 2.23 (s， 8H)， 2.14-1.96 (m， 2H), 1.12 (s， 9H). 实施例五
N-(4-(3， -二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000027_0001
3-羰基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸 （化合物 5A)
苯基丁二酸酐（10g， 57mmol)溶于 1，2-二氯乙烷（200 mL)后， 于 0 °C滴加至三氯化 铝 （17 g， 130mmol) 的 1， 2-二氯乙烷 （50mL) 溶液中， 滴加完毕后在室温继续搅拌 1小 时， 之后在 0 °C加入水 （50 mL) 淬灭， 乙酸乙酯萃取 （3X60mL) ， 有机相减压蒸干得到 化合物 5A， 为浅黄色油状产物 （8.3 g， 83%收率） 。
3-幾基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 5B)
化合物 5A (8.3g， 47.2 mmol) 溶于 200 mL甲醇后， 滴加 5 mL浓硫酸， 反应液加热回 流 5小时， 旋干溶剂， 所得混合物使用石油醚： 乙酸乙酯 =10:1纯化得到化合物 5B为淡黄色 油状产物 （6.7 g， 76%收率） 。
3-肟 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 5C)
盐酸羟胺 （3.71 g， 53.4 mmol) 和乙酸钠 （5.84g， 71.2 mmol) 溶于 25mL水中， 化 合物 5B (6.7 g， 35.6 mmol) 及乙醇 （95%， 150 mL) 缓慢滴加到上述溶液中， 该反应液加 热回流 3小时， 旋干溶剂， 加入水， 乙酸乙酯（3X50mL)萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压旋干溶剂得到化合物 5C为白色固体 （5.7 g， 79%收率） 。
3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯的盐酸盐 （化合物 5D)
化合物 5C (5.7 g， 27.9 mmol)溶于 250 mL甲醇后， 加入 6 mL浓盐酸及 0.6 g 10%的靶 碳催化剂， 在 40psi下氢化还原 48h。 过滤除去催化剂， 将滤液减压旋干得到白色固体， 该 粗产物使用乙醇 /甲基叔丁基醚重结晶得到化合物 5D为白色固体 （5g， 75%收率） 。
3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸的盐酸盐 （化合物 5E)
化合物 5D (5 g， 20.7 mmol)溶于 10 mL水后， 加入 10 mL 4N浓盐酸后， 加热回流 5 h， 使用减压蒸馏旋干溶剂后， 得到目标化合物的盐酸盐粗产品， 该粗产物使用乙醇 /甲基叔丁基 醚重结晶得到化合物 5E为白色固体 （4g， 86%收率） 。
1，2-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -3(4氢) -酮 （化合物 5F) 化合物 5E (2g， 9.4 mmol) 及吡啶 （2.3 mL， 28.2 mmol) 溶于 lOOmL乙腈中， 加入二 环己基碳二亚胺 （DCC，2.1 g， 10.3 mmol) 的乙腈 （20mL) 溶液。 反应液加热回流 1 h， 不 溶物 （二环己基脲） 使用滤纸过滤除去， 滤液减压旋干得到化合物 5F (1.5 g， 100%收率） 。 该化合物不经纯化， 直接用于下步反应。
1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉 （化合物 5G)
四氢铝锂 （0.78 g， 20.6mmol) 溶于 50 mL四氢呋喃中， 冰水浴降温至 0 °C后， 滴加化 合物 5F (1.5 g, 9.4 mmol) 的四氢呋喃 （10mL) 溶液， 滴加过程中保持反应液的内温不超 过 10 V。滴加完毕后， 反应液回流 3 h。 降至室温后， 过量的四氢铝锂使用 Fieser方法除去。 过滤除去铝盐， 滤液使用乙酸乙酯萃取 （3X50mL) ， 有机相减压旋干得到化合物 5G为黄 色油状， 该产物不经纯化直接用于下一步反应中。
N-(4-(3，4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物
5)
三 (二苯亚甲基丙酮)二钯 （Pd2(dba)3， 73 mg, 0.103 mmol) 禾 B 2-二环己基磷 -2'，4'，6'-三异 丙基联苯 （X-phos， 98 mg, 0.206 mmol) 溶于 25 mL甲苯中搅拌 15 min， 之后加入化合物 5G (150mg， 1.03 mmol)， N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基) -3-甲基丁酰胺 (337 mg, 1.13 mmol) 及 t-BuOK (叔丁醇钾， 0.23 g， 2.06 mmol) 。 该反应液于 110°C封管反应 8 h， 之后减压旋干 溶剂， 石油醚： 乙酸乙酯 =5:1纯化， 纯化后产物在甲醇 /乙酸乙酯 /石油醚中重结晶得到化合物 5为白色固体（250 mg, 67%收率）。 MS: 363 (M+H+).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.74 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H)， 7.03-7.07 (m, 2H)， 6.37 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.85 (dd, J= 3.2, J= 8 Hz, 1H), 3.68 (s， 1H), 2.46 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 2.24 (s， 1H), 2.14-2.19 (m， 7H), 1.86 (d,J= 7.2 Hz, 1H): 1.160， 9H)， 1.00 (s, 1H).
实施例六
N-(4-((lS，4R)-6-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁 酰胺的制备
Figure imgf000029_0001
2- ( 3-氟苯基） 乙酸乙酯 （化合物 6A)
本品由 3-氟苯乙酸和乙醇按照化合物 5B的制备方法合成， 97% 收率。
2—二甲基- ( 3-氟苯基） 丁二酸 （化合物 6B)
化合物 6A ( 70 g, 0.28 mol) 溶于干燥的四氢呋喃 （1.5 L) 后， 冷却至 -78 °C， 滴加六甲 基二硅基胺基钠 C2 M，211 mL，0.42 mol)， 并保持温度稳定在 -78 搅拌一个小时， 然后加入 溴乙酸乙酯 （320.8 g， 1.92 mol) 。 该反应液在 -78 搅拌一个小时， 然后再在 -40 °C搅拌 两个小时。 反应结束后， 加入 70 ml醋酸的乙醚溶液， 过滤， 滤液旋干， 柱色谱分离， 用石 油醚： 乙酸乙酯 =3: 1纯化得到化合物 6B为淡黄色油状产物 （78 g， 98% 收率） 。
2- ( 3-氟苯基） 丁二酸 （化合物 6C )
化合物 6B ( 75 g， 280 mmol) 溶于水 （1 L) ， 加入氢氧化钾 （136 g， 2.8 mmol) 后 回流 20个小时。 冷却至室温， 用稀盐酸 （1 M) 中和至 PH=6后有大量沉淀析出， 过滤得到 粗产物， 真空干燥后得到化合物 6C为白色固体 （45 g， 87% 收率） 。
3- ( 3-氟苯基） 丁二酸酐 （化合物 6D)
将化合物 6C ( 75 g， 0.354 mol) ， 乙酰氯 （500 mL)和氯化亚砜（500 mL) 的混合物加 热回流三个小时。 将溶剂旋干后得到化合物 6D的粗产物， 该化合物不经纯化， 直接用于下 步反应。
6-氟 -3-氧代 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸 （化合物 6E)
本品由化合物 6D的粗产物和三氯化铝按照化合物 5A的制备方法合成， 收率 73%。
6-氟 -3-氧代 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸甲酯 （化合物 6F)
本品由化合物 6E和甲醇按照化合物 5B的制备方法合成， 76%收率。
6-氟 -3-肟 -2,3-二氢 -1氢-茚小甲酸甲酯 （化合物 6G)
本品由盐酸羟胺和化合物 6F按照化合物 5C的制备方法合成， 92%收率。
6-氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸甲酯的盐酸盐 （化合物 6H) 本品由化合物 6G和浓盐酸按照化合物 5D的制备方法合成，还原氢化条件为 60psi， 75% 收率。
6-氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸的盐酸盐 （化合物 61)
本品由化合物 6H按照化合物 5E的制备方法合成， 87%收率。
(lS，4R)-6-氟 -1,2-二氢 -1,4-亚甲基 -3(4氢) -酮 （化合物 6J)
本品由化合物 61和二环己基碳二亚胺按照化合物 5F的制备方法合成， 77%收率。 该化 合物不经纯化， 直接用于下步反应。
(lS，4R)-6-氟 -1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉 （化合物 6K)
本品由化合物 6J按照化合物 5G的制备方法合成， 该产物不经纯化直接用于下一步反应 中。
N-(4-((lS，4R)-6-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁 酰胺 （化合物 6)
本品由化合物 6K和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3-甲基丁酰胺及叔丁醇钾按照化合物 5的制备方法合成， 43%收率。 MS: 381 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.21 (t，J= 3 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 3 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.84-3.81 (m， 1H), 3.67 (s， 1H), 2.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.25 (s， 2H), 2.20 (s， 7H), 2.08 (d， J= 8.8 Hz, 1H), 1.14 (s， 9H)， 1.00 (s， 1H).
实施例七
N-(4-(5-氟 -3，4-二氢 -1，4-甲螺基 -2(1H)-基) -2，6-二甲苯基) -3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000030_0001
2-氟苯乙酸乙酯 （化合物 7A)
本品由 2-氟苯乙酸和乙醇按照化合物 5B的制备方法合成， 95%收率。
2-氟 -2-苯丁二酸二乙酯 （化合物 7B)
本品由化合物 7A和 2-溴乙酸乙酯按照化合物 6B的制备方法合成， 79%收率。
2-氟 -2-苯丁二酸 （化合物 7C)
本品由化合物 7B和氢氧化钾按照化合物 6C的制备方法合成， 81%的收率。 2—氟 -2-苯环丁二酸酐 （化合物 7D)
本品由 2-氟 -2-苯丁二酸、 乙酰氯和二氯亚砜按照化合物 6D的制备方法合成， 粗品直接 投下步反应。
7-氟 -3-羰基 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-甲酸 （化合物 7E)
本品由化合物 7D和三氯化铝按照化合物 5A的制备方法合成， 41%收率。
甲基 7-氟 3-羰基 -2,3-二氢 H-茚 1-甲酸甲酯 （化合物 7F)
本品由化合物 7E和甲醇按照化合物 5B的制备方法合成， 99%收率。
甲基 7-氟 -3- (羟胺 )-2，3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 7G)
本品由盐酸羟胺和化合物 7F按照化合物 5C的制备方法合成， 该产物直接用于下一步反 应。
3-氨基 -7-氟 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 7H)
化合物 7G ( 550 mg， 2.5 mmol)溶于 10 mL甲醇后， 加入 2.5 mL的 4M盐酸及 0.65 g锌 粉， 然后在 50°C下搅拌半小时， 过滤， 滤液用氢氧化钠调至 pH=8， 乙酸乙酯萃取分离， 干 燥后浓縮得到化合物 7H粗品 500mg， 为黄色油状物。 直接用于下一步反应， 没有进一步纯 化。
3-氨基 -7-氟 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-甲酸 （化合物 71)
本品由化合物 7H和氢氧化钾按照化合物 6C的制备方法合成， 该产物直接用于下一步， 没有进一步纯化。
5-氟 -1,2-二氢 -1,4-甲螺基异喹啉 -3(4H)-酮 （化合物 7J)
本品由化合物 71和二环己基碳二亚胺按照化合物 5F的制备方法合成， 该产物不经纯化 直接用于下一步反应。
5-氟 -1，2，3，4-四氢 -1,4-甲螺基异喹啉 （化合物 7K)
本品由化合物 7J按照化合物 5G的制备方法合成，该产物不经纯化直接用于下一步反应。
N-(4-(5-氟 -3,4-二氢 -1,4-甲螺基 -2(1H)-基) -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合 物 7)
Pd2(dba)3 ( 55 mg， 0.05 mmol) 禾 B X-phos (24 mg, 0.05 mmol) 溶于 25 mL叔丁醇中搅拌 15 min, 之后加入化合物 7K ( 196 mg， 1.2 mmol) ， N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基 丁酰胺 （297 mg， 1.0 mmol) 及叔丁醇钾 （448 mg， 4.0 mmol) 。 该反应液于 120°C反应 16 h， 之后减压旋干溶剂， 剩余物通过硅胶柱色谱分离纯化， 然后再用氯化氢乙醚溶液酸化得到化 合物 7为黄色固体（20 mg, 5%收率）， 5%收率。 MS: 381 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 7.18-7.20(m, 1H)， 7.06-7.08 (m, 1H)， 6.89 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.13 (s 1H), 3.89 (s， 1H), 3.76-3.78 (m， 1H), 2.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.10 (s， 3H), 2.99 (s， 5H) 1.88 (m， 1H), 1.00 (s, 9H).
实施例八
N-(4-(8-氟 -3，4-二氢 -1，4-亚甲基异喹啉 -2(1-氢) -yl)-2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的 制备
Figure imgf000032_0001
2- (2-氯 -5-氟苯基） 乙酸乙酯 （化合物 8A)
本品由 2-氯 -5-氟苯乙酸和乙醇按照化合物 5B的制备方法合成， 99% 收率。
2-二甲基- (2-氯 -5-氟苯基） 丁二酸二乙酯 （化合物 8B)
本品由化合物 8A和溴乙酸乙酯按照化合物 6B的制备方法合成， 97% 收率。
2- (2-氯 -5-氟苯基） 丁二酸 （化合物 8C)
本品由化合物 8B按照化合物 6C的制备方法合成， 93% 收率。
3- (2-氯 -5-氟苯基） 丁二酸酐 （化合物 8D)
本品由化合物 8C按照化合物 6D的制备方法合成， 该产物不经纯化， 直接用于下一步反 应。
4-氟 -7-氯 -3-氧代 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-甲酸 （化合物 8E)
本品由化合物 8D的粗产品和三氯化铝按照化合物 5A的制备方法合成，该产物不经纯化， 直接用于下一步反应。
4-氟 -7-氯 -3-氧代 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-甲酸甲酯 （化合物 8F)
本品由化合物 8E和甲醇按照化合物 5B的制备方法合成， 收率 67%。
4-氟 -7-氯 -3-肟 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 8G)
本品由盐酸羟胺和化合物 8F按照化合物 5C的制备方法合成， 100%收率。
4-氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯的盐酸盐 （化合物 8H) 本品由化合物 8G和浓盐酸按照化合物 5D的制备方法合成，还原氢化条件为 60 psi， 75% 收率。
4-氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸的盐酸盐 （化合物 81)
本品由化合物 8H按照化合物 5E的制备方法合成， 该粗产物不经纯化， 直接用于下一步 反应。
8-氟 -1,2-二氢 -1，4亚甲基异喹啉 -3(4氢) -酮 （化合物 8J)
本品由化合物 81和二环己基碳二亚胺按照化合物 5F的制备方法合成， 四步收率 37%。 8-氟 -1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉 （化合物 8K)
本品由化合物 8J按照化合物 5G的制备方法合成，该产物不经纯化直接用于下一步反应。 N-(4-(8-氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化 合物 8)
本品由化合物 8K (300 mg， 1.83 mmol) ， N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3-甲基丁酰胺 及叔丁醇钾按照化合物 5的制备方法合成， 43%收率。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.76 (s, 1H), 7.15-7.17(m, 1H)， 7.10-7.15(m, 1H)， 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 3.82 (dd， J = 2.8， J = 8 Hz, 1H)， 3.74 (s, 1H)， 2.27 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 2.10-2.19 (m， 3H), 2.01 (s, 6H) 1.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.02 (s， 9H).
实施例九
N- (2，6-二甲基 -4- (6-甲基 -3，4-二氢 -1，4-亚甲基异喹啉 -2 ( 1H) -基） 苯基） -3,3-二甲基 丁酰胺的制备
Figure imgf000033_0001
6—甲基—3—氧代—2,3-二氢 -1H-茚小甲酸 （化合物 9A)
本品由 3- (3-甲基苯基） 丁二酸酐按照化合物 5A的制备方法合成。
6—甲基—3—氧代—2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 9B)
本品由化合物 9A按照化合物 5B的制备方法合成。
6-甲基 -3-肟 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 9C) 本品由化合物 9B按照化合物 5C的制备方法合成， 92%收率。
6-甲基 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯的盐酸盐 （化合物 9D)
本品由化合物 9C按照化合物 5D的制备方法合成。
6-甲基 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸的盐酸盐 （化合物 9E)
本品由化合物 9D按照化合物 5E的制备方法合成。
6-甲基 -1,2-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -3 (4H) -酮 （化合物 9F)
本品由化合物 9E按照化合物 5F的制备方法合成。
6-甲基 -1，2，3，4-四氢 -1,4-异喹啉 （化合物 9G)
本品由化合物 9F按照化合物 5G的制备方法合成。
N- (2,6-二甲基 -4- (6-甲基 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2 ( 1H) -基） 苯基） -3,3-二甲基 丁酰胺 （化合物 9)
本品由化合物 9G和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3-甲基丁酰胺按照化合物 5的制备方 法合成。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.16 (d， J= 7.2 Hz, 1H), 7.09(s, 1H)， 6.86(d， J= 7.2 Hz 1H)， 6.43 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.82 (dd, J= 2.8， J= 8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 2.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.24 (s， 3H), 2.10-2.19 (m， 2H), 2.01 (s， 6H) 1.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.00 (s， 9H).
实施例十
N-(4-(6-三氟甲氧基 -3，4-二氢 -1，4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基 丁酰胺的制备
Figure imgf000034_0001
2- (3-三氟甲氧基苯基） 乙酸乙酯 （化合物 10A)
本品由 3-三氟甲氧基苯乙酸和乙醇按照化合物 5B的制备方法合成， 96%收率。
2-二甲基- (3-三氟甲氧基苯基） 丁二酸二乙酯 （化合物 10B)
本品由化合物 10A和溴乙酸乙酯按照化合物 6B的制备方法合成， 99%产率。 2- (3-三氟甲氧基苯基） 丁二酸 （化合物 10C)
本品由化合物 10B和氢氧化钾按照化合物 6C的制备方法合成。
3- (3-三氟甲氧基苯基） 丁二酸酐 （化合物 10D)
本品由化合物 10C、乙酰氯和氯化亚砜按照化合物 6D的制备方法合成，该化合物不经纯 化， 直接用于下一步反应。
6-三氟甲氧基 -3-羰基 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸 （化合物 10E)
本品由化合物 10D的粗产品按照化合物 5A的制备方法合成。
6-三氟甲氧基 -3-羰基 -2,3-二氢 -1氢-茚小甲酸甲酯 （化合物 10F)
本品由化合物 10E按照化合物 5B的制备方法合成。
6-三氟甲氧基 -3-肟 -2,3-二氢 -1氢-茚小甲酸甲酯 （化合物 10G)
本品由化合物 10F按照化合物 5C的制备方法合成， 92%收率。
6-三氟甲氧基 -3-氨基 -2,3-二氢 -1氢-茚小甲酸甲酯的盐酸盐 （化合物 10H)
本品由化合物 10G按照化合物 5D的制备方法合成。
6-三氟甲氧基 -3-氨基 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸的盐酸盐 （化合物 101)
本品由化合物 10H按照化合物 5E的制备方法合成。
6-三氟甲氧基 -1,2-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -3(4H)-酮 （化合物 10J)
本品由化合物 101按照化合物 5F的制备方法合成。
6-三氟甲氧基 -1，2，3，4-四氟 -1,4-亚甲基异喹啉 （化合物 10K)
本品由化合物 10J按照化合物 5G的制备方法合成。
N-(4-(6-三氟甲氧基 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基 丁酰胺 （化合物 10)
本品由化合物 10K按照化合物 5的制备方法合成。 MS: 477 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCls) δ: 7.25 (s， 1H), 7.18 (m， 1H)6.97 (m， 1H), 6.59 (s， 1H), 6.33 (s， 2H), 4.12-4.08 (m， 1H)， 3.82 (s， 1H), 2.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.28 (s， 2H), 2.12 (s， 6H)， 1.12 (s， 9H)， 0.97 (s, 1H).
实施例 ^一
N-(4-(6，8-二氟 -3，4-二氢 -1，4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 的制备
Figure imgf000036_0001
2- (3， 5-二氟苯基） 乙酸乙酯 （化合物 11A)
本品由 3， 5-二氟苯乙酸和乙醇按照化合物 5B的制备方法合成， 该粗产物不经纯化， 直 接用于下一步反应。
2—二甲基- (3, 5-二氟苯基） 丁二酸二乙酯 （化合物 11B)
本品由化合物 11A和溴乙酸乙酯按照化合物 6B的制备方法合成， 两步产率 87%。
2- (3， 5-二氟苯基） 丁二酸 （化合物 11C)
本品由化合物 11B和氢氧化钾按照化合物 6C的制备方法合成， 该粗产物不经纯化， 直 接用于下一步反应。
3- (3， 5-二氟苯基） 丁二酸酐 （化合物 11D)
本品由化合物 11C、乙酰氯和氯化亚砜按照化合物 6D的制备方法合成，粗产物不经纯化 直接用于下一步反应。
4， 6-二氟 -3-氧代 -2,3-二氢 -1氢-茚小甲酸 （化合物 11E)
本品由化合物 11D的粗产品按照化合物 5A的制备方法合成。
4， 6-二氟 -3-氧代 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸甲酯 （化合物 11F)
本品由化合物 11E按照化合物 5B的制备方法合成。
4， 6-二氟 -3-肟 -2,3-二氢 -1氢-茚小甲酸甲酯 （化合物 11G)
本品由化合物 11F按照化合物 5C的制备方法合成。
4， 6-二氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1氢-茚小甲酸甲酯的盐酸盐 （化合物 11H)
本品由化合物 11G按照化合物 5D的制备方法合成。
4， 6-二氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸的盐酸盐 （化合物 111)
本品由化合物 11H按照化合物 5E的制备方法合成。
6， 8-二氟 -1,2-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -3(4H)-酮 （化合物 11J) 本品由化合物 111按照化合物 5F的制备方法合成。
6,8-二氟 -1，2，3，4-四氟 -1,4-亚甲基异喹啉 （化合物 11K)
本品由化合物 11J按照化合物 5G的制备方法合成。
N-(4-(6，8-二氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 11 )
本品由化合物 11K按照化合物 5的制备方法合成，收率 55%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.78(s, 1H)， 7.10(dd, J = 2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H)， 6.84-6.90(m, 1H)， 6.38(s, 2H), 5.27(s, 1H)， 3.80-3.84(m, 1H), 3.75-3.78(m, 1H), 2.25-2.30(m, 1H), 2.10-2.18(m, 3H), 2.01(s, 6H)， 1.91-1.96(m: 1H), 1.02(s, 9H).
实施例十二
N-(4-(5，8-二氟 -3，4-二氢 -1，4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 的制备
Figure imgf000037_0001
2- (2， 5-二氟苯基） 乙酸乙酯 （化合物 12A)
本品由 2，5-二氟苯乙酸按照化合物 5B的制备方法合成。
2-二甲基- (2， 5-二氟苯基） 丁二酸二乙酯 （化合物 12B)
本品由化合物 12A按照化合物 6B的制备方法合成。
2- (2， 5-二氟苯基） 丁二酸 （化合物 12C)
本品由化合物 12B按照化合物 6C的制备方法合成， 收率 94%。
3- (2， 5-二氟苯基） 丁二酸酐 （化合物 12D)
本品由化合物 12C按照化合物 6D的制备方法合成， 粗品直接投下步反应。
3， 6-二氟 -3-氧代 -2,3-二氢 -1氢-茚小甲酸 (化合物 12E)
本品由化合物 12D的粗产品按照化合物 5A的制备方法合成， 两步收率 90%。
3， 6-二氟 -3-氧代 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸甲酯 （化合物 12F) 本品由化合物 12E按照化合物 5B的制备方法合成， 68%收率。
3， 6-二氟 -3-肟 -2,3-二氢 -1氢-茚小甲酸甲酯 （化合物 12G)
本品由化合物 12F按照化合物 5C的制备方法合成， 95%收率。
3， 6-二氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸甲酯的盐酸盐 （化合物 12H)
本品由化合物 12G按照化合物 5D的制备方法合成， 70%收率。
3， 6-二氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1氢-茚 -1-甲酸的盐酸盐 （化合物 121)
本品由化合物 12H按照化合物 5E的制备方法合成， 88%收率。
5，8-二氟 -1,2-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -3(4H)-酮 （化合物 12J)
本品由化合物 121按照化合物 5F的制备方法合成。
5，8-二氟 -1，2，3，4-四氟 -1,4-亚甲基异喹啉 （化合物 12K)
本品由化合物 12J按照化合物 5G的制备方法合成。
N-(4-(5，8-二氟 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2(1氢) -基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 12)
本品由化合物 12K按照化合物 5的制备方法合成， 40%收率。 MS: 399(M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.79 (s, 1H), 6.96(m， 2H)， 6.40(s, 2H)， 5.33 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.84 (dd， J = 2.8, J= 8 Hz, 1H), 3.74 (s， 1H), 2.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.10-2.19 (m， 3H), 2.02 (s， 6H) 1.91 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 1.03 (s, 9H).
实施例十三
N- (2，6-二甲基 -4- ( 8-甲基 -3，4-二氢 -1，4-亚甲基异喹啉 -2 ( 1H) -基） 苯基） -3,3-二甲基 丁酰胺的制备
Figure imgf000038_0001
4-甲基 -3-氧代 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸 （化合物 13A)
本品由 3- (3-甲基苯基） 丁二酸酐按照化合物 5A的制备方法合成。
4-甲基 -3-氧代 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 13B)
本品由化合物 13A按照化合物 5B的制备方法合成， 收率 67%。
4-甲基 -3-肟 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 13C) 本品由化合物 13B按照化合物 5C的制备方法合成， 92%收率。
4-甲基 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯的盐酸盐 （化合物 13D)
本品由化合物 13C按照化合物 5D的制备方法合成。
4-甲基 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸的盐酸盐 （化合物 13E)
本品由化合物 13D按照化合物 5E的制备方法合成。
8-甲基 -1,2-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -3 (4H) -酮 （化合物 13F)
本品由化合物 13E按照化合物 5F的制备方法合成。
8-甲基 -1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉 （化合物 13G)
本品由化合物 13F按照化合物 5G的制备方法合成， 79% 产率。
N- (2,6-二甲基 -4- ( 8-甲基 -3,4-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2 ( 1H) -基） 苯基） -3,3-二甲基 丁酰胺 （化合物 13 )
本品由化合物 13G按照化合物 5的制备方法合成， 26% 收率。 MS: 377.2 (M+H+).1H NMR (400 MHz, CDCls) δ: 7.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.09(s, 1H)， 6.86(d， J= 7.2 Hz 1H)， 6.43 (s， 1H)， 6.36 (s, 2H), 4.92 (s, 1H)， 3.82 (dd， J= 2.8, J= 8.0 Hz, 1H)， 3.74 (s, 1H)， 2.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 2.24 (s, 3H), 2.10-2.19 (m， 2H), 2.01 (s, 6H) 1.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).
实施例十四
N- (2，6-二甲基 -4- ( 1，2，3，4-四氢-1，4- (桥亚甲胺) 萘 -10-基) 苯基） -3,3-二甲基丁酰胺的 制备
Figure imgf000039_0001
1-乙酯 -5-甲酯 -2-苯戊二酸 （化合物 14A)
将苯乙酸乙酯 （35g， 213 mmol) 溶于甲苯 （30 mL) ， 在氮气保护下于 -78 °C下滴入叔 丁醇钾 （6.2 g， 55.4 mmol) 的甲苯（50 mL)溶液中。 15分钟后滴加入 18-冠 -6-醚 （2.82 g， 10.7 mmol) 的甲苯 （50 mL) 溶液， 15分钟后加入丙烯酸甲酯 （1.22 mL) 的甲苯 （5 mL) 溶液。 在 -78°C下搅拌半小时后将反应液导入饱和氯化铵溶液（40 mL) ， 用乙酸乙酯萃取 （3 X 50 mL) ， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 旋干后用石油醚 /乙酸乙酯 = 50/1， 纯化得到 目标化合物 （25.7 g， 49% 收率） 。 2-苯基戊二酸 （化合物 14B)
本品由化合物 14A和氢氧化钾按照化合物 6C的制备方法合成， 98% 收率。
3-苯基二氢呋喃 -2,5-二酮 （化合物 14C)
本品由化合物 14B、 二氯亚砜和乙酰氯按照化合物 6D的制备方法合成。
4-羰基 -1，2，3，4-四氢萘 -1-甲酸 （化合物 14D)
本品由化合物 14C按照化合物 5A的制备方法合成， 49%收率。
4-幾基 -1，2，3，4-四氢萘 -1-甲酸甲酯 （化合物 14E)
本品由化合物 14D按照化合物 5B的制备方法合成， 67%收率。
4-肟 -1，2，3，4-四氢萘 -1-甲酸甲酯 （化合物 14F)
本品由化合物 14E按照化合物 5C的制备方法合成， 98%收率。
4-氨基 -1，2，3，4-四氢萘 -1-甲酸甲酯的盐酸盐 （化合物 14G)
本品由化合物 14F按照化合物 5D的制备方法合成， 75%收率。
4-氨基 -1，2，3，4-四氢萘 -1-甲酸的盐酸盐 （化合物 14H)
本品由化合物 14G按照化合物 5E的制备方法合成， 82%收率。
1，2，3，4-四氢 -1,4- (桥亚甲胺) 萘 -9-酮 (化合物 141)
本品由化合物 14H按照化合物 5F的制备方法合成。
1，2，3，4-四氢 -1,4- (桥亚甲胺) 萘 (化合物 14J)
本品由化合物 141按照化合物 5G的制备方法合成。
N- (2,6-二甲基 -4- ( 1，2，3，4-四氢 -1,4- (桥亚甲胺)萘 -10-基)苯基） -3,3-二甲基丁酰胺（化 合物 14)
本品由化合物 14J按照化合物 5的制备方法合成， 8%收率。 MS: 377 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.80 (s， IH), 7.36-7.34 (m， IH)， 7.34-7.31 (m, IH)， 7.24-7.20 (m, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.05 (s, 1H)， 3.49 (dd, J= 1.2, J= 8.8 Hz, IH), 3.32 (s, 1H)， 2.84 (d， J= 9.2 Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 6H)， 1.92-1.89 (m， IH), 1.50-1.42 (m， 2H), 1.06 (s, 9H).
实施例十五
N-(4-(7-氟 -(2，3，4，5-四氢 -IH-苯并 [c]氮杂 -2(3H)- 基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺
(化合物 15 ) 的制备
Figure imgf000041_0001
(E)-3-(2-氰基 -5-氟苯基)丙烯酸 （化合物 15A)
2-溴 -4-氟苯腈 （3.06 g， 15 mmol), 丙烯酸 （3 mL， 45 mmol), 醋酸钯 （340 mg， 1.5 mmol), 三 (邻甲基苯基)磷 （684 mg， 2.25 mmol),三乙胺 （11 mL， 75 mmol)溶于 30 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 氮气保护下， 在 1 10 °C 反应 3 h。 用饱和碳酸钠溶液调节反应液 PH=8， 乙酸乙酯 萃取， 用 2 N 盐酸溶液调节水相 PH=6， 乙酸乙酯萃取， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 减压旋干 溶剂得到粗产品 （2.8 g， 产率 97%)。
3- (2- (氨甲基) -5-氟苯基)丙酸 （化合物 15B )
EK3-C2-氰基 -5-氟苯基)丙烯酸 （1.91 g， 10 mmol)溶于 2: 1 甲醇 /28%氨水 （120 mL)， 然 后加入雷尼镍（2.00 g)，在氢气下室温反应 16 h，催化剂过滤，减压旋干溶剂得到粗产品 （1.68 g， 85% yield)。
7-氟 -4,5-二氢 -1H-苯并 [c]氮杂环庚烯 -3 ( 2H) -酮 （化合物 15C )
3-(2- (氨甲基) -5-氟苯基)丙酸 （1.64 g， 8.24 mmol), 吡啶 （1.5 mL， 16.5 mmol) 溶于乙腈 /水 (3 : 1， 660 mL)并在冰水中 lO min后， 加入 EDC (2.1 g， 10.7 mmol), 30 min后移走冰水， 在室 温下反应 16 h， 减压旋干溶剂， 二氯甲烷萃取， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 减压旋干溶剂， 柱 层析纯化得产物 （180 mg， 12% yield)。
7-氟 -2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [c]氮杂 （化合物 15D )
在 0 °C 下， 将溶有四氢锂铝 （190 mg， 5 mmol) 的四氢呋喃 （；10 mL) 溶液慢慢滴 加到溶有 7-氟 -4,5-二氢 -1H-苯并 [c]氮杂环庚烯 -3 ( 2H) -酮 （180 mg， 1 mmol) 的四氢呋喃 （20 mL) 溶液中， 滴加完毕后， 升温至回流反应 24 小时， 冷却到室温， 用 20%的氢氧化钾 溶液淬灭， 固体过滤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压旋干得到无色液体 （166 mg， 产 率 99%)。
Ν-(4-(7-氟 -(2，3，4，5-四氢 -1Η-苯并 [c]氮杂 -2(3H)- 基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 15 )
本品由 7-氟 -2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [c]氮杂 （166 mg， 1 mmol)和 N- ( 4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 C360 mg， 1.2 mmol) 按照化合物 5的制备方法合成， 1 10°C 反应 4 小时， 纯化得目标产物 （60 mg， 产率 16%)。 MS: 383 (M+H+)。 iHNMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 7.42-7.46 (m， 1H)， 6.95-6.98 (m， 1H)， 6.86-6.90 (m，lH)， 6.48 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.75 (s 2H), 2.95-2.97 (m， 2H), 2.11 (s， 2H), 2.00 (s， 6H)， 1.73 (s， 2H), 1.01 (s， 9H)。
实施例十六
N-(2,6- 二甲基 -4- (哌啶 -1-基） 苯) -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000042_0001
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 16A)
4-溴-2，6-二甲基氨（10§，0.05 1^1)和三乙胺（15.2 §，0.15 1^)1)溶于干燥的二氯甲烷， 0°C 搅拌反应 20分钟， 然后加入 8.37ml叔丁基乙酰氯， 室温搅拌反应 3小时。 反应结束加入水， 乙酸乙酯提取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮。 粗品用石油醚洗涤， 得到白色固体化 合物 1A ( 12g, 81%收率） 。
N-(2,6- 二甲基 -4- (哌啶 -1-基） 苯) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 16)
本品由哌啶和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3,3-二甲基丁酰胺按照化合物 5 的制备方法合成， 35%收率。 MS: 303 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.22 (brs, 1H), 7.24 (brs, 1H)， 3.41 (s， 4H)， 2.22 (s， 2H), 2.17 (s， 6H)， 1.81 (s， 4H)， 1.62 (brs, 2H), 1.06 (s， 9H).
实施例十七
N-(4-(3，4-二氢异喹 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯) -3，3-二甲基丁酰胺的盐酸盐的制备
Figure imgf000042_0002
4，4-二甲基哌啶 （化合物 17A)
本品由 4，4-二甲基哌啶基 -2,6-二酮按照化合物 5G的制备方法合成， 32%收率。
N-(4-(3，4-二氢异喹啉 -2(1H)-基) -2,6-二甲基苯) -3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物 17) 本品由化合物 17A禾 B N- (4-溴 -2， 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 7的制 备方法合成， 15%产率。 MS:331.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.286 (s, 1Η), 7.47 (brs, 2H), 3.45 (brs, 4H)， 2.24 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.73 (brs, 4H)， 1.07(s, 15H).
实施例十八
N-(2,6- 二甲基 -4- (4-哌啶酮） 苯基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000043_0001
N-(2,6- 二甲基 -4- (4-哌啶酮縮乙二醇） 苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 18A) 本品由 4-哌啶酮縮乙二醇和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3,3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制 备方法合成， 54%收率。 MS: 361 (M+H+).
N-(2,6- 二甲基 -4- (4-哌啶酮） 苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 18)
将化合物 18A溶于丙酮-水 （10 mL-5 mL) ， 于封管中 80°C搅拌 24小时， 然后旋干， 制 备得白色固体化合物 18 (30 mg, 12%收率）。 MS: 317 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.90 (brs, 1H), 6.74 (s， 2H), 3.58-3.55 (m， 4H)， 2.40-2.37 (m， 4H)， 2.17 (s， 2H), 2.10 (s， 6H)，
1.06 (s, 9H).
实施例十九
N- (2， 6-二甲基 -4- ( 1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基） -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000043_0002
N- (2， 6-二甲基 -4- (2-喹啉基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 19A)
将 2-溴喹啉（209 mg， 1.00 mmol)溶于 5 ml 乙二醇二甲醚和 5 mL水的混合溶液中， 依 次加入 （4- (3， 3-二甲基丁酰胺基） -3， 5-二甲基苯基） 硼酸 （381 mg， 1.10 mmol) ， 双三 苯基磷二氯化钯 ( PdCl2(PPh3)2， 35 mg, 0.05 mmol) 和碳酸钾 ( 1.38 g， 10 mmol) 。 反应液在 氮气保护下 80°C搅拌 2小时， 分出乙二醇二甲醚层， 旋除乙二醇二甲醚， 粗品用石油醚 /乙酸 乙酯 =1 :1过柱纯化得到化合物 19A为白色固体 （380 mg， 100%收率） 。 MS: 347.2 (M+H+).
N- (2， 6-二甲基 -4- ( 1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基） -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物
19)
本品由化合物 19A按照化合物 15的制备方法合成， 56%收率。 MS: 351.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.17 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.02 (brs, 2H), 6.70-6.82 (brs, 2H), 4.39 (brs, 1H), 2.84-2.89 (m， 2H), 2.22 (s， 2H), 2.16 (s， 6H)， 1.95-2.05 (brs, 2H), 1.07 (s， 9H).
实施例二十
N-(4-(6-氟 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲基苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制 备
Figure imgf000044_0001
N-(4-氟苯基)肉桂酰胺 （化合物 20A)
将吡啶（ 1.46 mL)和 4-二甲胺基吡啶溶于 10 mL 的二氯甲烷中， 降温至 0°C， 氮气保护 下， 滴加肉桂酰氯 （3.00 g， 0.018 mol) 的二氯甲烷溶液 10 mL， 搅拌 15分钟后， 0°C下滴加 4-氟苯胺 （2.00 g， 0.018 mol) 的二氯甲烷溶液 10 mL， 10分钟后滴加完毕， 搅拌 15分钟。 升 至室温， 搅拌 4个小时。 反应完毕， 加入水， 用二氯甲烷萃取三遍， 合并二氯甲烷层， 干燥， 粗品经石油醚 /乙酸乙酯 =1 : 1过柱纯化得化合物 20A为白色固体 (4.30 g， 99%收率）。 MS: 242.1 (M+H+).
6-氟喹啉 -2-醇 （化合物 20B)
将化合物 20A ( 3.93 g, 0.016 mol) 与三氯化铝 （6.52 g， 0.049 mol) 置于封管中， 快速升 温至三氯化铝的熔融状， 并于 120°C下搅拌反应 3小时。 冷却至室温， 加入冰水， 乙酸乙酯 萃取三遍， 合并有机层， 干燥， 粗品用石油醚 /乙酸乙酯 =1 :5过柱纯化得到化合物 20B为灰色 固体 （1.74 g，66%收率） 。 MS: 164.2 (M+H+).
2-氯 -6-氟喹啉 （化合物 20C)
本品由化合物 1A和苯基膦酰二氯按照化合物 1A的制备方法合成， 75%收率。 MS: 182.1(M+H+).
N-(4-(6-氟喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 20D)
将化合物 20C (227 mg， 1.25 mmol)溶于 15 mL 乙二醇二甲醚和 15 mL水的混合溶液中， 依次向溶液中加入 N- (2， 6-二甲基 -4- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧杂硼烷 -2-基）苯基) -3 , 3-二甲基丁酰胺 （476 mg， 1.38 mmol) ， 碳酸钾 （4.15 g， 30 mmol) ， 双三苯基磷二氯化 钯 ( 88 mg, 0.13 mmol) 。 氮气保护下， 反应液 80°C搅拌 3个小时， 反应完毕， 分出有机层， 旋干， 粗品用石油醚 /乙酸乙酯 =1 : 1过柱纯化得到目标化合物， 为白色固体（258 mg，57% 收 率） 。 MS: 365.2 (M+H+).
N-(4-(6-氟 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲基苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化 合物 20) 本品由化合物 20D 按照化合物 15的制备方法合成， 45%收率。 MS: 369.3 (Μ+Η+) Η NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.19 (s， 1H), 7.17 (s， 1H), 6.91-6.96 (brs, 3H), 4.37-4.39 (m， 1H)， 2.90-2.92 (m， 1H), 2.76-2.77 (m， 1H), 2.23 (s， 2H), 2.16 (s， 6H)， 2.00-2.08 (brs, 2H), 1.07 (s， 9H). 实施例二 ^一
N-(4-(8-氟 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲基苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000045_0001
N-(2-氟苯基)肉桂酰胺 （化合物 21A)
本品由 2-氟苯胺和肉桂酰氯按照化合物 20A的制备方法合成， 93%收率。
8-氟喹啉 -2-醇 （化合物 21B)
本品由化合物 21A按照化合物 20B的制备方法合成， 75%收率。
2-氯 -8-氟喹啉 （化合物 21C)
本品由化合物 28B按照化合物 1A的制备方法合成， 47%收率。
N-(4-(8-氟喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 21D)
本品由化合物 21C和 N- (2， 6-二甲基 -4- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧杂硼烷 -2- 基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 20D的制备方法合成， 50% 收率。
N-(4-(8-氟 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲基苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺（化合物 21 ) 将化合物 21D (400 mg, 1.13 mmol)溶于 10 mL 的甲醇溶液中，加入二氧化铂（40 mg)， 滴加一滴醋酸， 氢气置换反应体系三遍， 室温搅拌反应过夜。 反应完毕， 滤除催化剂， 滤液 旋干， 粗品经制备分离得到化合物 21为白色固体 （360 mg，90%收率） 。 MS: 369.3 (M+H+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.10 (s, 1H)， 7.01 (s, 2H), 6.86 (m， 1H)， 6.74 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.45 (m， 1H), 5.78 (s, 1H), 4.39 (m， 1H), 2.77(m, 1H), 2.55 (m， 1H), 2.21 (s, 2H), 2.13 (s, 6H)， 1.88 (m, 2H), 1.06 (s， 9H).
实施例二十二
N-(4-(6，8-二氟 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲基苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000046_0001
N-(2，4-二氟苯基)肉桂酰胺 （化合物 22A)
本品由 2，4-二氟苯胺和肉桂酰氯按照化合物 20A的制备方法合成， 98%收率。 MS: 260.1 (M+H+).
6，8-二氟喹啉 -2-醇 （化合物 22B)
本品由化合物 22A按照化合物 20B的制备方法合成， 66%收率。 MS: 182.1 CM+H+)。 2-氯 -6， 8-二氟喹啉 （化合物 22C)
本品由化合物 22B和苯基膦酰二氯按照化合物 1A的制备方法合成， 78%收率。 MS: 200.0 (M+H+).
N-(4-(6，8-二氟喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 22D)
本品由化合物 22C和 N- (2， 6-二甲基 -4- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧杂硼烷 -2- 基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺按照化合物 20D的制备方法合成， 100% 收率。 MS: 383.3(M+H+).
N-(4-(6，8-二氟 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲基苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合 物 22)
本品由化合物 22D按照化合物 21的制备方法合成， 61%收率。 MS: 387.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.10 (s， 1H), 7.02 (s， 2H), 6.89-6.94 (m， 1H), 6.69 (d， J= 9.6Hz， 1H)， 5.68 (s， 1H)， 4.34-4.36 (m， 1H)， 2.76-2.83(m, 1H)， 2.54-2.60 (m， 1H)， 2.21 (s， 2H), 2.21(s, 6H)， 1.84-2.00(m, 2H), 1.06 (s， 9H).
实施例二十三
N-(2，6-二甲基 -4- ( 1-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基） 苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 的制备
Figure imgf000046_0002
N- (2， 6-二甲基 -4- (2-喹啉基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 23A)
本品由 2-溴喹啉和 （4- (3， 3-二甲基丁酰胺基） -3， 5-二甲苯基） 硼酸按照化合物 19A 的制备方法合成， 85%收率。 MS: 347.2 (M+H+). N- (2， 6-二甲基 -4- ( 1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基） -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 23B) 本品由化合物 23A按照化合物 21的制备方法合成， 62%收率。 MS: 351.3 (M+H+).
N-(2，6-二甲基 -4- ( 1-甲基-1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基） 苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 (化合物 23 ) 将化合物 23B ( 152 mg， 0.43 mmol)溶于 10 mL 甲醇中，依次加入 0.1 mL的甲醛水溶液， 氰基硼氢化钠（ 54 mg， 0.86 mmol)和 1滴醋酸。 反应液于 60°C下搅拌 3小时。 反应完， 用水 淬灭， 旋除甲醇， 剩余水相用乙酸乙酯萃取三遍， 干燥， 旋除溶液得粗品， 经制备分离得产 物， 该产物用盐酸乙醚溶液酸化得其盐酸盐即为化合物 23， 白色固体 （132 mg，76%收率） 。 MS: 365.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.06 (s， 1H), 7.04-7.08 (t， Ji = 1.2Hz, J2 = 7.2Hz 1H), 6.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s， 2H), 6.63 (d， J= 8.8Hz， 1H), 6.51-6.55 (t， Ji = 6.8 Hz, J2 = 8.0 Hz 1H), 4.43-4.46 (t， Ji = J2 = 4.8Hz， 1H), 2.79 (s， 3H), 2.51-2.61 (m， 1H), 2.39-2.47 (m， 1H), 2.20 (s， 2H), 2.10 (s， 6H)， 1.89-2.08 (m， 2H), 1.06 (s， 9H).
实施例二十四
N-(4-(6-氟小甲基 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合 物 24) 的制备
Figure imgf000047_0001
化合物 20 ( 143 mg， 0.37 mmol)溶于 10 mL 甲醇溶液，搅拌下，依次加入甲醛水溶液（0.3 mL) ， 氰基硼氢化钠 （47 mg， 0.74 mmol) 和一滴醋酸。 反应液回流搅拌过夜。 加入水， 用 乙酸乙酯萃取三遍， 合并有机层， 干燥， 旋干， 粗品经制备分离得化合物 24 ( 117 mg, 83% 收率） 。 MS: 381 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.06 (s， 1Η), 6.86-6.92 (m， 1H)， 6.79-6.82 (m 3H), 6.58-6.62 (dd， Ji = J2 = 4.8Hz， 1H), 4.41 (t， Ji = 5.2Hz, J2 = 4.4Hz， 1H), 2.76 (s， 3H), 2.59-2.63 (m， 1H), 2.44-2.50 (m， 1H), 2.20 (s， 2H), 2.10 (s， 6H), 1.91-2.04 (m， 2H), 1.06 (s， 9H).
实施例二十五
N-(4-(6，8-二氟小甲基 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺（化 合物 25 ) 的制备
Figure imgf000047_0002
本品由化合物 22按照化合物 24的制备方法合成， 74%收率。 MS: 401 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.07 (s， 1H), 6.95-7.01 (m， 3H), 6.74-6.76(m, 1H), 4.07-4.1 l(dd, Ji = 3.6Hz, J2 = 4.0Hz, 1H)， 2.75-2.84 (m， 1H)， 2.74 (s, 3H), 2.51-2.60 (m， 1H)， 2.21(s, 2H), 2.13 (s, 6H)， 2.08 (s， 1H), 1.73-1.83 (m， 1H), 1.06 (s， 9H).
实施例二十六
N- ( 4- ( 1， 2， 3， 4-四氢异喹啉 -3-基） 2， 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000048_0001
N- ( 4 (-异喹啉 -3-基） 2， 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 26A)
本品由 3-溴喹啉和 N- ( 2， 6-二甲基 -4- ( 4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧杂硼烷 -2-基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 20D的制备方法合成， 91%收率。
N- ( 4- ( 1， 2， 3， 4-四氢异喹啉 -3-基） 2， 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺（化合物 26 ) 本品由化合物 26A按照化合物 21的制备方法合成， 25% 收率。 MS: 350.8 (M+H+). 1H
NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.1 1 (s, 1H), 7.10 (m， 6H)， 4.02 (m， 2H), 3.80 (m， 1H), 3.36 (m，
1H), 2.86 (m， 1H), 2.75 (m， 1H), 2.22 (s， 2H), 2.15 (s， 6H)， 1.07 (s， 9H).
实施例二十七
N-(2，6-二甲 -4- ( 1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -3-基) 苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000048_0002
N- ( 2， 6-二甲基 -4- ( 3-喹啉基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 27A)
本品由 3-喹啉硼酸和 N- ( 4-溴 -2， 6-二甲苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 19A的 制备方法合成， 82%收率。 MS: 347.2 (M+H+).
N-(2，6-二甲基 -4- ( 1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -3-基）苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合物
27 ) 化合物 27A ( 443 mg, 1.28 mmol) 溶于 20 mL 的甲苯溶液中， 加入 2,6-二甲基 -1 ,4-二氢 -3,5-吡啶二羧酸二乙酯 ( 777 mg, 3.07 mmol) 和磷酸二苯酯 ( 32 mg, 0.13 mmol ) 。 氮气保护 下， 加热至 120°C搅拌过夜。 反应液用饱和氯化钠水洗， 旋除甲苯， 粗品经制备得产物， 该 产物用盐酸乙醚溶液酸化得到化合物 27为白色固体 (224 mg, 45% 收率)。 MS: 351.3 (M+H+). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (s， 1H), 7.19-7.22 (m， 2H), 3.34-3.49 (m， 2H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.98-3.00 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.16 (s, 6H)， 1.07 (s, 9H).
实施例二十八
N-(4-(3，4-二氢喹啉 -1(2H)-基) -2，6-二甲基 )-3， 3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000049_0001
本品由四氢喹啉和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制备 方法合成， 收率 34%。 MS: 351 (M+H+). 1HNMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.07 (s， 1Η), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (s， 2H), 6.84-6.89 (m，lH)， 6.58-6.64 (m， 1H), 6.55 (d， J= 8 Hz, 1H), 3.53 (t， J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s， 2H), 2.11 (s， 6H)， 1.89-1.96 (m， 2H), 1.06 (s， 9H). 实施例二十九
N-(4- (吲哚 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺的盐酸盐的制备
Figure imgf000049_0002
叔丁基 -2- (4- (3， 3-二甲基丁酰胺基） 3， 5-二甲苯基） -1H-吲哚 -1-羧酸酯（化合物 29A) 本品由 ( 1- (叔丁基丁酰胺基) -1H-吲哚 -2-基)硼酸和 N- (4-溴 -2， 6-二甲苯基) -3， 3- 二甲基丁酰胺按照化合物 19A的制备方法合成， 59%收率。 MS: 379.3 (M-56+H+).
叔丁基 -2- (4- (3， 3-二甲基丁酰胺） 3， 5-二甲苯基） 吲哚 -1-羧酸酯 （化合物 29B) 将化合物 29A (200 mg， 0.46 mmol) 溶于 5 mL 的甲醇溶液中， 加入 10%的钯碳催化剂 (40 mg) ， 氢气置换三次， 加热至 45°C搅拌反应 2小时， 滤除催化剂， 旋除甲醇得到化 合物 29B的粗品， 直接用于下一步反应 （238 mg， 100%收率） 。 MS: 381.2 (M+H+).
N-(4- (吲哚 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物 29)
将化合物 29B (238 mg, 0.55 mmol) 溶于 6 mL 的二氯甲烷溶液中， 滴加 1 mL 的三氟 乙酸， 室温下搅拌反应 3小时， 旋干二氯甲烷和三氟乙酸， 剩余物用 50 mL饱和的碳酸 氢钠水溶液溶解， 乙酸乙酯萃取三遍， 干燥， 旋除乙酸乙酯， 粗品经制备分离得产物， 再用盐酸乙醚溶液酸化得其盐酸盐即为化合物 29， 为白色固体 （150 mg，74%收率） 。 MS: 337.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.36-7.55 (m， 4Η)， 7.26 (s, 2Η), 5.24-5.29 (t, Ji = 8.4Hz， h = 8.8Hz, 1H), 3.67-3.73 (m， 1H), 3.52-3.58 (m， 1H), 2.35 (s， 2H), 2.28 (s， 6H)， 1.16 (s， 9H). 实施例三十
N- (4- (吲哚小基) -2， 6-二甲基) -3， 3-二甲基丁酰胺 (化合物 30) 的制备
Figure imgf000050_0001
本品由二氢吲哚和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制备 方法合成， 收率 34%。 MS: 337 (M+H+). ^MR (CDC13, 400 MHz): δ 7.04-7.17 (m， 3H), 6.95 (s: 2H), 6.75 (t， J= 7.2 Hz, 1H)， 6.57 (s，lH)， 3.92 (t， J= 8.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.29 (s， 2H), 2.24 (s, 6H)， 1.16 (s, 9H).
实施例三 ^一
N-(4- (6-氟 -1，2，3，4-四氢萘 -2-基） 2，6-二甲基苯) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000050_0002
2-三氟甲磺酰氧基 -6-氟 -1,4-二氢萘 （化合物 31A)
于 -78°C下，往 LiHMDS (双三甲基硅基胺基锂， 1M, 14.6 mL, 14.6 mmol)的四氢呋喃（20 mL) 溶液中滴加 6-氟 -3,4-二氢萘 -2 ( 1H) -酮 （2 g， 12.2 mmol) 的四氢呋喃 （20 mL) 溶液， 反应一小时后， 滴加 N-苯基双 (三氟甲烷磺酰)亚胺 （4.8 g， 13.4 mmol) 的四氢呋喃 （20 mL) 溶液， 于 -78°C下继续搅拌一小时， 然后升至室温下搅拌 15小时。 用饱和碳酸氢钠溶液淬灭 反应， 加入 2M的氢氧化钠溶液， 用乙酸乙酯 G x lOO mL)萃取， 饱和食盐水洗， 无水硫酸 钠干燥， 旋干得粗品， 用石油醚纯化得化合物 31A ( l g, 28% 收率） 。
N-(4- (6-氟 -1,4-二氢萘 -2-基） 2，6-二甲基苯) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 31B)
本品由化合物 31A和 N- (2,6-二甲基 -4- (4，4，5，5-四甲基 -1，3，2，-二氧杂硼烷 -2-基） 苯基） -3,3-二甲基丁酰胺按照化合物 20D的制备方法合成， 77% 收率。 MS: 366 (M+H+).
N-(4- (6-氟 -1，2，3，4-四氢萘 -2-基） 2，6-二甲基苯) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 31 ) 本品由化合物 31B按照化合物 29B的制备方法合成， 16% 收率。 MS: 368 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.06-7.03 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.84 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.99-2.80 (m， 5H)， 2.33 (s， 2H), 2.27 (s， 6H)， 2.12-2.08 (m， 1H), 1.94-1.84 (m， 1H), 1.18 (s, 9H). 实施例三十二
N 2，6-二甲基 -4-(2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [6]氮杂卓 -1-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000051_0001
苯并环己酮肟 （化合物 32A)
本品由 1-四氢萘酮按照化合物 5C的制备方法合成， 收率 100%。
4，5-二氢 -1H-苯并 [6]己内酰胺 -2(JH)-酮 （化合物 32B )
化合物 32A (4.4 g， 27.3 mmol) 加入到多聚磷酸 （120 g) 中，升温至 80 °C 反应 16 小时， 将反应液加入到水 （50 mL) 中溶解， 乙酸乙酯萃取 （50 mLx3 ) ， 合并有机层干燥， 减压旋 干， 乙醇重结晶得到化合物 32B (3.8 g， 收率 84% )。
2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [6]氮杂卓 （化合物 32C)
本品由化合物 32B按照化合物 5G的制备方法合成， 收率 81%。
N 2，6-二甲基 -4-(2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [6]氮杂卓 -1-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物
32)
本品由化合物 32C和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的 制备方法合成，收率 27%。 MS: 365 (Μ+Η+). ^MR (DMSO, 400 ΜΗζ): δ 8.79 (s， 1H), 7.32-7.34 (m， 1H)， 7.22-7.27 (m， 1H)， 7.16-7.20 (m，lH)， 7.08-7.10 (m， 1H)， 6.23 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.57-2.60 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.73-1.75 (m, 2H), 1.60-1.61 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). 实施例三十三
N-(4-(4，5-二氢 -IH-苯并 [J]氮杂卓 -3 H)-基) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的盐酸盐 的制备
Figure imgf000051_0002
2，2'-(1，2-亚苯基)二乙醇 （化合物 33A)
在圆底烧瓶中加入 LiAl¾ (氢化铝锂， 1.04 g， 30 mmol), THF (；四氢呋喃， 20.00 mL), 2,2'- (1,2-亚苯基)二乙酸 （2.00 g， 100 mmol)。反应液回流 16小时。 TLC 监测显示反应结束. 将 100 mL水滴加到反应液中， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥， 减压蒸出 有机溶剂得到化合物 33A的粗产品 (1.60 g， 收率 96%)。 无需纯化直接用于下一步反应。
2，2'-(1，2-亚苯基)二 (-2,1-亚乙烯基)二甲磺酸酯 （化合物 33B)
在圆底烧瓶中加入化合物 33A(498 mg， 3 mmol), 三乙胺 (606 mg， 6 mmol), 二氯甲烷 (10 mL 甲基磺酰氯 （684 mg， 6 mmol) 溶到 10 mL二氯甲烷当中， 缓慢滴加到反应液中。 室温 搅拌 30分钟。 TLC (EA:PE=1 :5)监测反应结束。 减压蒸出溶剂， 在瓶中加入 lOO mL乙酸乙 酯， 50mL水洗， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸出溶剂得到化合物 33B粗品 （1.00 g， 收率 100%)。
2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [ ]氮杂卓 （化合物 33C)
在封管中加入化合物 33B ( 644 mg, 2 mmol) ， 氨水 （；5 mL， 17%)于封管中 90 °C搅拌 3 小时。 LCMS检测反应结束。 减压蒸出溶剂得到化合物 33C (280 mg, 100% 收率）。 MS: 148 [Μ+Η]+.
Ν-(4-(4，5-二氢 -1H-苯并 [J]氮杂卓 -3 H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐 (化合物 33 )
本品由化合物 33C和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺按照化合物 7的制备方 法合成， 52%收率。 MS: 365 [M+H-HC1(36.5)]+. ^MR ( -DMSO, 400 MHz): δ 9.27 (s, 1H)， 7.22-7.15 (m, 4H), 3.65-2.96 (m, 8H), 2.22-2.10(m, 8H), 1.06(s, 9H).
实施例三十八
N-(6-(4，5-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -6(7H)-基) -2，4-二甲基吡啶 -3-基) -3，3-二甲基丁酰胺的制 备
Figure imgf000052_0001
6-(4，6-二甲基 -5-硝基吡啶 -2-基) -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 （化合物 38A)
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-C]吡啶和 6-氯 -2,4-二甲基 -3-硝基吡啶按照化合物 1B的制 备方法合成， 收率 79%。
6-(4，5-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -6(7H)-基) -2,4-二甲基吡啶 -3-胺 （化合物 38B)
本品由化合物 38A按照化合物 1C的制备方法合成， 收率 98%。
N-(6-(4，5-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -6(7H)-基) -2,4-二甲基吡啶 -3-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合 物 38 )
本品由化合物 38B按照化合物 2的制备方法合成，收率 73%。 NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.26 (s, 1Η), 7.12 (d， J= 4.8 Hz, 2H), 6.85 (d， J= 4.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (t， J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 (t， J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s， 3H), 2.26 (s， 2H), 2.17 (s， 3H), 1.13 (s, 9H). MS: 358.5 [M+H]+.
实施例三十九 N-(6-(4，5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-基) -2，4-二甲基吡啶 -3-基) -3，3-二甲基丁酰胺的制 备
Figure imgf000053_0001
6-(4，6-二甲基 -5-硝基吡啶 -2-基) -4，5，6，7-四氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 （化合物 39A)
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩并 [2，3-c]吡啶和 6-氯 -2,4-二甲基 -3-硝基吡啶按照化合物 1B的制 备方法合成， 收率 79%。
6-(4，5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-基) -2,4-二甲基吡啶 -3-胺 （化合物 39B)
本品由化合物 39A按照化合物 1C的制备方法合成， 收率 98%。
N-(6-(4，5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-基) -2,4-二甲基吡啶 -3-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合 物 39)
本品由化合物 39B按照化合物 2的制备方法合成，收率 73%。MS: 358.2 (M+H+). 1H NMR (CDCls, 400 MHz): δ 7.12 (d， J= 5.2 Hz 1H), 6.90 (d, J= 4.8 Hz 1H), 6.61 (brs, 1H), 6.41 (s， 1H)， 4.75 (s, 2H), 3.87 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (s， 9H).
实施例四十
N- (4- (6，7-二氢噻吩 [3，4-C]吡啶 -5 (4H) -基） -2，6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺的制
Figure imgf000053_0002
4-溴噻吩 -3-甲酸乙酯 （化合物 40A)
3， 4-二溴噻吩 （2.3 mL， 20.9 mmol) 溶于四氢呋喃 （40 mL) ， 在冰水浴下加入异丙基 氯化镁 （2.0 M的四氢呋喃溶液， 13 mL， 26 mmol) ， 继续搅拌 5小时。 在冷却下加入氯甲 酸乙酯 （2.5 mL， 26 mmol) ， 缓慢升至室温继续搅拌 16小时。 加入 5 mL水再继续搅拌 10 分钟。 真空旋干四氢呋喃， 并用乙酸乙酯 （200 mL)稀释， 再加入 1 N盐酸调节 pH近中性。 分离有机相并用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤旋干， 得化合物 40A的粗产物（3.3 g， 67%收率） 。
4- (2-乙酰胺基乙烯基） 噻吩 -3-甲酸乙酯 （化合物 40B)
化合物 40A ( 1.5 g, 6.38 mmol)溶于 N， N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶液（V, 4/1， 20 mL) ， 分别加入三 （2-甲基苯基） 膦 （388 mg， 1.28 mmol) ， N-乙烯基乙酰胺 （2.7 g， 31.9 mmol)和醋酸钯（143 mg， 0.638 mmol) ， 在氮气保护下加热至 80 °C反应 12小时。 冷 却至室温， 倒入适量水中， 并用乙酸乙酯 （3x50 mL) 萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗 涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋干， 柱层析（石油醚： 乙酸乙酯 =3 : 1 )得到化合物 40B ( 1.55 g， 99%收率） 。
4- (2-乙酰胺基乙基） 噻吩 -3-甲酸乙酯 （化合物 40C)
化合物 40B ( 1.55 g, 6.37 mmol) 溶于甲醇 （20 mL) ， 加入钯碳催化剂 （800 mg) 常压 氢化 12小时。 过滤除去催化剂， 旋干溶液得化合物 40C的粗产物 （1.5 g， 96%收率） 。
4- (2-胺基乙基） 噻吩 -3-甲酸盐酸盐 （化合物 40D)
化合物 40C粗品 （lOO mg, 0.41 mmol)加入到 10 mL 2 N盐酸中， 回流 12小时， 真空下 浓縮得化合物 40D， 无需纯化直接投入下一步反应。
6,7-二氢噻吩 [3，4-c]吡啶 -4 ( 5H) -酮 （化合物 40E)
化合物 40D溶于吡啶 （5 mL) ， 加入 N，N-二环己基碳二亚胺 （250 mg， 1.2 mmol) ， 室 温下继续搅拌 12小时。 过滤除去不溶物， 旋干溶剂， 柱层析得化合物 40E ( 60 mg, 两步收 率 93%) 。
4，5，6，7-四氢噻吩 [3，4-c]口比啶 （化合物 40F)
化合物 40E溶于四氢呋喃 （5 mL) ， 加入硼烷-四氢呋喃络合物（2 mL， 1 M的四氢呋喃 溶液， 2 mmol) ， 加热至回流反应 14小时， 冷却至室温， 再加入 2 mL 1M的氯化氢甲醇溶 液， 加热至回流反应 4小时。 冷却至室温， 将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中， 并用二氯甲烷萃 取两次， 合并有机相用水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 柱层析 （石油醚： 乙 酸乙酯 =1 : 1 ) 得化合物 40F (42 mg, 77%收率） 。
N- (4- ( 6,7-二氢噻吩 [3，4-C]吡啶 -5 (4H) -基） -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化 合物 40)
本品由化合物 40F和 N- (4-溴 -2， 6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制 备方法合成， 9%收率。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.84(s, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 6.38(s, 2H), 4.85-4.93(m, 1H)， 4.34(dd, J = 13.2 Hz, J = 115 Hz, 2H), 2.16(s, 2H), 2.10(s, 6H)， 1.35-1.40(m, 3H), 1.05(s， 9H).
实施例四 ^一
N-(4-( -二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-基) -2，6-二甲 -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000055_0001
3-(2-氨基)噻吩盐酸盐 （化合物 41A)
将噻吩 -3-基 -乙腈 （2.0 g， 16.2 mmol) 溶于四氢呋喃 （36 mL) 中，慢慢加入硼烷-二甲硫醚 复合物 （3.0 mL， 30.4 mmol)， 反应混合物加热到回流反应 16小时。 恢复室温， 缓慢加入甲醇 淬灭反应。然后再加入饱和的氯化氢 /甲醇溶液 （10 mL)，室温搅拌 20分钟，浓縮得固体初品， 用乙醚（20 mL) 洗涤，过滤得化合物 41A为白色固体 （2.5 g， 收率 94%)。 MS: 128.1 [M+H]+.
3-(2-甲酰胺基乙基)噻吩盐酸盐 （化合物 41B)
将化合物 41A(1.3 g，7.7 mmol) 溶于甲酸乙酯 （25 mL) 中，反应混合物加热到回流反应 3 小时。 浓縮， 残渣用二氯甲烷和水溶解， 分液， 有机相依次用 2 N 稀盐酸 （l x 40 mL) 和饱 和食盐水 （l x 40 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮得化合物 41B粗品 （0.98 g， 收率 82%), 不纯化直接投入下一步反应。 MS: 156.1 [M+H]+.
3，4-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 （化合物 41C)
将化合物 41B (0.98 g， 6.3 mmol) 溶于乙腈 (15 mL) 中， 加入三氯氧磷 (1.0 mL, 11.0 mmol), 然后室温反应 4小时。 反应混合物浓縮， 残渣用水溶解， 水相用乙醚洗涤， 然后用 浓氨水调节至碱性。水相用二氯甲烷萃取 （3 x 30 mL)， 合并有机相， 饱和食盐水 （l x 40 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮得化合物 41C (0.68 g， 收率 78%)。 MS: 138.1 [M+H]+.
4，5，6，7-四氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 （化合物 41D)
将化合物 41C (0.68 g， 5.0 mmol) 溶于甲醇 (15 mL) 中， 加入硼氢化钠 (0.32 g, 8.4 mmol), 然后室温反应 2小时。 缓慢加入水淬灭反应， 浓縮， 残渣用水溶解， 水相用乙酸乙 酯萃取 （3 x 30 mL)， 合并有机相， 饱和食盐水 （l x 40 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮得化合物 41D (0.68 g， 收率 98%)。 MS: 140.1 [M+H]+.
N-(4-(4，5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 41 ) 本品由化合物 41D和 N- (4-溴代 -2， 6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5 的制备方法合成， 收率 70% o MS: 357.3 [M+H]+. 1H NMR (CDC13， 400 MHz): δ 7.13 (d，J= 5.2 Hz 1H)， 6.80 (d, J= 5.2 Hz 1H), 6.69 (s, 2H), 6.53 (brs, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.56 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.81 (t，J= 5.6 Hz, 2H), 2.26 (s， 2H), 2.20 (s， 6H)， 1.14 (s， 9H). MS: 357.2 (M+H+). 实施例四十二
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3， 2-c]吡啶 -5 ( 4H) -基) )-2， 6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺（化 合物 42 ) 的制备
Figure imgf000056_0001
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-0 |吡啶和 ( 4善 2， 6-二甲基苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 按照化合物 5的制备方法合成， 16% 收率。 MS: 357.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 ( d， J = 5.2 Hz, 1H) ， 6.74 ( s, 2H) ， 6.55 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.59-3.62 (t, Ji = 6 Hz, J2= 5.6 Hz, 1H), 3.00 (brs, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 6H)， 1.17 (s, 9H). 实施例四十三
N-(4-(6，7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制 备
Figure imgf000056_0002
叔丁基 6，7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)-羧酸酯 （化合物 43A)
将 (E)-叔丁基 3 二甲氨基)甲叉基 )-4-哌啶酮 -1-羧酸酯 (3 g， 1 1.8 1^^1)溶于甲醇(50 11^) 中， 缓慢加入水合肼 (0.3 mL， 1.25 eq)。 反应混合物被加热到回流反应 1小时后， 冷却至室温， 浓縮， 残渣用乙酸乙酯溶解， 水洗， 食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干得到化合物 43A 为白色固体 （2.30 g， 88%)。
4，5，6，7-四氢 -1H-卩比唑并 [4，3-c]卩比啶 （化合物 43B )
将化合物 43A (0.44 g， 2 mmol)溶于二氯甲烷 (10 mL)中， 加入三氟乙酸 (1 mL)。 室温反应 3小时后， 浓縮， 得到化合物 43B为白色固体 C0.7 g， 100%)。
N-(4-(6，7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合 物 43 )
本品由化合物 43B和 N- ( 4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的 制备方法合成， 20%收率。 MS: 341.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42 (s, 1H), 6.97 (s， 2H), 4.23 (s， 2H), 3.58 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.28 (s， 2H), 2.18 (s， 6H)， 1.12 (s, 9H).
实施例四十四 N-(2，6-二甲基 -4-(l-甲基 -6,7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰 胺的制备
Figure imgf000057_0001
1-甲基 -6,7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)- 叔丁基羧酸酯 （化合物 44A)
向溶有 6，7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)- 叔丁基羧酸酯 （550 mg， 2.5 mmol)的四氢 呋喃 （20 mL)溶液中依次缓慢加入氢化钠 (150 mg， 1.5 eq)和碘甲烷 (150 /L， 1.2 eq)。 室温搅拌
3小时， 加水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。 过 滤， 滤液浓縮得甲基化异构体化合物 44A和化合物 45A的混合物 (500 mg)。 粗产物直接用于 下一步反应。
1-甲基 -6,7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 （化合物 44B)
将所得化合物 44A和化合物 45A的混合物 （0.50 g)溶于 5 mL三氟乙酸中， 室温搅拌 3 小时。 反应结束后， 直接减压蒸干溶剂得黄色固体， 即化合物 44B和化合物 45B的三氟乙酸 盐的混合物 (0.93 g， 100%)。 粗产物直接用于下一步反应。
N-(2，6-二甲基 -4-(1-甲基 -6,7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰 胺 （化合物 44)
本品由化合物 44B和化合物 45B的三氟乙酸盐的混合物和 N- (4-溴代 -2， 6-二甲基苯基） -3, 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制备方法合成，收率 40%。 MS: 355.5 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCls) δ: 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.28 (t，J= 5.6 Hz, 2H), 2.29 (s， 2H), 2.16 (s， 6H)， 1.09 (s， 9H). NOESY(H→H): CH， δΗ = 7.67 (CH2, δΗ= 4.32); CHX 2, δΗ= 6.94 (CH2, δΗ= 4.32, CH2， δΗ= 3.67); CH3, δΗ= 3.79 (CH2， δΗ = 2.94); CH2, δΗ= 2.94 (CH3, δΗ= 3.79, CH2， δΗ= 3.67).
Figure imgf000057_0002
实施例四十五
Ν-(2，6-二甲基 -4-(2-甲基 -6,7-二氢 -2Η-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4Η)-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰 胺的制备
Figure imgf000058_0001
2-甲基 -6，7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)- 叔丁基羧酸酯 （化合物 45A)
本品由 6，7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)- 叔丁基羧酸酯按照化合物 44A的制备方法 合成， 得到化合物 44A和化合物 45A的混合物。
2-甲基 -6,7-二氢 -1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 （化合物 45B)
本品由化合物 44A和化合物 45A的混合物按照化合物 44B的制备方法合成，得到化合物 44B和化合物 45B的混合物。
N-(2，6-二甲基 -4-(2-甲基 -6,7-二氢 -2H-吡唑并 [4，3-c]吡啶 -5(4H)-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰 胺 （化合物 45 )
本品由化合物 44B和化合物 45B的三氟乙酸盐的混合物和 N- (4-溴代 -2， 6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制备方法合成，收率 10%。 MS: 355.5 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCls) δ: 7.82 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s， 2H), 2.17 (s， 6H)， 1.10 (s, 9H).
实施例四十六
N-(2, 6-二甲基 -4- (1-甲基 -6， 7-二氢 -1H-吡咯 [3， 2-c]吡啶 -5(4H)-基)苯基) -3， 3-二甲基 丁酰胺
Figure imgf000058_0002
(E)-l-甲基 -2-(2-硝基乙烯基) -1H-吡咯 （化合物 46A)
在圆底烧瓶中加入 1-甲基 -1H-吡咯 -2-甲醛 C4 g， 50 mmol), 硝基甲烷 （；75 mL)， 醋酸铵 (3.85 g, 50 mmol 回流 4小时， TLC 检测反应结束， 减压蒸出溶剂。加入 lOOmL乙酸乙酯， 水洗 (50mL)，饱和氯化钠洗 (50mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到化合物 46A (6.5 g 85%收率）。
2-(1-甲基 -1H-吡咯 -2-基)乙胺 （化合物 46B)
本品由化合物 46A按照化合物 5G的制备方法合成， 81.9%收率。 MS: 166
[M+42(CH3CN)]+.
N-(2-(l-甲基 -1H-吡咯 -2-基)乙基)甲酰胺 （化合物 46C) 本品由化合物 46B和甲酸乙酯按照化合物 41B的制备方法合成， 33.8% 收率。 MS: 153 [M+H]+.
1-甲基 -6， 7-二氢 -1H-吡咯 [3， 2-c]吡啶 （化合物 46D)
本品由化合物 46C按照化合物 41C的制备方法合成， 22.6%收率。 MS: 135 [M+H]+. 1-甲基 -4， 5， 6， 7-四氢 -1H-吡咯 [3， 2-c] 吡啶 (化合物 46E)
本品由化合物 46D按照化合物 41D的制备方法合成， 49%收率。 MS: 137 [M+H]+.
N-(2, 6-二甲基 -4- (1-甲基 -6， 7-二氢 -1H-吡咯 [3， 2-c]吡啶 -5(4H)-基)苯基) -3， 3-二甲基 丁酰胺 （化合物 46)
本品由化合物 46E和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3,3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制备方法 合成， 45%收率。 MS: 354[M+H]+. 1HNMR (d6-OMSO 400ΜΗζ)δ: 9.14 (9.14， brs 1Η)， 7.12(d,lH: J=3.2), 6.68(d， 1H， J=2), 5.88 (d， 2H， J=2.4), 4.34 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.87 (s, 2H): 2.21 (s, 2H), 2.15 (s, 6H)， 1.06 (s, 9H).
实施例四十七
N- (4- (2，3-二氢 -1H-吡咯 [2，3-b]吡啶小基） -2，6-二甲基苯基） -3，3-二甲基丁酰胺 （化合 物 47) 的制备
Figure imgf000059_0001
本品由二氢 -7-氮杂吲哚和 N-(4-溴 -2， 6-二甲基苯) -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制备 方法合成， 30%收率。 1HNMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.98-8.02 (m， 1H), 7.49 (s, 2H),7.31-7.32 (m， 1H), 6.64 (brs, 1H), 6.59-6.60 (m， 1H), 4.03 (t，_/ = 8.5 ,2H), 3.14 (t = 8,5 ,2H), 2.62 (s， 6H)， 1.15 (s， 9H).MS: 338 (M+H+).
实施例四十八
N-(2，6-二甲基 -4-(3- (三氟甲基) -5,6-二氢 -[1，2，4]三唑 [4，3-a]吡嗪 -7(8H)-基)苯基) -3,3-二甲 基丁酰胺 （化合物
Figure imgf000059_0002
本品由 3- (三氟甲基) -5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三唑 [4，3-a]吡嗪的盐酸盐和 N- (4-溴代 -2,6-二甲 基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制备方法合成， 6.1%收率。 MS 410.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 6.71 (s，， 2H), 6.68(s， 1H), 4.59 (s， 2H), 4.26 (m， 2H), 3.71 (m， 2H), 2.30 (s， 2H), 2.25 (s， 6H)， 1.17 (s, 9H).
实施例四十九
N-(4-(5，6-二氢 -[1，2，4]三唑并 [4，3-a] 吡嗪 -7(8H)-基) -2,6-二甲基 )-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000060_0001
2-氯 -3-肼基吡嗪 （化合物 49A)
水合肼 （20 mL，43.6 mmol) 慢慢滴加到 2,3-二氯吡嗪 （3.2 g， 21.8 mmol) 的乙醇 （600 mL) 溶液中， 升温至回流反应 1.5 小时， 减压旋干， 固体加到水中， 过滤， 固体在乙醇中重 结晶两次得到黄色固体（2.68 g， 产率 85%)。
8-氯三唑并 [4，3-a]吡嗪 （化合物 49B)
化合物 49A加入到原甲酸三甲酯中， 升温至回流反应 10 小时， 冷却至室温， 过滤， 得 到化合物 49B固体 C2 g， 收率 70%)。
5，6，7，8-四氢 -[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪 （化合物 49C)
化合物 49B (2.0 g， 13.0 mmol)， 二氧化铂 (1 g) 及钯碳 (0.4 g) 加入到甲醇 (100 mL) 中， 在 50 psi条件下氢化 14个小时， 过滤， 有机溶剂减压旋干， 得到化合物 49C为棕色固体产 物 （1.4 g， 收率 88%)。
N-(4-(5，6-二氢 -[1，2，4]三唑并 [4，3-a] 吡嗪 -7(8H)-基) -2,6-二甲基 )-3，3-二甲基丁酰胺 （化合 物 49)
本品由化合物 49C和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的 制备方法合成，收率 17%。 MS: 342 (M+H+). 1HNMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.87 (s， 1H), 6.81 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.21 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.10 (s， 6H)， 1.05 (s， 8H).
实施例五十
N-(4-(3，4-二氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基 )-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000060_0002
( 1H-吡咯 -1- 基） 乙胺 （化合物 50A) 1H-吡咯 （2.09 mL， 30 mmol),氢氧化钠 （6.0 g， 150 mmol)及 TBAS (四丁基硫酸氢铵， 0.51 g， 1.5 mmol)加入到乙腈 （30 mL) 中， 室温搅拌 30 分钟， 加入 2-氯乙胺盐酸盐 （4.18 g， 36 mmol), 升温至回流反应 24 小时， 加入水 （lOO mL), 乙酸乙酯萃取 C100 mLx3)， 无水硫酸 钠干燥， 减压旋干， 二氯甲浣 /甲醇纯化得到化合物 50A (2.66 g，收率 81%)。
1,2,3,4 - 四氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪 （化合物 50B)
化合物 50A (2.1 g， 19.1 mmol) 及 37% 的甲醛溶液 (0.53 mL, 19.1 mmol) 加入到乙醇 (30 ml) 中，滴加三氟乙酸（1.2 ml),升温至 50 °C反应 15 分钟，冷却到 25 °C在反应 4小时， 减压旋干， 二氯甲浣 /甲醇纯化得到化合物 50B (932 mg， 收率 40%)。
N-(4-(3，4-二氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 -2(1H)-基) -2,6-二甲基 )-3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 50) 本品由化合物 50B和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的 制备方法合成，收率 34%。 MS: 338 (M-H+). 1HNMR (CDC13, 400 MHz): δ 6.70 (s, 2H), 6.59-6.91 (m， 1H)， 6.54 (s， 1H), 6.17-9.19 (m， 1H), 5.94-5.96 (m， 1H), 4.39 (s， 2H), 3.62 (t， J= 4.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 4.2 Hz, 2H), 2.28 (s， 2H), 2.20 (s， 6H)， 1.14 (s， 9H).
实施例五 ^一
N-(2，6-二甲基 -4-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 -2(3H)-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 的盐酸盐的制备
Figure imgf000061_0001
3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 -1，3 (2H) -二酮 （化合物 51A)
8g (99.9mmol， leq) 环己二烯溶于 20ml苯中在 5 °C条件下加入 9.7g (99.9mmol， leq) 马来酰亚胺的苯（100ml)溶液中。 反应边搅拌边缓慢升温至回流， 回流 3小时。 降温至 0°C， 沉淀过滤， 真空旋干溶剂， 得到化合物 51A。
2，3，3a，4，7，7a-六氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 （化合物 51B)
本品由化合物 51A按照化合物 5G的制备方法合成， 收率 91%。
N-(2，6-二甲基 -4-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 -2(3H)-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 盐酸盐 （化合物 51 )
本品由化合物 51B和 N- (4-溴代 -2， 6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 7 的制备方法合成， 收率 30% 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.98 (s, 1H)， 6.47 (s, 1H)， 6.26 (s， 2H), 6.15 (t， J = 3.2 Hz, 2H), 3.49 (t， J = 3.2 Hz, 2H), 2.80 (dd， J! = 8.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 2H), 2.62 (m， 2H), 2.25 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.52 (m， 2H), 1.24-1.29 (m， 2H), 1.13 (s, 9H). MS: 404.0 [M+H]+.
实施例五十二
N-(4- (六氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 -2(3H)-基) -2，6-二甲基 )-3，3-二甲基丁酰胺的盐酸盐（化合 物 52) 的制备
Figure imgf000062_0001
本品由 N-(2，6-二甲基 -4-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 -2(3H)-基)苯基) -3,3-二甲基 丁酰胺按照化合物 29B的制备方法合成， 之后用盐酸乙醚溶液处理得其盐酸盐的白色固体， 收率 87 NMR (400 MHz, CDC13) δ: Ί .21 (s, 1Η), 7.05 (s, 1H), 3.80 (t， J= 10.4 Hz, 2H), 3.28 (t，J= 9.2 Hz, 2H), 2.63 (m， 2H), 2.25 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.49-1.72 (m， 10H), 1.13 (s, 9H). MS: 406.0 [M+H]+.
实施例五十三
N-(4，6-二甲基 -2-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3H)-基)嘧啶 -5-基) -3，3-二甲 基叔丁
Figure imgf000062_0002
2-(4，6-二甲基 -5-硝基嘧啶 -2-基) -2，3，3a，4，7，7a-六氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 （化合物 53A) 6-氯 -2,4-二甲基 -3-硝基嘧啶 （282 mg， 1.5 mmol), 2，3，3a，4，7，7a-六氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 (225 mg, 1.5 mmol) 及碳酸钾 （414 mg， 3.0 mmol) 溶于 5 mL DMF中， 100°C搅拌 16 h。 反应完毕后加入 50 mL水， 乙酸乙酯萃取， 干燥浓縮后， 粗品使用石油醚 /乙酸乙酯 =10: 1纯 化得到化合物 53A为白色固体 （400 mg， 89%收率） 。
4，6-二甲基 -2-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3H)-基)嘧啶 -5-胺（化合物 53B) 化合物 53A (400 mg, 1.3 mmol) 与氯化铵 （209 mg， 3.9 mmol)和锌粉 （255 mg， 3.9 mmol)溶于 50 mL甲醇及 I mL水中， 70 °C反应 1小时， 反应完成后， 过滤除去固体， 滤液 经减压蒸干后， 得到化合物 53B粗品， 直接用于下一步反应 （567mg， 100%收率） 。
N-(4，6-二甲基 -2-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3H)-基)嘧啶 -5-基) -3,3-二甲 基叔丁酰胺盐酸盐 （化合物 53 )
本品由化合物 53B和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 1的制备方法合成， 26%收率。 MS: 369
[M+l]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.43 (brs, 1H), 7.42 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 3.74 (m， 2H), 3.25 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 2.65(s,4H),2.26 (s， 6H)， 2.23 (s， 2H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.18 (m,2H),1.04 (s， 9H).
实施例五十四
N-(2- (六氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3H)-基) -4，6-二甲基嘧啶 -5-基) -3，3-二甲基丁酰胺 盐酸盐 （化合物 54)
Figure imgf000063_0001
本品由 N-(4，6-二甲基 -2-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3H)-基)嘧啶 -3- 基) -3,3-二甲基丁酰胺按照化合物 40C的制备方法合成， 70% 收率。 MS: 371 [M+l]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.46 (s, 1H), 3.71 (m， 4H)， 2.29 (s, 6H)， 2.23 (s, 2H), 1.53 (m， 8H)， 1.26 (m，4H)，1.05 (s， 9H).
实施例五十五
N-(2，4-二甲基 -6-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3H)-yl)吡啶 -3-yl)-3，3-二甲 基丁酰 的制备
Figure imgf000063_0002
2，3，3a，4，7，7a-六氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 （化合物 55A)
本品由 3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 -1，3(2H)-二酮按照化合物 5G的制备方法合 成， 收率 91%。
2-(4，6-二甲级 -5-硝基吡啶 -2-基) -2，3，3a，4，7，7a-六氢 -1Η-4，7-乙烯基异吲哚 （化合物 55B) 本品由 6-氯 -2,4-二甲基 -3-硝基吡啶和化合物 55A按照化合物 53A的制备方法合成， 85% 收率。
2，4-二甲基 -6-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3H)-基) B比啶 -3-胺（化合物 55C) 化合物 55B、 氯化铵和锌粉按照化合物 53B的制备方法合成， 得到化合物 55C粗品， 直 接用于下一步反应， 100%收率。
N-(2，4-二甲基 -6-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3H)-基) B比啶 -3-基) -3,3-二甲 基丁酰胺盐酸盐 （化合物 55 )
本品由化合物 55C和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 1的制备方法合成， 30% 收率。 MS: 368 [M+l]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 12.30 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.25 (t， J = 8.0 Hz, 2H), 3.74-3.78 (m， 2H), 3.29 (d， J= 13.2 Hz, 2H), 2.72 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 2.65(s,2H), 2.39 (s， 3H), 2.26 (s， 2H), 2.21 (s， 3H), 1.53 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.19-1.24 (m,2H), 1.04 (s， 9H). 实施例五十六
N-(6- (六氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3H)-基) -2，4-二甲基吡啶 -3-基) -3，3-二甲基丁酰胺 盐酸盐 （化合物 56) 的制备
Figure imgf000064_0001
本品由 Ν-(2，4-二甲基 -6-(3a，4，7，7a-四氢 -1Η-4，7-乙烯基四氢异吲哚 -2(3Η)-基) Β比啶 -3- 基) -3,3-二甲基丁酰胺按照化合物 40C的制备方法合成， 54% 收率。 MS: 370 [M+l]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 12.51 (s， 1H), 9.64 (s， 1H), 6.95 (s， 1H), 3.73 (s， 2H), 2.58 (s， 2H): 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.57 (s, 8H)， 1.24-1.40 (m,4H), 1.07 (s, 9H).
实施例五十七
N-(4- 3-氮杂 -二环 [3.1.0]戊烷) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000064_0002
3-氮杂 -二环 [3.1.0]戊烷 -2,4-二酮 （化合物 57A)
3-氧杂 -二环 [3.1.0]戊烷 -2,4-二酮 （2 g， 17.86 mmol) 与尿素 （1.07 g， 17.86 mmol) 溶于 50 mL甲苯， 混合物在封管中加入至 150°C搅拌 4 h， 120°C搅拌 8 h。 反应完成后， 旋干溶剂， 所得化合物 57A为白色固体 （0.7 g， 35%收率） 。
3-氮杂 -二环 [3.1.0]戊烷盐酸盐 （化合物 57B)
本品由化合物 57A按照化合物 5G的制备方法合成， 该产物使用乙醚盐酸溶液酸化得化 合物 57B粗品， 该产物直接用于下一步反应中。
N- (4- (3-氮杂 -二环 [3丄 0]戊烷） -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 57) 本品由化合物 57B和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的制 备方法合成， 67%收率。 MS: 301.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.82 (s, 1H)， 6.24 (s， 2H), 3.45 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.15 (s， 2H), 2.14 (s， 6H)， 1.66 (t，J= 3.6 Hz, 2H), 1.05 (s， 9H)， 0.68-0.69 (m， 1H), 0.23-0.24 (m， 1H).
实施例五十八
N-(4- (十氢喹啉) -3-基) -2， 6-二甲苯基 -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000065_0001
N- (2， 6-二甲基 -4- (3-喹啉基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 58A)
本品由 3-喹啉硼酸和 N- (4-溴 -2， 6-二甲苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 19A的 制备方法合成， 48%收率。 MS: 347.2 (M+H+).
N- (4- (十氢喹啉） -3-基） -2， 6-二甲苯基 -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物 58) 本品由化合物 58A按照化合物 15的制备方法， 70°C过夜反应， 4%收率。 MS: 357.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.09 (s， 2H), 3.57-3.59 (m， 1H)， 2.92-3.20 (m， 4H)， 2.36 (s， 2H),
2.28 (s， 6H)， 1.15-2.24 (m， 10H), 1.16 (s, 9H).
实施例五十九
( S) -N- (4-六氢 -1H-吡啶 [l，2-a]吡嗪 -2 (6H) -基） -2，6-二甲基苯基） -3，3-二甲基丁酰胺 的制备
Figure imgf000065_0002
( S) -叔丁基 2- ( (2-甲氧基 -2-氧乙基） 氨基甲酰基） 哌啶 -1-羧酸盐 （化合物 59A) 在反应瓶中加入 N-Boc-L-哌啶 -2-羧酸 （5.3 g， 23 mmol)， 甘氨酸甲酯盐酸盐（2.92 g， 23 mmol) ， i-乙基- (J-二甲基氨基丙基） 碳二亚胺盐酸盐 （ 5.34 g， 27.9 mmol) 和 1-羟基苯并 三唑（3.77 g， 27.9 mmol)的二氯甲烷 （lOO mL)溶液中， 搅拌下加入三乙胺 （6.5 mL， 46.6 mmol) ， 该反应液在室温下搅拌过夜。 反应完毕后， 减压蒸馏掉大部分溶剂， 向该残留物中 加入水（lOO mL)， 乙酸乙酯萃取（200 mL)分液， 有机相分别用 5%的柠檬酸（4 x 60 mL)， 10%的碳酸钾 （2 x l00 mL) ， 饱和的食盐水， 无水硫酸钠干燥， 旋干后得到无色结晶状化合 物 59A粗品， 直接用于下一步反应。
( S) -甲基 2- (哌啶 -2-酰胺基） 乙酸盐 （化合物 59B)
将化合物 59A粗品和盐酸的乙醚溶液 （7M， 50 mL) 在室温下搅拌三个小时。 反应完毕 后， 旋干得到化合物 59B粗产品， 未经纯化直接用于下一步反应。
( S) -六氢 -1H-吡啶 [l，2-a]吡嗪 -1，4 (6H) -二酮 （化合物 59C)
将化合物 59B粗品加入到有无水甲醇 （lOO mL) 的圆底烧瓶中， 搅拌下加入三乙胺 （10 mL, 72 mmol) ， 反应液回流过夜。 反应结束后， 旋干溶剂， 粗产品用异丙醇重结晶， 得到 化合物 59C为白色的针状结晶 （1.0 g， 三步收率 29%) 。 ( S) -八氢 -IH-吡啶 [l，2-a]吡嗪 （化合物 59D)
本品由化合物 59C按照化合物 5G的制备方法合成， 52%收率。
( S) -N- (4-六氢 -1H-吡啶 [l，2-a]吡嗪 -2 (6H) -基） -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 59)
本品由化合物 59D和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的 制备方法合成， 30% 收率。 MS: 358 (M+H+) .1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.89 (s, IH), 8.98 (s， lH) , 6.72(s, 2H), 3.80-3.77 (m， 2H), 3.76-3.07 (m， 7H)， 2.51 (s, 2H), 2.50 (s, 6H)， 2.10-1.48 (m， 6H)， 1.05 (s， 9H).
实施例六十
( S) -N- (4- (六氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( IH) -基） -2，6-二甲基苯基） -3，3-二甲基丁酰胺 的制
Figure imgf000066_0001
( S) 叔丁基 2- ( (甲氧基 -2-氧乙基） 酰基甲胺） 吡咯烷 -1-羧酸盐 （化合物 60Α) 本品由 Boc-L-脯氨酸和甘氨酸甲酯盐酸盐按照化合物 59A的制备方法合成，得粗品直接 投下步反应。
( S) -甲基 2- (吡咯烷 -2-酰胺基） 乙酸盐 （化合物 60B)
本品由化合物 60A按照化合物 59B的制备方法合成， 得粗品直接投下步反应。
( S) -六氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -1,4-二酮 （化合物 60C)
本品由化合物 60B粗品按照化合物 59C的制备方法合成， 三步收率 28%。
( S) -八氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 （化合物 60D)
本品由化合物 60C按照化合物 5G的制备方法合成， 52%收率。
( S) -N- (4- (六氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) -基） -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 60)
本品由化合物 60D和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5的 制备方法合成， 30% 收率。 MS: 344 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.45-11.53 (m, IH), 8.99 (s，lH) ， 6.74 (s， IH) ， 6.69 (s， 1H)， 4.05〜3.01 (m， 9H)， 2.52 (s， 2H)， 2.51 (s， 6H)， 2.50〜1.73 (m， 3H), 1.05 (s， 9H).
实施例六 ^一 ( S) -N- (6- (六氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( IH) -基) -2，4-二甲基吡啶 -3-基) -3， 3-二甲基丁 酰胺的制备
Figure imgf000067_0001
( S) -2- (4,6-二甲基 -5-硝基吡啶 -2-基） 八氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 （化合物 61A)
本品由 （S) -八氢吡咯 [l，2-a]吡嗪和 2-氯 -4， 6-二甲基 -5-硝基吡啶按照化合物 2A的制备 方法合成， 46% 收率。
( S) -6-六氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) -基） -2,4-二甲基吡啶 -3-胺 （化合物 61B) 本品由化合物 61A按照化合物 1C的制备方法合成， 粗品直接投下步反应。
( S) -N- (6- (六氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) -基) -2,4-二甲基吡啶 -3-基) -3， 3-二甲基丁 酰胺 （化合物 61 )
本品由化合物 61B和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 2的制备方法合成， 两步收率 70%。 MS: 345.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.01-11.81 (m， IH), 9.7 (s， IH), 7.16 (s， IH) 5.20〜2.97(m， 9H)， 2.49 (d, J= 16 Ηζ,ΙΗ), 2.23 (s， 5H)， 2.15〜1.70 (m， 4H)， 1.05 (s， 9H).
实施例六十二
( S) -N- (6- (六氢 -IH-吡啶并 [l，2-a]吡嗪 -2 (6H) -基） -2，4-二甲基吡啶 -3-基） -3,3-二 甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000067_0002
( S) -2- (4,6-二甲基 -5-硝基吡啶 -2-基） 八氢 -1H-吡啶并 [l，2-a]吡嗪 （化合物 62 A ) 本品由 （S) -八氢 -1H-吡啶并 [l，2-a]吡嗪和 2-氯 -4， 6-二甲基 -5-硝基吡啶按照化合物 2A 的制备方法合成， 47%收率。
( S) -6- (六氢 -1H-吡啶 [l，2-a]吡嗪 -2 (6H) -基） -2,4-二甲基吡啶 -3-胺 （化合物 62B) 本品由化合物 62A按照化合物 1C的制备方法合成， 粗品直接投下步反应。
( S) -N- (6- (六氢 -1H-吡啶并 [l，2-a]吡嗪 -2 (6H) -基） -2,4-二甲基吡啶 -3-基） -3,3-二 甲基丁酰胺 （化合物 62)
本品由化合物 62B和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 2的制备方法合成， 两步收率 70%。 MS: 359.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.2 (s, IH), 9.46 (s, IH), 7.06 (s, IH), 4.46 (d: j = 12.8 Hz, IH), 3.50-2.93 (m， 7H), 2.51 (s， 3H), 2.08 (s， 2H), 1.91〜1.23 (m， 6H)， 1.05(s, 9H). 实施例六十三
N- (2， 6-二甲 -4- (吡啶 -2-基） 苯） -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物 63 ) 的制备
Figure imgf000068_0001
本品由 2-溴吡啶和 N- (2， 6-二甲基 -4- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧杂硼烷 -2-基) 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 20D的制备方法合成， 产品用盐酸乙醚酸化得盐酸盐， 58%收率。 MS: 297.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.43 (brs, 1H), 8.80 (m， 1H)， 8.36 (m， 1H), 8.26 (m， 1H), 7.83 (s， 2H), 7.76 (m， 1H), 2.27 (s， 8H)， 1.08 (s， 9H).
实施例六十四
N- (4， 3-氰基 -2-基） -2， 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000068_0002
N- (2， 6-二甲基 -4- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧硼 -2-基） 苯） 3， 3—二甲基丁酰 胺 （化合物 64A)
N- (4-溴 -2， 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺（2 g， 7 mmol) ， 双 (频哪醇合)二硼 （2 g， 8 mmol) ， 醋酸钾 （2.1 g， 21 mmol) 和 Pd (dppf)2Cl2 ( [1，1， -双 (二苯基膦) 二茂铁]二氯 化钯， 0.3 g， 0.42 mmol)溶于 35 ml的 1， 4-二氧六烷中， 氮气抽换三次， 80°C搅拌 2小时。 过滤有机层，旋干滤液。粗品使用石油醚 /乙酸乙酯 =5:1纯化得到化合物 64A (2 g， 83%收率）。
N-(4， 3-氰基 -2-基) -2， 6-二甲基苯) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物 64)
本品由 3-氯哌嗪 -2氰基和化合物 64A按照化合物 20D的制备方法合成，产品用盐酸乙醚 酸化得盐酸盐， 32%收率。 MS: 323.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.39 (s, 1Η)， 9.03 (s， 1Η), 8.88 (s， 1H), 7.66 (s， 1H), 2.28 (m， 8H)， 1.09 (s， 9H).
实施例六十五
N- (4- (3, 5-二甲基异恶唑 -4-基） -2， 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合 物 65 ) 的制备
Figure imgf000068_0003
本品由 4-溴 -3,5-二甲基异恶唑和 N- (2， 6-二甲基 -4- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧 杂硼烷 -2-基） 苯基） -3， 3-二甲基叔丁酰胺按照化合物 20D的制备方法合成， 产品用盐酸乙 醚酸化得盐酸盐， 80%收率。 MS: 315.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.20 (s, 1Η)， 7.08 (s， 2Η), 2.40 (s， 3H), 2.24 (s， 2H), 2.22 (s， 3H), 2.19 (S， 6H)， 1.07 (s， 9H).
实施例六十六
N- (2， 6-二甲基 -4- ( 1-甲基 -1H-吡唑 -4-基） 苯基） 3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 66) 的
Figure imgf000069_0001
本品由 3-溴小甲基 -1H-吡唑和 N- (2， 6-二甲基 -4- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧杂 硼烷 -2-基）苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 20D的制备方法合成， 29%收率。 MS: 300.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.18 (s， 1H), 8.09 (s， 1H), 7.82 (s， 1H), .7.26 (s， 2H), 3.96 (s， 3H), 2.21 (s， 2H), 2.15 (s， 6H)， 1.07 (s， 9H).
实施例六十七
N- (4- (5， 6， 7， 8-四氢异喹啉 -3-基） 2， 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺（化合物 67) 的制备
Figure imgf000069_0002
本品由 N- (4- (异喹啉 -3-基） 2， 6-二甲基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 15的制备 方法，室温搅拌 2h， 25%收率。 MS: 350.8 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.19 (s, 1H) 8.32 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 2.74 (m， 4H)， 2.24 (s, 2H), 2.22 (s, 6H)， 1.78 (m， 4H)， 1.08 (s， 9H).
实施例六十八
N- (2， 6-二甲基 -4- (5， 6， 7， 8-二氢喹啉 -3-基） 苯基 -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制 备
Figure imgf000069_0003
N- (2， 6-二甲基 -4- (3-喹啉基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 68A) 本品由 3-喹啉硼酸和 N- (4-溴 -2， 6-二甲苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 19A的 制备方法合成， 48%收率。 MS: 347.2 (M+H+).
N- (2， 6-二甲基 -4- (5， 6， 7， 8-二氢喹啉 -3-基） 苯基 -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化 合物 68)
本品由化合物 68A按照化合物 15的制备方法合成， 70°C搅拌过夜， 2% 收率。 MS: 351.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.84 (s, 1Η), 8.60 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 3.06-3.16 (m， 4H)， 2.38 (s， 2H), 2.36 (s， 6H)， 1.96-2.07 (m， 4H)， 1.18 (s, 9H).
实施例六十九
N-(2，6-二甲基 -4-(2-喹 -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 69) 的制备
Figure imgf000070_0001
本品由 2-溴喹啉和 （4- (3， 3-二甲基丁酰胺基） -3， 5-二甲苯基） 硼酸按照化合物 19A 的制备方法合成，产品用盐酸乙醚溶液酸化得盐酸盐， 27%收率。 MS: 347.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.41 (s, 1H)， 8.73 (brs, 1H)， 8.25-8.29 (t， Ji = 8.8Hz， J2 = 6.8Hz， 2H), 8.14 (d， J = 8.0Hz, 1H)， 8.00 (s， 2H), 7.94-7.91 (t， Ji = 7.6Hz, J2 = 6.8Hz， 1H)， 7.71-7.75(t, Ji = 7.6Hz, J2 = 8 Hz, 3H), 2.31 (s， 6H)， 2.28 (s， 2H), 1.10 (s, 9H).
实施例七十
N- (2， 6-二甲基 -4- (3- -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 70) 的制备
Figure imgf000070_0002
本品由 3-喹啉硼酸和 N- (4-溴 -2， 6-二甲苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 19A的 制备方法合成， 产品用盐酸乙醚溶液酸化得盐酸盐， 94%收率。 MS: 347.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.27-8.30 (m， 2H), 7.80-8.04 (t， Ji = 8.4Hz， h = 8.0Hz, 1H), 7.86-7.90 (t, Ji = 7.6Hz, j2 = 8.0Hz， 1H), 7.72 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)， 2.28 (s， 2H), 1.10 (s, 9H).
实施例七 ^一
N- (4- ( 1H-吲哚 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000070_0003
叔丁基 -2- ( 4- ( 3， 3-二甲基丁酰胺基） 3， 5-二甲苯基） -1H-吲哚 -1-羧酸酯（化合物 71A) 本品由 ( 1- (叔丁基丁酰胺基) -1H-吲哚 -2-基)硼酸和 N- ( 4善 2， 6-二甲苯基) -3， 3- 二甲基丁酰胺按照化合物 19A的制备方法合成， 59%收率。 MS: 379.3 (M-56+H+).
N- ( 4- ( 1H-吲哚 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 (化合物 71 ) 本品由化合物 71 A按照化合物 29的制备方法合成， 53%收率。 MS: 335.3 (M+H+). 1H NMR
(400 MHz，CD3OD) δ: 7.56 (s， 2H), 7.53 (d， J = 8.0Hz, 1H), 7.39 (d， J = 8.0Hz, 1H), 7.08-7.10 (t，
1H), 7.00-7.02 (t， 1H), 6.79 (s， 1H), 2.36 (s， 2H), 2.32 (s， 6H)， 1.18 (s, 9H).
实施例七十二
N- ( 2， 6-二甲基 -4- (吡啶小基甲苯） 苯基） -3， 3-二甲丁酰胺盐酸盐 （化合物 72 ) 的制
Figure imgf000071_0001
4- ( 3,3-二甲基叔丁酰胺） -3,5-二甲基苯甲醇磺酸酯（100 mg， 0.31 mmol)，碳酸钾（129.3 mg， 0.93 mmol) 和哌啶 （38 M/， 0.40 mmol) 溶于乙腈中， 50°C搅拌反应 2小时。 反应液旋 干除掉乙腈， 加入水， 用乙酸乙酯提取， 合并有机层， 用无水硫酸钠干燥， 旋干。 粗品经过 柱色谱提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 =1 : 1 ) 得到固体化合物， 该化合物使用盐酸乙醚溶液酸化后 得到化合物 72， 为白色固体 （80 mg， 82%产率） 。 MS: 317.5 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 10.00 (brs, 1Η), 9.28 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 (brs, 4H)， 3.29 (m， 2H), 2.85 (m， 2H), 2.24 (s， 2H), 2.17 (s， 6H)， 1.37 (m， 2H), 1.07 (s， 9H).
实施例七十三
N- ( 4- ( ( 3-二氢异喹啉 -1 ( 2H) -基） -甲基） -2， 6-二甲基） -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸 盐的制备
Figure imgf000071_0002
4- ( 3,3-二甲基叔丁酰胺） -3,5-二甲基苯甲醇磺酸酯 （化合物 73A)
N， N-二异丙基乙胺 ( DIEA, 227 mg, 1.72 mmol) 在 0 °C加入到 N- ( 4- (羟甲基) -2 , 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺 （220 mg， 0.88 mmol ) 乙腈溶液中， 0 °C搅拌 10分钟， 甲 基磺酰氯 （181 M/， 1.06 mmol) 溶于 5 ml乙腈中， 在 0 °C滴加入反应液中， 室温搅拌反应 1 小时。 反应液旋干， 用碳酸氢钠溶液洗涤， 乙酸乙酯提取， 提取层用无水硫酸钠干燥， 浓縮。 所得到的产物粗品直接用于下一步反应 （220 mg，76%收率） 。 N- (4- ( ( 3-二氢异喹啉 -1 (2H) -基） -甲基） -2， 6-二甲基） -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸 盐 （化合物 73 )
本品由化合物 73A和四氢异喹啉按照化合物 72的制备方法合成， 37%收率。 MS: 365.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.10 (brs, 1Η), 6.95 (s, 1H), 6.91 (m， 1H), 6.47 (brs, 2H), 4.39 (s， 2H), 3.36 (t，J= 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t，J= 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s， 2H), 2.11 (s， 6H)， 1.93 (m， 2H), 1.06 (s， 9H).
实施例七十四
N-(4-((3，4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基) -2，6-二甲基 )-3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 74) 的制 备
Figure imgf000072_0001
四氢异喹啉和 N-(4-甲酰基 -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基丁酰胺加入到 1，2-二氯乙浣，在 0°C加 入三乙酰氧基硼氢化钠， 在 25 °C反应 2 小时， 用氯化铵溶液终止反应， 乙酸乙酯萃取 （20 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压旋干， 柱层析得到化合物 74为白色固体 （50 mg， 收率 29%)。 MS: 363 (M-H+). 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.08-7.15 (m， 5H)， 6.98-7.01 (m， 1H), 6.59 (s, 1H)， 3.62 (d, J= 14 Hz, 4H)， 2.90 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 6H)， 1.15 (s, 9H). 实施例七十五
N-(4-((3，4-二氢 - 1，4-亚甲基异喹啉 -2( 1 H)-¾)甲基) -2,6-二甲基苯基 )-3，3-二甲基丁酰胺（化 合物 75 ) 的制备
Figure imgf000072_0002
本品由 1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉和 N-(4-甲酰基 -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基丁酰胺按 照化合物 74的制备方法合成， 12%收率。 MS: 377 (M+H+).1H NMR (OMSO-d6, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 7.34-7.31 (m， 1H), 7.20-7.17 (m， 3H), 6.94 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.66 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.11 (s, 6H)， 1.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.68 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.06 (s, 9H).
实施例七十六
N-(4- (引哚啉小基甲基) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基 （化合物 76) 的制备
Figure imgf000072_0003
二氢吲哚 (62 mg， 0.53 mmol)和 N-(4-甲酰基 -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 (123 mg， 0.5 mmol)溶解在 15m 1，2-二氯乙烷中，在 25°C时向此溶液中加入 0.05ml三氟乙酸。然后在室 温下搅拌 20分钟， 再加入氰基硼氢化钠 (251 mg， 4mmol), 此后再在室温下搅拌 2小时。 反应 结束后， 用饱和氯化铵溶液终止， 乙酸乙酯萃取 （3 X 20 mL) ， 合并有机相， 用饱和食盐水 洗， 用无水硫酸钠干燥两个小时， 过滤， 乙酸乙酯 /石油醚 （1 :3 )过柱分离得到化合物 76 (70 mg， 40%收率）。 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.11-7.05 (m， 4H)， 6.71-6.66 (m， 1H), 6.58 (brs, 1H), 6.58-6.52 (m， 1H), 4.16 (s， 2H), 3.31 (t，J= 8.3, 2H), 2.97 (t，J= 8.3, 2H), 2.30 (s， 2H), 2.23 (s， 6H)， 1.16 (s, 9H). MS: 351 (M+H+).
实施例七十七
N-(4-((6，7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基)甲基) -2，6-二甲基本苯基 )-3，3-二甲基丁酰胺
Figure imgf000073_0001
N-(4-甲酰基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 77A)
在氮气的保护下， 将 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺 (3 g， 10.1 mmol) 溶于干燥的四氢呋喃（50 ml)后，冷却至 -78 °C，滴加正丁基锂的正己烷溶液 (8.8 ml, 14.1 mmol, 1.6 mol/L)，并保持温度稳定在 -78 搅拌一个小时， 然后加入 DMF ( 1.4 ml, 18 mmol) 。 该反 应液在 -78 °0搅拌一个小时， 反应结束后， 加入饱和的氯化铵溶液， 乙酸乙酯萃取， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液旋干， 柱色谱分离， 用石油醚： 乙酸乙酯 =4:1纯化得到化合物 77A (1.2 g，48%收率） 。 MS: 248 (M+H+).
N-(4-((6，7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基)甲基) -2,6-二甲基本苯基 )-3，3-二甲基丁酰胺 （化 合物 77)
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-C]吡啶和化合物 77A按照化合物 74的制备方法合成， 35%收 率。 1H NMR (CDC13, 400 MHz): 5 7.11 (s, 2H), 7.07 (d, J= 5.1 Hz 1H), 6.70 (d，J= 5.1 Hz 1H)， 6.60 (brs, 1H), 3.62 (s， 2H) 3.56 (s， 2H), 2.88 (t， J= 5.3 Hz, 2H), 2.80 (t， J= 5.3 Hz, 2H)， 2.30 (s， 2H), 2.25 (s， 6H)， 1.15 ， 9H). MS: 371 (M+H+).
实施例七十八
N-(4-((4，5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-基)甲基) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 （化 合物 78) 的制备
Figure imgf000073_0002
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩并 [2，3-c]吡啶和 N-(4-甲酰基 -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 按照化合物 74的制备方法合成， 25°C反应 12小时， 43%收率。 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9,08 (brs, 1H), 7.28 (d, J= 5.2 Hz 1H), 7.03 (s, 2H), 6.82 (d, J= 5.2 Hz 1H), 3.57 (d, J= 6.0 Hz 4H)， 2.69 (m， 2H), 2.64 (m， 2H), 2.21 (s， 2H), 2.13 (s， 6H)， 1.06 (s， 9H). MS: 371.3 (M+H+).
实施例七十九
N- (4 ( (2，3-二氢 -1H-吡咯 [2，3-b]吡啶） 甲基） -2，6-二甲基苯基） -3，3-二甲基丁酰胺的制 备
Figure imgf000074_0001
4- (3,3-二甲基丁酰胺） -3-甲基苯甲醛 （化合物 79A)
在 -78°C和 N2的保护下， 向 N-(4-溴 -2， 6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 (3 g， 10.1 mmol) 的四氢呋喃 (50 ml)溶液中慢慢的滴加正丁基锂 (8.8 ml, 14.1 mmol, 1.6 mol/L 的正己烷溶液)。 将此反应在 -78°C下搅拌 1小时后，再向此混合液中滴加 N，N-二甲基甲酰胺 (1.4 ml, 18 mmol), 继续反应一小时， 用饱和氯化铵溶液终止， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压 旋干溶剂，过柱得到产物 C1.2 g， 48% 收率). MS: 248 (M+H+).
N- (4- (氢氧基甲基） -2， 6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 79B)
在 0°C下，向化合物 79A (130 mg, 0.53 mmol)的甲醇溶液 (；50 ml)中慢慢的加入硼氢化钠 (；22 mg, 0.58 mmol) 将此反应升到室温搅拌 1小时后， 用饱和氯化铵溶液终止， 乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压旋干溶剂，过柱得到化合物 79B (110 mg， 83% 收率)。 MS: 250 (M+H+).
N- (4- (氯甲基） -2， 6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 79C)
化合物 79B(110 mg, 0.44 mmol)的氯化亚砜 (2 ml)溶液回流二小时， 用饱和碳酸氢钠溶液 终止，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，过柱得到化合物 79C (100 mg,
85% 收率）。
N- (4 ( (2,3-二氢 -1H-吡咯 [2，3-b]吡啶） 甲基） -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化 合物 79)
将化合物 79C (100 mg, 0.37 mmol)和碳酸氢钠的水溶液加热到 90°C， 然后加入 2，3-二氢 -111-吡咯[2，3-1)]吡啶(；43 1¾，0.36 1^^1)， 继续加热到 95°C搅拌 8小时， 加入 10ml甲苯， 并使 反应保持在 60-80°C 5分钟。 冷却到室温， 分离有机层， 用无水硫酸钠干燥， 减压旋干溶剂， 过柱得到化合物 79 (50 mg, 38% 收率）。 1H NMR (CDC13， 400 MHz): δ 7.85-7.83 (m， 1H)， 7.24-7.19 (m， 1H)， 7.04 (s， 2H)， 6.62 (brs, 1H)， 6.46-6.44 (m， 1H)， 4.92 (s， 2H)， 3.38 (t， J = 8 Hz, 2H), 2.95 (t， J= 8 Hz, 2H), 2.29 (s， 2H), 2.22 (s， 6H)， 1.15 (s, 9H) MS: 352 (M+H+).
实施例八十
N-(2，6-二甲基 -4-C3-氮杂螺 [5.5]十一烷 -3-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000075_0001
3-氮杂螺 [5.5] ^—烷 （化合物 80A)
本品由 3-氮杂 -[5，5]-壬烷 -2,4-二酮按照化合物 5G的制备方法合成， 71% 收率。 MS: 154 (M+H+).
3-(3，5-二甲基 -4-硝基苯基) -3-氮杂螺 [5.5]十一烷 （化合物 80B)
本品由化合物 80A和 4-氟 -2,3-二甲基硝基苯按照化合物 53A的制备方法合成， 34%收率。 2，6-二甲基 -4-(3-氮杂螺 [5.5]十一烷 -3-基)苯胺 （化合物 80C)
室温下， 化合物 80B (195 mg， 0.65 mmol)和钯碳催化剂 （19.5 mg， 10%)二氯甲烷 (10ml)禾口 甲醇 (15ml)的混合溶液搅拌 1.5小时。 反应结束后， 过滤， 旋干得到化合物 80C(158 mg， 90%收 率)。
N-(2，6-二甲基 -4-(3-氮杂螺 [5.5]十一烷 -3-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 80)
0°C下， 在化合物 80C (125 mg， 0.46 mmol)和三乙胺 (0.077 ml, 0.55 mmol)二氯甲烷的溶液 中加入 3，3-二甲基丁酰氯 (92 mg， 0.69 mmol), 然后在室温下反应 0.5小时。反应结束后， 用饱 和碳酸钠溶液终止反应， 乙酸乙酯萃取 （3 X 20 mL) ， 合并有机相， 用饱和食盐水洗， 用无 水硫酸钠干燥，过滤，旋干过柱得到化合物 80 (137mg, 81% 收率)。 1HNMR (CDC13, 400 MHz): 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.52 (brs, 1H), 2,27 (s, 2H), 2.21 (s, 6H)， 1.57-1.25 (m， 18H), 1.15 (s, 9H). MS: 371 (M+H+).
实施例八十一
N-(2，6-二 -4-(8-氮螺 [4.5] 癸烷 -8-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000075_0002
8-氮杂螺 [4.5] 癸烷 （化合物 81A)
本品由 8-氮杂螺 〔4，5〕 癸烷 -7,9-二酮按照化合物 5G的制备方法合成， 95%收率 < 8-(3， 5-二甲基 -4-硝基苯基) -8-氮螺 [4.5] 癸烷 （化合物 81B) 本品由化合物 81A和 4-氟 -2,3-二甲基硝基苯按照化合物 53A的制备方法合成， 120°C反 应 24h， 59%收率。
2，6-二甲基 -4-(8-氮螺 [4.5] 癸烷 -8-基)胺 （化合物 81C)
本品由化合物 81B按照化合物 80C的制备方法， 室温反应 12h， 89%收率。
N-(2，6-二甲基 -4-(8-氮螺 [4.5] 癸烷 -8-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 81 )
本品由化合物 81C和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 80的制备方法合成， 78%收率。 MS: 357.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.67 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.56 (s， 1H), 3.14 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.21 (s, 6H)， 1.67-1.60(m, 8H)， 1.58-1.45(m, 4H)， 1.04 (s, 9H).
实施例八十二
N 2，4-二甲基 -6-(8-氮螺 [4.5]葵烷 -8-基)吡啶 -3-基) -3，3 -二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000076_0001
8-氮螺 [4,5]葵烷 （化合物 82A)
本品由 8-氮螺 [4.5] 癸烷 -7,9-二酮按照化合物 5G的制备方法合成， 收率 90%。 MS: 140 [M+H]+.
8- (4,6-二甲基 -5-硝基吡啶 -2-基） -8 -氮螺 [4.5]葵烷 （化合物 82B )
本品由化合物 82A和 6-氯 -2,4-二甲基 -3-硝基吡啶按照 53A的制备方法合成， 100% 收率。 MS: 290 [M+H]+.
2，4-二甲基 -6- ( 8-氮螺 [4.5]葵烷 -8-基） 吡啶 -3-胺 （化合物 82C)
本品由化合物 82B按照化合物 1C的制备方法， 封管 90°C反应 16h， 98%收率。 MS: 260 [M+H]+.
N- (2,4-二甲基 -6- ( 8-氮螺 [4.5]葵烷 -8-基） -吡啶 -3-基） -3,3 -二甲基丁酰胺 （化合物 82) 本品由化合物 82C按照化合物 2的制备方法合成， 54%收率。 MS: 358 [M+H]+. 1HNMR
(CDCls 400MHz): 6.58 (s, 1H), 6.38(s, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.28(s, 2H), 2.17 (s,
3H), 1.69-1.62 (m， 4H)， 1.58-1.46 (m， 8H)， 1.16 (s， 9H).
实施例八十三
N-(2 6-二甲基 -4- ( 6-氮杂螺 [2.5]辛烷基） 苯基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000076_0002
N-Cbz-4-甲叉基哌啶 （化合物 83A)
冰水浴下， 叔丁醇钾 （2.2 g， 19.3 mmol) 的四氢呋喃 （30 mL) 溶液缓慢滴加到甲基三 苯基溴化膦 （6.9 g， 19.3 mmol) 的四氢呋喃 （30 mL) 悬浊液中， 30分钟后升至室温继续搅 拌 30分钟。 在冰水浴冷却下， 滴加 N-Cbz-4-哌啶酮 （3g， 12.9 mmol) 的四氢呋喃 （30 mL) 溶液， 自然升至室温， 继续搅拌 12小时。 真空旋干溶剂， 用水稀释残渣， 乙酸乙酯和石油醚
(1： 1， 2x50 mL) 萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 真空浓縮， 柱层析 （石油醚： 酸乙酯 =32: 1) 得到化合物 83A (2.4 g， 收率 80%) 。
N-Cbz-6-氮杂螺 [2.5]辛烷 （化合物 83B)
冰水浴下， 三氟乙酸 （0.55 mL， 8.6 mmol) 的二氯甲烷 （10mL) 溶液滴加到二乙基锌 (8.6 mL, 1 M正己烷溶液， 8.6 mmol) 的四氢呋喃 （lOOmL) 溶液中， 继续搅拌 30分钟。 滴加二碘甲烷 （0.7 mL， 8.6 mmol) 的二氯甲烷 （5mL) 溶液到该反应体系中， 并继续搅拌 30分钟。 滴加化合物 83A (l g， 4.3 mmol) 的二氯甲烷 （5mL)溶液到该反应体系中， 升至 室温继续搅拌 18小时 （至 LC-MS显示反应完全为止） 。 加入 20 mL二氯甲烷稀释， 倾倒入 30 mL饱和碳酸氢钠溶液中， 过滤除去不溶物， 固体用 50 mL二氯甲烷洗涤。 分离有机相， 并用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 真空旋干， 柱层析 （石油醚： 酸乙酯 =25: 1) 得到化合物 83B (0.83 g， 收率 81%) 。
6-氮杂螺 [2.5]辛烷氢溴酸盐 （化合物 83C)
冰水浴下， 氢溴酸 （3mL， 33%的醋酸溶液） 滴加到化合物 83B (0.4 g， 1.7 mmol) 的 醋酸（3mL)溶液中。 室温搅拌 15小时。 LCMS显示反应完全后， 真空旋干溶剂， 得到化合 物 83C (0.32 g, 收率 100%) 。
6- (3,5-二甲基 -4-硝基苯基） -6-氮杂螺 [2.5]辛烷 （化合物 83D)
将化合物 83C (0.3g,1.6mmol) ， 5-氟 -1,3-二甲基 -2-硝基苯 （0.26 g， 1.6 mmol) 的乙腈溶 液（10mL)加入封管中， 再加入碳酸铯（ 1.6 g， 4.8 mmol) 。 120°C搅拌 18小时， LCMS 监 测反应结束。 将反应体系倒入圆底烧瓶， 真空旋干， 柱层析 （石油醚： 酸乙酯 =100:1〜60:1) 得到化合物 83D (0.25 g， 收率 60%) 。
2，6-二甲基 -4- (6-氮杂螺 [2.5]辛烷基） 苯胺 （化合物 83E)
将化合物 83D (0.25 g， 0.96 mmol)和连二亚硫酸钠 (1.32 g， 7.7 mmol) 的甲醇 (20 mL) 和水 （2mL) 的混合溶液加入封管中。 90°C反应 1小时， LCMS 监测反应完成。 将反应体系 通过滤纸过滤， 将滤液旋干。 得到的白色固体用乙酸乙酯洗涤过滤除去剩余的盐， 将滤液旋 干得到化合物 83E (0.18 g， 收率 82%)。 N-(2，6-二甲基 -4- (6-氮杂螺 [2.5]辛烷基） 苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 83 ) 本品由 3，3-二甲基丁酰氯和化合物 83E按照化合物 80的制备方法合成， 收率 12%。
NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.76 (s， 1Η), 7.46(s, 2H)， 3.44(brs, 4H)， 2.38 (s， 2H), 2.25 (brs, 7H)
1.25 (brs, 2H), 1.15(s, 10H), 0.53(brs, 4H).
实施例八十四
N-(2，6-二甲基 l-4-(5-氮 2.4]-5-庚烷基)苯 -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000078_0001
N-苄氧羰基 -3-甲叉基吡咯 （化合物 84A)
本品由 N-Cbz-3-吡咯烷酮按照化合物 83A的制备方法合成，收率 58%， MS: 218.1 (M+H+). N-苄氧羰基 -5-氮杂螺 [2.4]庚烷 （化合物 84B)
本品由化合物 84A按照化合物 83B的制备方法合成， 60%收率。 MS: 232.2 (M+H+). 5-氮杂螺 [2.4]庚烷氢溴酸盐 （化合物 84C)
本品由化合物 84B按照化合物 83C的制备方法合成， 收率 94%。
N-(2，6-二甲基 1-4-(5-氮杂螺 [2.4]-5-庚烷基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 84) 本品由化合物 84C和 N- (4-溴代 -2， 6-二甲基苯基） -3-甲基丁酰胺按照化合物 5的制备 方法合成， 收率 64%。 MS: 315.3 (M+H+). 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 8.80 (s, 1H), 6.19 (s， 2H)， 3.34 (t, J= 6.4 Hz, 2H)， 3.12 (s， 2H), 2.15 (s， 2H), 2.06 (s， 6H)， 1.88 (m， 2H), 1.04(s, 9H)， 0.60 (m， 4H).
实施例八十五
N-(2，6-二甲 -4-(5-氮杂 [2.5]-5-辛烷基)苯基 )-3，3-二甲
Figure imgf000078_0002
N-苄氧羰基 -3-甲叉基哌啶 （化合物 85A)
本品由 N-Cbz-3-哌啶酮按照化合物 83A的制备方法合成， 收率 74%。 MS: 232 (M+H+). N-苄氧羰基 -5-氮杂螺 [2.5]辛烷 （化合物 85B)
本品由化合物 85 A按照化合物 83B的制备方法合成， 86%收率。 MS: 246 (M+H+).
5-氮杂螺 [2.5]辛烷溴化氢盐 （化合物 85C)
本品由化合物 85B按照化合物 83C的制备方法合成， 收率 100%。 MS: 112 (M+H+). N-(2，6-二甲基 -4-(5-氮杂 [2.5]-5-辛烷基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 85 ) 本品由化合物 85C和 N- (4-溴代 -2， 6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按照化合物 5 的制备方法合成，收率 29%。MS: 329(M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.86 (s, 1H)， 6.57(s: 2H)， 3.10(t, J= 4.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.36(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.04(s, 9H)， 0.39-0.45(m, 2H), 0.26-0.34(m, 2H).
实施例八十六
Ν-(4-( -二氢螺 [ -1，4'-哌啶 基) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000079_0001
叔丁基螺 [茚 -1，4'-哌啶] -Γ-羧酸酯 （化合物 86A)
在 250 ml茄形瓶中加入化合物茚 （3.5 g， 30mmol)和干燥的四氢呋喃 （5 ml) ， 在冰浴 条件下， 双 (三甲硅基)氨基锂 （60 ml， 1M的四氢呋喃溶液）慢慢加入 250ml茄形瓶中。 搅 拌 30分钟后，加入 Ν,Ν-双 (2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯（6.8g，281 mmol)的四氢呋喃溶液 40ml。 在冰浴下搅拌 30分钟后， 恢复到室温搅拌 2h， 然后柱层析得化合物 86A (5 g， 58%收率） 。
螺 [茚 -1，4'-哌啶] (化合物 86B)
化合物 86A (4 g, 14 mmol) 加入到三氟乙酸 （10 ml) 和二氯甲烷 （10 ml) 中， 在室温 条件下搅拌 2个小时后， 浓縮得到化合物 86B (2.4 g， 93%收率） 。
2，3-二氢螺 [茚 -1，4'-哌啶] (化合物 86C)
本品由化合物 86B按照化合物 29B的制备方法合成， 98%收率。
Γ-(3，5-二甲基 -4-硝基苯基) -2,3-二氢螺 [茚 -1，4'-哌啶] (化合物 86D)
本品由化合物 86C和 6-氯 -2,4-二甲基 -3-硝基苯按照化合物 53Α的制备方法合成， 40%收 率。
4-(2，3-二氢螺 [茚 -1，4'-哌啶] -Γ-基) -2,6-二甲基苯胺 （化合物 86Ε)
本品由化合物 86D按照化合物 80C的制备方法， 室温反应 16h， 97%收率。
N-(4-(2，3-二氢螺 [茚 -1，4'-哌啶] -Γ-基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 86) 本品由化合物 86E按照化合物 2的制备方法合成， 38%收率。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.89 (s， 1H), 7.14-7.24 (m， 4H)， 6.7 (m， 2H)， 3.65 (d, J= 12.8 Hz， 2H), 2.80-2.89 (m， 4H)， 2.18 (m， 2H), 2.10 (m， 6H)， 1.90-2.01 (m， 4H)， 1.58 (m， 2H), 1.26 (m， 1H), 1.06 (s, 9H).
实施例八十七
N-(4-(8-氮螺 [4.5]葵烷 -8 -基甲基-2，6-二甲基苯) -3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 87) 的制备
Figure imgf000080_0001
本品由 8-氮螺 [4.5]葵烷和 N-(4-甲酰基 -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基丁酰胺按照化合物 74的 制备方法， 回流 2d， 8.1%收率。 MS: 371 [M+H]+.1HNMR ( 4-Methanol 400ΜΗζ) δ: 7.09(s, 1H)， 3.47 (s, 2H), 2.46 (brs, 4H)， 2.34 (s, 2H), 2.24 (s, 6H)， 1.65-1.62 (m， 4H)， 1.54-1.51 (m， 4H)， 1.47-1.43 (m， 4H)， 1.16 (s, 9H)。
实施例八十八
N-( -二甲基 -4-(4-(2-氟苯基)哌啶 -1-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000080_0002
叔丁基 4-(2-氟苯基 )-5，6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸酯 （化合物 88A)
本品由 2-氟苯基硼酸和叔丁基 4- (三氟甲磺酸酯) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸酯按照化合物 19A的制备方法合成， 94% 收率。
叔丁基 4-(2-氟苯基) -哌啶 -1-甲酸酯 （化合物 88B)
本品由化合物 88A按照化合物 29B的制备方法， 室温反应 3h， 99%产率。
4-(2-氟苯基)哌啶 （化合物 88C)
本品由化合物 88B按照化合物 29的制备方法合成。
1-(3，5-二甲基 -4-硝基苯基) -4-(2-氟苯基)哌啶 （化合物 88D)
本品由化合物 88C和 4-氟 -2,6-二甲基硝基苯按照化合物 53A的制备方法合成， 46%收率。 2，6-二甲基 -4-(4-(2-氟苯基)哌啶 -1-基)胺 （化合物 88E)
本品由化合物 88D按照化合物 81C的制备方法， 室温反应 12h， 99%收率。
N-(2，6-二甲基 -4-(4-(2-氟苯基)哌啶 -1-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物 88) 本品由 3，3-二甲基丁酰氯和化合物 88E按照化合物 80的制备方法合成，产品用盐酸乙醚 溶液酸化得盐酸盐， 79%收率。 MS: 397.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.26-7.00 (m， 4H)6.70 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.76 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.05-2.97 (m， 1H), 2.85-2.79 (m， 2H), 2.27 (s， 2H), 2.21 (s， 6H)， 1.93-1.87 (m， 4H)， 1.15 (s， 9H).
实施例八十九
N-(2，6-二甲基 -4-(4-(2- (三氟甲基)苯基)哌啶 -1-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000081_0001
叔丁基 4-(2- (三氟甲基)苯基) -5，6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸酯 （化合物 89A)
本品由 2-三氟甲基苯基硼酸和叔丁基 4- (三氟甲磺酸酯) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸酯按照 化合物 19A的制备方法合成， 76% 收率。
叔丁基 4-(2- (三氟甲基)苯基) -哌啶 -1-甲酸酯 （化合物 89B)
本品由化合物 89A按照化合物 29B的制备方法合成， 99%收率。
4-(2- (三氟甲基)苯基哌啶 （化合物 89C)
本品由化合物 89B按照化合物 29的制备方法合成。
1-(3，5-二甲基 -4-硝基苯基) -4-(2- (三氟甲基)苯基)哌啶 （化合物 89D)
本品由化合物 89C和 4-氟 -2,3-二甲基硝基苯按照 53A的制备方法合成， 4%收率。
2，6-二甲基 -4-(4-(2- (三氟甲基)苯基)哌啶 -1-基)胺 （化合物 89E)
本品由化合物 89D按照化合物 80C的制备方法合成。
N-(2，6-二甲基 -4-(4-(2- (三氟甲基)苯基)哌啶 -1-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 89) 本品由化合物 89E和 3， 3-二甲基丁酰氯按照化合物 80的制备方法合成， 58%收率。 MS: 447.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.65 (d, J= 8.0 Hz 1H) 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.78 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m: 2H), 2.30 (s， 2H), 2.24(s, 6H)， 1.90 (m， 4.0H), 1.17 (s, 9H).
实施例九十
N- (4- (4- (3-氟苯基） 哌啶 -1-基） -2， 6-二甲基苯基） 3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制
Figure imgf000082_0001
叔丁基 -4- (3-氟苯基） -5， 6-二氢吡啶 -1 (2H) -羧酸酯 （化合物 90A)
本品由 3-氟苯基硼酸和叔丁基 -4-三氟甲磺酰基 -5， 6-二氢吡啶 -1 (2H) -羧酸酯按照化合 物 19A的制备方法合成， 77%收率。
叔丁基 -4- (3-氟苯基） 哌啶 -1羧酸酯 （化合物 90B)
本品由化合物 90A按照化合物 29B的制备方法合成， 95%收率。 MS: 224.1 (M-56+H+). 4- (3-氟苯基） 哌啶 （化合物 90C)
本品由化合物 90B按照化合物 29的制备方法合成， 100%收率。
1- ( 3， 5-二甲基 -4-硝基苯基） 4- ( 3-氟苯基） 哌啶 （化合物 90D)
本品由化合物 90C和 4-氟 -2,3-二甲基硝基苯按照 53A的制备方法合成， 70%收率。 MS: 329.2 (M+H+)。
4- (4- (3-氟苯基） 哌啶小基） -2， 6-二甲基胺 （化合物 90E)
本品由化合物 90D按照化合物 83E的制备方法合成， 98%收率。 MS: 299.2 (M+H+). N- (4- (4- (3-氟苯基） 哌啶 -1-基） -2， 6-二甲基苯基） 3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化 合物 90)
本品由化合物 90E按照化合物 80的制备方法，室温搅拌 lh， 产品用盐酸乙醚酸化得盐 酸盐， 99% 收率。 MS: 397.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.37 (brs, 1Η), 7.59 (brs, 1H), 7.40-7.45 (dd， Ji = J2 = 7.6 Hz, 2H), 7.08-7.18 (m， 3H), 3.62-3.69 (brs, 3.5H), 2.51 (brs, 2H), 2.25 (s， 2H), 2.21 (s， 6H)， 2.04-2.07 (brs, 2.5H), 1.07 (s， 9H).
实施例九 ^一
N- (4- (4- (3-氯苯基） 哌啶 -1-基） -2， 6-二甲基苯基） 3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制
Figure imgf000083_0001
叔丁基 -4- (3-氯苯基） -5， 6-二氢吡啶 -1 (2H) -羧酸酯 （化合物 91A)
本品由 3-氯苯基硼酸和叔丁基 -4-三氟甲磺酰基 -5， 6-二氢吡啶 -1 (2H) -羧酸酯按照化合 物 19A制备方法合成， 95%收率。 MS: 238.1 (M-56+H+).
叔丁基 -4- (3-氯苯基） 哌啶 -1羧酸酯 （化合物 91B)
本品由化合物 91A按照化合物 29B的制备方法合成， 94%收率。 MS: 240.1 (M-56+H+). 4- (3-氯苯基） 哌啶 （化合物 91C)
本品由化合物 91C按照化合物 29的制备方法合成， 100%收率。 MS: 196.1 (M+H+). 1- ( 3， 5-二甲基 -4-硝基苯基） 4- ( 3-氯苯基） 哌啶 （化合物 91D)
本品由化合物 91C和 4-氟 -2,6-硝基苯按照化合物 53A的制备方法合成， 31%收率。 4- (4- (3-氯苯基） 哌啶小基） -2， 6-二甲基胺 （化合物 91E)
本品由化合物 91D按照化合物 83E的制备方法合成， 97%收率。 MS: 315.2 (； M+H+)。 N- (4- (4- (3-氯苯基） 哌啶 -1-基） -2， 6-二甲基苯基） 3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化 合物 91 )
本品由化合物 91E和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 80的制备方法合成， 29% 收率。 MS: 413.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.33 (brs, 1Η), 7.29-7.58 (m， 6H)， 3.63-3.65 (m, 3.5H), 2.98 (brs, 1H)， 2.31-2.42 (brs, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.21 (s, 6H)， 1.07-2.06 (m， 2.5H), 1.07 (s, 9H).
实施例九十二
N- (4- (4- (3-三氟甲基苯基） 哌啶 -1-基） -2， 6-二甲基苯基） 3， 3-二甲基丁酰胺盐酸 盐的制备
Figure imgf000084_0001
叔丁基 -4- (3-三氟甲基苯基) -5， 6-二氢吡啶 -1 (2H) -羧酸酯 (化合物 92A)
本品由 3-三氟甲基苯基硼酸和叔丁基 -4-三氟甲磺酰基 -5， 6-二氢吡啶 -1 (2H) -羧酸酯按 照化合物 19A制备方法合成， 100%收率。 MS: 272.1 (M-56+H+).
叔丁基 -4- (3-三氟甲基苯基） 哌啶 -1羧酸酯 （化合物 92B)
本品由化合物 92A按照化合物 29B的制备方法合成， 86%收率。 MS: 274.1 (M-56+H+). 4- (3-三氟甲基苯基） 哌啶 （化合物 92C)
本品由化合物 92B按照化合物 29的制备方法合成， 100%收率。 MS: 230.1 (M+H+).
1- ( 3， 5-二甲基 -4-硝基苯基） 4- ( 3-三氟甲基苯基） 哌啶 （化合物 92D ) 本品由化合物 92C和 4-氟 -2,6-二甲基硝基苯按照化合物 53A的制备方法合成， 23%收率。
MS: 379.2 (M+H+).
4- (4- (3-三氟甲基苯基） 哌啶小基） -2， 6-二甲基胺 （化合物 92E)
本品由化合物 92D按照化合物 83E的制备方法合成， 95%收率。 MS: 349.2 (M+H+).
N- (4- (4- (3-三氟甲基苯基） 哌啶 -1-基） -2， 6-二甲基苯基） 3， 3-二甲基丁酰胺盐酸 盐 （化合物 92)
本品由化合物 92E和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 80的制备方法合成， 68% 收率。 MS: 447.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.90 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 3.79 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.70-2.81 (m， 3H), 2.18 (s, 2H), 2.10 (s, 6H)， 1.77-1.90 (m， 4H)， 1.06 (s, 9H).
实施例九十三
N-(4-(4-(4-氟苯)哌啶 -1-基) -2，6-二甲苯 )-3，3-二甲丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000085_0001
叔丁基 4-(4-氟苯) -5， 6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酯 （化合物 93A)
本品由 4-氟苯硼酸和叔丁基 4-(((三氟甲基)磺酰)氧) -5， 6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酯按照化合 物 19A的制备方法合成， 94%收率。
叔丁基 4- (4-氟苯） 哌啶 -1-甲酯 （化合物 93B)
本品由化合物 93 A按照化合物 29B的制备方法合成， 99%收率。
4- (4-氟苯） 哌啶 （化合物 93C)
本品由化合物 93C按照化合物 29的制备方法合成， 93%产率。
1- (3， 5-二甲苯 -4-硝基苯） -4- (4-氟苯） 哌啶 （化合物 93D)
本品由化合物 93C和 4-氟 -2,6-二甲基硝基苯按照化合物 53A的制备方法合成， 46% 产 率。
4- (4- (4-氟苯) 哌啶小基） -2, 6-二甲胺 (化合物 93E)
本品由化合物 93D按照化合物 80C的制备方法合成， 85%收率。
N-(4-(4-(4-氟苯)哌啶 -1-基) -2,6-二甲苯 )-3，3-二甲丁酰胺盐酸盐 （化合物 94)
本品由化合物 93E和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 80的制备方法合成， 64%收率。 MS: 397.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.37 (brs, 1H), 7.63 (brs, 2H), 7.35 (m， 2H), 7.20 (m， 2H), 3.63 (m， 2H), 2.99 (m， 1H), 2.48 (brs, 2H), 2.25 (s， 2H), 2.23 (s， 6H)， 2.01 (m， 2H), 1.09 (s, 9H).
实施例九十四
N-(4-(4-(4-氯苯)哌啶 -1-基) -2，6-二甲苯 )-3，3-二甲丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000086_0001
叔丁基 4- (4-氯苯) -5， 6-二氢吡啶 -1 (2H) -甲酯 (化合物 94A)
本品由叔丁基 4-( ((三氟甲基)磺酰基)氧) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-碳酸酯和 4-氯苯硼酸按照 化合物 19A的制备方法合成， 94%收率。
叔丁基 4- (4-氯苯） 哌啶 -1-甲酯 （化合物 94B )
本品由化合物 94A按照化合物 29B的制备方法合成， 99%收率。
4- (4-氯苯） 哌啶 （化合物 94C )
本品由化合物 94B按照化合物 29的制备方法合成， 90%产率。
1- ( 3， 5-二甲苯 -4-硝基苯） -4- (4-氯苯） 哌啶 （化合物 94D)
本品由化合物 94C按照化合物 53A的制备方法合成， 30%产率。
4- (4- (4-氯苯) 哌啶小基） -2, 6-二甲胺 （化合物 94E)
本品由化合物 94D按照化合物 1C的制备方法合成， 84%收率。
N- (4- (4- (4-氯苯） 哌啶 -1-基） -2， 6-二甲苯） -3， 3-二甲丁酰胺盐酸盐 （化合物 94) 本品由化合物 94E和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 80的制备方法， 室温搅拌 2h， 38%收 率。 MS: 413.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.29 (brs, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 4H)， 3.63 (m， 4H)， 2.98 (m， 1H), 2.25 (s, 2H), 2.24 (m， 2H), 2.23 (s, 6H)， 1.97 (m， 2H), 1.09 (s, 9H).
实施例九十五
N-(2，6-二甲基 -4-(l-(4- (三氟甲基)苯基)哌啶 -4-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000086_0002
叔丁基 4-(4- (三氟甲基)苯基) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-碳酸酯 （化合物 95A) 本品由叔丁基 4- (《三氟甲基)磺酰基)氧) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-碳酸酯和 4-三氟甲基苯硼 酸按照化合物 19A的制备方法合成， 73%收率。
叔丁基 4- (4- (三氟甲基） 苯基） 哌啶 - 1-碳酸酯 （化合物 95B )
本品由化合物 95 A按照化合物 29B的制备方法合成， 87%收率。
4-(4- (三氟甲基)苯基)哌啶 （化合物 95C)
在冰浴下， 向化合物 95B ( 355 mg， 1.1 mmol) 的四氢呋喃 （10 ml)溶液加入盐酸乙醚 溶液， 然后在 50 °C搅拌 4小时， 浓縮， 得到化合物 95C粗品 405 mg。
N-(2，6-二甲基 -4-(1-(4- (三氟甲基)苯基)哌啶 -4-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物
95 )
本品由 N-(4-溴 -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺和化合物 95C按照化合物 7的制备方 法合成， 15%收率。 MS: 447 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.28 (s， 1H), 7.73(d, J= 8.0 Hz, 2H)， 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H)， 3.65-3.70 (m， 4H)， 3.10(m, 1H)， 2.34 (m， 2H), 2.23 (s， 2H), 2.19 (s， 6H)， 2.10-2.14 (m， 2H), 1.06 (s， 9H).
实施例九十六
N- (2， 6-二甲基 -4- (4- (吡啶 -3-基) 哌啶小基) 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制 备
Figure imgf000087_0001
叔丁基 5'， 6'-二氢 -[3， 4'-二吡啶 ]-Γ (2Ή) -甲酯 （化合物 96A)
本品由吡啶 -3-硼酸和叔丁基 4- ( ( (三氟甲基） 磺酰） 氧） -5， 6-二氢吡啶 -1 (2H) -羧 酸按照化合物 19A的制备方法合成， 79%收率。
叔丁基 4- (吡啶 -3-基） 哌啶 -1-甲酯 （化合物 96B)
本品由化合物 96A按照化合物 29B的制备方法合成， 94%收率。
3- (哌啶 -4-基） 哌啶 （化合物 96C)
本品由化合物 96B按照化合物 29的制备方法合成， 93%产率。
N- (2， 6-二甲基 -4- (4- ( B比啶 -3-基） 哌啶小基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化 合物 96)
本品由 N- (4-溴 -2， 6-二甲基苯） -3， 3-二甲基丁酰胺和化合物 96C按照化合物 7的制备 方法合成， 51%收率。 MS: 380.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.46 (s, 1Η)， 8.92 (s, 1H), 8.88 (d, J= 6.4 Hz, 1H)， 8.58 (d， J= 6.4 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.28 (m, 1H): 2.26 (s， 2H), 2.25 (m， 2H), 2.22 (s， 6H)， 1.07 (s， 9H).
实施例九十七
N-(2，6-二甲基 -4-(l- (吡啶 -4-基)哌啶 -4-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000088_0001
叔丁基 5，6-二氢 -[4，4'-二吡啶 ]-1(2Η)-碳酸酯 （化合物 97A)
本品由叔丁基 4- (《三氟甲基)磺酰基)氧) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-碳酸酯和吡啶 -4-硼酸按照 化合物 19A的制备方法合成， 92%收率。
叔丁基 4- (吡啶 -4-基)哌啶 - 1-碳酸酯 （化合物 97B)
本品由化合物 97A按照化合物 29B的制备方法合成， 87%收率。
4- (哌啶 -4-基)吡啶盐酸盐 （化合物 97C)
本品由化合物 97B按照化合物 95C的制备方法合成， 得粗品直接投下步反应。
N-(2，6-二甲基 -4-(1- (吡啶 -4-基)哌啶 -4-基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物 97) 本品由 N-(4-溴 -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺和化合物 97C按照化合物 7的制备方 法合成， 18%收率。 MS: 380 [M+l]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.26 (s, 1H), 8.90(d，J= 6.4 Hz, 2H)， 8.01 (d, J= 6.4 Hz, 2H)， 7.36 (m， 1H), 3.73 (d， 12.4 Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 3.25(m, 1H)， 2.34 (m， 2H), 2.23 (s， 2H), 2.18 (s， 6H)， 2.10-2.14 (m， 2H), 1.06 (s， 9H).
实施例九十八
N- (2，6-二甲基 -4- (4-吗啉哌啶） - -苯基） -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000088_0002
4- ( 1- (3,5-二甲基 -4-硝基苯基） -4-哌啶基) 吗啉 (化合物 98A)
本品由 4-哌啶基 -4-吗啉和 5-氟 -1,3-二甲基 -2硝基苯按照化合物 83D的制备方法合成， 47%收率。 MS: 320.2 (M+H+).
2，6-二甲基 -4- (4-哌啶) -1-苯胺 (化合物 98B)
本品由化合物 98A和硫代硫酸钠按照化合物 1C的制备方法合成， 得粗品直接投下步反
N- (2,6-二甲基 -4- (4-吗啉哌啶） -1-苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 98) 化合物 98B (300 mg， 1 mmol) 与二异丙基乙基胺 （DIEA, 0.5 mL， 3.18 mmol)溶于 20 mL二氯甲烷中， 室温搅拌 30分钟， 之后滴加 3，3-二甲基丁酰胺 （0.6 mL， 4.26 mmol) 后继 续室温搅拌 2 h， 反应完成后， 加入水， 乙酸乙酯萃取， 制备柱分离纯化得化合物 98为白色 固体（60 mg， 15%收率）。 MS: 388.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (brs, 1H)， 6.67 (s， 1H), 3.60-3.64 (m， 4H)， 3.13-3.16 (m， 2H), 2.17 (s， 3H), 1.19-1.29 (m， 12H), 1.05 (s， 4H)， 1.01 (s, 9H).
实施例九十九
N- (4- ( 1，4'-联哌啶 -Γ-基） -2,6-二甲基苯） -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000089_0001
1'- (3，5-二甲基-4-硝基苯) -1，4'-联哌啶 （化合物 99A)
本品由 5-氟 -1,3-二甲基 -2-硝基苯和 1，4'-联哌啶按照化合物 83D的制备方法合成， 57%收 率。
4- ( 1，4'-联哌啶 -Γ-基） -2,6-二甲基苯胺 （化合物 99B)
本品由化合物 99A按照化合物 1C的制备方法合成， 92%收率。
N- (4- ( 1，4'-联哌啶 -Γ-基) -2,6-二甲基苯) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 99)
本品由化合物 99B和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 98的制备方法合成， 21%收率。 MS: 386 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 10.99 (brs, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.74-3.72 (d， J = 9.2 Hz, 2H), 3.57-3.55 (d， J = 10.8 Hz, 4H)， 2.89 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.35 (s， 2H), 2.28 (s， 8H)， 2.01-1.95 (m， 5H)， 1.40 (brs, 1H), 1.14 (s， 9H).
实施例一百
N-(4-( -1-基)哌啶 -1-基) -2，6-二甲基苯) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000089_0002
1-(3，5-二甲基 -4-硝基苯 )-4- (吡咯烷 -1-基)哌啶 （化合物 100A)
本品由 5-氟 -1,3-二甲基 -2-硝基苯和 4- (吡咯烷 -1-基)哌啶按照化合物 83D的制备方法合 成， 70%收率。
4- (吡咯烷 -1-基）哌啶 -2,6-二甲基苯胺 （化合物 100B) 本品由化合物 100A按照化合物 1C的制备方法合成， 79%收率。
N-(4-(4- (吡咯烷 -1-基)哌啶 -1-基) -2,6-二甲基苯 )-3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 100) 本品由化合物 100B和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 98的制备方法合成， 32%收率。 MS: 372 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 10.99 (brs, 1H)， 7.23 (s, 1H)， 6.83 (s, 1H)， 3.81-3.76 (m， 5H)， 3.47 (brs, 2H), 3.11 (brs, 3H), 2.52-2.45 (m， 4H)， 2.36 (s， 2H), 2.28 (s， 6H)， 2.18 (s， 4H)， 2.01-1.95 (m, 5H)， 1.40 (brs, 1H), 1.17 (s, 9H).
实施例一百零一
N- (2，6-二甲基 -4- (2- (4-三氟甲基苯基)吡咯）苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 101 ) 的制备
Figure imgf000090_0001
本品由 2- (4-三氟甲基苯基）吡咯和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺按 照化合物 7的制备方法合成， 16%收率。 MS: 433.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.76 (s, 1H)， 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.12 (s, 2H), 4.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (t， J = 7.2 Hz, 1H), 3.34 (s， 1H), 2.37-2.42 (m， 1H), 2.13 (s， 2H), 1.99 (s， 7H), 1.81-1.83 (m， 2H), 1.16 (s, 9H).
实施例一百零二
N-(2，6-二甲基 -4-(4-苯基哌嗪 -1-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 102) 的制备
Figure imgf000090_0002
本品由 N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺和 1-苯基哌嗪按照化合物 5的制备 方法合成， 21%收率。 MS: 380.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.34-7.29 (m， 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz 2H), 6.72 (s， 1H), 6.55 (s， 1H), 3.37 (s， 4H)， 3.34 (s， 4H)， 2.30 (s， 2H), 2.47(s, 6H)， 1.04 (s， 9H).
实施例一百零三
N-(2，6-二甲基 -4-(4- (吡啶 -2-基)哌嗪 -1-基)苯) -3，3-二甲基丁酰胺的制备 ,N、 N、
Figure imgf000091_0001
l- (3，5-二甲基 -4-硝基苯 ) -4- (吡啶 -2-基） 哌嗪 （化合物 103A)
本品由 5-氟 -1,3-二甲基 -2-硝基苯和 1- (吡啶 -2-基）哌嗪按照化合物 83D的制备方法， 120°C 反应 6h合成， 75%收率。
1- (3,5-二甲基 -4-苯胺） -4- (吡啶 -2-基) 哌嗪 (化合物 103B)
本品由化合物 103A按照化合物 1C的制备方法合成， 71%收率。
N-(2，6-二甲基 -4-(4- (吡啶 -2-基)哌嗪小基)苯) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 103 )
本品由化合物 103B和 3，3-二甲基丁酰氯按照化合物 98的制备方法合成， 27%收率。 MS: 381 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 9.25 (brs, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 4H), 6.54 (s， 1H), 3.71 (s， 4H)， 3.29 (s， 4H)， 2.23 (s， 2H), 2.25 (s， 6H)， 1.17 (s， 9H).
实施例一百零四
N-(2，6-二甲基 -4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪 -1-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐 （化合物 104) 的制备
Figure imgf000091_0002
本品由 N-(4-溴 -2，6-二甲苯基) -3，3-二甲基丁酰胺和 1- H三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐按照 化合物 7的制备方法合成， 27% 收率。 MS: 448 [M+l]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.21 (s， 1H), 7.49(t, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.18-7.36 (m， 4H)， 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H)， 3.65 (s， 4H)， 3.53(s, 4H)， 2.22 (s， 2H), 2.16 (s， 6H)， 1.06 (s， 9H).
实施例一百零五
N- (2， 6-二甲基 -4- (4- (4- (三氟甲基） 苯基） 哌嗪小基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺 盐酸盐 （化合物 105 ) 的制备
Figure imgf000091_0003
本品由 1- (4- (三氟甲基）苯基）哌嗪和 N-(4-溴 -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺按照 化合物 7的制备方法合成， 35%收率。 MS: 448.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H)， 7.54( d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.14 (d，J = 8.8 Hz, 2H)， 6.71 (s, 2H), 3.41-3.43 (m， 4H)， 3.23-3.26 (m， 4H)， 2.18 (s， 2H), 2.11 (s， 6H)， 1.06 (s， 9H).
实施例一百零六
N-(4-(2-氟 -6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000092_0001
6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-甲酸叔丁酯 （化合物 106A)
4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]口比啶 (2 g， 14.4 mmol)和三乙胺（7.5 mL， 57.6 mmol)溶于 50 mL 二氯甲烷后， 于 0 °〇加入二叔丁基二甲酸酐 （3.76 g， 17.2 mmol), 反应液室温搅拌 30 min 后， 减压旋干溶剂， 剩余物水洗， 乙酸乙酯萃取， 石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1分离纯化得目标物 为液体 （3.5 g， 99%收率）。 MS: 184.1 (M+H+).
2-氟 -6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5C4H)-甲酸叔丁酯 （化合物 106B)
化合物 106A ( 1.5 g, 6.28 mmol) 溶于 90 mL无水四氢呋喃后降温至 -78 。C , 滴加正丁 基锂（1.6 M, 5.1 mL, 8.16 mmol)后继续搅拌 1 h。 -78 °C滴加 N-氟 -N- (苯磺酰基）苯磺酰 胺（2.38 g， 7.54 mmol) 10 mL的四氢呋喃溶液， 滴加完成后， 反应液升至室温继续搅拌 8 h， 滴加水， 乙酸乙酯萃取， 石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1分离纯化得目标物为液体（0.8 g， 50%收率）。 MS: 202.1 (M+H+).
2-氟 -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶三氟乙酸盐 （化合物 106C)
化合物 106B (275 mg, 1 mmol)溶于 5 mL二氯甲烷后， 于 0 °C加入三氟乙酸（5 mL)， 反应液室温搅拌 30 min后， 减压旋干溶剂， 所得物直接用于下一步反应 （275 mg， 100%收 率）。 MS: 158.1 (M+H+).
N-(4-(2-氟 -6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合 物 106)
化合物 106C (275 mg, 1 mmol)、 Pd2(dba)3 ( 140 mg, 0.2 mmol) X-phos ( 95 mg, 0.2 mmol)、 N- ( 4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3，3-二甲基丁酰胺（ 327 mg， 1.1 mmol )及叔丁醇钾（ 448 mg， 4 mmol ) 溶于 40 mL甲苯中， 反应液于封管中 120°C反应 8 h， 反应完成后， 过滤除去固体， 减压旋干 滤液， 剩余物制备柱分离纯化得目标化合物， 为黄色固体 （60 mg， 15% 收率）。 MS: 375.2 (M+H+).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.72 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.58-3.60 (m, 2H),2.83 (s， 2H), 2.30 (s， 2H), 2.24 (s， 6H)， 1.16 (s, 9H). 实施例一百零七
N- 4-(2-氯 -6,7-四氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000093_0001
2-氯 -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 （化合物 107A)
4，5，6，7-四氢噻吩并 [3.2-c]吡啶 （40 g， 227.7 mmol) 溶于乙腈 （300 mL)， N-氯代二乙酰亚 胺 (33.4 g， 250.5 mmol) 分批加入上述溶液中。 室温下搅拌 7小时， 加入水 （lOO mL) 淬灭反 应， 加入饱和的碳酸氢钠溶液中和至中性， 乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和的食盐水洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 旋干后得目标产物直接用于下一步反应 （35 g， 收率 87%)。
2-氯 -5-(3，5-二甲基 -4-硝基苯基) -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 （化合物 107B)
在 150°C下， 将 2-氯 -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 (35 g， 202.3 mmol), 5-氟 -1,3-二甲基 -2- 硝基苯 （34 g， 202.31 mmol)和碳酸钾 (83.9 g， 607.0 mmol)在 N-甲基吡咯烷酮 (300 mL)中搅拌 24小时。 向该反应液中加入乙酸乙酯 (500 mL)和水 (200 mL)， 有机相分离， 饱和的食盐水洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干得到粗产品， 粗产品用二氯甲烷和正己烷重结晶后得到目标产物 (21 g，收率 32%)。
4-(2-氯 -6,7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯胺 （化合物 107C)
2-氯 -5-(3，5-二甲基 -4-硝基苯基) -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 (21 g， 65.05 mmol)和保险粉 (90 g， 520.4 mmol)在甲醇和水 (10/1， 400 mL)的混合溶液中搅拌回流过夜。 旋转蒸干大部分溶 剂， 加入乙酸乙酯 (500 mL)和水 (200 mL)， 有机相分离， 用饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 旋转蒸干后得到目标产物 (18 g， 94% 收率)。
N-(4-(2-氯 -6,7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物
107)
4-(2-氯 -6,7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯胺 (18 g， 61.46 mmol)溶液二氯甲 烷 (500 mL)， 加入三乙胺 (12.8 mL， 92.19 mmol)后搅拌半个小时， 3,3-二甲基丁酰氯 (10.2 mL， 93.76 mmol)逐滴的加入到上述溶液中， 常温下搅拌 2小时， 波层色谱检测无起始原料， 加入 水淬灭， 二氯甲烷萃取， 有机相用饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 粗产品用乙 腈重结晶， 得到白色的目标产物 (17 g， 收率 71% )。 MS: 391.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.91 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.56 (t，J= 5.6 Hz, 2H)， 2.82 (t，J= 5.2 Hz, 2H), 2.17 (s， 2H), 2.10 (s， 6H)， 1.05 (s， 9H).
实施例一百零八 N-(4- (2善 6， 7-二氢噻吩 [3， 2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2, 6-二甲基苯) -3， 3-二甲基丁酰 的制备
Figure imgf000094_0001
2-溴 -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2，-c]吡啶 （化合物 108A)
4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2，-c]口比啶 ( lg, 7.1 mmol) 溶于 30ml二氯甲烷 /水 =1 : 1溶液中， 缓慢 滴加溴 （1.12 g，7.1 mmol) 的二氯甲烷溶液。 滴加完毕， 室温搅拌反应 30分钟。 反应结束， 用异丙醇 /氯仿 =1 : 5的有机溶剂提取三次， 合并有机层， 用无水硫酸钠干燥， 浓縮， 得到粗 品化合物 108A ( l g，67%收率）， 直接用于下一步反应。
2-溴 -5- ( 3， 5-二甲基 -4-硝基苯） 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2，-c]卩比啶 （化合物 108B)
化合物 108A ( 500 mg, 2.3 mmol), 5-氟 -1， 3-二甲基 -2-硝基苯 （428 mg， 2.53 mmol) 禾口 碳酸钾（952 mg， 6.9 mmol)溶于 DMF中， 封管 150°C反应 48小时。 反应结束， 冷却到室温， 加入水， 乙酸乙酯提取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 浓縮。 粗品经硅胶柱层析提纯， 石油醚 / 乙酸乙酯 -10: 1洗脱得产物 （460 mg， 55%收率）。
4- (2-溴 -6,7-二氢噻吩 [3，2，-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2, 6-二甲基苯胺 (化合物 108C ) 化合物 108B (460 mg， 1.26 mmol)和连二亚硫酸钠（ 1.8 g， 10.08 mmol)溶于甲醇 /水 =10: 1的溶液中， 80°C封管反应 12小时。 反应结束， 冷却至室温， 过滤， 浓縮除去甲醇。 加入水， 乙酸乙酯提取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 浓縮。 粗品化合物 108C ( 300 mg， 70%收率） 直 接用于下一步反应。
N-(4- (2善 6， 7-二氢噻吩 [3， 2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2, 6-二甲基苯) 3， 3-二甲基丁酰 胺 （化合物 108 )
本品由化合物 108C按照化合物 107的制备方法合成， 78%收率。 MS: 437.2 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s， 1H), 7.03 (s， 2H), 6.70 (s， 2H), 6.28 (s， 2H), 4.18 (s， 2H), 3.54 (m， 2H), 2.81 (m， 2H), 2.17 (s， 2H), 2.10 (s， 6H)， 1.05(s, 9H).
实施例一百零九
N-(2， 6-二甲基 -4- (2-甲基 -6， 7-二氢噻吩 [3， 2-c]吡啶 -5 (4H) -基) 苯基) -3， 3-二甲基 丁酰胺 （化合物 109) 的制备
Figure imgf000094_0002
N-(2， 6-二甲基 -4- (2善 6， 7-二氢噻吩 [3， 2-c]吡啶 -5 (4H) -基) 苯基) -3， 3-二甲基丁 酰胺（300 mg， 0.69 mmol), 三甲基环三硼氧烷（347 mg， 2.76 mmol), 四 （三苯基磷）钯（81 mg, 0.069 mmol)和碳酸钾 （286 mg， 2.07 mmol)溶于 1,4-二氧六环中， 氮气保护下回流反应 12小时。 反应结束， 冷却至室温， 过滤， 浓縮滤液， 然后溶于乙酸乙酯中， 用水洗涤。 有机 层用无水硫酸钠干燥， 浓縮。粗品经高效液相制备得到化合物 109 (200 mg, 32%收率）。 MS: 371.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.97 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.20 (s， 2H), 3.60 (m， 2H), 2.87 (m， 2H), 2.40 (s， 3H), 2.25 (s， 2H), 2.12 (s， 6H)， 1.05(s, 9H).
实施例一百一" h
N- (2，6-二甲基 -4- (2- (三氟甲基) -6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) 苯基） -3,3- 二甲基叔丁氧羰基胺盐酸盐的制备
Figure imgf000095_0001
2-碘 -N-叔丁氧羰基 -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 （化合物 110A)
将 6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-甲酸叔丁酯 （2.60 g， 0.011 mmol) 溶于 50 mL 四氢呋 喃溶液中， 0 °C下加入 N-碘代琥珀酰亚胺 （4.95g， 0.022 mmol )。 闭光室温搅拌过夜。 加入饱 和氯化钠水溶液， 乙酸乙酯萃取， 合并， 干燥， 经石油醚 /乙酸乙酯 =10/1 过柱分离纯化得目 标产物 (3.98g, 99% 收率） MS: 310.0 (M+H+-56).
2-三氟甲基 -N-叔丁氧羰基 -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-C]吡啶 （化合物 110B)
将化合物 110A (300 mg, 0.82 mmol)溶于 5 mL N-甲基吡硌烷酮和 5 mL N，N-二甲基甲酰 胺的混合溶液中，氮气保护下， 依次加入碘化亚铜（171 mg， 0.90 mmol), 3，4，7，8-四甲基 -1,10- 菲啰啉（253 mg， 1.07 mmol), 三氟甲基三氟硅烷（583 mmol, 4.10 mmol)和氟化钾 （105 mg， 1.80 mmol), 80°C氮气保护过夜。 加入饱和氯化钠水溶液， 乙酸乙酯萃取， 合并， 干燥， 浓 縮得粗品化合物 110B, 未经纯化， 直接用于下一步反应。 MS: 308.1 (M+H+).
2-三氟甲基 -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 （化合物 110C)
将化合物 110B( 252 mg， 0.82 mmol)溶于 10 mL二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸（280 mg， 2.46 mmol), 室温搅拌 2小时。 减压旋除二氯甲烷和三氟乙酸， 水洗， 干燥， 浓縮的粗品化 合物 110C。 MS: 208.0 (M+H+). N- (2，6-二甲基 -4- (2- (三氟甲基) -6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) 苯基） -3,3- 二甲基叔丁氧羰基胺盐酸盐 （化合物 110)
氮气保护下， 将三 (二亚苄基丙酮)二钯（0) (55 mg, 0.06 mmol)和 4，5-双 (二苯基膦) -9,9- 二甲基氧杂蒽（Xantphos, 170 mg, 0.82 mmol)溶于 15 mL 的甲苯溶液中搅拌 15分钟， 然后 向溶液中依次加入化合物 110C ( 154 mg, 0.67 mmol), N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基 叔丁基甲基酰胺（292 mg, 0.98 mmol)和叔丁醇钾（367 mg, 3.28mmol)。反应液加热至 120 °C 搅拌过夜。旋除溶剂，粗品经制备分离，用盐酸乙醚溶液酸化得其盐酸盐，为白色固体（18mg， 5%收率）。 MS: 448.3 (M+H+)。 i i NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (s， 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.14 (d，J = 8.8 Hz, 2H)， 6.71 (s, 2H), 3.41-3.43 (m， 4H)， 3.23-3.26 (m， 4H)， 2.18 (s, 2H), 2.11 (s， 6H)， 1.06 (s, 9H).
实施例一百一" I ^一
N-(4- (2-氰基 -6， 7-二氢噻吩 [3， 2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2, 6-二甲基苯) -3， 3-二甲基丁 酰胺 （化合物 111 ) 的制备
Figure imgf000096_0001
N-(4- (2善 6， 7-二氢噻吩 [3， 2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2, 6-二甲基苯) -3， 3-二甲基丁酰 胺（200 mg, 0.48 mmol),氰化锌（ 168 mg, 0.12 mmol)和四（三苯基磷）钯（56 mg, 0.048 mmol) 溶于四氢呋喃中， 130°C搅拌反应 2小时。 反应结束， 冷却至室温， 加入水， 乙酸乙酯提取， 有机层用无水硫酸镁干燥， 浓縮。 粗品经高效液相制备得到化合物 111 (50 mg, 29%收率）。 MS: 382.2 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.10 (s, 6H)， 1.05(s, 9H).
实施例一百一" h二
N-(4- (3-溴 -，6，7-二氢噻唑 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺的制 备
Figure imgf000096_0002
2，3-二溴 -4，5，6，7-四氢噻唑 [3，2-c]吡啶 （化合物 112A) 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]口比啶 （0.55 g， 3.95 mmol) 溶于 50 mL二氯甲烷后， 于 0 °C批次 加入三氯化铝 （1.05 g， 7.9 mmol), 搅拌 lO min后， 溴素 （0.23 mL， 3.95 mmol), 的 20 mL 二氯甲烷溶液于 0 °0滴加到反应中， 反应液继续室温搅拌 8 h， 饱和氯化铵水溶液洗涤， 乙 酸乙酯萃取， 有机相减压旋干， 二氯甲烷： 甲醇 =10:1分离纯化得目标物为液体（0.25 g， 21% 收率）。 MS: 297.9 (M+H+).
2，3-二溴 -6,7-二氢噻唑 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -甲酸叔丁酯 （化合物 112B)
本品由化合物 112B按照化合物 106A的制备方法合成， 87%收率。 MS: 383.0 (M+H+).
3-溴 -6,7-二氢噻唑 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -甲酸叔丁酯 （化合物 112C)
化合物 112B (0.28 g， 0.73 mmol)溶于 20 mL四氢呋喃后， 于 -78 °C滴入正丁基锂 （1.6 M, 0.5 mL, 0.8 mmol), 反应液继续搅拌 30 min后， 于 -78 °C滴入水 （5 mL) 缓慢升至室温， 反应液饱和氯化铵水洗， 乙酸乙酯萃取， 石油醚： 乙酸乙酯 =10:1 分离纯化得目标物为液体 (0.18 g， 78%收率）。 MS: 264.0 (M+H+).
3-溴 -4，5，6，7-四氢噻唑 [3，2-c]吡啶三氟乙酸盐 （化合物 112D)
本品由化合物 112C按照化合物 106C的制备方法合成， 85%收率。
3-溴 -5-(3，5-二甲基 -4-硝基苯 )-4，5，6，7-四氢噻唑 [3，2-c]吡啶 （化合物 112E)
本品由化合物 112D按照化合物 108B的制备方法合成， 49%收率。 MS: 264.0 (M+H+).
4- (3-溴 -，6，7-二氢噻唑 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -) -2,6-二甲基苯胺 （化合物 112F) 化合物 112E (470 mg， 1.28 mmol) 与硫代硫酸钠 （2.23 g， 12.8 mmol) 溶于 30 mL甲 醇及 10 mL水中， 于封管中 90 °C反应 8小时， 反应完成后， 过滤除去固体， 滤液经减压蒸 干后， 得到化合物 112F, 直接用于下一步反应 （450 mg， 100%收率） 。 MS: 335.1 (M+H+).
N-(4- (3-溴 -，6，7-二氢噻唑 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化 合物 112)
本品由化合物 112F按照化合物 107的制备方法合成， 9%收率。 MS: 437.1 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.18 (s， 2H), 2.11 (s， 6H)， 1.06 (s， 9H).
实施例一百一" h三
N- (2，6-二甲基 -4- ( 3-甲基 -6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) ) -苯基) 3，3-二甲基丁酰胺 的制备
Figure imgf000098_0001
3-甲基 -6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -甲酸叔丁酯 （化合物 113A)
3-溴 -6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -甲酸叔丁酯（80 mg， 0.25 mmol ) Pd (PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) 碳酸钾 （104 mg， 0.75 mmol) 溶于 7 mL二氧六环中， 通入 N2 10 min后， 使用注射器加入三甲基环三硼氧烷 （0.25 mL， 1 mmol), 反应液于封管中 120°C反应 4 h， 反 应完成后， 过滤除去固体， 减压旋干滤液， 剩余物石油醚： 乙酸乙酯 =10:1分离纯化得目标化 合物 （0.1 g， 100% 收率） 。 MS: 198.1 (M+H+).
3-甲基 -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶三氟乙酸盐 （化合物 113B)
本品由化合物 113A按照化合物 106C的制备方法合成， 100%收率。 MS: 154.1 (M+H+). N- (2,6-二甲基 -4- ( 3-甲基 -6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) ) -苯基) 3，3-二甲基丁酰胺 (化合物 113 )
本品由化合物 113B按照化合物 106的制备方法合成， 14% 收率。 MS: 371.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.90 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.86-2.89 (m， 2H), 2.18 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 6H),1.06 (s, 9H).
实施例一百一" h四
N- (6- (6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基） -2,4-二甲基吡啶 -3-基） -3,3-二甲基丁酰胺 的制备
Figure imgf000098_0002
5- (4,6-二甲基） -5-硝基 -2-吡啶基） -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]卩比啶 （化合物 114A) 将 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]卩比啶 ( 1.25 g, 8.98 mmol) 溶于 20 mL 乙腈溶液中， 室温加入
N，N-二异丙基乙酰胺（2.32 g， 17.96 mmol)和 6-氯 -2,4-二甲基 -3-硝基吡啶（ 1.68 g， 8.98 mmol)。
85 封管搅拌过夜， 加水， 乙酸乙酯萃取， 合并， 干燥， 经石油醚 /乙酸乙酯 =80/1过柱分离 纯化得目标产物 114A ( 1.69 g， 65% 收率） MS: 290.2 (M+H+).
5- (4,6-二甲基） -5-胺基 -2-吡啶基） -4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]卩比啶 （化合物 114B) 将化合物 114A溶于 20 mL 甲醇和 2 mL水的混合溶液中， 加入保险粉 （8.13 g， 46.72 mmol), 封管 90 °C反应过夜。 减压旋除甲醇， 加入乙酸乙酯， 滤除固体， 干燥， 旋干得化合 物 114B ( 1.50 g, 99% 收率） 。 MS: 260.2 (M+H+). N- (6- (6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基） -2，4-二甲基吡啶 -3-基） -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 114)
将钠氢 （462 mg， 11.56 mmol) 悬浮于 30 mL 干燥的四氢呋喃溶液中， 加入化合物 114B ( 1.50 g， 5.78 mmo)， 搅拌 5分钟后， 降温至 0 。C , 滴加 3，3-二甲基丁酰氯 （1.56 g， 11.56 mmol)。 室温搅拌反应 4小时。 加水淬灭， 乙酸乙酯萃取， 合并， 干燥， 经石油醚 /乙酸乙酯 =8/1过柱分离纯化得目标产物 114， 用盐酸乙醚溶液酸化得其盐酸盐， 为黄色固体 ( 1.15 g， 50%收率） 。 MS: 358.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.54 (s, 1Η)， 7.42-7.43 (d, J= 4.8 Hz, 1H)， 7.22 ( s, 1H)， 6.91-6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 (s， 2H)， 4.02-4.05 (m， 2H), 3.01 (s， 2H), 2.43 (s， 3H), 2.25 (s， 5H)， 1.05 (s， 9H).
实施例一百一" h五
N- (2-氯 -4- (6，7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) ) -6- (三氟甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 115 )
Figure imgf000099_0001
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2，c]吡啶 （150 mg， 1.07 mmol) 和 N- (4-溴代 -2-氯 -6- (三氟 甲基苯基） -3.3-二甲基丁酰胺 （435 mg， 1.18 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管 中 110°C反应 1 h，纯化得目标产物，为白色固体（30 mg， 7%收率）。 MS: 431 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.18 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 2.8 Hz, 1H)， 6.87 (d, J= 5.2 Hz, 1H)， 6.37 (s, 2H), 4.38 (s, 1H)， 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.16 (s, 9H).
实施例一百一" h六
N- (2-氯 -4- (6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) ) -6- (甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化 合物 116) 的制备
Figure imgf000099_0002
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2，c]吡啶 （150 mg， 1.07 mmol)和 N- (4-溴代 -2-氯 -6- (甲基 苯基） -3.3-二甲基丁酰胺 （375 mg， 1.18 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 目标产物 为白色固体（ 120 mg， 32%收率）。 MS: 377 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.12 (s， 1Η), 7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.89-6.93 (m， 3H)， 4.29 (s， 2H)， 2.90 (s， 2H), 2.18 (s， 2H), 2.14 (s， 3H), 1.06 (s, 9H).
实施例一百一" h七
N- (4- ( 6,7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) ) -2-甲氧基 -6-甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺（化 合物 117) 的制备
Figure imgf000100_0001
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2，c]吡啶 （150 mg， 1.07 mmol) 禾 B N- (4-溴代 -2-甲氧基 -6-甲 基苯基） -3.3-二甲基丁酰胺 （370 mg， 1.18 mmol) 按照化合物 115的制备方法， 110°C封管 反应 8 h， 得目标产物为白色固体（120 mg， 32%收率）。 MS: 373 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.66 (s, 1Η)， 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H)， 6.92 (d, J= 5.2 Hz, 1H)， 6.50 (d, J= 2 Hz, 1H): 6.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.27 (s， 2H), 3.72 (s， 3H), 3.59 (t， J= 5.2 Hz, 2H), 2.92 (t， J= 5.2 Hz, 2H), 2.12 (s， 2H), 2.08 (s， 3H), 1.05 (s， 9H).
实施例一百一" h八
N- (4- ( 6，7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) ) -2，6-二甲氧基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000100_0002
4-溴 -2,6-二甲氧基苯胺 （化合物 118A)
2，6-二乙基苯胺（2 g， 13.1 mmol)溶于50 mL二氯甲烷后，于 0 °C缓慢滴加溴素（0.8 mL， 15.7 mmol) ， 滴加完毕后， 反应液于室温搅拌 8 h， 反应液滴加水， 二氯甲烷萃取， 有机相 饱和氯化钠水洗， 有机相减压旋干， 石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1分离纯化得目标化合物 （2.7 g， 90%收率） 。 MS: 232 (M+H+).
N- (4-溴 -2,6-二甲氧基苯胺） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 118B )
化合物 118A (2.7 g, 12.3 mmol) 与三乙胺 （4.7 mL， 36.8 mmol) 溶于 50 mL二氯甲烷 中， 于 0 °C滴加 3，3-二甲基丁酰氯 （2.04 mL， 14.7 mmol) 的 10 mL二氯甲烷溶液， 反应液 室温搅拌 2 h，水洗， 乙酸乙酯萃取，石油醚： 乙酸乙酯 =5: 1分离纯化得目标化合物为固体（3 g， 74%收率） 。 MS: 330 (M+H+).
N- (4- ( 6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) ) -2,6-二甲氧基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合 物 118 )
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2，c]吡啶和化合物 118B ( 389 mg， 1.18 mmol)按照化合物 115 的制备方法合成， 目标产物为白色固体（200 mg， 50%收率）。 MS: 389 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.40 (s, 1H), 7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.28 (s，2H)， 4.31 (s， 2H), 3.71 (s， 6H)， 3.62 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.93-2.95 (m， 2H), 2.08 (s， 2H), 1.03 (s， 9H). 实施例一百一" h九
N- ( 的制备
Figure imgf000101_0001
4-溴 -2,6-二乙基苯胺 （化合物 119A)
2，6-二乙基苯胺（2 g， 13.3 mmol)溶于 50 mL二氯甲烷后， 于 0 °C缓慢滴加溴素 （0.83 mL， 16 mmol) ， 滴加完毕后， 反应液于室温搅拌 8 h， 反应液滴加水， 二氯甲烷萃取， 有机 相饱和氯化钠水洗， 有机相减压旋干， 石油醚： 乙酸乙酯 =5:1分离纯化得目标化合物 （3 g， 99%收率） 。 MS: 228 (M+H+).
N- (4-溴 -2,6-二乙基苯胺） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 119B)
化合物 119A (3 g, 13.2 mmol)与三乙胺（5.1 mL， 39.5 mmol)溶于 50 mL二氯甲烷中， 于 0 °C滴加 3，3-二甲基丁酰氯（2.2 mL， 15.8 mmol) 的 10 mL二氯甲烷溶液， 反应液室温搅 拌 2 h， 水洗， 乙酸乙酯萃取， 石油醚： 乙酸乙酯 =5:1分离纯化得目标化合物为固体 （3.5 g， 81%收率） 。 MS: 326 (M+H+).
N- (4- (6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H)) -2,6-二乙基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物
119)
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2，c]吡啶 （150 mg， 1.07 mmol)和化合物 119B (385 mg， 1.18 mmol)按照化合物 115的制备方法合成， 目标产物为白色固体（200 mg， 49%收率）。 MS: 385 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.86 (s, 1Η)， 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H)， 6.93 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H)， 4.26 (s， 2H), 3.57 (t，J= 7 Hz, 2H), 2.92 (t，J= 7 Hz, 2H), 2.42-2.50 (m， 4H)， 2.19 (s， 2H), 1.06-1.10 (m， 15H).
实施例一百二十
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-C]哌啶 -5(4H)-基) -2- (甲基)苯基 -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000101_0002
N-(4-溴 -2-甲苯基 )-3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 120A) 0 °C下向 4-溴 -2-甲基苯胺 (3.7g， 20.0mmol)和三乙胺 (6.0mL，40.0mmol)的二氯甲烷溶液中 缓慢滴加叔丁基乙酰氯 (3.0ml，21.8mmol)的二氯甲烷溶液， 滴毕逐渐升至室温反应 12h， 反应 结束加入饱和氯化铵萃灭反应， 分液， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 柱层析 （石油 醚 /乙酸乙酯 =5/1 ) 得化合物 120A (4.2g， 78%产率）。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]哌啶 -5(4H)-基) -2- (甲基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 120) 化合物 120A(283 mg， 1.0 mmol), 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]哌啶 (141 mg， 1.2 mmol),三（二 苄基丙酮）二钯 （0) (55 mg， 0.05 mmol), X-phos (24 mg, 0.05mmol) 及叔丁醇钾 （336 mg， 3 mmol) 加入到甲苯 （15 ml) 中。 在 N2保护下， 升温至 100°C 反应 12小时， 反应结束减压 旋干溶剂， 柱层析纯化得目标产物， MS: 365 (M+H+)。 iHNMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.56 (d， J=8.4Hz，lH)， 7.14 (d, J=4.0 Ηζ,ΙΗ), 6.85 (d, J=4.0 Hz,3H), 6.78 (s， 1H)， 4.29 (s， 2H),3.59 (s， 2H), 2.99(s, 2H), 2.26 (s， 5H)， 1.14 (s， 9H).
实施例一百二 ^一
N-(4-(6，7-二 噻吩 [3，2-C]哌啶 -5(4H)-基) -2- (氯)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000102_0001
N-(4-溴 -2-氯苯基 )-3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 121A)
0 °C下向 4-溴 -2-氯苯胺 (4.1 g， 20.0mmol)和三乙胺 (6.0mL，40.0mmol)的二氯甲烷溶液中缓 慢滴加叔丁基乙酰氯 (3.0ml，21.8mmol)的二氯甲烷溶液， 滴毕逐渐升至室温反应 12h， 反应结 束加入饱和氯化铵萃灭反应， 分液， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 柱层析 （石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1 ) 得化合物 121A (4.2g， 78%产率）。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-C]哌啶 -5(4H)-基) -2- (氯)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 121 ) 本品由化合物 121A(303 mg, 1.0 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]哌啶 (141 mg, 1.2 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，得目标产物 （273 mg, 80% yield), MS: 365 (M+H+). 1HNMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.18 (d， J=8.4Hz,lH), 7.14 (d， J=4.0 Ηζ,ΙΗ), 6.85 (d， J=4.0 Hz，2H)， 6.78 (s， 1H), 4.29 (s, 2H),3.59 (s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.14 (s, 9H)
实施例一百二十二
Ν-(4-(6，7-二 [3，2-C]哌啶 -5(4H)-基) -2- (三氟甲基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000102_0002
N-(4-溴 -2- (三氟甲基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 122A)
0 °C下向 4-溴 -2-氯苯胺 (4.8g， 20.0mmol)和三乙胺 (6.0mL，40.0mmol)的二氯甲烷溶液中缓 慢滴加叔丁基乙酰氯 (3.0ml，21.8mmol)的二氯甲烷溶液， 滴毕逐渐升至室温反应 12h， 反应结 束加入饱和氯化铵萃灭反应， 分液， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 柱层析 （石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1 ) 得化合物 122A (4.2g， 78%产率）。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-C]哌啶 -5(4H)-基) -2- (三氟甲基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 122B)
本品由化合物 122A(337 mg， 1.0 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]哌啶 （141 mg， 1.2 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，得目标产物 （273 mg， 80%收率)， MS: 365 (M+H+)。 i iNMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.18 (d, J=8.4Hz，lH)， 7.17 (m，4H)， 6.85 (d， J=4.0 Ηζ,ΙΗ), 4.29 (s, 2H),3.59 (s， 2H), 2.99(s, 2H), 2.26 (s， 2H), 1.14 (s， 9H).
实施例一百二十三
3-环戊基 -N- (4 (6,7-二氢噻吩 [3， 2-c]哌啶 -5 (4H) -2,6 二甲基苯基） 丙酰胺 （化合物 123 ) 的制备
Figure imgf000103_0001
本品由 N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3-环戊基丙酰胺 (323mg， 1.0 mmol)禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]哌啶 （141 mg， 1.2 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 得目标产物 （229 mg， 50% 收率）， MS: 365 (M+H+)。 iHNMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.15 (m， 1H), 6.86 (m， 1H), 6.72 (m， 2H), 6.60 (s，lH)， 4.30 (m， 2H),3.67 (s， 2H), 2.99(s, 2H), 2.42 (m， 2H), 2.15 (s， 6H)， 1.8-1. l(m， 11H). 实施例一百二十四
3-环己基 -N- (4 (6,7-二氢噻吩 [3， 2-c]哌啶 -5 (4H) -2,6 二甲基苯基） 丙酰胺 （化合物 124) 的制备
Figure imgf000103_0002
本品由 N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3-环己基丙酰胺 (338mg， 1.0 mmol)禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]哌啶 （141 mg， 1.2 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 得目标产物 （195 mg， 50% 收率）， MS: 365 (M+H+)。 iHNMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.15 (m， 1H), 6.86 (m， 1H), 6.72 (m， 2H), 6.60 (s，lH)， 4.30 (m， 2H),3.67 (s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.42 (m， 2H), 2.15 (s, 6H)， 1.8-1. l(m， 13H). 实施例一百二十五
2- ( Or, 5r， 7r) -金刚烷 -1-基) -N- (4- (6， 7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲 基苯)乙酰胺 （化合物 125 ) 的制备
Figure imgf000104_0001
本品由 2- ( Or, 5r， 7r) -金刚烷 -1-基) -N- (4善 2， 6-二甲基苯) 乙酰胺 (594 mg,1.58 mmol) 和 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 (200mg，0.44 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮 气保护下 110°C反应 12小时得到化合物 125(120 mg，20%收率）。 MS: 435.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.85 (s， 1H), 7.32(t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.91 (d， J = 5.2 Hz, 1H)， 6.72 (s， 2H), 4.23 (s, 2H), 3.55 (m， 2H), 2.90(m, 2H), 2.10 (m， 12H), 1.67 (m， 11H).
实施例一百二十六
2-环戊基 -N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯)乙酰胺（化合物 126)的 制备
Figure imgf000104_0002
本品由 N- (4-溴 -2， 6-二甲基） -2-环戊乙酰胺 （488 mg，1.58 mmol) 和 4，5，6，7-四氢噻吩
[3，2-c]吡啶三氟乙酸盐 (200mg，0.79 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下 110°C 反应 12小时得到化合物 126(100 mg，20%收率）。 MS: 369.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.94 (s, 1H)， 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H)， 6.72 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.56 (m， 2H), 2.88 (m， 2H), 2.26 (m， 2H), 2.08 (s， 6H)， 1.76 (m， 2H), 1.52 (m， 4H)， 1.23 (m， 3H).
实施例一百二十七
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 4H)-基) -2，6-二甲基苯) -4-甲戊酰胺（化合物 127)的制备
Figure imgf000104_0003
本品由 N- (4-溴 -2， 6-二甲基） -4-甲基戊酰胺 （469 mg， 1.58 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩
[3，2-c]吡啶 C200mg，0.44 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下 110°C反应 12小 时得到产物 （100 mg，19%收率）。 MS: 357.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.97 (s， 1H), 7.33 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.56 (m， 2H), 2.90 (m， 2H), 2.28 (m， 2H), 2.08 (s, 6H)， 1.53 (m， 3H), 0.90 (d， J= 6.8 Hz, 6H).
实施例一百二十八
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 4H)-基) -2，6-二甲基苯) -3-甲丁酰胺（化合物 128)的制备
Figure imgf000105_0001
本品由 N- (4-溴 -2， 6-二甲基) -3-甲基丁酰胺 (247 mg,0.87 mmol) 和 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶三氟乙酸盐 (200mg，0.79 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下 110°C 反应 12 小时得到化合物 128(120 mg，33%收率）。 MS: 343.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.94 (s, 1H), 7.32 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.56 (m， 2H), 2.90 (m， 2H), 2.15 (m， 9H)， 0.96 (m， 6H).
实施例一百二十九
N-(4-(6，7-二氢噻吩 3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯) -3-甲戊酰胺（化合物 129)的制备
Figure imgf000105_0002
本品由 N- (4-溴 -2， 6-二甲基) -3-甲基戊酰胺 (247 mg,0.87 mmol) 和 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶三氟乙酸盐 (200mg，0.79 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下 110°C 反应 12 小时得到化合物 129(120 mg，32%收率）。 MS: 357.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.95 (s, 1H), 7.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.56 (m， 2H), 2.91 (m， 2H), 2.27 (m， 1H), 2.13 (s， 7H), 1.87 (m， 1H), 1.39 (m， 1H), 1.22 (m， 1H), 0.89 (m， 6H).
实施例一百三十
N-C4-C6，7-二氢噻 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯 3-苯丙酰胺（化合物 130)的制备
Figure imgf000105_0003
本品由 N- (4-溴 -2， 6-二甲基苯) 3-苯基丙酰胺 (300 mg, 0.87 mmol) 和 4，5，6，7-四氢噻 吩 [3，2-c]吡啶三氟乙酸盐 (200mg，0.79 mmol) 按照化合物 120 的制备方法合成， 氮气保护下 110°C反应 5小时得到化合物 130 (120 mg，30%收率）。 MS: 405.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.95 (s, 1H), 7.31 (m， 4H)， 7.21 (m， 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.21 (s， 2H), 3.53 (m， 2H), 3.26 (m， 1H), 2.88 (m， 2H), 2.58 (m， 2H), 1.26 (m， 3H).
实施例一百三 ^一
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -3- (呋喃 -2-基)丙酰胺 （化合物 131 ) 的制备
Figure imgf000106_0001
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]卩比啶 (40 mg， 0.28 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基)- -3- (呋 喃 -2-基)丙酰胺 （90 mg， 0.28 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，得到目标产物 （54mg， 收 率 50 %)。 MS: 381.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) S: 9.05 (s，lH)， 7.53 ( s， 1H)， 7.32
( d，J=5.2 Hz， 1H)， 6.91 ( d， J=5.2 Hz, 1H)， 6.70 (s, 2H), 6.37 (dd, J=2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=2 Hz, 1H)， 4.23 (s， 2H), 3.55 (t， J=5.6 Hz 2H)， 2.91 (m， 4H)， 2.62 (t， J=5.2 Hz, 2H), 2.04 (s， 6H). 实施例一百三十二
N-(4- 6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -2-苯乙酰胺的制备
Figure imgf000106_0002
苯乙酰氯 （化合物 132A)
将苯乙酸 (882 mg， 6.49 mmol)溶于二氯甲烷 （20 mL) 加入草酰氯 (2.74 mL， 32.44 mmol) 和 （0.2 mL), 该反应液在室温下搅拌 3小时。 旋干后粗产品直接用于下一步反应 （ 1 g， 90% 收率）
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-苯基乙酰胺 （化合物 132B)
在室温下，将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （1.4 g， 7.0 mmol) 和三乙胺 (1.2 mL， 8.72 mmol)在二氯 甲烷 (50 mL)中搅拌半个小时，然后将苯乙酰氯 （899 g， 5.83 mmol) 逐滴的加入到上述溶液中， 室温下搅拌过夜。 用水 （lOO mL)淬灭， 分离有机相， 有机相用饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 旋干， 粗产品用 (二氯甲烷和石油醚)重结晶得到目标产物 (1.50 g， 收率 81%)。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基) -2-苯乙酰胺 （化合物 132) 本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 （70 mg， 0.5 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-苯 乙酰胺 （159 mg， 0.5 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目标产物 （100 mg， 收 率 50 %)。 MS: 377.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.22 (s， 1Η), 7.40 (m， 6H)， 6.91 (d, J=5.2 Hz, 1H)， 6.70 (s， 1H), 4.23 (s， 2H), 3.60 (s， 2H)， 3.55 (t，J= 5.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H).
实施例一百三十三
N-(4-(6， -二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -2-(3-氟苯基乙酰胺的制备
Figure imgf000107_0001
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3-苯丙胺 （化合物 133A)
在室温下， 将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （2 g， 10 mmol)和三乙胺 (2.08 mL， 15 mmol)在二氯甲 烷 (40 mL)中搅拌半个小时，然后将苯丙酰氯 （0.86 g， 12 mmol)逐滴的加入到上述溶液中， 室 温下搅拌过夜。 用水 （lOO mL)淬灭， 分离有机相， 有机相用饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 旋干， 粗产品用二氯甲烷和石油醚重结晶得到目标产物 (2.5 g，收率 76%)。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基) -2-(3-氟苯基乙酰胺 （化合物
133 )
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 （70 mg， 0.5 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3-苯丙 胺 C150 mg， 0.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目标产物 （50 mg， 15 % 收 率）。 MS: 391.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.97 (s， 1Η), 7.29 (m, 6H)， 6.91 (d, J=5.2 Hz, 1H)， 6.69 (s， 2H)， 4.23 (s, 2H), 3.54 (t， J=5.2 Hz，2H)， 2.90 (m， 4H)， 2.60 (t， J=7.6 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H).
实施例一百三十四
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5 4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -2-(4-氟苯基乙酰胺的制备
Figure imgf000107_0002
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(4-氟苯基)乙酰胺 （化合物 134A)
在室温下，将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （1 g, 5.0 mmol)和三乙胺在二氯甲烷中搅拌半个小时， 然后将 2-(4-氟苯基)乙酰氯 （0.86 g， 5.0 mmol)逐滴的加入到上述溶液中， 室温下搅拌过夜。 用水 （lOO mL)淬灭， 分离有机相， 有机相用饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 粗 产品用 (二氯甲烷和石油醚)重结晶得到目标产物 (1.0 g， 收率 59%)。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基) -2-(4-氟苯基乙酰胺 （化合物
134) 本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 （139 mg， 1 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(4-氟 苯基)乙酰胺 （336 mg，l mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目标产物 （150 mg， 38 % 收率）。 MS: 395.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.25 (s， 1H), 7.40 (m， 2H)， 7.33 (d, J=5.2 Hz, 1H)， 7.18 (t, J=2 Hz, 2H), 6.91 (d, J=4.8 Hz, 1H)， 6.74 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.60 (s， 2H)， 3.56 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t， J=5.2 Hz, 2H), 2.03 (s， 6H).
实施例一百三十五
N-(4- 6，7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -2-(3-氟苯基乙酰胺的制备
Figure imgf000108_0001
2-(3-氟苯基)乙酰氯 （化合物 135A)
将 2-(2-氟苯基)乙酸 (1 g, 6.49 mmol) 溶于二氯甲烷 （20 mL) 加入草酰氯 (2.74 mL， 32.44 mmol) 和 （0.2 mL)， 该反应液在室温下搅拌 3小时。旋干后粗产品直接用于下一步反应（ 1 g， 90% 收率）
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(3-氟苯基)乙酰胺 （化合物 135B)
在室温下，将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （1 g, 5.0 mmol)和三乙胺在二氯甲烷中搅拌半个小时， 然后将 2-(4-氟苯基)-乙酰氯 （0.86 g， 5.0 mmol) 逐滴的加入到上述溶液中， 室温下搅拌过夜。 用水 （lOO mL)淬灭， 分离有机相， 有机相用饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 粗 产品用二氯甲烷和石油醚重结晶得到目标产物 (1.0 g， 收率 59%)。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基) -2-(3-氟苯基乙酰胺 （化合物
135 )
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 (70 mg， 0.5 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(4-氟 苯基)乙酰胺 （170 mg， 0.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 反应结束后， 加入乙酸乙 酯和水，分离有机相，用饱和的食盐水洗涤，旋干后，反相柱色谱分离得到目标产物 （100 mg， 50 % yield)。 MS: 395.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.26 (s， 1H), 7.40 (m， 2H)， 7.33 (d, J=5.2 Hz, 1H)， 7.18 (t, J=2 Hz, 2H), 6.91 (d, J=4.8 Hz, 1H)， 6.72 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.69 (s， 2H)， 3.56 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t， J=5.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H)。
实施例一百三十六
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -2-(2-氟苯基乙酰胺的制备
Figure imgf000109_0001
2-(2-氟苯基)乙酰氯 （化合物 136A)
将 2-(2-氟苯基)乙酸 (1 g, 6.49 mmol) 溶于二氯甲烷 （20 mL) 加入草酰氯 (2.74 mL， 32.44 mmol) 和 （0.2 mL)， 该反应液在室温下搅拌 3小时。 旋干后粗产品直接用于下一步反应 （1 g， 90%收率）
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(2-氟苯基)乙酰胺 （化合物 136B)
在室温下，将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （1 g, 5.0 mmol)和三乙胺在二氯甲烷中搅拌半个小时， 然后将 2-(4-氟苯基)乙酰氯 （0.86 g， 5.0 mmol)逐滴的加入到上述溶液中， 室温下搅拌过夜。 用水 (100 mL)淬灭， 分离有机相， 有机相用饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 粗 产品用二氯甲烷和石油醚重结晶得到目标产物 (1.0 g， 收率 59%)。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基) -2-(2-氟苯基乙酰胺 （化合物
136)
本品由 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 (70 mg， 0.5 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(4-氟 苯基)乙酰胺 （170 mg， 0.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目标产物 （100 mg， 50 % yield)。 MS: 395.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.25 (s， 1H)， 7.40 (m， 2H)， 7.33 (d, J=5.2 Hz, 1H)， 7.18 (t, J=2 Hz, 2H), 6.91 (d，J=4.8 Hz， 1H)， 6.72 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.69 (s, 2H)， 3.56 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t， J=5.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H).
实施例一百三十七
2-(4-氯苯基) -N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基)乙酰胺 （化合物 137) 的制备
Figure imgf000109_0002
氢化钠 (22 mg， 0.581 mmol)分批的加入到 4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲 基苯胺的四氢呋喃 (10 mL)溶液， 该反应液在室温下搅拌 10分钟， 2-(4-氯苯基)乙酰氯 (80 mg， 0.426 mmol)逐滴的加入到上述溶液， 室温下搅拌 3小时， 加入水 （10 mL)淬灭反应， 有机相 用乙酸乙酯萃取， 饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 粗产品反相柱色谱分离 (20mg， 收率 12 %)。 MS: 381.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.31 (s， 1H), 7.44 (s， 1H)， 7.38 (m，4H)， 6.91 (d， J=4.8 Hz, 1H)， 6.77 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.64 (s, 2H),3.58 (t, J=5.6 Hz 2H), 2.92 (s, 2H), 2.04 (s, 6H).
实施例一百三十八
2-(3-溴苯) -N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基)乙酰胺（化合物 138 ) 的制备
Figure imgf000110_0001
2-(3-溴苯)乙酸 （173 mg， 0.8 mmol) 溶解于二氯甲烷 （10 mL)中， 冰浴下滴加草酰氯 (0.08 mL, 0.89 mmol), 滴毕室温搅拌半小时， 旋干溶剂， 剩余物溶于四氢呋喃 (2 mL)， 然后 冰浴下滴加到 4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯胺 （173 mg， 0.67 mmol)和 三乙胺 (242 mg， 2.4 mmol) 的四氢呋喃（8 mL)溶液中， 滴毕， 室温搅拌 1.5小时。减压浓縮， 剩余物溶于乙酸乙酯 （100 mL)中， 分别用水和饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸钠干燥后， 减 压浓縮，剩余物制备分离的到纯的化合物 138(80 mg， 26%)，黄色固体。 LCMS: [M+l]+:455; 1H NMR (COCh-d, 400MHz): δ 7.58 (s, 1Η), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.28 (m， 1H)， 7.13 (m， 2H), 6.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H )， 6.68 (s， 1H)， 6.54 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H).
实施例一百三十九
N-(4-(6，7-二氢噻吩 3，2-C]吡啶 -5(4氢) -基) -2，6-二甲基苯基 -2- (间苯)乙酰胺的制备
Figure imgf000110_0002
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2- (间苯)乙酰胺 （化合物 139A)
本品由 2- (间苯)乙酸 （3.0 g， 20 mmol)按照化合物 138的制备方法合成， 纯化得化合物 139A(4.2 g, 64%) ， 黄色固体。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4氢) -基) -2,6-二甲基苯基 -2- (间苯)乙酰胺 （化合物 139) 本品由化合物 139A (331 mg， 1.0 mmol)禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]口比啶 (139 mg， 1.0 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下在甲苯 (10 mL)中回流搅拌两小时，得化合物 139 (200 mg， 51%), 黄色固体。 LCMS: [M+l]+:391; 1H NMR (CDC13- , 400ΜΗζ): δ 7.58 (s, 1H)， 7.30 (m， 1H)， 7.21 (m， 4H)， 6.83 (d, J= 5.2 Hz, 1H)， 6.69 (s, 2H), 6.49 (s, 1H)， 4.27 (s, 2H), 3.76 (s: 2H), 3.58 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.98 (m， 2H), 2.40 (s， 3H), 2.12 (s， 6H). 实施例一百四十
N-(4-(6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4 氢) -基) -2,6-二甲苯基) -2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺 （化 合物 140) 的制备
Figure imgf000111_0001
本品由 2-(3-甲氧基苯)乙酸 （199 mg， 1.2mmol) 按照化合物 138的制备方法合成，纯化得 产品（160mg，40%)， 黄色固体。 LCMS: [M+l]+:407.1H NMR (COCh-d, 400MHz): δ 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (dd， J= 5.2 Hz, 2.0 Hz, 1H)， 6.83 (d,J= 5.2 Hz, 1H)， 6.67 (d,J= 5.2 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H)， 4.27 (s, 2H): 3.85 (s, 3H), 3.76 (d, J= 8.8 Hz，， 2H), 3.58 (t， J= 5.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H).
实施例一百四 ^一
N-(4-(6，7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5(4 氢) -基) -2，6-二甲苯基) -2-(3-三氟甲基)乙酰胺 （化合 物 141) 的制备
Figure imgf000111_0002
本品由 2-(3-三氟甲基)乙酸 （245 mg， 1.2mmol) 按照化合物 138的制备方法合成，纯化得 产物 (120 mg, 27%),黄色固体。 LCMS: [M+l]+:445.1HNMR (CDC13- , 400ΜΗζ): δ 7.69 (s， 1Η)， 7.62 (d,J= 7.6Hz, 2Η), 7.56 (d,J= 7.2Ηζ, 1Η), 7.39 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J= 5.2 Hz, 1H)， 6.84 (d， J= 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (t，J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (t,J= 5.2 Hz, 2H), 2.12 (s， 6H).
实施例一百四十二
2-(3，5-二氟苯基) -N-(4-(6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲苯基)乙酰胺 （化合 物 142) 的制备
Figure imgf000111_0003
本品由 2-03,5-二氟苯)乙酸 C206mg， 1.2mmol) 按照化合物 138的制备方法合成，纯化得 化合物 142(100 mg， 24%)， 黄色固体。 LCMS: [M+l]+:413.1H NMR (CDCI3- , 400ΜΗζ): δ 7.14 (d， J= 5.2Hz, 1H)， 6.97 (d, J= 6.0Hz, 2H), 6.85 (d, J= 5.2Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.62 (m， 1H)， 4.29 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H).
实施例一百四十三
2-(2，4-二氯苯基) -氮 -(4-(6，7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲苯基)乙酰胺的制 备
Figure imgf000112_0001
N-(4-溴 -2,6-二甲苯基) -2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺 （化合物 143A)
本品由 2-(2，4-二氯苯)乙酸 （4.10 g， 20 mmol) 按照化合物 138的制备方法合成，纯化得化 合物 143A(3.8 g， 49%), 黄色固体。
2-(2，4-二氯苯基) -氮 -(4-(6，7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲苯基)乙酰胺 （化合 物 143 )
本品由化合物 143A (385 mg， 1.0 mmol)禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]口比啶 (139 mg， 1.0 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下在甲苯 (10 mL)中回流搅拌两小时，得化合物 143 (30 mg， 7%),黄色固体。 LCMS: [M+l]+:445. 1H NMR (COCh-d, 400MHz): δ 7.50 (s, 1H)， 7.43 (d: J= 8.0 Hz, 1H)， 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.83 (d，J= 4.8 Hz， 1H), 6.70 (s, 2H), 6.66 (s， 1H), 4.28 (s， 2H), 3.88 (s， 2H), 3.59 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.98 (m， 2H), 2.12 (s， 6H). 实施例一百四十四
2-(3，4-二氯苯基 -N-(4-(6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲苯基)乙酰胺的制备
Figure imgf000112_0002
N-(4-溴 -2,6-二甲苯基) -2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺 （化合物 144A)
本品由 2-(3，4-二氯苯)乙酸 （4.10 g， 20 mmol) 按照化合物 138的制备方法合成，纯化得化 合物 144A(4.0 g， 52%), 黄色固体。
2-(3，4-二氯苯基) -氮 -(4-(6，7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲苯基)乙酰胺 （化合 物 144)
本品由化合物 144A (385 mg， 1.0 mmol)禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]口比啶 (139 mg， 1.0 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 氮气保护下在甲苯 (10 mL)中回流搅拌两小时， 得到化合物 144(100 mg， 23%), 黄色固体。 LCMS: [M+l]+:445. 1H NMR ( DC -d, 400MHz): δ 7.53 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.14 (d， J = 5.2 Hz, 1H)， 7.01 (s， 1H)， 6.84 (d, J = 5.2 Hz 1H), 6.74 (s， 2H), 6.69 (s， 1H), 4.28 (s， 2H), 3.73 (s， 2H), 3.59 (t， J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (m， 2H), 2.12 (s, 6H).
实施例一百四十五
2-(2，6-二氯 基) -N-(4-(6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲苯基)乙酰胺的制备
Figure imgf000113_0001
N-(4-溴 -2,6-二甲苯基) -2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺 （化合物 145A)
本品由 2-(2，6-二氯苯)乙酸 （4.10 g， 20 mmol) 按照化合物 138的制备方法合成，纯化得化 合物 145AC3.7 g， 48%) ， 黄色固体。
2-(2，6-二氯苯基) -N-(4-(6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲苯基)乙酰胺 （化合 物 145 )
本品由化合物 145A (385 mg， 1.0 mmol)禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]口比啶 (139 mg， 1.0 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下在甲苯 (10 mL)中回流搅拌两小时，得化合物 145 (80 mg， 18%), 黄色固体。 LCMS: [M+l]+:445. 1H NMR (COCh-d, 400ΜΗζ): δ 7.7.32 (d， J= 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t， J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.73 (d， J = 5.2 Hz, 1H), 6.60 (s， 2H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.47 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 5.6 Hz, 2H),， 2.29 (s, 6H).
实施例一百四十六
N-(4-(6，7-二氢噻吩 3，2-c]吡啶 -5(4氢) -基) -2，6-二甲基苯基 -2-(2，5-二甲苯基)乙酰胺的制备
Figure imgf000113_0002
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(2，5-二甲苯基)乙酰胺 （化合物 146A)
本品由 2- (间苯)乙酸 （3.32 g， 20 mmol) 按照化合物 138的制备方法合成， 纯化得化合物 146A(3.8 g, 55%) ， 黄色固体。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4氢) -基) -2,6-二甲基苯基 -2-(2，5-二甲苯基)乙酰胺 （化合 物 146)
本品由化合物 146A (345 mg， 1.0 mmol)禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]口比啶 (139 mg， 1.0 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下在甲苯 (10 mL)中回流搅拌两小时，得化合物 146 (200 mg， 50%), 黄色固体。 LCMS: [M+l]+:405; 1H NMR ( DC -d, 400MHz): δ 7.16 (m， 3H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.98 (m， 2H), 2.40 (s， 3H), 2.36 (s， 1H), 2.12 (s， 6H).
实施例一百四十七
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -2- (3,4-二甲氧基苯基） 乙酰 胺的制
Figure imgf000114_0001
2- (3,4-二甲氧基苯基） 乙酰氯 （化合物 147A)
将化合物 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸（4.00 g, 0.02 mol)溶于 60 mL无水二氯甲烷溶液中， 滴加 1滴 N，N-二甲基甲酰胺， 氮气保护下， 于 0 °C滴加草酰氯 （7.62 g， 0.06 mol)。 15分钟 后滴加完毕， 升至室温搅拌反应 1小时， 旋除二氯甲烷和剩余的草酰氯得粗品化合物 147A, 未经纯化直接用于下一步反应。
N- (4-溴 -2,6-二 甲基苯基） -2- (3,4-二甲氧基苯基） 乙酰胺 （化合物 147B)
将化合物 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （4.00 g， 0.02 mol) 溶于 80 mL无水二氯甲烷中， 加入三 乙胺 （8.10 g， 0.08 mol)， 0 °C下滴加化合物 147A的无水二氯甲烷溶液 （20 mL)， 20分钟后 滴加完毕。 氮气保护下室温搅拌反应 2小时， 大量沉淀产生， 过滤， 用少量干燥的二氯甲烷 洗涤， 干燥得化合物 147B ( 1.45 g， 19%收率）。 MS: 378 (M+H+).
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -2- (3,4-二甲氧基苯基） 乙酰 胺 （化合物 147)
本品由化合物 147B (599 mg， 1.58 mmol) 禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]口比啶 (200 mg, 1.44 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 氮气保护下 120 °C搅拌 2小时得产物， 为白色固体 ( 115 mg， 18%收率）。 MS: 437.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.11-7.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.87-6.94 (m， 3H)， 6.81-6.82 (d，J= 5.2 Hz, 1H)， 6.67 (s， 2H), 6.53 (s， 1H), 4.25 (s， 2H), 3.90 (s， 6H)， 3.72 (s， 2H),3.55-3.58 (t， Ji = 6 Hz, J2 = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (s， 2H), 2.10 (s， 6H).
实施例一百四十八
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基)- 2，4，6-三甲基苯乙酰胺的制 备
Figure imgf000114_0002
2，4，6-三甲基苯乙酰氯 （化合物 148A)
将化合物 2，4，6-三甲基苯乙酸 （2.50 g， 0.014 mol) 溶于 40 mL无水二氯甲烷溶液中， 滴 加 1滴 N，N-二甲基甲酰胺， 氮气保护下， 于 0 °C滴加草酰氯 （5.33 g， 0.042 mol)。 15分钟后 滴加完毕， 升至试问搅拌反应 1小时， 旋除二氯甲烷和剩余的草酰氯得粗品化合物 148A, 未 经纯化直接用于下一步反应。
N- (4-溴 -2,6-二 甲基 苯基） -2，4，6-三甲基苯乙酰胺 （化合物 148B)
将化合物 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （2.80 g， 0.014 mol) 溶于 70 mL无水二氯甲烷中， 加入三 乙胺 （5.67 g， 0.056 mol), 0 °C下滴加化合物 148A的无水二氯甲烷溶液 （10 mL), 10分钟 后滴加完毕。 氮气保护下室温搅拌反应 2小时， 大量沉淀产生， 过滤， 用少量干燥的二氯甲 烷洗涤， 干燥得化合物 148B (4.00 g， 79%收率）。 MS: 360.3 (M+H+).
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基)- 2，4，6-三甲基苯乙酰胺 （化 合物 148)
本品由化合物 148B (569 mg， 1.58 mmol) 禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]口比啶 (200 mg, 1.44 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 氮气保护下 120 °C搅拌 2小时得化合物 148， 为白 色固体（120 mg，20%收率） 。 MS: 419.3 M+H+). 1H NMR (400 MHz，CDCl3) S: 7.09-7.10 (d，J = 5.2 Hz, 1H)， 6.92 (s, 2H), 6.78-6.80 (d, J= 5.2 Hz, 1H)， 6.63 (s, 2H), 6.43 (s, 1H)， 4.22 (s, 2H), 3.76 (s， 2H), 3.52-3.54 (t， Ji = 5.6 Hz, J2 = 6 Hz, 2H), 2.93 (s， 2H), 2.37 (s， 6H)， 2.27 (s， 3H), 2.09 (s， 6H).
实施例一百四十九
N- (4- (6，7-二氢噻吩[3，2-0|-5(4¾-基） -2，6-二甲氧基苯基） -2-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺的 制备
Figure imgf000115_0001
2- (2，4，5-三氟苯基） 乙酰氯 （化合物 149A)
将化合物 2，4，5-三氟苯基乙酸（228 mg, 1.20 mmo)溶于 5mL无水二氯甲烷溶液中， 滴加 1滴 N，N-二甲基甲酰胺， 氮气保护下， 于 0 °C滴加草酰氯 （305 mg， 2.40 mmol )。 1分钟后滴 加完毕， 升至室温搅拌反应 1小时， 旋除二氯甲烷和剩余的草酰氯得粗品化合物 149A, 未经 纯化直接用于下一步反应。
N- (4- (6,7-二氢噻吩 [3，2-c]-5(4H)-基） -2,6-二甲氧基苯基） -2-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺（化 合物 149B)
将化合物 4- (6,7-二氢噻吩 [3，2-c]-5(4H)-基） -2,6-二甲氧基苯胺 （235 mg， 0.91 mmol) 溶 于 5 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 （507 mg， 5.01 mmol), 0 °C下滴加化合物 149A的无 水二氯甲烷溶液（2 mL)。滴加完毕，氮气保护下室温搅拌反应 1小时，加水， 二氯甲烷萃取， 合并， 干燥， 经制备纯化得化合物 149B (55 mg， 14%收率）。 MS: 431.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 7.20-7.27 (m， 1H), 7.13-7.18 (m， 1H), 6.84-6.89 (m，lH)， 6.65-6.75 (m， 3H), 4.28 (s, 2H )， 3.72 (s,2H), 3.58-3.69 (m， 2H), 2.97-3.04 (m， 2H), 2.15 (s, 6H).
实施例一百五十
N-(4- 6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -2-五氟苯乙酰胺的制备
Figure imgf000116_0001
2-五氟苯乙酰氯 （化合物 150A)
将化合物 2-五氟苯乙酸 （271 mg， 1.20 mmol) 溶于 5 mL无水二氯甲烷溶液中， 滴加 1 滴 N，N-二甲基甲酰胺， 氮气保护下， 于 0 °C滴加草酰氯（305 mg， 2.40 mmol )。 1分钟后滴加 完毕， 升至试问搅拌反应 1小时， 旋除二氯甲烷和剩余的草酰氯得粗品化合物 150A, 未经纯 化直接用于下一步反应。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -2-五氟苯乙酰胺（化合物 150) 将化合物 N-4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯胺（310 mg， 1.20 mmol) 溶于 5 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 （86 mg， 4.8 mmol), 0 °C下滴加化合物 150A的无 水二氯甲烷溶液（2 mL)。滴加完毕，氮气保护下室温搅拌反应 1小时，加水， 乙酸乙酯萃取， 干燥，经制备纯化得产物（55 mg， 10%收率）。 MS: 467.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.40 (s, 1H), 7.32-7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.91-6.92 (d， J= 5.2 Hz, 1H) ， 6.73 (s, 2H), 4.24 (s, 2H )， 3.85 (s,2H), 3.55-3.58 (t， Ji = 5.6 Hz, J2 = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s， 2H), 2.10 (s， 6H).
实施例一百五 ^一
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯) -3- (4-氟苯基） 丙酰胺的制备
Figure imgf000116_0002
3-(4-氟苯)丙酰氯 （化合物 151A) 3- (4-氟苯)丙酸 (3 g， 0.018 mol)溶于干燥的二氯甲烷，降至 0°C， 然后加入草酰氯 (1.85 ml, 0.02 mol)和一滴 DMF， 室温搅拌反应 3小时。反应结束， 直接加压浓縮， 得到的化合物 151A 直接用于下一步反应。
N- (4-溴 -2， 6-二甲基苯） -3- (4-氟苯） 丙酰胺 （化合物 151B)
4-溴 -2, 6-二甲基苯胺（3.9 g， 0.02 mol)和三乙胺（5.45 g， 0.054 mol)溶于干燥的二氯甲 烷， 降至 0°C， 然后加入化合物 151A， 室温搅拌反应 1小时。 浓縮反应液， 所得固体用乙酸 乙酯洗涤， 得到化合物 151B ( 3.2 g， 51%收率）。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-C]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯) -3- (4-氟苯基） 丙酰胺 （化合物
151 )
本品由化合物 151B( 553 mg,1.58 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩 [3，2-c]吡啶 (200mg，0.44 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 氮气保护下 110°C反应 5小时得到产物 (170 mg，29%收率)。 MS: 369.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8.96 (s, 1H), 7.29 (m， 3H), 7.11(t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H)， 6.69 (s， 2H), 4.24 (s， 2H), 3.54 (m， 2H), 2.90(m, 4H)， 2.59 (m， 2H), 1.97 (s, 6H).
实施例一百五十二
N- (4- ( 6 7-二氢噻吩 [3，2-c]-5(4H)-基） -2，6-二甲氧基苯基） -3-氟苯丙酰胺的制备
Figure imgf000117_0001
3-氟苯丙酰氯 （化合物 152A)
将化合物 3-氟苯丙酸 （202 mg， 1.20 mmol) 溶于 5 mL无水二氯甲烷溶液中， 滴加 1滴 N，N-二甲基甲酰胺， 氮气保护下， 于 0 °C滴加草酰氯 （305 mg， 2.40 mmol )。 1分钟后滴加完 毕， 升至室温搅拌反应 1小时， 旋除二氯甲烷和剩余的草酰氯得粗品化合物 152A, 未经纯化 直接用于下一步反应。
N- (4- ( 6,7-二氢噻吩 [3，2-c]-5(4H)-基） -2,6-二甲氧基苯基） -3-氟苯丙酰胺（化合物 152) 将化合物 4- ( 6,7-二氢噻吩 [3，2-c]-5(4H)-基） -2,6-二甲氧基苯胺 （235 mg， 0.91 mmol) 溶 于 5 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 （507 mg， 5.01 mmol), 0 °C下滴加化合物 152A的无 水二氯甲烷溶液（2 mL)。滴加完毕，氮气保护下室温搅拌反应 1小时，加水， 二氯甲烷萃取， 合并， 干燥， 经制备纯化得化合物 152 ( 103 mg， 28%收率）。 MS: 409.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CD3C1) δ: 7.09-7.28 (m, 2H), 6.70-7.08 (m, 2H), 6.53-6.94 (m,3H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (s, 1H )， 4.28 (s,2H), 3.58-3.64 (m， 2H), 2.94-3.00 (m， 2H), 2.76-2.85 (m， 2H), 2.70-2.74 (m,2H), 2.09 (s， 6H).
实施例一百五十三
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -2- (3,4-二甲氧基苯基） 乙酰 胺的制
Figure imgf000118_0001
2-氟 -3-苯丙酰氯 （化合物 153A)
将化合物 2-氟苯丙酸 （3.00 g， 0.018 mol) 溶于 60 mL无水二氯甲烷溶液中， 滴加 1滴 N，N-二甲基甲酰胺， 氮气保护下， 于 0 °C滴加草酰氯 （4.57 g， 0.036 mol)。 15分钟后滴加完 毕， 升至室温搅拌反应 1小时， 旋除二氯甲烷和剩余的草酰氯得粗品化合物 153A, 未经纯化 直接用于下一步反应。
N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -2-氟 3-苯丙酰胺 （化合物 153B)
将化合物 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （3.60 g， 0.018 mol) 溶于 80 mL无水二氯甲烷中， 加入三 乙胺 （5.46 g， 0.054 mol), 0 °C下滴加化合物 153A的无水二氯甲烷溶液 （20 mL), 20分钟 后滴加完毕。 氮气保护下室温搅拌反应 2小时， 大量沉淀产生， 过滤， 用少量干燥的二氯甲 烷洗涤， 干燥得化合物 153B (3.33 g， 53%收率）。 MS: 350.2 (M+H+).
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -2- (3,4-二甲氧基苯基） 乙酰 胺 （化合物 153 )
本品由化合物 153B (553 mg, 1.58 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]卩比啶 (200 mg, 1.44 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 氮气保护下 120 °C搅拌 2小时得化合物 153， 为白 色固体 ( 18 mg, 3%收率)。 MS: 409.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.28-7.31 (m， 1H)， 7.20-7.24 (m， 1H)， 7.14-7.16 (m， 1H)， 7.04-7.13 (m， 2H), 6.84-6.86 (m， 1H), 6.70 (s， 2H), 6.54(s， 1H), 4.28 (s， 2H), 3.58-3.63 (m， 2H), 3.12-3.16 (t， Ji = 7.6 Hz, J2 = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (s， 2H), 2.72-2.76 (m， Ji = 7.6 Hz, J2 = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s， 6H).
实施例一百五十四
3- (4-氯苯基) -N- (4- (6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) 丙酰 胺的制备
Figure imgf000119_0001
3- (4-氯苯基） 丙酰氯 （化合物 154A)
将化合物对氟苯丙酸 （168 mg， 0.91 mmol) 溶于 10 mL无水二氯甲烷溶液中， 滴加 1滴 N，N-二甲基甲酰胺， 氮气保护下， 于 0 °C滴加草酰氯 （ 168 mg， 0.91 mmol )。 1分钟后滴加完 毕， 升至室温搅拌反应 1小时， 旋除二氯甲烷和剩余的草酰氯得粗品化合物 154A, 未经纯化 直接用于下一步反应。
(4- ( 6,7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) -基） -2,6-二甲基苯基）叔丁氧羰基酰胺 （化合 物 154B)
氮气保护下，将三 (二亚苄基丙酮)二钯（0) (247 mg, 0.27 mmol)和 4，5-双 (二苯基膦) -9,9- 二甲基氧杂蒽（Xantphos, 181 mg, 0.38 mmol)溶于 20 mL 的甲苯溶液中搅拌 15分钟， 然后 向溶液中依次加入 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 ( 528 mg, 3.79 mmol), 4-溴 -2,6-二甲基苯基 叔丁氧羰基胺（ 1.14 g， 1.58 mmol)和叔丁醇钾 （ 1.70 g， 15.2 mmol)。 反应液加热至 120 °〇搅 拌过夜。旋除溶剂，粗品经石油醚 /乙酸乙酯 =10: 1过柱纯化得其化合物 154B,为黄色固体（200 mg, 15%收率） 。 MS: 359.3 (M+H+).
4- ( 6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基） -2,6-二甲基苯胺 （化合物 154C)
将化合物 154B (200 mg, 0.56 mmol) 溶于 5 mL二氯甲烷溶液中， 0 °〇下滴加三氟乙酸 ( 192 mg, 1.68 mmol) 。 滴加完毕， 升至室温搅拌反应 1小时， 旋除二氯甲烷和剩余的三氟 乙酸。 加水， 用饱和氢氧化钠水溶液调节溶液至碱性， 二氯甲烷萃取， 合并， 干燥， 浓縮得 化合物 154C ( 144 mg， 100%收率） 。 MS: 259.2 (M+H+).
3- (4-氯苯基) -N- (4- ( 6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) 丙酰 胺 （化合物 154)
将化合物 154C ( 144 mg, 0.56 mol)溶于 5 mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺（227 mg, 2.24 mol), 0 °C下滴加化合物 154A的无水二氯甲烷溶液（2 mL)。 滴加完毕后， 氮气保护下室温 搅拌反应 1 小时。 加水， 二氯甲烷萃取， 合并， 干燥， 经制备分离纯化得化合物 154， 为白 色固体（ 18 mg, 8%收率）。 MS: 425.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.30 (s, 1H), 7.29 (s: 2H), 7.20-7.24 (m， 1H)， 7.14-7.17 (m， 1H), 7.06-7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H )， 6.84-6.87 (m，lH)， 6.69 (s， 2H), 6.50-6.52 (m， 1H), 4.28 (s， 2H), 3.58-3.61 (t， Ji = J2 = 5.6 Hz, 2H), 305-3.09 (t， Ji = 7.6 Hz, J2 = 7.2 Hz, 2H), 2.99-3.02 (m， 2H), 2.68-2.72 (t， Ji = 7.2 Hz, J2 = 7.6 Hz, 2H), 2.22-2.25 (t， Ji = J2 = 7.6 Hz, 1H)， 2.08 (s, 6H).
实施例一百五十五
3- (4-溴苯) -N- (4- (6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) 丙酰胺 的制备
Figure imgf000120_0001
5-氟 -1,3-二甲基 -2硝基苯 （化合物 155A)
于 -15°C在氮气保护下往 1-氟 -3,5-二甲基苯 （100 g， 806 mmol) 中加入硝酸 （32 mL, 806 mmol), 然后与常温反应 3小时后， 将反应液倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 旋干， 用石油 醚重结晶得产品 （20 g， 15%收率）。
5- (3,5-二甲基 -4-硝基苯基） -4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 （化合物 155B)
将 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]口比啶 (0.7 mL, 5.9 mmol), 化合物 155A(1 g， 5.9 mmol)，碳酸 铯（7.7 g， 24 mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺（30 mL)回流 24小时。然后萃取， 饱和食盐水洗， 旋干得粗品， 用石油醚 /乙酸乙酯 = 100/1纯化得产品 （400 mg，24%收率）。
4- (6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基） -2,6-二甲基苯胺 （化合物 155C)
化合物 155B (400 mg, 1.39 mmol) 的甲醇 （15 mL) 溶液中加入钯碳 （20 mg)， 常温下 在氢气下反应 12小时， 过滤， 旋干得产品， 无需纯化直接用于下步反应中 （305 mg， 86%收 率）。 MS: 259 (M+H+)。
3- (4-溴苯) -N- (4- (6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) 丙酰胺 (化合物 155 )
往化合物 155C (305.5 mg, 1.16 mmol) 和三乙胺 (0.48 mL, 4.29 mmol) 的四氢呋喃 ( 15 mL) 溶液中滴加化合物 3-(4-溴苯基)丙酰氯 （300 mg， 1.16 mmol), 然后常温下反应 6小时， 旋干后用乙酸乙酯重结晶得产品 （100 mg, 18%收率）。 MS:469 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.98 (s， 1H), 7.48 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d， J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H)， 6.69 (s， 2H), 4.23 (s， 2H), 3.56-3.53 (m， 2H), 2.91-2.87 (m， 4H)， 2.62-2.58 (m， 2H), 1.97 (s， 6H).
实施例一百五十六 N- (4- (6，7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) -基） -2，6-二甲基苯基） -对甲基苯丙酰胺的 制备
Figure imgf000121_0001
对甲基苯丙酰氯 （化合物 156A)
将对甲基苯丙酸 （4 g， 24 mmol) 的二氯亚砜 （15 mL) 溶液回流 3小时， 旋干得产品， 直接用于下步反应 （4.45 g， 100%收率）。
N- (4-溴 -2,6-二甲基苯） -对甲基苯丙酰胺 （化合物 156B)
将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺（4.87 g， 24 mmol)和三乙胺（10.2 mL， 72 mmol)的四氢呋喃（30 mL) 溶液在常温下搅拌 30分钟， 然后滴入化合物 156A (4.45 g， 24 mmol)。 反应 6小时后， 反应液用水洗， 旋干， 用乙酸乙酯重结晶， 过滤得产品 （6.4 g， 76%收率）。 MS: 346 (M+H+)。
N- (4- (6,7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) -基） -2,6-二甲基苯基） -对甲基苯丙酰胺（化 合物 156)
本品由化合物 156B (200 mg， 0.58 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]卩比啶 (0.07 mL, 0.58 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下 120°C下反应 6小时得产物（ 100 mg， 43 % 收率）。 MS: 405 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 7.29-7.18 (m， 2Η), 7.15-7.13 (m， 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.32- 4.28 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 3H), 2.14-2.09 (m, 6H).
实施例一百五十七
N- (4- (6，7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) -基） -2,6-二甲基苯基） -对甲氧基苯丙酰胺 的制备
Figure imgf000121_0002
对甲氧基苯丙酰氯 （化合物 157A)
将对甲基苯丙酸 （5 g， 27.7 mmol) 的二氯亚砜 （15 mL) 溶液回流 3小时， 旋干得产品， 直接用于下步反应 （5.51 g， 100%收率）。 N- (4-溴 -2，6-二甲基苯） -对甲氧基苯丙酰胺 （化合物 157B)
将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺（5.55 g， 27.7 mmol)和三乙胺（ 11.6 mL， 83.2 mmol) 的四氢呋喃 ( 30 mL)溶液在常温下搅拌 30分钟， 然后滴入化合物 157A ( 5.51 g， 27.7 mmol)。 反应 6小 时后， 反应液用水洗， 旋干， 用乙酸乙酯重结晶， 过滤得产品 （4.4 g， 44%收率）。 MS: 362 (M+H+)。
N- (4- ( 6,7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) -基） -2,6-二甲基苯基） -对甲氧基苯丙酰胺 (化合物 157)
本品由化合物 157B (200 mg, 0.55 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]卩比啶 ( 0.07 mL, 0.55 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 氮气保护下 120°C下反应 6小时， 然后制备纯化得 产物 ( 100 mg, 43 %收率）。 MS: 421 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 7.28-7.03 (m， 4H)， 6.86-6.66 (m， 3H), 6.47-6.32 (m， 1H), 6.23-6.14 (m， 1H), 3.81-3.77 (m， 5H)， 3.04 (s， 3H), 2.88-2.72 (m， 2H), 2.12-1.85 (m， 6H)， 1.61 (s， 3H).
实施例一百五十八
N- (4- ( 6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基） -2,6-二甲基苯基） -对三氟甲基苯丙酰 胺的制备
Figure imgf000122_0001
对三氟甲基苯丙酰氯 （化合物 158A)
将对三氟甲基苯丙酸 （4 g， 18 mmol) 的二氯亚砜 （10 mL) 溶液回流 3小时， 旋干得产 品， 直接用于下步反应 （4.33 g， 100%收率）。
N- (4-溴 -2,6-二甲基苯） -对三氟甲基苯丙酰胺 （化合物 158B)
将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺（3.67 g， 18 mmol)和三乙胺（7.65 mL, 54 mmol)的四氢呋喃（30 mL) 溶液在常温下搅拌 30分钟， 然后滴入化合物 158A (4.33 g， 18 mmol)。 反应 6小时后， 反应液用水洗， 旋干， 用乙酸乙酯重结晶， 过滤得产品 （4 g，55%收率）。
N- (4- ( 6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基） -2,6-二甲基苯基） -对三氟甲基苯丙酰 胺 （化合物 158 )
本品由化合物 158B ( 300 mg， 0.75 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶（0.088 mL， 0.75 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下 120°C下反应 6小时得产物（ 100 mg, 29 % 收率）。 MS: 405 (M+H+). MS: 459 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 7.59-7.57,7.43-7.41 (m， 3H), 7.51-7.49, 7.28-7.25 (m， 1H), 7.17-7.14 (m， 1H), 6.87-6.84 (m， 1H)， 6.69 (s, 2H), 6.53-6.52 (m， 1H), 4.32- 4.28 (m， 2H), 3.66-3.58 (m， 2H), 3.18-2.99 (m， 4H)， 2.76-2.72,2.29-2.26 (m， 2H), 2.09-2.05 (m， 6H).
实施例一百五十九
3-(2，4-二氟苯基) -N- (4- ( 6，7-二氢噻吩并[3，2-0 |吡啶-5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) 丙 酰胺的制备
Figure imgf000123_0001
3-(2，4-二氟苯基)丙酰氯 （化合物 159A)
往 3-(2，4-二氟苯基)丙酸 （l g， 5.4 mmol) 的二氯甲烷 （20 mL)溶液中加入草酰氯 （1.53 mL, 16 mmol),然后滴加一滴 N，N-二甲基甲酰胺， 反应液于常温下反应 3小时， 旋干得产品， 直接用于下步反应 （ 1.09 g， 100%收率）。
N- (4-溴 -2,6-二甲基苯） -3-(2，4-二氟苯基)丙酰胺 （化合物 159B)
将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 ( 1.1 g, 5.3 mmol)和三乙胺 (2.2 mL, 16 mmol) 的四氢呋喃 ( 10 mL) 溶液在常温下搅拌 30分钟， 然后滴入化合物 159A ( 1.09 g， 5.3 mmol)。 反应 6小时后， 反应液用水洗， 旋干， 用乙酸乙酯重结晶， 过滤得产品 （l g，51%收率）。 MS: 368 (M+H+)。
3-(2，4-二氟苯基) -N- (4- ( 6，7-二氢噻吩并[3，2-0 |吡啶-5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) 丙 酰胺 （化合物 159)
本品由化合物 159B (300 mg, 0.82 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]卩比啶 ( 113 mg, 0.81 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下 120°C下反应 6小时得产物（30 mg， 9 % 收率）。 MS: 427 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.01 (s, 1H), 7.38-7.32 (m， 2H), 7.23-7.17 (m， 1H), 7.05-7.01 (m， 1H), 6.91 (d, J= 5.6， 1H), 6.69 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.56-3.53 (m， 2H), 2.93-2.89 (m， 4H)， 2.62-2.58 (m， 2H), 2.02-1.97 (m， 6H).
实施例一百六十
3- (3，4-二氟苯基） -N- (4- (6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) 丙酰胺的制备
Figure imgf000124_0001
3，4-二氟苯丙酰氯 （化合物 160A)
往 3,4-二氟苯丙酸（4 g， 21.5 mmol), 草酰氯（6.13 mL， 64.5 mmol)的二氯甲烷（20 mL) 溶液中滴加一滴 N，N-二甲基甲酰胺，然后常温下反应 3小时，旋干后直接用于下步反应（6.34 g， 100%收率）。
N- (4-溴 -2,6-二甲基苯） -3- (3,4-二氟苯基） 丙酰胺 （化合物 160B)
将 4-溴 -2,6-二甲基苯胺（6.3 g， 32 mmol)和三乙胺（ 13.1 mL， 96 mmol) 的四氢呋喃 （30 mL) 溶液在常温下搅拌 30分钟， 然后滴入化合物 160A (6.43 g， 32 mmol)。 反应 6小时后， 反应液用水洗， 旋干， 用乙酸乙酯重结晶， 过滤得产品 （6 g，52%收率）。
3- (3,4-二氟苯基） -N- (4- (6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) 丙酰胺 （化合物 160)
本品由化合物 160B(300 mg， 0.82 mmol)和 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶（0.096 mL， 0.82 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下 120°C下反应 6小时得产物（ 100 mg， 29 % 收率）。 MS: 427 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.29-7.09 (m， 4H)， 7.02-6.84 (m， 1H)， 6.70 (s, 1H), 6.58-6.51 (m， 1H), 4.34- 4.29 (m， 1H), 3.66-3.58 (m， 1H), 3.08-2.97 (m， 3H), 2.92-2.66 (m， 3H), 2.11 (s， 1H), 2.09 (s， 3H), 2.06-2.03 (m， 1H), 1.60 (s， 6H).
实施例一百六 ^一
3- (2，4-二氯苯基) -N- (4- (6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -丙酰胺的制备
Figure imgf000124_0002
(4- (6,7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) -基） -2， 6-二甲基苯基） 甲酸叔丁酯 （化合物 161A)
本品由 4-溴 -2， 6-二甲基苯基） 甲酸叔丁酯 （l g， 3.3 mmol)禾卩 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c] 吡啶（563 mg， 3.3 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 氮气保护下 120°C下反应 8小时， 纯化得产品 （150 mg， 13%收率）。 4- ( 6，7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基） -2， 6-二甲基苯胺 （化合物 161B ) 化合物 161A ( 150 mg， 0.42 mmol) 和三氟乙酸 （5 mL) 溶于二氯甲烷 （5 mL) 中， 于
40°C下反应 2小时。 旋干， 水洗， 乙酸乙酯萃取， 饱和碳酸钠溶液洗， 旋干得产品 （lOO mg,
93%收率）。 MS: 258 (M+H+)。
3- (2,4-二氯苯基) -N- (4- ( 6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基)
-丙酰胺 （化合物 161 )
化合物 161B ( 50 mg, 0.19 mmol) 和三乙胺 （0.08 mL， 0.58 mmol) 的四氢呋喃 （10 mL) 溶液在常温下搅拌 10分钟， 然后加入化合物 161 (46 mg，0.19 mmol)。 常温继续反应 8小时 制备得产物（20 mg, 22%收率）。 MS: 459 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.03 (s, 1H): 7.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m， 2H), 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 5.6， 1H), 6.71 (s， 2H), 4.23 (s， 2H), 3.56-3.54 (m， 2H), 3.02-2.98 (m， 2H), 2.89 (s， 2H), 2.64-2.61 (m， 2H), 2.04-1.99 (m， 6H).
实施例一百六十二
3- ( 3，5-二氯苯基） -N- (4- ( 6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -丙酰胺的制备
Figure imgf000125_0001
3- ( 3,5-二氯苯基） 丙酰氯 （化合物 162A)
将 3- ( 3,5-二氯苯基） 丙酸 （42 mg， 0.19 mmol), 草酰氯 （0.053 mL， 0.58 mmol) 溶于二 氯甲烷 （10 mL)， 然后加入一滴 N，N-二甲基甲酰胺， 常温反应 3小时后旋干得产品 （46 mg， 100%收率）。
(4- ( 6,7-二氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 -5 (4H) -基） -2， 6-二甲基苯基） 甲酸叔丁酯 （化合物 162B)
将 4-溴 -2， 6-二甲基苯基）甲酸叔丁酯（1 g， 3.3 mmol), 4，5，6，7-四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶（563 mg, 3.3 mmol) , 三 (；二亚苄基丙酮)二钯 (328 mg, 0.47 mmol), 2-二环己基磷 -2，4，6-三异丙基联苯 (239 mg， 0.5 mmol)，叔丁醇钾 （747 mg， 6.6 mmol) 和甲苯 （20 mL) 于 120°C下反应 8小时。 反应液用石油醚 /乙酸乙酯 = 20/1过柱纯化得产品 （150 mg， 13%收率）。
4- ( 6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基） -2， 6-二甲基苯胺 （化合物 162C ) 化合物 162B ( 150 mg, 0.42 mmol) 和三氟乙酸 （5 mL) 溶于二氯甲烷 （5 mL) 中， 于 40°C下反应 2小时。 旋干， 水洗， 乙酸乙酯萃取， 饱和碳酸钠溶液洗， 旋干得产品 （lOO mg, 93%收率）。 MS: 258 (M+H+)。
3- (3,5-二氯苯基） -N- (4- (6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶 -5 (4H) -基) -2,6-二甲基苯基) -丙酰胺 （化合物 162)
化合物 162C (50 mg, 0.19 mmol) 和三乙胺 （0.08 mL， 0.58 mmol) 的四氢呋喃 （10 mL) 溶液在常温下搅拌 10分钟， 加入化合物 3-(3，5-二氯苯基)丙酰氯 （46 mg， 0.19 mmol)。 常温 继续反应 8小时， 制备得产物 （20 mg, 22%收率）。 MS: 459 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.99 (s， 1H), 7.45-7.44 (m， 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d， J = 5.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 5.2, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.56-3.53 (m， 2H), 2.95-2.87 (m， 4H)， 2.65-2.62 (m， 2H), 2.01-1.96 (m, 6H).
实施例一百六十三
N-(4-(3，4-二氢吡咯并 l，2-a] 吡嗪 -2(1H)-基) -2,6-二甲基 )-3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000126_0001
( 1H-吡咯 -1- 基） 乙胺 (化合物 163A)
1H-吡咯 （2.09 mL, 30 mmol), 氢氧化钠 （6.0 g， 150 mmol)及 TBAS (0.51 g， 1.5 mmol)加入 到乙腈（30 mL) 中， 室温搅拌 30 分钟， 加入 2-氯乙胺盐酸盐 （4.18 g， 36 mmol), 升温至回 流反应 24 小时， 加入水 （100 mL), 乙酸乙酯萃取 （100 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 减压旋 干， 二氯甲浣 /甲醇纯化得到产物 （2.66 g， 产率 81%)。
1,2,3,4 - 四氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪 (化合物 163B)
化合物 163A (2.1 g， 19.1 mmol) 及 37% 的甲醛溶液 （0.53 mL, 19.1 mmol) 加入到乙醇 (30 ml) 中， 滴加三氟乙酸 （1.2 ml), 升温至 50 °C反应 15 分钟， 冷却到 25 °C在反应 4小时， 减压旋干， 二氯甲浣 /甲醇纯化得到产物 （932 mg， 产率 40%)。
N-(4-(3，4-二氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 -2(1H)-基) -2,6-二甲基 )-3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 163 ) 本品由化合物 163B (430 mg, 3.53 mmol)禾 B N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3-甲基丁酰胺 (1.05 g， 3.53 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，氮气保护下 120°C反应 4小时得目标产 物 （200 mg， 产率 34% ). MS: 338 (M-H+)。 1腿 MR (CDC13， 400 MHz): δ 6.70 (s， 2H)， 6.59-6.91 (m， 1H)， 6.54 (s， 1H), 6.17-9.19 (m， 1H), 5.94-5.96 (m， 1H), 4.39 (s， 2H), 3.62 (t， J = 4.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 4.2 Hz, 2H), 2.28 (s， 2H), 2.20 (s， 6H)， 1.14 (s， 9H). 实施例一百六十四
N- (2-氯— (4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-6- (三氟甲基） 苯基) -3,3-二甲基丁酰胺的 制备
Figure imgf000127_0001
4-溴 -2-氯 -6- (三氟甲基） 苯胺 （化合物 164A)
0 °C和氮气的保护下， 在 4-溴 -2- (三氟甲基） 苯胺 (3 g， 12.5 mmol)的乙腈溶液中， 加入 1-氯 -1氢 -吡咯 -2,5-二酮 (1.67 g， 12.5 mmol), 将反应液升至 75°C搅拌 5小时后， 硫代硫酸钠 终止溶液， 乙酸乙酯萃取， 干燥过滤， 旋干， 过柱得化合物 164A (3.2 g，94% 收率).
N- (4-溴 -2-氯 -6- (三氟甲基） 苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 164B)
将 4-溴 -2-氯 -6- (三氟甲基）苯胺 (3.0 g， 10.9 mmol), 3,3-二甲基丁酰氯 (2.2 ml, 16.4 mmol) 和碳酸钾 (12 g， 87.7 mmol)的四氢呋喃溶液回流搅拌 24小时后， 过滤， 旋干， 过柱得到产物。 (1.7 g, 42% 收率) . MS: 372 (M+H+).
N (2-氯 - (4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-6- (三氟甲基）苯基) -3,3-二甲基丁酰胺（化 合物 164)
化合物 164B (319 mg， 0.86 mmol)、 1，2，3，4-四氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 (100 mg， 0.82 mmol), Pd(AcO)2 (18 mg， 0.082 mmol)、 BINAP (51 mg， 0.082 mmol)、及碳酸铯 (650 mg， 2 mmol)溶于 6 mLl，4-二氧六环中， 反应液于封管中 110°C反应 3 h， 反应完成后， 过滤除去固体， 减压旋干 滤液， 剩余物制备分离纯化得目标化合物（20 mg， 5% 收率）。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.12-7.11(m, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (t, J = 11, 2H), 3.69 (t, J = 11, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.14 (s, 9H). MS: 414 (M+H+).
实施例一百六十五
N- (2-氯 -4- (3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))- 6-甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000127_0002
N- (4-溴 -2-氯 -6-甲基苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 165A)
0 。C， 2-氯 -6-甲基 -4-溴 -苯胺 (2.19 g， 10 mmol)和三乙胺 (3.5 mL， 25 mmol)的二氯甲烷溶液 中，加入 3， 3-二甲基丁酰氯 (2.1 ml, 15 mmol), 反应液室温搅拌 12小时后， 碳酸钠终止溶液， 乙酸乙酯萃取， 干燥过滤， 旋干， 过柱得产物。 （2.1 g，68% 收率) . MS: 328 (M+H+).
N- (2-氯—4- (3，4-二氢吡咯[1，2-0 |吡嗪-2( )- 6-甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 165 ) 本品由化合物 165A(273 mg, 0.86 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 (100 mg， 0.82 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管中 90°C反应 2 h， 纯化得目标化合物 （20 mg， 6% 收 率） 。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.01 (s, 1H)， 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.01 (s, 1H)， 4.48 (s, 2H), 4.14 (t, J = 11, 2H), 3.68 (t，J = 11, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.27 (s， 3H), 1.15 (s， 9H). MS: 360 (M+H+).
实施例一百六十六
N-(4-C3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) )-2-甲氧 -6-甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000128_0001
N-(4-溴 -2-甲氧基 -6-甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 166A)
4-溴 -2-甲氧基 -6-甲基苯胺 （50 mg，0.23 mmol)和 3,3-二甲基丁酰氯（53 mg，0.4 mmol)溶 于四氢呋喃 10 ml，加入碳酸钾 （70 mg，0.5 mmol) ，常温搅拌 4小时。 用乙酸乙酯萃取干燥， 浓 缩干过硅胶柱得目标化合物 64 mg。
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) )-2-甲氧基 -6-甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合 物 166)
本品由化合物 166A (64 mg, 0.2 mmol)禾口 1，2，3，4-四氢吡咯 [ l，2-a ]吡嗪 (37 mg, 0.3 mmol), 按照化合物 120的制备方法合成， 氮气保护下 120度反应 4 小时， 得目标产物 （50 mg, 产率 70% )。 MS:m/z=356(M+H+) o 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.68(s， 1H), 6.67(s, 1H)， 6.44-6.50(m, 2H), 6.0 l(t, 1H), 5.85(s, 1H), 4.36(s, 2H), 4.02-4.07(m, 2H),3.72(s, 3H), 3.63(t, 2H), 2.08(s, 2H) 1.04 (s, 9H).
实施例一百六十七
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-β]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲氧基苯基 )-3,3-二甲基丁酰胺（化合物 167) 的制备
Figure imgf000128_0002
本品由 N- (4-溴 -2，6-二甲氧基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 (284 mg， 0.86 mmol)和 1，2，3，4-四 氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 ClOO mg, 0.82 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成，封管中 90°C反应 3 h， 得目标化合物（40 mg， 13% 收率）。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.61 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.18 (m， 3H), 5.96 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (t, J = 11, 2H), 3.81 (s, 6H)， 3.64 (t, J = 11, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.12 (s， 9H). MS: 372 (M+H+).
实施例一百六十八
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二乙基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 168 ) 的制备
Figure imgf000129_0001
本品由 N- (4-溴 -2,6-二乙基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 (280 mg， 0.86 mmol)和 1，2，3，4-四氢 吡咯 [l，2-a]吡嗪 C100 mg，0.82 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成，封管中 110°C反应 3 h， 得目标化合物 (20 mg， 6% 收率）。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.73(s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.50 (s, 1H)， 6.19-6.17 (m， 1H), 5.95 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.10 (t, J = 11, 2H), 3.64 (t, J = 11, 2H), 2.60-2.54 (m， 4H)， 2.29 (s， 2H), 1.25-1.21 (m， 6H)， 1.17 (s， 9H). MS: 368 (M+H+).
实施例一百六十九
Ν-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2-甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 169) 的制 备
Figure imgf000129_0002
本品由 N- (4-溴 -2 -甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 (243 mg， 0.86 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 (100 mg， 0.82 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管中 110°C反应 3 h， 纯 化得目标化合物（80 mg， 30% 收率）。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.55-7.53(m, 1Η), 6.83-6.82 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 6.18-6.17 (m, 1H), 5.95-5.94 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (t J= 11， 2H), 3.61 (t， J= 11, 2H), 2.24 (s， 5H)， 1.12 (s， 9H). MS: 327 (M+H+).
实施例一百七十
N- (2-氯 -(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))苯基) -3，3-二甲基丁酰胺 （化合物 170) 的制 备
Figure imgf000130_0001
本品由 N- (4-溴 -2-氯苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 (260 mg， 0.86 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 C100 mg，0.82 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管中 90°C反应 3 h， 纯化 得目标化合物 (62 mg， 24% 收率） 。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.19-8.16(m, 1H), 7.32 (s， 2H), 6.96-6.95 (m， 1H)， 6.89-6.86 (m， 1H)， 6.60 (s, 1H)， 6.19-6.17 (m， 1H)， 5.97 (s, 1H)， 4.39 (s, 2H), 4.09 (t，J= 11, 2H), 3.61 (t，J= 11, 2H), 2.26 (s， 2H), 1.12 (s， 9H). MS: 347 (M+H+).
实施例一百七 ^一
3-环戊基 -N-(4- 3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)丙酰胺的制备
Figure imgf000130_0002
N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3-环戊基丙酰胺 （化合物 171A)
0 °C， 2， 6，-二甲基 -4-溴 -苯胺 (2 g， 10 mmol)和三乙胺 (3.5 mL， 25 mmol)的二氯甲烷溶液 中， 加入 3-环戊基丙酰氯 (2.4 g， 15 mmol), 反应液室温搅拌 12小时后， 碳酸钠终止溶液， 乙 酸乙酯萃取， 干燥过滤， 旋干， 用乙醚洗涤得到产物。 （3 g，93% 收率) . MS: 324 (M+H+).
3-环戊基 -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)丙酰胺的制备 （化合物
171 )
本品由化合物 171A(278 mg， 0.86 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 (100 mg， 0.82 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成，封管中 120°C反应 8 h，纯化得目标化合物（115 mg， 38% 收 率）。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.68 (s, 2Η), 6.62-6.59 (m, 1H), 6.57 (brs, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 5.97-5.94 (m， 1H)， 4.39 (s, 2H), 4.08 (t， J = 11， 2H),3.62 (t, J = 11， 2H), 2.43-2.39 (m， 2H), 2.23 (s， 6H)， 1.85-1.53 (m， 11). MS: 366 (M+H+).
实施例一百七十二
3-环己基 -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)丙酰胺的制备
Figure imgf000130_0003
N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3-环己基丙酰胺 （化合物 172A)
0 °C， 2， 6，-二甲基 -4-溴 -苯胺 (1.5 g， 7.5 mmol)和三乙胺 (2.6 mL， 25 mmol)的二氯甲烷溶 液中，加入 3-环己基丙酰氯 (1.8 ml, 11.3 mmol),反应液室温搅拌 12小时后，碳酸钠终止溶液， 乙酸乙酯萃取， 干燥过滤， 旋干， 用乙醚洗涤得到产物。 （2 g， 80% 收率) . MS: 338 (M+H+).
3-环己基 -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)丙酰胺 （化合物 172) 本品由化合物 172A(290 mg， 0.86 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 (100 mg， 0.82 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成，封管中 120°C反应 8 h，纯化得目标化合物（100 mg， 32% 收 率）。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.71 (s, 2Η), 6.69-6.60 (m, 1H), 6.57 (brs, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 5.97-5.95 (m， 1H), 4.41 (s， 2H), 4.09 (t， J = 11, 2H), 3.62 (t， J = 11, 2H), 2.42-2.38 (m， 2H), 2.22 (s， 6H)， 1.78-1.14 (m， 13H). MS: 380 (M+H+).
实施例一百七十三
3-环戊基 -N- 4- 3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)丙酰胺的制备
Figure imgf000131_0001
二环 [2.2.1]己烷 -2-甲酰氯 （化合物 173A)
0 °〇和氮气保护下， 二环 [2.2.1]己烷 -2-甲酸 (2.5 g， 17.8 mmol)的二氯甲烷溶液中， 加入草 酰氯 (1.8 ml, 21.4 mmol), 反应液室温搅拌 2小时后， 旋干得到产物， 直接用于下一步反应。
N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） 二环 [2.2.1]己烷 -2-甲酰胺 （化合物 173B)
0 °C， 2， 6，-二甲基 -4-溴 -苯胺 (2.8 g， 14 mmol)和三乙胺 (4.9 mL， 35 mmol)的二氯甲烷溶液 中， 加入化合物 173A(2.4 g， 15 mmol), 反应液室温搅拌 12小时后， 碳酸氢钠终止溶液， 乙 酸乙酯萃取， 干燥过滤， 旋干， 用乙醚洗涤得到产物。 （3.8 g，86% 收率) . MS: 322 (M+H+).
3-环戊基 -Ν-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)丙酰胺 （化合物 173 ) 本品由化合物 173B (552 mg， 1.7 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 (200 mg， 1.6 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成，封管中 110°C反应 3 h，纯化得目标化合物（260 mg， 45% 收 率） 。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.67 (s， 2H), 6.62-6.59 (m， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 6.18-6.16 (m， 1H), 5.97-5.94 (m， 1H), 4.38 (s, 2H), 4.07 (t, J = 11, 2H), 3.60 (t, J = 11, 2H), 2.58-2.56 (m， 1H)， 2.38-2.34 (m， 2H), 2.05 (s, 6H)， 2.03-1.99 (m， 1H), 1.64-1.50 (m， 5H)， 1.33-1.20 (m， 2H). MS: 364 (M+H+).
实施例一百七十四
2-金刚烷基 -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) )-2，6-二甲基苯基)乙酰胺的制备
Figure imgf000132_0001
2-金刚烷基 -N-(4-溴 -2，6-二甲基苯基)乙酰胺 （化合物 174A)
4-溴 -2,6-二甲基胺 （50 mg，0.25 mmol)和 2-金刚烷基乙酰氯 （85 mg，0.4 mmol)溶于四氢 呋喃 10 ml，加入碳酸钾 （70 mg，0.5 mmol) ，常温搅拌 4小时。 用乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮干过 硅胶柱得目标化合物 66 mg。
2-金刚烷基 -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) )-2，6-二甲基苯基)乙酰胺（化合物 174) 本品由化合物 174A (66 mg， 0.175 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [ l，2-a ]吡嗪 (37 mg， 0.3 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 在 N2保护下， 升温至 120度反应 4小时， 纯化得目标产物 （55 mg， 产率 75% ). MS:m/z=418(M+l 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.86(s， 1H)， 6.72(s, 1H)， 6.65(t， 3H), 6.00(t， 3H), 5.84(d， 1H), 4.32(s, 1H), 4.00-4.04(m, 2H), 3.60(t, 2H), 2.11(d, 6H)， 2.04(s, 2H), 1.95(m, 3H), 1.59-1.70(m, 12H)。
实施例一百七十五
2-环戊基 -N- 4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) )-2，6-二甲基苯基)乙酰胺的制备
Figure imgf000132_0002
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-环戊基乙酰胺 （化合物 175A)
4-溴 -2,6-二甲基胺 （50 mg，0.25 mmol)和 2-环戊基乙酰氯 （58 mg，0.4 mmol)溶于四氢呋 喃 10 ml，加入碳酸钾 （70 mg，0.5 mmol) ，常温搅拌 4小时。 用乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮干过硅 胶柱得目标化合物 60 mg。
2-环戊基 -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) )-2，6-二甲基苯基)乙酰胺 （化合物 175 ) 本品由化合物 175A (60 mg， 0.19 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [ l，2-a ]吡嗪 (37 mg， 0.3 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 在 N2保护下 120度反应 4小时， 反应结束减压旋干溶剂， 柱层 析纯化得目标产物 （50 mg， 产率 75% ). MS: 352 (M+H+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.94(s， 1H), 6.72(s, 2H)， 6.64-6.65(m, 1H), 5.99-6.01(m, 1H)， 5.83-5.84(m, 1H)， ,4.32 (s， 2H), 4.02(t, 2H), 3.60(t, 2H), 2.26(t, 2H), 1.78(m, 2H), 1.52-1.64(m, 4H)， 1.20-1.30(m, 3H).
实施例一百七十六
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) )-2，6-二甲基苯基) -4-甲基戊酰胺的制备
Figure imgf000133_0001
N-(4-溴 -2，6-二甲基苯基) -4-甲基戊酰胺 （化合物 176A)
4-溴 -2,6-二甲基胺 （50 mg，0.25 mmol)和 4-甲基戊酰氯 （53 mg，0.4 mmol)溶于四氢呋喃 10 ml，加入碳酸钾 （70 mg，0.5 mmol) ，常温搅拌 4小时。 用乙酸乙酯萃取干燥， 浓縮干过硅胶 柱得目标化合物 66 mg。
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) )-2，6-二甲基苯基) -4-甲基戊酰胺 （化合物 176) 本品由化合物 176A (60 mg， 0.2 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [ l，2-a ]吡嗪 (37 mg， 0.3 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，在 N2保护下升温至 120度反应 4小时，反应结束减压旋干溶剂， 柱层析纯化得目标产物 （50 mg， 产率 74% ). MS:m/z=340(M+H+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.97(s, IH), 6.72(s, 2H)， 6.65(d， IH)， 6.00(t， IH)，5.84(d， IH), 4.32(d, 2H), 4.02(t,2H), 3.60(t,2H), 2.28(t, 2H), 2.13(d, 6H),1.47-1.60(m, 2H), 0.92(d, 6H).
实施例一百七十七
N-(4-(3，4-二 -a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) - -3-甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000133_0002
3 -甲基丁酰氯 （化合物 177A)
3 -甲基丁酸（ 1.02 g， 10 mmol)溶于 20 mL无水二氯甲烷中，冰浴搅拌滴加入草酰氯（1.35 g， 11 mmol), 室温下搅拌 12 h。 滤液减压旋干， 得目标物为无色液体 （ 1.20 g， 100%收率）。 直接应用于下一步。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3-甲基丁酰胺 （化合物 177B)
化合物 177A ( 1.75g， 10 mmol) 溶于 20 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入 4-溴 -3， 5-二甲基苯胺 （2 g， 10 mmol), 三乙胺 (3 g， 30 mmol)反应液室温搅拌 4 h， 滤液减压旋干， 得浅黄色产物 （2.7 g， 97.9%) 。 MS: 285 (M+H+).
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) - -3-甲基丁酰胺 （化合物 177) 本品由化合物 177B (0.81 g， 2.5 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪 (0.6 g， 2.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得黄色目标产物 177 (405 mg， 51%收率）。 1H NMR (DMSO, 400MHz): δ 9.8.95 (s, IH), 6.72 (s, 2H), 6.64 (s, IH), 6.00 (s, IH), 5.80 (s, IH), 4.32 (s, 2H),4.01 (t， J = 4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.15 (m， 2H), 2.12 (m， 7H)，0.95(d， J = 4 Hz, 6H).MS: 326 (M+H+).
实施例一百七十八
N-(4-(3，4-二氢吡咯 l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) - -3-甲基戊酰胺的制备
Figure imgf000134_0001
3 -甲基戊酰氯 （化合物 178A)
3 -甲基戊酸（ 1.16 g， 10 mmol)溶于 20 mL无水二氯甲烷中，冰浴搅拌滴加入草酰氯（1.35 g， 11 mmol), 室温下搅拌 12 h。 滤液减压旋干， 得目标物为无色液体 （ 1.34 g， 100%收率）。 直接应用于下一步。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3-甲基戊酰胺 （化合物 178B)
化合物 178A ( 1.34g， 10 mmol) 溶于 20 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入 4-溴 -3， 5- 二甲基苯胺 （2 g， 10 mmol), 三乙胺 (3 g， 30 mmol)反应液室温搅拌 4 h， 滤液减压旋干， 得浅 黄色产物 （2.7 g， 97.9%) 。 MS: 336 (M+H+).
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) - -3-甲基戊酰胺 （化合物 178) 本品由化合物 178B (0.81 g， 2.5 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪 (0.6 g， 2.5mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，纯化得黄色目标产物（405 mg，51%收率）。 1H NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.96 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.33 (s, 2H),4.02 (t， J = 8 Hz, 2H), 3.60 (t， J = 8 Hz, 4H)， 2.25 (m， 1H.)， 2.06 (m， 7H), 1.91 (m， 1H), 1.37 (m， 1H), 1.23 (m， 1H), 0.90 (m， 6H.). MS: 340(M+H+).
实施例一百七十九
N-(4-(3 -二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) -3-丁基苯） 乙酰胺的制备
Figure imgf000134_0002
3 -苯基丁酰氯 （化合物 179A)
3 -苯基丁酸（ 1.64 g， 10 mmol)溶于 20 mL无水二氯甲烷中，冰浴搅拌滴加入草酰氯（1.35 g， 11 mmol), 室温下搅拌 12 h。 滤液减压旋干， 得目标物为无色液体 （ 1.82 g， 100%收率）。 直接应用于下一步。 N-(4-溴 -2，6-二甲基苯基) -3-丁基苯 （化合物 179B)
化合物 179A ( 1.82g， 10 mmol) 溶于 20 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入 4-溴 -3， 5-二甲基苯胺 （2 g， 10 mmol), 三乙胺 (3 g， 30 mmol)反应液室温搅拌 4 h， 滤液减压旋干， 得浅黄色产物 （3.3 g， 97.9%) 。 MS: 346 (M+H+).
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) -3-丁基苯） 乙酰胺 （化合物 179) 本品由化合物 179B (0.85 g， 2.5 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪 (0.6 g，2.5 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成，氮气保护下加热回流 12小时，纯化得黄色目标产物 (480 mg， 49.5%收率）。 1H NMR (DMSO, 400ΜΗζ): δ 8.97 (s， 1H), 7.31 (m， 4H)， 7.19 (m， 1H), 6.65 (m， 2H) 6.00 (t, J= 4 Ηζ,ΙΗ), 5.80 (s, 1H), 4.31 (s, 2H),4.01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.58 (t， J = 8 Hz, 2H), 3.26 (m， 1H), 2.56 (m， 2H),1.26 (d, J= 8 Hz,3H). MS: 378 (M+H+).
实施例一百八十
Ν- 4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯基 3- (呋喃 -2-基)丙酰胺的制备
Figure imgf000135_0001
3- (呋喃 -2-基)丙酰氯 （化合物 180A)
在圆底烧瓶中加入 3- (；呋喃 -2-基)丙酸 （1.4 g， 10 mmol), 二氯甲烷 （15 mL), N，N-二 甲基甲酰胺 （0.1mL)。 草酰氯 （1.89g， 1.5mL)缓慢滴加到反应溶液中， 室温搅拌 2小时， 减压整出溶剂得到化合物 180A ( 1.6g, 收率 100%)。
N-(4-溴 -2,6-甲基苯基) -3- (呋喃 -2-基)丙酰胺 （化合物 180B)
在原定烧瓶中加入 4-溴 -2,6-二甲基苯胺（2 g， 10 mmol), 二氯甲烷 （40 mL)， 三乙胺 ( 1.5 g， 15 mmol), 3- (；呋喃 -2-基)丙酰氯 （1.6g， 10 mmol) 的二氯甲烷溶液 （20mL) 缓慢滴 加到反应液中， 室温搅拌 1小时， 减压蒸出溶剂， 加入 lOOmL乙酸乙酯， 稀盐酸 （20 mL) 洗涤， 饱和氯化钠 （20 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸出溶剂得到 N-(4-溴 -2,6-甲基苯 基) -3- (呋喃 -2-基)丙酰胺 （1.87 g， 58%) LCMS: 322 [M+H]+.
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3- (呋喃 -2-基)丙酰胺 （化合物
180)
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 (122 mg， 1 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-甲基苯基) -3- (呋喃 -2-基)丙酰胺 （322mg， 1 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 得到目标化合物 (110mg， 收率 27.5%)。 MS: 360 [M+H]+. 1腿 MR (400MHz， DMSO) δ: 9.06(s，lH)， 7.53(s,lH), 6.71(s, 2H), 6.66-6.65(m,lH), 6.38-6.36 (m, 1H), 6.15-6.14 (m, 1H), 6.00 (t,lH, J=3.2Hz), 5.84-5.83 (m,lH): 4.32 (s, 2H), 4.02 (t， 2H, J=5.6Hz), 3.60 (t,2H, J=5.6Hz), 2.93 (t， 2H, J=7.6Hz), 2.62 (t， 2H: J=7.6Hz), 2.04 (s， 6H).
实施例一百八 ^一
N- 4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯基) -3-苯基乙酰胺的制备
Figure imgf000136_0001
苯乙酰氯 （化合物 181 A)
在圆底烧瓶中加入苯乙酸 （2.04 g， 15 mmol)， 二氯亚砜 （ 15 mL)， 回流 3小时， 减 压整出溶剂得到化合物 181 A (2.31g, 收率 100%)。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3-苯基乙酰胺 （化合物 181B)
在圆底烧瓶中加入 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （2 g， lO mmol), 二氯甲烷 （40mL)， 三乙胺 ( 1.5 g， 15 mmol), 苯乙酰氯 （1.54g， 10 mmol) 的二氯甲烷溶液 （20mL) 缓慢滴加到反 应液中， 室温搅拌 1小时， 减压蒸出溶剂， 加入 lOOmL乙酸乙酯， 稀盐酸 （10 mL) 洗涤， 饱和氯化钠 （10 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸出溶剂得到 N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a] 吡嗪 -2(1H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3-苯基乙酰胺 （3g， 94.6%) MS: 318 [M+H]+.
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3-苯基乙酰胺 （化合物 181 ) 本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪（122 mg， 1 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3- 苯基乙酰胺（331mg， 1 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，纯化得到目标化合物（ 110mg， 收率 35%)。 MS: 360 [M+H]+。 iHNMR (400MHz， DMSO) δ: 9.23 (s， 1H), 7.38-7.25 (m， 5H)， 6.71(s, 2H), 6.65 (t，lH， J=2Hz), 6.00 (t，lH， J=2.8Hz), 5.83 (s，lH)， 4.32 (s, 2H), 4.01 (t,2H, J=5.2Hz), 3.60-3.58 (m， 4H)， 2.04 (s, 6H)。
实施例一百八十二
N-(4-C3， -二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯基 3-苯基丙酰胺的制备
Figure imgf000136_0002
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3-苯基丙酰胺 （化合物 182A)
在圆底烧瓶中加入 4-溴 -2,6-二甲基苯胺 （2 g， lOmmol), 二氯甲烷 （40 mL)， 三乙 ( 1.5 g， 15mmol) 苯丙酰氯 （1.68g， lOmmol) 的二氯甲烷溶液 40mL缓慢滴加到反应溶 液中， 25°C搅拌 1小时。 加入乙酸乙酯 lOOmL, 稀盐酸 （5 mol/L) 洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 减压整出溶剂得到化合物 182A (3.3g, 收率 99%)。 MS: 332 [M+H]+.
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3-苯基丙酰胺 （化合物 182) 本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 (122 mg， 1 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -3-苯 基丙酰胺（331mg， 1 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目标化合物（110mg， 收率 30%)。 MS: 374 [M+H] +。 ^MR (400MHz, DMSO) δ: 8.98 (s， 1H)， 7.32-7.18 (m， 5H)， 6.70 (s, 2H), 6.66-6.64 (m,lH), 6.01-6.00 (m,lH), 5.84 (s,lH), 4.32 (s, 2H), 4.02 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.59 (t， 2H, J=5.2Hz), 2.92 (t， 2H, J= 7.2Hz), 2.61 (t， 2H, J=7.2), 1.99 (s， 6H)。
实施例一百八十三
N-(4-(3，4-二 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) -2- (4-氟苯基） 乙酰胺的制备
Figure imgf000137_0001
对氟苯乙酰氯 （化合物 183A)
对氟苯乙酸（1.54 g， 10 mmol)溶于 20 mL无水二氯甲烷中，冰浴搅拌滴加入草酰氯（1.35 g， 11 mmol), 室温下搅拌 12 h。 滤液减压旋干， 得目标物为无色液体 （ 1.75 g， 100%收率）， 直接应用于下一步。
N-(4-溴 -3,5-二甲基苯基) -2- (4-氟苯基） 乙酰胺 （化合物 183B)
化合物 183A ( 1.75g， 10 mmol) 溶于 20 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入 4-溴 -3， 5-二甲基苯胺 （2 g， 10 mmol), 三乙胺 (3 g， 30 mmol)反应液室温搅拌 4 h， 滤液减压旋干， 得 浅黄色产物 (3.4 g, 97.9%) 。 MS: 336 (M+H)+.
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) -2- (4-氟苯基）乙酰胺（化合物 183 ) 本品由化合物 183B (0.85 g， 2.5 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪 (0.6 g， 2.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，纯化得黄色目标产物（455 mg， 49.5%收率）。1H NMR (DMSO 400MHz): δ 9.24 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8 Hz, 2H), 7.14 (dd， J= 8 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.65 (s, 1H) 6.00 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.32 (s, 2H),4.01 (t, J= 8 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.00 (s, 6H). MS: 378 (M+H+). MS: 378 (M+H+).
实施例一百八十四
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) -2- (3-氟苯基） 乙酰胺的制备
Figure imgf000138_0001
间氟苯乙酰氯 （化合物 184A)
间氟苯乙酸（1.54 g， lO mmol)溶于 20 mL无水二氯甲烷中，冰浴搅拌滴加入草酰氯（ 1.35 g， ll mmol), 室温下搅拌 12 h。 滤液减压旋干， 得目标物为无色液体 （ 1.75 g， 100%收率）。 直接应用于下一步。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2- (3-氟苯基） 乙酰胺 （化合物 184B)
化合物 184A ( 1.75g， 10 mmol) 溶于 20 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入 4-溴 -3， 5-二甲基苯胺 （2 g， lO mmol), 三乙胺 (3 g， 30 mmol)反应液室温搅拌 4 h， 滤液减压旋干， 得 浅黄色产物 （3.4 g， 97.9%) 。 MS: 336 (M+H+).
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) -2- (3-氟苯基）乙酰胺（化合物 184) 本品由化合物 184B (0.85 g， 2.5 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪 (0.6 g， 2.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得黄色产物 （450 mg， 49.5%收率）。 1H NMR (DMSO, 400MHz): δ 9.27 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.00 (s, 1H)， 5.84 (s, 1H)， 4.32 (s, 2H),4.01 (t， J = 8 Hz, 2H), 3.60 (m， 4H)， 2.00 (s, 6H). MS: 378 (M+H+).
实施例一百八十五
N-(4-( -二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) -2- (2-氟苯基） 乙酰胺的制备
Figure imgf000138_0002
邻氟苯乙酰氯 （化合物 185A)
邻氟苯乙酸（1.54 g， 10 mmol)溶于 20 mL无水二氯甲烷中，冰浴搅拌滴加入草酰氯（1.35 g， ll mmol), 室温下搅拌 12 h。 滤液减压旋干， 得目标物为无色液体 （ 1.75 g， 100%收率）。 直接应用于下一步。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2- (2氟苯基） 乙酰胺 （化合物 185B)
化合物 185A ( 1.75g， lO mmol) 溶于 20 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入 4-溴 -3， 5- 二甲基苯胺 （2 g， 10 mmol), 三乙胺 (3 g， 30 mmol)反应液室温搅拌 4 h， 滤液减压旋干， 得浅 黄色产物 ( 3.4 g, 97.9%) 。 MS: 336 (M+H+).
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1Η)-2，6-二甲基苯基) -2- (2-氟苯基）乙酰胺（化合物 185 ) 本品由化合物 185B ( 0.85 g， 2.5 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪 (0.6 g， 2.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成，纯化得黄色目标产物（460 mg， 49.5%收率）。1H NMR (DMSO 400MHz): δ 9.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.02 (t， J= 8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.10 (s, 6H). MS: 378 (M+H+).
实施例一百八十六
2-(3-氯苯基 -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)乙酰胺的制备
Figure imgf000139_0001
2-(3-氯苯基)乙酰氯 （化合物 186A)
0 °〇和氮气保护下， 2- 3-氯苯基)乙酸 3.4 g，20 mmol) 的二氯甲烷溶液中， 加入草酰氯 (2 ml, 22 mmol), 反应液室温搅拌 2小时后， 旋干得到产物， 直接用于下一步反应。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(3-氯苯基)乙酰胺 （化合物 186B)
0 °C， 2， 6，-二甲基 -4-溴 -苯胺 （3.64 g， 18.2 mmol) 和三乙胺 （6.4 mL， 45.5 mmol)的二氯 甲烷溶液中， 加入 2- 3-氯苯基)乙酰氯 C3.78 g， 20 mmol), 反应液室温搅拌 12小时后， 碳酸 氢钠终止溶液， 乙酸乙酯萃取， 干燥过滤， 旋干， 用乙醚洗涤得到产物 (3.8 g， 63% 收率)。
2-(3-氯苯基) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)乙酰胺 （化合物 186) 本品由 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(3-氯苯基)乙酰胺 （526 mg， 1.5 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡 咯 [l，2-a]吡嗪 （122 mg， 1 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管中 110°C反应 3 h， 纯 化得目标化合物 (50 mg， 13% 收率）。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.40 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 6.63 (s， 2H), 6.58-6.59 (m， 1H), 6.48 (s， 1H), 6.582 (t， J= 2.8, 1H), 5.93-5.94 (m， 1H), 4.37 (s， 2H), 4.060 (t， J= 5.2, 2H), 3.74 (s， 2H), 3.594 (t， J= 5.2, 2H), 2.10 (s， 6H)。 MS: 394 (M+H+)。
实施例一百八十七
2-
Figure imgf000139_0002
2-(3-溴苯基)乙酰氯 （化合物 187A)
0 °〇和氮气保护下， 2-(3-溴苯基)乙酸 （215 mg， 1 mmol) 的二氯甲烷溶液中，加入草酰氯 (0.1 ml, 1.1 mmol), 反应液室温搅拌 2小时后， 旋干得到产物， 直接用于下一步反应。
2-(3，5-二甲基 -4-硝基) -1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 （化合物 187B)
1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 （244 mg, 2 mmol), 5-氟 -1,3-二甲基 -2-硝基苯（373 mg, 2.2 mmol),碳酸钾 （828 mg, 6 mmol) 溶于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，反应液在 150 °C搅拌 48 h后， 反应液用水洗， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋干溶剂， 柱层析得产物 80 mg， 收率 15%
4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(lH))-2，6-二甲基苯胺 （化合物 187C)
2-(3，5-二甲基 -4-硝基) -1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 （80 mg, 0.3 mmol), 连二亚硫酸钠 (522 mg, 3 mmol)溶于 5 mL 甲醇和 1 mL水中， 在 90 °C下反应 lh， 过滤， 真空旋干得产 物 （50 mg，69% yield)。
2-(3-溴苯基) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)乙酰胺 （化合物 187)
4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(lH))-2，6-二甲基苯胺 （50 mg, 0.21mmol), 碳酸钾 （87 mg, 0.63 mmol) 溶于 5 mL 四氢呋喃中，然后将 2-(3-溴苯基)乙酰氯 （60 mg， 0.252 mmol) 溶 于 5 mL 四氢呋喃中慢慢滴加到反应液中， 在室温下反应 16h 小时， 反应液用水洗， 乙 酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋干溶剂， 柱层析得产物 15 mg, 收率 16%。 MS: 438 (M+H+)。 iHNMR (CDC13, 400 MHz): a 7.56 (s, 1H), 7.46-7.48 (m， 1H), 7.33-7.35 (m， 2H), 6.63 (s,2H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.16 (t, J = 2.4, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.4， 2H), 3.73 (s， 2H), 3.59 (t， J= 5.4, 2H), 2.10 (s， 6H)。
实施例一百八十八
N- 4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基) -2-间甲基苯乙酰胺的制备
Figure imgf000140_0001
间甲基苯乙酰氯 （化合物 188A)
0 °〇和氮气保护下， 间甲基苯乙酸 （3.0 g， 20 mmol) 的二氯甲烷溶液中， 加入草酰氯 （2 ml, 22 mmol), 反应液室温搅拌 2小时后， 旋干得到产物， 直接用于下一步反应。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-间甲基苯乙酰胺 （化合物 188B)
0 °C， 2， 6，-二甲基 -4-溴 -苯胺 （3.64 g， 18.2 mmol) 和三乙胺 （6.4 mL， 45.5 mmol)的二氯 甲烷溶液中， 加入间甲基苯乙酰氯 （3.78 g， 20 mmol), 反应液室温搅拌 12小时后， 碳酸氢钠 终止溶液， 乙酸乙酯萃取， 干燥过滤， 旋干， 用乙醚洗涤得到产物。 （3.8 g，65% 收率)。 N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基) -2-间甲基苯乙酰胺 （化合物 188) 本品由 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-间甲基苯乙酰胺 （364 mg， 1.1 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡 咯 [l，2-a]吡嗪 （122 mg， 1 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管中 110°C反应 3 h， 纯 化得目标化合物 (100 mg， 27%收率）。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.27-7.31 (m, 1H), 7.13-7.20 (m， 3H), 6.65 (s， 2H), 6.58-6.59 (m， 1H), 6.48 (s， 1H), 6.163 (t， J = 3.2, 1H), 5.92-5.93 (m， 1H)， 4.37 (s, 2H), 4.06 (t, J= 5.4， 2H), 3.74 (s, 2H), 3.59 (t, J= 5.6， 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (s, 6H)。 MS: 374 (M+H+)。
实施例一百八十九
2- 3-甲氧基苯基) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)乙酰胺的制备
Figure imgf000141_0001
2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯 （化合物 189A)
0 °〇和氮气保护下， 2- 3-甲氧基苯基)乙酸 3.4 g，20 mmol) 的二氯甲烷溶液中， 加入草 酰氯 （2 ml, 22 mmol), 反应液室温搅拌 2小时后， 旋干得到产物， 直接用于下一步反应。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺 （化合物 189B)
0 °C， 2， 6，-二甲基 -4-溴 -苯胺 （3.64 g， 18.2 mmol) 和三乙胺 （6.4 mL， 45.5 mmol)的二氯 甲烷溶液中， 加入 2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯 （3.69 g， 20 mmol), 反应液室温搅拌 12小时后， 碳酸氢钠终止溶液， 乙酸乙酯萃取，干燥过滤， 旋干，用乙醚洗涤得到产物 (3.2 g， 51% 收率)。
2-(3-甲氧基苯基) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)乙酰胺 （化合物
189)
本品由 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺 （381.7 mg， 1.1 mmol)禾卩 1,2,3,4- 四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 （122 mg， 1 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成，封管中 110°C反应 3 h, 纯化得目标化合物 (100 mg， 15% 收率)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.33-7.37 (m， 1H)， 6.98-7.00 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.20 (t, J= 3.2, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (t， J = 4.2， 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.64 (t, J = 4.2, 2H), 2.12 (s， 6H)。 MS: 390 (M+H+)。
实施例一百九十
2-(3- (三氟甲基)苯基) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)乙酰胺的制 备
Figure imgf000142_0001
2-(3- (三氟甲基)苯基)乙酰氯 （化合物 190A)
0 °〇和氮气保护下， 2-(3- (三氟甲基)苯基)乙酸 （4.1 g, 20 mmol) 的二氯甲烷溶液中， 加 入草酰氯 （2 ml, 22 mmol), 反应液室温搅拌 2小时后， 旋干得到产物， 直接用于下一步反应。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(3- (三氟甲基)苯基)乙酰胺 （化合物 190B)
0 °C， 2， 6，-二甲基 -4-溴 -苯胺 （3.64 g， 18.2 mmol) 和三乙胺 （6.4 mL， 45.5 mmol)的二氯 甲烷溶液中，加入 2-(3- (三氟甲基)苯基)乙酰氯 （4.45 g， 20 mmol),反应液室温搅拌 12小时后， 碳酸氢钠终止溶液， 乙酸乙酯萃取， 干燥过滤， 旋干， 用乙醚洗涤得到产物。 （3.2 g，51% 收 率)。
2-(3- (三氟甲基)苯基) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)乙酰胺（化合 物 190)
本品由 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(3- (三氟甲基)苯基）乙酰胺 （462 mg， 1.1 mmol)和 1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 （122 mg， 1 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成，封管中 110°C 反应 3 h纯化得目标化合物 (50 mg， 10% 收率）。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.69 (s， 1H)， 7.62-7.64 (m， 2H), 7.53-7.57 (m， 1H), 6.66 (s, 2H), 6.60-6.61 (m， 1H), 6.49 (s, 1H), 6.18 (t， J= 5.2, 1H), 5.95-5.96 (m， 1H), 4.40 (s， 2H), 4.07-4.16 (m， 2H), 3.85 (s， 2H), 3.61-3.63 (m， 2H), 2.12 (s， 6H)。 MS: 428 (M+H+)。
实施例一百九 ^一
2-(3，5-二氟苯基 -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)乙酰胺的制备
Figure imgf000142_0002
2-(3，5-二氟苯基)乙酰氯 （化合物 191A)
0 °〇和氮气保护下， 2-(3，5-二氟苯基)乙酸 （3.5 g， 20 mmol) 的二氯甲烷溶液中， 加入草 酰氯 （2 ml, 22 mmol), 反应液室温搅拌 2小时后， 旋干得到产物， 直接用于下一步反应。
N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(3，5-二氟苯基)乙酰胺 （化合物 191B)
0 °C， 2， 6，-二甲基 -4-溴 -苯胺 （3.64 g， 18.2 mmol) 和三乙胺 （6.4 mL， 45.5 mmol)的二氯 甲烷溶液中， 加入 2-C3，5-二氟苯基)乙酰氯 （3.81 g，20 mmol)， 反应液室温搅拌 12小时后， 碳 酸氢钠终止溶液， 乙酸乙酯萃取， 干燥过滤， 旋干， 用乙醚洗涤得到产物。 （3.2 g， 51% 收 率)。
2-(3，5-二氟苯基) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [1，2-α]吡嗪 -2(iH))-2，6-二甲基苯基)乙酰胺 （化合物
191 )
本品由 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基) -2-(3，5-二氟苯基)乙酰胺 （390 mg， 1.1 mmol)和 1，2，3，4-四 氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 （122 mg， 1 mmol), 按照化合物 115的制备方法合成， 于封管中 110°C反应 3 h, 纯化得目标化合物 （50 mg， 13% 收率）。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.95-6.97 (m, 2H), 6.76-6.81 (m， 1H)， 6.64 (s, 2H), 6.58-6.59 (m， 1H)， 6.55 (s, 1H)， 6.18-6.20 (m， 1H)， 5.95-5.96 (m， 1H), 4.40 (s， 2H), 4.09 (t， J = 5.6， 2H), 3.76 (s， 2H), 3.63 (t, J = 4.2, 2H), 2.14 (s， 6H)。 MS: 396 (M+H+)。
实施例一百九十二
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯基) -2-(2，5- (二甲基)苯基)乙酰胺（化 合物 192) 的制备
Figure imgf000143_0001
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 （122 mg， 1 mmol ) 禾卩 N-(4-溴 -2,6-二甲基 苯) -3-(2，5- (二甲基)苯基)乙酰胺 （346mg， 1 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化 得到目标化合物 ( HOmg, 收率 26%)。 MS: 388 [M+H]+。 1腿 MR (400MHz， DMSO) δ: 9. \5 (s， 1Η)， 7.12 (s，lH)， 7.05 (d， 1H, J=8Hz)， 6.95 (d， 1H, J=8Hz)， 6.72(s, 2H), 6.65(s，lH)， 6.00(t， 1H, J=3.6Hz), 5.84(s， 1H), 4.33(s, 2H), 4.02(t,2H, J=5.2Hz), 3.61-3.59(m,4H),2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.09 (s, 6H).
实施例一百九十三
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯基) -2-(3，4-二甲氧基苯基）乙酰胺 (化合物 193 ) 的制备
Figure imgf000143_0002
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪（122 mg， 1 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(3， 4- (二甲氧基)苯基)乙酰胺 （378mg， 1 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 得到目标化 合物 ( l lOmg, 收率 26%)。 MS: 420 [M+H]+. ^MR (400MHz, DMSO) δ: 9.17 ( s， 1H)， 6.99 (s, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.60 (t, 1H, J=3.6Hz), 5.83 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.32 (s， 2H), 4.01 (t， 2H, J=5.2Hz), 3.75 (s,3H), 3.74 (s， 3H), 3.60 (t,2H, J=5.2Hz), 3.51 (s,2H) 2.04 (s，6H).
实施例一百九十四
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯) -3-(2，4，6- (三甲基)苯基)丙酰胺（化 合物 194) 的制备
Figure imgf000144_0001
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 卩比嗪（122 mg， 1 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(2， 4， 6- (三甲基)苯基)丙酰胺 （360mg， 1 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目 标化合物 ( l lOmg, 收率 27%)。 MS: 402 [M+H]+。 1腿 MR (400MHz， DMSO) δ: 9.05 (s, 1Η), 6.82 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 6.65-6.64 (m, 1H), 6.00(t, 1H, J=3.2 Hz), 5.84 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (t， 2H, J= 5.2 Hz), 3.66 (s, 2H), 3.60 (t,2H, J=5.2 Hz), 2.28 (s, 6H)， 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 6H)。
实施例一百九十五
3-(4-氟苯) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(lH)-yl)-2，6-二甲基苯)乙酰胺 （化合物 195 ) 的制备
Figure imgf000144_0002
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪（70 mg， 0.55mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(2， 4， 5-三氟苯)乙酰胺 （140 mg， 0.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目标化 合物 ( 80 mg，收率 38%) MS: 414 [M+H]+. 1HNMR (400MHz， CDC13) δ: 7.26 (s, 1H), 6.73 (m， 3H), 6.68 (s， 1H), 6.20 (m， 1H), 5.98 (m， 1H), 5.95 (s， 1H), 4.40 (s， 2H), 4.13(t, 2H， J= 6.0 Hz), 3.82 (s， 2H), 3.63 (t， 2H, J= 5.6Hz)， 2.18 (s， 6H).
实施例一百九十六
3-(4-氟苯) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(lH)-yl)-2，6-二甲基苯)乙酰胺 （化合物 196) 的制备
Figure imgf000145_0001
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪（70 mg， 0.55mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(2， 3， 4， 5， 6-六氟苯)乙酰胺 （210 mg， 0.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目 标化合物（60 mg，收率 25%)。 MS: 450 [M+H]+. 1HNMR (400MHz， CDC13) δ: 7.26 (s, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.13(t, 2H， J= 6.0 Hz), 3.82 (s， 2H), 3.63 (t， 2H, J= 5.6Hz)， 2.18 (s， 6H).
实施例一百九十七
3-(4-氟苯) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(lH)-yl)-2，6-二甲基苯)丙酰胺 （化合物 197) 的制备
Figure imgf000145_0002
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 ( 70 mg， 1.1 eq) 和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(4- 氟苯)丙酰胺（ 180mg， 0.5 mmol),按照化合物 120的制备方法合成，纯化得到目标化合物（ 100 mg， 收率 50%)。 MS: 392 [M+H]+. 1HNMR (400MHz， CDC13) δ: 7.26 (s, 1H), 7.22 (dd， 1H，J尸 8.4, J2= 2.8 Hz), 7.08 (t， 1H, J= 7.2 Hz), 6.64 (s, 2H), 6.59 (m， 1H), 6.48 (s, 1H), 6.17 (m， 1H), 5.96 (m， 1H)， 4.38 (s, 2H), 4.08 (t, 2H， J= 5.6 Hz), 3.65 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.06 (t, 2H, J= 7.2Hz), 2.68 (t 2H, J= 7.2Hz), 2.06 (s， 6H).
实施例一百九十八
3-(3-氟苯) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯)丙酰胺 （化合物 198 ) 的制备
Figure imgf000145_0003
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 ( 70 mg， 1.1 eq) 和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(3- 氟苯)丙酰胺 （ 180mg， 0.5 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，纯化得到目标化合物（ 100 mg，收率 50%)。 MS: 392 [M+H]+. 1HNMR (400MHz， CDC13) δ: 7.20 (s， 1H), 7.18-6.56 (m， 7H), 6.17 (m， 1H), 5.96 (m， 1H), 4.37 (s， 2H), 4.07 (t， 2H，J= 5.6 Hz), 3.65 (t， 2H, J= 5.6 Hz), 3.06 (t， 2H: J= 7.2Hz), 2.93 (t， 2H, J= 7.2Hz), 2.06 (s, 6H).
实施例一百九十九
3-(2-氟苯) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(lH)-yl)-2，6-二甲基苯)丙酰胺 （化合物 199) 的制备
Figure imgf000146_0001
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 (70 mg, 1.1 eq) 和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(2- 氟苯)丙酰胺 （ 180mg， 0.5 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，纯化得到目标化合物（ 100 mg,收率 50%)。 MS: 392 [M+H]+. 1HNMR (400MHz， CDC13) δ: 7.30 (s， 1H), 7.22 (t， 1H, J= 8.8 Hz), 7.06 (t， 1H, J= 8.0 Hz), 6.65-6.53 (m， 4H)， 6.17 (m， 1H), 5.95 (s， 1H), 4.39 (s， 2H), 4.0 l(t, 2H， J= 5.6 Hz), 3.62 (t， 2H, J= 5.6 Hz), 3.13 (t, 2H, J= 7.2Hz), 2.74 (t， 2H, J= 7.2Hz), 2.06 (s， 6H).
实施例二百
3-(4-氯苯) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯)丙酰胺 （化合物 200) 的制备
Figure imgf000146_0002
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 (70 mg, 1.1 eq) 和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(4- 氯苯)丙酰胺 （ 190mg， 0.5 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，纯化得到目标化合物（ 100 mg,收率 48%)。 MS: 408 [M+H]+. 1HNMR (400MHz， CDC13) δ: 7.23 (s， 1H), 7.20 (t， 1H, J尸 8.4 Hz), 6.62 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (t, 2H， J= 5.6 Hz), 3.65 (t， 2H, J= 5.6 Hz), 3.06 (t， 2H, J= 7.2Hz), 2.68 (t， 2H, J= 7.2Hz), 2.06 (s, 6H).
实施例二百零一
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2- ( 1 氢） -基) -2,6-二甲基苯基) -3- (4-溴苯基） 丙酰胺的 制备
Figure imgf000146_0003
N- (4-溴 -2， 6-二甲基苯基） 甲酰胺 （化合物 201A) 在冰水浴下， 甲酸 （1.5 mL) 和乙酸酐 （2 mL) 搅拌 1小时， 滴加 4-溴 -2， 6-二甲基苯 胺 （2 g， lO mmol) 的二氯甲烷（20 mL)溶液。 室温下继续搅拌 1小时， 分别用饱和碳酸氢 钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色针状晶体（1.9 g，收率 95%)。
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2- ( 1氢） -基) -2,6-二甲基苯基)甲酰胺 （化合物 201B ) 三 (；二亚苄基丙酮)二钯（170 mg，0.18 mmol)和 2-二环己基磷 -2，4，6-三异丙基联苯（85 mg， 0.18 mmol)在甲苯 ( 5 mL) 中搅拌 15分钟， 分别加入 1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪（265 mg， 2.2mmol), 化合物 201A (400 mg， 1.8 mmol) 和叔丁醇钾 （0.59 g， 5.2 mmol)。 在封管中加 热至 120°C反应 12小时。 硅藻土过滤， 旋干溶剂， 石油醚 /乙酸乙酯 （4/1 ) 分离纯化得化合 物 201B ( 140 mg, 收率 30%) 。
4- ( 3， 4-二氢吡咯 [1， 2-a]吡嗪 -2 ( 1氢） -基） -2， 6-二甲基苯胺 （化合物 201 C) 氢氧化钾（300 mg， 5.2 mmol)加入到化合物 201B ( 150 mg， 0.52 mmol)的乙醇（5 mL) 溶液中， 加热至回流反应 48小时。 冷却至室温， 加入二氯甲烷和水， 有机相用饱和食盐水洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤旋干， 石油醚 /乙酸乙酯 （6/1 ) 分离纯化得化合物 201C ( 75 mg, 收率 60%) 。
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2- ( 1氢） -基) -2,6-二甲基苯基) -3- (4-溴苯基）丙酰胺（化 合物 201 )
化合物 201C (25 mg, 0.1 mmol) 和三乙胺 （0.5 mL) 分别加入到 3- (4-溴苯基） 丙基 酰氯 （30 mg， 0.124 mmol) 的二氯甲烷 （5 mL) 溶液中， 继续搅拌 30分钟。 加入饱和碳酸 氢钠， 二氯甲烷萃取 （3x 10 mL ), 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤旋干， 石油醚 / 乙酸乙酯 （4/1 )分离纯化得化合物 201 (26 mg, 收率 46%) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.97 (s, 1H)， 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.64 (s, 1H)， 6.00 (s, 1H), 5.82 (s， 1H), 4.31 (s， 2H), 4.00 (t，J= 5.6 Hz, 2H), 3.58 (t，J= 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t，J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t，J= 7.6 Hz, 2H), 1.97 (s， 6H).
实施例二百零二
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2- ( 1氢） -基) -2,6-二甲基苯基) -3-对甲苯基丙酰胺（化合物 202) 的制备
Figure imgf000147_0001
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 ( 122 mg, 1 mmol)和 N- (4-溴 -2.6-二甲基苯基) -3- 对甲苯基丙酰胺（414 mg， 1.2 mmol)按照化合物 115的制备方法合成， 封管中加热至 120°C 反应 12小时， 纯化得化合物 202 ( 130 mg， 收率 33%) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.96 (s, 1H)， 7.07-7.16 (m， 4H)， 6.69 (s, 2H), 6.64 (s, 1H)， 5.98-6.01 (m， 1H)， 5.83 (s, 1H)， 4.31 (s, 2H), 4.01 (t， J = 5.6 Hz, 2H), 5.85 (t， J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t， J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t， J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (s， 3H), 1.99 (s， 6H).
实施例二百零三
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2- ( 1 氢） -基) -2,6-二甲基苯基) -3-对甲氧苯基丙酰胺 （化 合物 203 ) 的制备
Figure imgf000148_0001
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 ( 122 mg, 1 mmol)和 N- (4-溴 -2.6-二甲基苯基) -3- 对甲氧基苯基丙酰胺 （433 mg， 1.2 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 在封管中加热 至 120°C反应 12小时， 纯化得化合物 （lOO mg, 收率 30%) 。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.96 (s, 1H)， 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.63-6.65 (m， 1H)， 5.98-6.01 (m, 1H), 5.82-5.84 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (t，J= 7.2 Hz, 2H), 2.55 (t，J= 7.2 Hz, 2H), 1.99 (s， 6H).
实施例二百零四
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯) -3-(4- (三氟甲基)苯基)丙酰胺 （化 合物 204) 的制备
Figure imgf000148_0002
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪（122 mg， 1 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(4- 三氟甲基)苯基)丙酰胺（399mg， 1 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目标化 合物 （60mg， 收率 14%)。 LCMS: 442 [M+H]+。 1腿 MR (400MHz， DMSO) δ: 8.99 ( s,lH) ， 7.66(d,2H, J=8.0Hz), 7.50 (d， 2H, J=8.0Hz), 6.99 (s,2H), 6.65-6.64 (m，lH)， 6.00 (t， 1H, J=2.8Hz), 5.83 (t, 1H， J=1.2Hz), 4.31 (s,2H), 4.01 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.59 (t,2H, J=5.2Hz), 3.01 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.65 (t， 2H, J=7.2Hz), 1.94 (s， 6H)。 实施例二百零五
3-(2，4-二氟苯) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2,6-二甲基苯)丙酰胺 （化合物 205 ) 的制备
Figure imgf000149_0001
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 卩比嗪 (122 mg， 1 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(2，4- 二氟苯)丙酰胺 (367mg， 1 mmol)按照化合物 120的制备方法合成，纯化得到目标化合物（65mg， 收率 16%)。 LCMS: 410 [M+H]+。 1腿 MR (400MHz， DMSO) δ: 9.02(s, 1H), 7.40-7.34 (m， 1H)， 7.23 -7.18 (m， 1H)， 7.05-7.00 (m， 1H)， 6.65-6.64 (m， 1H)， 6.00 (t， 1H， J=2.8Hz), 5.83 (s, 1H)， 4.31(s,2H), 4.01(t，2H， J=5.6Hz), 3.59(t, 2H, J=5.6Hz), 2.9 l(t, 2H, J=7.2Hz), 2.60(t,2H, J=7.2Hz), 1.97(s, 6H)。
实施例二百零六
3-(3，4-二氟苯) -N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯)丙酰胺 （化合物 206) 的制备
Figure imgf000149_0002
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a] 吡嗪 (122 mg， 1 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯) -3-(3，4- 二氟苯)丙酰胺 （367mg， 1 mmol) 按照化合物 120 的制备方法合成， 纯化得到目标化合物 ( 60mg， 收率 15%)。 LCMS: 410 [M+H]+. ^MR (400MHz, DMSO) δ: 8.99 (s, 1H), 7.38-7.31 (m， 2H), 7.11-7.09 (m， 1H)， 6.70 (s,2H), 6.65-6.64 (m，lH)， 6.0 (t， J=3.2Hz), 6.84 (s, 1H)， 5.77(s, 1H), 4.32 (s， 2H), 4.01 (t， 2H, J= 5.2Hz)， 3.59 (t， 2H, J=5.6Hz), 2.91 (t， 2H, J=7.2Hz), 2.61 (t， 2H, J=7.2Hz), 1.97(s,6H
实施例二百零七
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2- ( 1氢） -基) -2,6-二甲基苯基) -3- (2， 4-二氯苯基） 丙酰 胺的制备
Figure imgf000150_0001
3- (2， 4-二氯苯基） 丙基酰氯 （化合物 207A)
草酰氯 (21 L， 0.124 mmol) 滴加到 3- (2， 4-二氯苯基) 丙酸 (27 mg, 0.124 mmol) 的二氯甲烷 （3 mL) 溶液中， 并加入两滴 DMF， 室温下继续搅拌 30分钟， 旋干除去过量的 草酰氯和二氯甲烷得粗产物化合物 207A (30 mg, 收率 99%) 。
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2- ( 1氢） -基) -2,6-二甲基苯基) -3- (2， 4-二氯苯基） 丙酰 胺 （化合物 207)
4- (3， 4-二氢吡咯 [1， 2-a]吡嗪 -2 ( 1氢） -基） -2， 6-二甲基苯胺 （25 mg， 0.1 mmol) 和三乙胺 （0.5 mL) 分别加入到化合物 207A (30 mg, 0.124 mmol) 的二氯甲烷 （5 mL) 溶 液中， 继续搅拌 30分钟。 加入饱和碳酸氢钠， 二氯甲烷萃取 GxlO mL), 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤旋干，石油醚 /乙酸乙酯（4/1 )分离纯化得化合物（15 mg， 收率 33%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.64-6.65 (m， 1H), 5.95-6.01 (m， 1H), 5.80-5.84 (m， 1H), 4.31 (s， 2H), 4.00 (t， J= 5.4 Hz, 2H): 3.59 (t，J= 5.6 Hz, 2H), 2.99 (t，J= 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t，J= 7.6 Hz, 2H), 1.99 (s， 6H).
实施例二百零八
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2- ( 1氢） -基) -2,6-二甲基苯基) -3- (3,5-二氯苯基）丙酰胺 (化合物 208) 的制备
Figure imgf000150_0002
3- (3， 5-二氯苯基） 丙基酰氯 （化合物 208A)
草酰氯 (21 L， 0.124 mmol) 滴加到 3- (3， 5-二氯苯基) 丙酸 (27 mg, 0.124 mmol) 的二氯甲烷 （3 mL) 溶液中， 并加入两滴 DMF， 室温下继续搅拌 30分钟， 旋干除去过量的 草酰氯和二氯甲烷得粗产物化合物 208A (30 mg, 收率 99%) 。
N-(4-(3，4-二氢吡咯 [l，2-a]吡嗪 -2- ( 1氢） -基) -2,6-二甲基苯基) -3- (3,5-二氯苯基）丙酰胺 (化合物 208)
4- (3， 4-二氢吡咯 [1， 2-a]吡嗪 -2 ( 1氢） -基） -2， 6-二甲基苯胺 （25 mg， 0.1 mmol) 和三乙胺 （0.5 mL) 分别加入到化合物 208A (30 mg, 0.124 mmol) 的二氯甲烷 （5 mL) 溶 液中， 继续搅拌 30分钟。 加入饱和碳酸氢钠， 二氯甲烷萃取 GxlO mL), 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤旋干， 石油醚 /乙酸乙酯 （4/1 ) 分离纯化得化合物 208 ( 10 mg, 收率 23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.00 (s, 1H)， 7.43 (s, 1H)， 7.34 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.99 (s， 1H), 5.83 (s， 1H), 4.31 (s， 2H), 4.00 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 3.58 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.93 (t， J= 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t， J= 7.2 Hz, 2H), 1.96 (s， 6H).
实施例二百零九
N-(4-(3，4-二氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪 -2 ( 1H) -基) -2,6-二甲基苯基) -2-丙基戊酰胺（化合物 209) 的制备
Figure imgf000151_0001
本品由 1，2，3，4-四氢吡咯并 [l，2-a]吡嗪（ 112 mg， 0.92 mmol)和 N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -2-丙基戊酰胺 （300 mg, 0.92 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得化合物 209， 为白色固体（20 mg, 6%收率）。 MS: 368.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.99 (s, 1H): 6.72 (s,lH), 6.65 (s， 1H)， 5.99-6.01 (t, Ji = 3.2 Hz, J2= 2.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.00-4.03 (t， Ji = 5.2 Hz, J2= 5.6 Hz, 2H), 3.59-3.62 (t， Ji = 5.2 Hz, J2= 5.6 Hz, 2H), 2.50-2.51 (m， 1H), 2.10 (s， 6H)， 1.54-1.59 (m， 2H), 1.31-1.38 (m， 6H)， 0.89-0.93 (t, Ji = 7.2 Hz, J2= 6.8 Hz, 6H). 实施例二百一" h
N-(4-(6- -3，4-二氢吡咯 [l，2-a]哌嗪 -2(1H)-基) -2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
2-(1Η-吡咯 -1-基)乙胺 （化合物 210A)
将吡咯（13.42 g， 200 mmol), 2-氯乙胺盐酸盐 (23.2 g， 200 mmol) 和四丁基酸酸氢胺 （700 mg, 2 mmol)溶于乙腈 （300 mL)， 反应回流 48小时。溶剂减压蒸干，加入乙酸乙酯 (600 mL)， 饱和的碳酸钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 粗产品柱色谱分离 （二氯甲烷 /甲醇 =10:1) 得到目标产物 (15 g， 收率 68%)。
1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]哌嗪 （化合物 210B) 将 2-(1Η-吡咯 -1-基)乙胺 (15 g， 135 mmol), 37% 甲醛水溶液 (4.05 g， 135 mmol)溶入乙醇
(300 mL)中， 加入三氟乙酸 （7.5 mL) ， 该反应液在 50°C搅拌半个小时， 随后在冷却至室温下 搅拌 4小时。 溶剂减压蒸干， 残留物中加入乙酸乙酯， 用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 旋干后， 产品直接用于下一步反应。
1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]-Boc-哌嗪 （化合物 210C)
将上一步的粗产品和 N，N-二异丙基乙胺 (21 g， 162 mmol)溶于二氯甲烷 (400 mL), 冷却至 0°C， 缓慢加入二碳酸二叔丁酯 （29.1 g， 135 mmol) ， 该反应液室温下搅拌 16小时。 加入饱 和的碳酸钠溶液， 分离有机相， 有机相分别用水， 饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋 干后柱色谱分离 （石油醚 /乙酸乙酯 =10: 1)得到目标产物 （10 g， 两步收率 30%)。
四 -丁基 6-氯 -3,4-二氢吡咯 [l，2-a]哌嗪 -2(1H)-碳酸甲酯 （化合物 210D)
在 -40°C和氮气保护下，将 N-氯丁酰胺 （239 mg， 1.8 mmol) 加入到 四 -丁基 6-氯 -3,4-二氢 吡咯 [l，2-a]哌嗪 -2C1H)-碳酸甲酯 C400 mg， 1.8 mmol) 二氯甲烷（；40 mL) 溶液中，该反应再次温 度下继续反应 2小时。 反应结束后， 加入水 （20 mL) ， 恢复至室温， 分离出有机相， 有机相 用饱和的食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 柱色谱分离 （石油醚 /乙酸乙酯 =20: 1)得到目 标产物 210D (300 mg，收率 64%)。
6-氯 -1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]哌嗪 （化合物 210E)
将四 -丁基 6-氯 -3,4-二氢吡咯 [l，2-a]哌嗪 -2(1H)-碳酸甲酯 （300 mg， 1.167 mmol) 和 三氟 乙酸 /二氯甲烷 （1/3， 10 mL) ， 在室温下搅拌 2小时， 用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭， 用二氯 甲烷萃取， 有机相用饱和的食盐水洗涤， 旋干后直接用于下一步反应。
N-(4-(6-氯 -3,4-二氢吡咯 [l，2-a]哌嗪 -2(1H)-基) -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物
210)
本品由 6-氯 -1，2，3，4-四氢吡咯 [l，2-a]哌嗪 (78.5 mg， 0.5 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯 基) -3,3-二甲基丁酰胺 （150 mg， 0.5 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到目标产 物 210 (20 mg， 15 % yield)。 MS: 374.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.91 (s, 1H)， 6.74(s, 2H), 6.40(d，J=3.6 Hz， 1H)， 5.93(d, J=3.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.88 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t，J= 5.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.10 (s, 6H)， 1.05 (s, 9H).
实施例二百一" I ^一
N-(4-(2-溴 -6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -2-丙级戊酰胺 （化合物 211 ) 的制备
Figure imgf000153_0001
在室温下，将 4-(2-溴 -6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯胺 （337 mg， 1 mmol) 和三乙胺 C202 mg， 2 mmol)在二氯甲烷 CIO mL)中搅拌半个小时， 然后将 2-丙基戊酰氯 (；162 mg， 1 mmol) 逐滴的加入到上述溶液中， 室温下搅拌过夜。 用水 （10 mL)淬灭， 分离有机相， 有 机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产品用乙腈重结晶得到目标产物 211(200 mg， 收率 43%)。 MS: 465.2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.99 (s, 1H), 7.02 ( s， 1H)， 6.69 ( s，2H)， 4.17 ( s，，2H)， 3.54 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.51 (s, 1H),2.09 ((s, 6H), 1.55 (m， 2H), 1.33(m, 6H)， 0.90 (t， J=6.8 Hz, 6H).
实施例二百一" h二
N-(4-(2-溴 -6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基) -2-(2-氧吡咯啉 -1-基)丁酰 胺 （化合物 212
Figure imgf000153_0002
在室温下，将 4-(2-溴 -6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲苯胺 （337 mg， 1 mmol), 2-0氧吡咯啉 -1-基)丁酸 （171 mg， 1 mmol), 1H-苯并三唑 -1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐 (1.04 g， 2 mmol ) 禾 B N，N-二异丙基乙胺 （260 mg， 2 mmol)在 N，N-二甲基乙酰胺 (10 mL)中搅拌过 夜。 反应结束后， 加入乙酸乙酯和水， 分离有机相， 用饱和的食盐水洗涤， 旋干后， 反相柱 色谱分离得到目标产物 212 (200mg, 收率 40 % )。 MS: 490.0 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.10 (s, 1H), 7.02 ( s， 1H)， 6.70 ( s，2H)， 4.56 ( dd， J=3.6 Hz， 1H)， 4.18 (s, 2H), 3.56 (t， J=5.6 Hz, 4H)， 3.36 (m， 1H), 2.11 (t， J=4.8Hz, 2H) 2.31 (m， 2H), 2.29 ((s， 6H)， 2.05 (m， 3H)， 1.93 (m， 1H),0.87 (t， J=7.2Hz, 11H).
实施例二百一" h三
2-(l- (氨基甲基)环己基) -N-(4-(2-溴 -6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基)乙 酰胺的制备
Figure imgf000154_0001
四 -丁基 ((1-(2-((4-(2-溴 -6，7-二氢 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯基)氨基) -2-乙氧)环己 基)甲基)碳酸甲酯 （化合物 213A)
在室温下， 将 4-(2-溴 -6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲苯胺 （337 mg， 1 mmol), 2-(1-( ((四 -顶级碳酸)氨基)甲基)环己基)乙酸 (271 mg， 1 mmol), 1H-苯并三唑 -1-基氧三吡咯浣 基六氟磷酸盐 (1.04 g， 2 mmol ) 禾 B N，N-二异丙基乙胺 （260 mg， 2 mmol)在 N，N-二甲基乙酰胺 (10 mL)中搅拌过夜。 反应结束后， 加入乙酸乙酯和水， 分离有机相， 用饱和的食盐水洗涤， 旋干后， 反相柱色谱分离得到目标产物 （200mg，3 % 收率）。
2-(1- (氨基甲基)环己基) -N-(4-(2-溴 -6,7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基)乙 酰胺 （化合物 213 )
室温下， 四 -丁基 ((1-(2-((4-(2-溴 -6,7-二氢 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯基)氨基) -2- 乙氧)环己基)甲基)碳酸甲酯 （200 mg， 0.33 mmol) 和三氟乙酸（2 mL) 在二氯甲烷 (10 mL) 中 搅拌 2小时旋干后，反相柱色谱分离得到目标产物 213 (50 mg， 收率 30%)。MS: 490.0 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.53 (s， 1H)， 7.96 ( s， 3H)， 7.02 ( s， 1H)， 6.72 ( s， 2H)， 4.19 ( s，， 2H), 3.56 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J=5.6 Hz, 2H) 2.81 (s， 2H), 2.51 (s， 1H),2.09 ((s， 6H)， 1.52 (m, 11H).
实施例二百一" h五
N- (4，7-氟 -1，2，3，4-四氢 -1，4-亚甲基异喹啉 -2 ( 1H) -基） -2，6-甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰 胺的制备
Figure imgf000155_0001
2- (4-氟苯基） 乙酸乙酯 （化合物 215A)
4-氟苯乙酸 （ 15.4 g， 100 mmol) 溶于乙醇 （1 L)， 加入浓硫酸 （20 mL)， 滴加完毕后， 回流搅拌过夜。 将溶剂旋干后加入水（lOO mL), 乙酸乙酯萃取 （3 x400 mL) ， 合并有机相， 分别用饱和的碳酸氢钠和食盐水洗， 用无水硫酸钠干燥两个小时， 有机相加压蒸干后得到无 色的目标化合物 （18g， 98% 收率）。
2—二甲基- (4-氟苯基） 丁二酸 （化合物 215B)
2- (4-氟苯基）乙酸乙酯（6.1 g，33.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃（1.5 L)后，冷却至 -78 V , 滴加六甲基二硅基胺基钠 （20.1mL， 40.2 mmol), 并保持温度稳定在 -78 搅拌一个小时， 然 后加入溴乙酸乙酯 （4.5mL， 40.2 mmol )。 该反应液在 -78 搅拌一个小时， 然后再在 -40 搅拌两个小时。 反应结束后， 加入（70 ml醋酸的乙醚溶液）， 过滤， 滤液旋干， 柱色谱分离， 用石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1纯化得到目标化合物为淡黄色油状产物 （6.5g，86%两步收率）。
2- (4-氟苯基） 丁二酸 （化合物 215C )
2-二甲基- ( 3-氟苯基） 丁二酸 （6.5g， 24.2 mmol) 溶于水 （1 L)， 加入氢氧化钾 （4.8 g， 120.8 mmol in 50 mL water)后回流 20个小时。 冷却至室温， 用稀盐酸 （1 M) 中和至 PH=6 后有大量沉淀析出， 过滤得到粗产物， 正空干燥后得到白色固体 （6.0 g，99%)。
3- (4-氟苯基） 丁二酸酐 （化合物 215D)
将 2- ( 3-氟苯基） 丁二酸 （3.5g)， 乙酰氯 （25mL) 和氯化亚砜 （1.3 mL) 的混合物加热 回流三个小时。 将溶剂旋干后得到粗产物， 该化合物不经纯化， 直接用于下步反应。
5-氟 -3-氧代 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸 （化合物 215E)
3- ( 3-氟苯基）丁二酸酐 （3.2 g， 40 mmol)溶于 1，2-二氯乙烷 （30 mL)后， 于 0 °C滴加 至三氯化铝 （11 g， 82.5 mmol) 的 1， 2-二氯乙烷 （25 mL) 溶液中， 滴加完毕后在室温继续 搅拌 1小时， 之后在 0 °C加入水 （lOO mL) 淬灭， 乙酸乙酯萃取 （3 X 120 mL) ， 有机相减 压蒸干得到化合物 215E， 为浅黄色油状产物 （50 g， 73% 两步收率） 。
5-氟 -3-氧代 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 215F)
化合物 215E (500 mg, 2.4 mmol) 溶于 20mL甲醇后， 滴加 0.5 mL浓硫酸， 反应液加热 回流 5小时之后， 旋干溶剂， 所得混合物使用石油醚： 乙酸乙酯 =10:1纯化得到化合物 215F 为淡黄色油状产物 （500mg，67%两步收率）。
5-氟 -3-肟 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 215G)
盐酸羟胺 （250mg， 3.6 mmol) 和乙酸钠 （82 mg， 4.8 mmol) 溶于 15 mL水， 化合物 6-氟 -3-氧代 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯的制备的制备 （500mg， 2.4 mmol)及乙醇（95%， 150 mL) 缓慢滴加到上述溶液中，该反应液加热回流 3小时，旋干溶剂，加入水， 乙酸乙酯（3 X 50 mL) 萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压旋干溶剂得到化合物为白色固体 （500mg)。
5-氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯 （化合物 215H)
化合物 6-氟 -3-肟 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯的制备的制备 （500mg， 2.4 mmol) 溶于 150 mL甲醇后， 加入 2mL浓盐酸及 0.6 g 10%的钯碳， 在 60 psi下氢化还原 48 h。 过滤除去催化 剂， 将滤液减压旋干得到白色固体 （500mg， 85%收率）。
5-氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸 （化合物 2151)
化合物 6-氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚小甲酸甲酯的制备 （55mg， 0.26 mmol) 溶于 5.0 mL 水后， 加入 4.0 mL4N浓盐酸后， 加热回流 5 h， 使用减压蒸馏旋干溶剂后， 得到化合物的盐 酸盐的粗产品，该粗产物使用乙醇 /甲基叔丁基醚重结晶得到化合物 2151为白色固体（50mg)。
7-氟 -1,2-二氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -3(4H)-酮 （化合物 215 J)
化合物 6-氟 -3-氨基 -2,3-二氢 -1H-茚 -1-甲酸 ( (50mg, 0.26mmol) ) 及吡啶 ( 0.04 mL, 0.512mmol)溶于 15 mL乙腈中，加入二环己基碳二亚胺（58 mg， 0.282 mmol)的乙腈（20 mL) 溶液。 反应液加热回流 l h， 不溶物（二环己基脲）使用滤纸过滤除去， 滤液减压旋干得到化 合物 215J (40 mg， 37% for four steps )。 该化合物不经纯化， 直接用于下步反应。
7-氟 -1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉 （化合物 215K)
四氢铝锂 （ 17 mg， 0.45 mmol) 溶于 50 mL四氢呋喃中， 冰水浴降温至 0 °C后， 滴加化 合物 215F (40mg, 0.23 mmol) 的四氢呋喃 （5.0 mL) 溶液， 滴加过程中保持反应液的内温不 超过 10 V。 滴加完毕后， 反应液回流 3 h。 降至室温后， 过量的四氢铝锂使用 Fieser方法除 去。 过滤除去铝盐， 滤液使用乙酸乙酯萃取（3 X 50 mL) ， 有机相减压旋干得到化合物 215K 为黄色油状， 该产物不经纯化直接用于下一步反应中 (35 mg, 79% yield)。
N- (4,7-氟 -1，2，3，4-四氢 -1,4-亚甲基异喹啉 -2 ( 1H) -基） -2,6-甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰 胺 （化合物 215 )
本品由化合物 215K (35mg, 0.43 mmol) 和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3-甲基丁酰胺 ( 123 mg， 0.86mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 于 110°C封管反应 8 h， 纯化得目标 产物。 纯化后目标产物在甲醇 /乙酸乙酯 /石油醚中重结晶得到化合物 215为白色固体 （30mg， 37% yield) 。 MS: 381 (M+H+).1H NMR (400 MHz, CDC13) 5:7.20(d, J= 8.0， 1H), 7.01 (m， 1H)， 6.88 (m， 1H)， 6.45(s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.45 (m， 1H), 2.25 (s, 2H)， 2.17 (s, 1H), 1.14 (m， 1H), 1.00 (s, 9H).
实施例二百一" h六
N-(4-(7- -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲基苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000157_0001
N-(3-氟苯基)肉桂酰胺 （化合物 216A)
将吡啶 （ 3.5 g， 0.045 mol)禾卩 4-二甲胺基吡啶 （0.55 g， 4.46 mmol)溶于 20 mL 的二氯甲 烷中， 降温至 0°C， 氮气保护下， 滴加肉桂酰氯 （7.43 g， 0.045 mol) 的二氯甲烷溶液 10 mL， 搅拌 15分钟后， 0°C下滴 2，4-二氟苯胺 （5.00 g， 0.045 mol) 的二氯甲烷溶液 10 mL, 10分钟 后滴加完毕， 搅拌 15分钟。 升至室温， 搅拌 4个小时。 反应完毕， 加入水， 用二氯甲烷萃取 三遍， 合并二氯甲烷层， 干燥， 粗品经石油醚 /乙酸乙酯 =10:1过柱纯化得化合物 216A为白色 固体 ( 10 g，93%收率）。
7-氟喹啉 -2-醇 （化合物 216B)
将化合物 216A (6.00 g， 2.5 mmol)与三氯化铝 （ 10 g， 7.5 mmol) 置于封管中， 快速升温 至三氯化铝的熔融状， 并于 120°C下搅拌反应 4小时。 冷却至室温， 加入冰水， 乙酸乙酯萃 取三遍， 合并有机层， 干燥， 粗品用石油醚 /乙酸乙酯 =1 :5 过柱纯化的化合物 216B, 为褐色 固体 （7 g，75%收率）。
2-氯 -7-氟喹啉 （化合物 216C)
将化合物 216B ( 1.5 g, 9.20 mmol) 和苯基膦酰二氯 （4 mL， 1.74 mmol) 置于封管中， 加 热至 140°C搅拌反应 4个小时。 降至室温， 将反应液倒入冰中， 搅拌， 乙酸乙酯萃取三遍， 合并有机层， 干燥， 旋干， 粗品用石油醚 /乙酸乙酯 =5:1 过柱纯化的化合物 216C, 为红色固 体 ( 800 mg，47%收率）。
N-(4-(7-氟喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合物 216D)
将化合物 216C (400 mg， 2.21 mmol) 溶于 15 mL 乙二醇二甲醚和 15 mL水的混合溶液 中， 依次向溶液中加入 N- (2， 6-二甲基 -4- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧杂硼烷 -2-基） 苯基） -3， 3-二甲基丁酰胺 （915 mg， 2.65 mmol), 碳酸钾 （3.0 g， 22.1 mmol), 双三苯基磷二 氯化钯 （78 mg， 0.11 mmol)。 氮气保护下， 反应液 80°C搅拌 2个小时， 反应完毕， 分出有机 层， 旋干， 粗品用石油醚 /乙酸乙酯 =1 :1过柱纯化得到目标化合物， 为黄色固体（400 mg， 50% 收率）。
N-(4-(7-氟 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲基苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺（化合物 216) 将化合物 216D (400 mg， 1.13 mmol)溶于 10 mL 的甲醇溶液中，加入二氧化铂（40 mg)， 滴加一滴醋酸， 氢气置换反应体系三遍， 室温搅拌反应过夜。 反应完毕， 滤除催化剂， 滤液 旋干， 粗品经制备分离得到化合物 216， 为白色固体（360 mg， 90%收率）。 MS: 369.3 (M+H+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 7.1 (m， 2H), 6.9 (m， 1H), 6.86 (m， 1H), 6.74 (d, J= 9.6 Hz, 1H): 6.3 (m， 2H), 4.39 (m， 1H), 2.77(m, 1H), 2.55 (m， 1H), 2.21 (s， 2H), 2.13 (s， 6H)， 1.88 (m， 2H), 1.06 (s， 9H).
实施例二百一" h七
N-(4-(7-氟小甲基 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合 物 217) 的制备
Figure imgf000158_0001
N-(4-(7-氟 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 （200 mg，0.54 mmol)溶于 10 mL 甲醇溶液， 搅拌下， 依次加入甲醛水溶液（0.2 mL)， 氰基硼氢化钠 （102 mg, 1.62 mmol) 和一滴醋酸。 反应液回流搅拌过夜。 加入水， 用乙酸乙酯萃取三遍， 合并有 机层， 干燥， 旋干， 粗品经制备分离得目标化合物 （80 mg，39%收率）。 MS: 383.3 (M+H+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 7.1 (m， 2H), 6.9 (m， 1H)， 6.86 (m， 1H)， 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.3 (m， 2H), 4.39 (m， 1H), 2.88(m, 5H)， 2.30 (s， 2H), 2.23 (s， 6H)， 1.88 (m， 2H), 1.30 (s， 9H). 实施例二百一" h八
N-(4-(8-氟小甲基 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺 （化合 物 218) 的制备
Figure imgf000159_0001
化合物 N-(4-(8-氟 -1， 2， 3， 4-四氢喹啉 -2-基) -2， 6-二甲苯基) -3， 3-二甲基丁酰胺（200 mg， 0.54 mmol) 溶于 10 mL 甲醇溶液， 搅拌下， 依次加入甲醛水溶液 （0.2 mL)， 氰基硼氢化钠
( 102 mg, 1.62 mmol) 和一滴醋酸。 反应液回流搅拌过夜。 加入水， 用乙酸乙酯萃取三遍， 合并有机层，干燥，旋干，粗品经制备分离得目标化合物（80 mg, 39%收率）。 MS: 383.3 (M+H+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 9.09 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.12 (dd， Ji = 3.6Hz, J2 = 4.0Hz, 1H)， 2.79 (m， 4H)， 2.58 (m， 1H)， 2.21(s, 2H), 2.13 (s， 6H)， 1.77 (s, 1H)， 1.06 (s, 9H).
实施例二百一" h九
N- (2，6-二甲基 -4- (2-喹啉基） 苯基） -3,3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000159_0002
N- (2,6-二甲基 -4- (2-喹啉基） 苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 219A)
将 2-溴喹啉（548 mg, 2.63 mmol)溶于 12 mL 乙二醇二甲醚和 12 mL水的混合溶液中， 氮气保护下， 加入 N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基叔丁基甲基酰胺 （998 mg, 2.89 mmol), 双三苯基膦二氯化钯（91 mg， 0.13 mmol)和碳酸钾（3.32 g， 24 mmol)。氮气保护下， 80°C搅拌反应 3小时。 加水， 乙酸乙酯萃取， 合并， 干燥， 经石油醚 /乙酸乙酯 =1/1过柱分离 纯化得目标产物 219A ( 862 mg, 94% 收率） MS: 347.3(M+H+).
N- (2,6-二甲基 -4- (-1，2，3，4-四氢喹啉 2-基) 苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物 219B) 将化合物 219A ( 862 mg, 2.49 mmol)溶于 10 mL甲醇溶液中， 加入一滴醋酸和二氧化铂 (57 mg, 0.25 mmol)。氢气条件下室温搅拌 3小时。滤除二氧化铂， 旋除甲醇的化合物 219B (335 mg, 38%收率）。 MS: 351.3 (M+H+).
N- (4- ( 1-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基） 2，6-二甲基苯基） 3，3-二甲基丁酰胺盐酸盐（化合 物 219)
将化合物 219B (335 mg, 0.96 mmol)溶于 10 mL甲醇溶液中，氮气保护下，加入乙醛（85 mg, 1.92 mmol), 氰基硼氢化钠 （ 121 mg， 1.92 mmol) 和一滴醋酸。 65°C搅拌反应过夜。 加 水淬灭， 旋除甲醇， 经制备分离纯化得产物， 用盐酸乙醚溶液酸化得其盐酸盐 （205 mg，52% 收率） 。 MS: 379.3 (M+H+).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.73-7.77 (m， 1H), 7.42 (m， 2H), 7.33-7.42 (m， 2H) ， 7.28 (s, 2H), 4.55-4.60 (m， 1H )， 3.39-3.60 (m,2H), 2.98-3.12 (m， 2H) 2.58-2.68 (m， 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 6H)， 1.20-1.24 (t， Ji = 6.8 Hz, J2 = 6.0 Hz, 3H), 1.16 (s: 9H).
实施例二百二十
N- 4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2，6-二甲基苯) -3， 3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000160_0001
(E) -2- (2-硝基乙烯基） 呋喃 （化合物 220A)
呋喃 -2-甲醛 ( 6.0 g, 60.6 mmol), 硝基甲烷 ( 6.8 ml, 62.8 mmol) 和醋酸胺 ( 14.4 g, 187.8 mmol)溶于 100ml醋酸中， 80°C搅拌反应 5小时。 反应结束， 反应液降至室温， 倒入冰水中， 过滤， 得到的固体用乙醇洗涤， 得到黄色固体化合物， 进一步干燥， 得到化合物 220A ( 3.5 g， 41.2%产率）。
2- (呋喃 -2-) 乙胺 （化合物 220B)
四氢铝锂 （2.7 g， 71.2 mmol) 悬浮于干燥的四氢呋喃， 降至 0°C， 慢慢加入化合物 220A ( 3.3 g, 23.7 mmol), 氮气保护下搅拌反应 30分钟， 然后升温至回流， 反应 48小时。 反应结 束， 冷却到室温， 分别加入 2.7ml水， 2.7ml 15%的氢氧化钠溶液和 8.1ml水， 过滤， 得到滤 液有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓縮。 粗品化合物 220B (2.3 g， 88%收率） 直接用于下一 步反应。
4，5，6，7-四氢呋喃 [3，2，c]吡啶 （化合物 220C)
带温度计的三口烧瓶中加入化合物 220B ( 1.3 g， 0.01 mol)， 多聚甲醛 （390 mg， 0.013 mmol)和 100ml二氯甲烷， 回流反应 5小时。 冷却至室温， 加入 80ml 7%的盐酸 DMF溶液， 65 °C搅拌反应 5小时， 然后室温搅拌反应 12小时。 反应结束， 浓縮反应液， 加入水， 用二氯 甲烷萃取。 水层加入饱和碳酸氢钠溶液， 用异丙醇 /氯仿 =1 : 5的有机层萃取， 有机层用无水 硫酸钠干燥， 减压浓縮。 粗品化合物 220C ( 1.1 g， 76%收率） 直接用于下一步反应。
N-(4-(6，7-二氢噻吩 [3，2-c]吡啶 -5(4H)-基) -2,6-二甲基苯) -3， 3-二甲基丁酰胺（化合物 220) 本品由化合物 220C (200 mg, 1.63 mmol)和 N-(4-溴 -2， 6-二甲基苯) -3， 3-二甲基丁酰胺 (580 mg, 1.95 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得到化合物 220(40 mg，7%收率)。 MS: 435.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.38 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.32 (s: 1H), 4.36 (s， 2H), 3.74 (m， 2H), 2.97(m, 2H), 2.33 (s， 2H), 2.10 (s， 6H)， 1.16 (m， 9H). 实施例二百二 ^一
N-(4-(7-氟 -(2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂 -1- 基) -2,6-二甲基苯基 3，3-二甲基丁酰胺的制 备
Figure imgf000161_0001
6-氟 -1，2，3，4-四氢 -1-萘酮 （化合物 221A)
6-氨基 -1，2，3，4-四氢 -1-萘酮 （4.83 g， 30 mmol) 溶于 7.5 mL水和 7.5 mL浓盐酸中， 在 0 °C下， 将亚硝酸钠水溶液 （2.2 g， 7.5 mL, 31.8 mmol) 慢慢加入， 并保持反应液温度低于 10 °C， 反应 15 min， 将四氟硼酸钠水溶液 （4.62 g， 7.5 mL， 42 mmol) 慢慢加入， 并保持 反应液温度低于 10 °C， 反应 10 min， 过滤， 分别用 l mL冰水， 0.5 mL冰甲醇， 1 mL 冰乙醚洗， 固体干燥， 溶于甲苯， 回流 l h， 减压旋干溶剂得到产物 （1.5 g，30% 收率)。
6-氟-苯并环己酮肟 （化合物 221B )
6-氟 -1，2，3，4-四氢 -1-萘酮 (1.5 g, 9.15 mmol),乙酸钠 （903 mg， 11 mmol)和盐酸羟胺 （765 g, 11 mmol) 溶于甲醇 （30 mL) 中，升温至回流反应 1 小时，反应结束加入乙酸乙酯 （50 mL) 稀释， 然后加入 2 N氢氧化钠溶液 （13 mL) ， 减压旋干有机溶剂， 加入水 （40 mL)和乙酸 乙酯 （80 mL)， 水层在用乙酸乙酯萃取 （50 mL)， 用食盐水 （50 mL) 洗有机层， 减压旋干溶 剂得到棕色的粗产品 （1.4 g， 产率 93%)。
7-氟 -4,5-二氢 -1H-苯并 [b]氮杂环庚烯 -2 ( 3H) -酮 （化合物 221C )
6-氟-苯并环己酮肟 C1.4 g， 7.78 mmol) 加入到多聚磷酸 （；30 mL) 中， 升温至 80 °C 反应 16 小时， 将反应液加入到水（50 mL) 中溶解，乙酸乙酯萃取（50 mIX3 ) ， 合并有机层干燥， 减压旋干， 乙醇重结晶得到产物 （700 mg， 产率 50% ).
7-氟 -2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂 （化合物 221D)
在 0 °C 下，将溶有四氢锂铝 （670 mg， 17.6 mmol) 的四氢呋喃 （30 mL) 溶液慢慢滴 加到溶有 7-氟 -4,5-二氢 -1H-苯并 [b]氮杂环庚烯 -2 ( 3H) -酮 （700 mg， 3.9 mmol) 的四氢呋喃
(20 mL) 溶液中， 滴加完毕后， 升温至回流反应 24 小时， 冷却到室温， 用 20%的氢氧 化钾溶液淬灭， 固体过滤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压旋干得到无色液体 （400 mg， 产率 61%)。
N-(4-(7-氟 -(2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂 -1- 基) -2,6-二甲基苯基 3，3-二甲基丁酰胺（化合 物 221 ) 本品由 7-氟 -2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂 （390 mg， 2.36 mmol)和 N-(4-溴代 -2,6-二甲基苯 基） -3-甲基丁酰胺 （843 mg， 2.84 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 110°C 反应 4小 时， 纯化得目标产物 （600 mg， 产率 67%)， MS: 383 (M+H+)。 iHNMR (CDC13， 400 MHz): δ 7.09-7.12 (m， 1H), 6.96-6.99 (m， 1H), 6.87-6.92 (m， 1H), 6.45 (s，lH)， 6.27 (s 2H), 3.59 (s， 2H), 2.59-2.62 (m， 2H), 2.26 (s, 2H), 2.13 (s, 6H)， 1.79-1.83 (m， 2H), 1.69 (s, 2H), 1.13 (s, 9H)。
实施例二百二十二
N- (4- (7-氯 -2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂卓小基） -2,6-二甲基） 3，3-二甲基丁酰胺的制
Figure imgf000162_0001
6-氯 -3,4-二氢萘 -1 (2H) -酮 （化合物 222A)
将化合物 6-氨基 -3,4-二氢萘 -1 (2H) -酮 （1.80 g， 0.011 mol) 悬浮于 3 mL盐酸和 3 mL 水的混合溶液中， 加入亚硝酸钠（83 mg， 0.012 mmol)。 降温至 0°C， 分批加入氯化亚铜（2.18 g, 0.022 mol) 。 加完后， 室温搅拌 2小时。 加水， 乙酸乙酯萃取， 合并， 干燥， 经石油醚过 柱纯化得产品 ( 1.39 g, 70% 收率） 。 MS: 181.1 (M+H+).
6—氯 -3,4-二氢萘 -1 (2H) -酮肟 （化合物 222B)
将化合物 222A ( 1.39 g， 7.70 mmol)溶于 20 mL甲醇溶液中，加入盐酸羟胺（642 mg， 9.24 mmol) 和醋酸钠 （758 mg， 9.24 mmol)。 回流搅拌反应 1小时。 滤除反应液中的固体， 经石 油醚 /乙酸乙酯 =30:1过柱纯化得产品 （1.30 g，86%收率）。 MS: 196.1 (M+H+).
7-氯 -4,5-二氢 -1H-苯并 [b]氮杂卓 -2 (3H) -酮 （化合物 222C)
将化合物 222B ( 1.30 g, 6.64 mmol) 溶解于 15 mL多聚磷酸中， 90°C搅拌过夜。 小心加 水稀释， 乙酸乙酯萃取， 合并， 干燥并浓縮得产品 （1.25 g，96%收率） 。 MS: 196.1 (M+H+).
7-氯 -2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂卓 （化合物 222D)
将化合物 222C ( 1.25 g， 6.39 mmol)溶于 20 mL四氢呋喃溶液中， 0°C下加入 1M的硼烷 -四氢呋喃溶液 （25.5 mL， 25.56 mmol )。 回流搅拌过夜。 用饱和的氢氧化钠水溶液将反应液 调成碱性，乙酸乙酯萃取，合并，干燥，经石油醚 /乙酸乙酯 =10:1过柱纯化得产品（1.15 g， 99% 收率）。 MS: 182.1 (M+H+).
N- (4- (7-氯 -2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂卓小基） -2,6-二甲基） 3，3-二甲基丁酰胺 （化 合物 222) 本品由化合物 222D ( 128 mg， 0.70 mmo ) 和 N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基叔丁 基甲基酰胺 （230 mg， 0.77 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 旋除溶剂， 粗品经制备 分离， 用盐酸乙醚溶液酸化得其盐酸盐， 为黄色固体 222 ( 160 mg， 52%收率） 。 MS: 399.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6) δ: 8.81 (s， 1H)， 7.43-7.44 (d， J= 2.4 Hz, 1H)， 7.27-7.30 (m， 1H)， 7.09-7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.28 (s， 2H), 3.59 (s， 2H), 2.58-2.61 (m， 2H), 2.16 (s， 2H), 2.01 (s， 6H)， 1.74 (brs, 2H), 1.61 (brs, 2H), 1.04 (s， 9H).
实施例二百二十三
氮 -(4-(7-溴 -2，3，4，5-四氢 -1 氢 -苯并 [b]环己胺 -1-基) -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基丁酰胺的制 备
Figure imgf000163_0001
6-溴 -3,4-二氢萘 -1(2氢) -羟胺 （化合物 223A)
6-溴 3,4-二氢萘 -1(2氢) -酮 （2.0 g， 8.93 mmol), 盐酸羟氨 （745 mg， 10.72 mmol), 乙酸钠 (879 mg, 10.72 mmol) 在甲醇 （20M1) 中回流搅拌两小时。 旋干溶剂， 剩余物中加入乙酸乙酯 (100 mL), 分别用水和饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸钠干燥后减压浓縮得到产物 (2.0 g， 95%) ， 黄色固体。
7-溴 -4,5-二氢 -1氢 -苯并 [b]己内酰胺 -2(3氢) -酮 （化合物 223B)
化合物 223A C2.0 g， 8.37 mmol) 在多聚磷酸 （lO mL) 中于 90 °C搅拌过夜。 反应完毕后 倒入水中， 分别用 20毫升乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫 酸钠干燥后减压浓縮得产物 (1.8 g， 90%) ， 黄色固体。
7-溴 -2，3，4，5-四氢 -1氢 -苯并 [b]环己胺 （化合物 223C)
化合物 223B (1.2 g， 5 mmol), 硼烷 （1M， 25 mL, 25 mmol) 在四氢呋喃 （10 mL)中回流搅 拌过夜， 然后加入 10毫升 2M 的盐酸， 继续回流搅拌两小时， 旋干溶剂， 剩余物溶于 100 毫升乙酸乙酯中， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 减压浓縮后， 硅胶柱层析 （石油 醚 /乙酸乙酯 =10/1 ) 得到产物 (1.0 g, 88%) ， 黄色固体。
氮—(4-(7-溴 -2，3，4，5-四氢 -1 氢 -苯并 [b]环己胺 -1-基) -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化 合物 223 )
本品由化合物 223C (736 mg, 3.27 mmol)和氮 -(4-溴 -2,6-二甲苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 (1.01 g， 3.60 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 110°C反应 2小时， 纯化得化合物 223 (100 mg， 7%), 黄色固体。 LCMS: [M+l]+:443; 1H NMR (CDC13- , 400MHz): δ 7.7.43 (d， J= 2.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.61 (m， 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.28 (s， 2H), 2.14 (s， 1H), 1.82 (m， 2H), 1.69 (m， 2H), 1.04 (s， 9H).
实施例二百二十四
N-(2 -二甲基 -4-(2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂 -1-基)苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000164_0001
6-甲基 -3,4-二氢萘酚 -1(2H)-酮 （化合物 224A)
1-四氢萘酮 （4.0 g， 26.8 mmol), 乙酸钠 （2.64 g， 32.2 mmol) 和盐酸羟胺 （2.42 g， 32.2 mmol) 溶于甲醇 （12 mL) 中， 升温至回流反应 1 小时， 反应结束加入乙酸乙酯 （50 mL)稀 释， 然后加入 2 N氢氧化钠溶液 （13 mL) ， 减压旋干有机溶剂， 加入水 （40 mL) 和乙酸乙 酯 （80 mL)， 水层在用乙酸乙酯萃取 （50 mL)， 用食盐水 （50 mL) 洗有机层， 减压旋干溶剂 得到棕色的粗产品 （4.4 g， 产率 100%)。
6—甲基—3,4-二氢 -1H-苯并 [b]氮杂环庚烯 -2 ( 3H) -酮 （化合物 224B )
化合物 224A (4.4 g， 27.3 mmol) 加入到多聚磷酸 （120 g) 中， 升温至 80 °C 反应 16 小 时， 将反应液加入到水 （50 mL) 中溶解，乙酸乙酯萃取 （50 mLx3 ) ， 合并有机层干燥， 减压 旋干， 乙醇重结晶得产物 （3.8 g， 产率 84% ).
6-甲基- 2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂 （化合物 224C)
在 0 °C 下， 将溶有四氢锂铝 （2.0 g， 54 mmol) 的四氢呋喃 （75 mL) 溶液慢慢滴加 到溶有化合物 224B (2.5 g， 15.5 mmol) 的四氢呋喃 （20 mL) 溶液中， 滴加完毕后， 升温至 回流反应 24 小时， 冷却到室温， 用 20%的氢氧化钾溶液淬灭， 固体过滤， 有机相用无 水硫酸钠干燥， 减压旋干得到无色液体 （1.84 g， 产率 81%)。
N-(2，6-二甲基 -4-(2，3，4，5-四氢 -1H-苯并 [b]氮杂 -1- 基)苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物
224)
本品由化合物 224C (323.4 mg， 2.2 mmol)和 N- (4-溴代 -2,6-二甲基苯基） -3-甲基丁酰胺 (600 mg， 2 mmol)按照化合物 120的制备方法合成， 100°C 反应 4 小时，纯化得目标产物 (200 mg， 产率 27%)， MS: 365 (； M+H+)。 iHNMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.08(m, 3H), 6.46 (s， 1H), 6.32 (s， 2H), 3.36 (s, 2H), 2.62 (m， 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.14 (s, 6H)， 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 2H) 1.14 (s, 9H).
实施例二百二十五
N- (4- (2-氟 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡 -6 (7H)) -2,6-二甲基苯基） 3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000165_0001
叔丁基 4，5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 225A)
4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶的盐酸盐 (1 g， 5.7 mmol)和三乙胺 (3.1 mL, 22.8 mmol)溶于 50 mL二氯甲烷后，于 0 °〇加入二叔丁基二甲酸酐 C1.8 g， 8.6 mmol),反应液室温搅拌 30 min后， 减压旋干溶剂， 剩余物水洗， 乙酸乙酯萃取， 石油醚： 乙酸乙酯 =10:1分离纯化得目标物为液 体 (1.2 g， 88% 收率) . MS: 240 (M+H+).
2-氟 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 -6 (7H) -甲酸叔丁酯 （化合物 225B)
化合物 225A(0.5 g， 2 mmol)溶于 20 mL无水四氢呋喃后降温至 -78 ，滴加正丁基锂（1.6 M， 1.7 mL, 2.8 mmol)后继续搅拌 1 h。 -78 °C滴加 N-氟 -N- (苯磺酰基）苯磺酰胺 (819 mg, 2.6 mmol)的 10 mL的四氢呋喃溶液， 滴加完成后， 反应液升至室温继续搅拌 8 h， 滴加水， 乙酸 乙酯萃取， 石油醚： 乙酸乙酯 =10:1分离纯化得目标物为液体（170 mg， 33%收率）。 MS: 258 (M+H+).
2-氟 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 225C)
化合物 225B (170 mg， 0.66 mmol)溶于 3 mL二氯甲烷后，于 0 °C加入三氟乙酸（3 mL)， 反应液室温搅拌 30 min后，减压旋干溶剂，所得物直接用于下一步反应（100 mg， 97%收率）。 MS: 158 (M+H+).
N- (4- (2-氟 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡 -6 (7H)) -2,6-二甲基苯基） 3，3-二甲基丁酰胺 （化合 物 225 )
本品由化合物 225C(100 mg， 0.64 mmol)和 N- (4-溴 -2,6-二甲基苯基） -3,3-二甲基丁酰胺 (200 mg, 0.67 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管中 120°C反应 8 h， 纯化得目标化 合物， 为黄色固体 (20 mg, 8% 收率） 。 1H NMR ( -DMSO, 400 MHz) δ: 8.89 (brs, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.55 (t, J = 11, 2H), 2.60 (t, J = 11, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.08 (s, 6H)， 1.04 (s， 9H). MS: 375 (M+H+).
实施例二百二十六
N-(4-(2-氯 -4，5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000166_0001
2-氯 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 226A)
4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶的盐酸盐 （595 mg， 3.4 mmol) 溶于 10 mL乙腈后， 将溴 N-氯 代丁二酰亚胺 （545 mg， 4.08 mmol) 的醋酸溶液慢慢加入， 反应液室温搅拌 3 h后， 反应液 用水洗， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋干溶剂， 柱层析得产物 550 mg， 收率 93%。
N-(4-(2-氯 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-2，6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物
226)
本品由 2-氯 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （550 mg， 3.18 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯 基) -3,3-二甲基丁酰胺 （1.13 g， 3.81 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管中 120°C反应 8 h，纯化得产物 200 mg，收率 25%。 MS: 391 (M+H+)。 iHNMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.32 (s,2H), 3.53-3.55 (m， 2H), 2.62-2.65 (m， 2H), 2.16 (s, 2H), 2.08 (s, 6H)， 1.04 (s, 9H)。
实施例二百二十七
N-(4-(2-溴 -4 5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-2，6-二甲基苯基) -3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000166_0002
2-溴 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 227A)
4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶的盐酸盐 （600 mg， 3.4 mmol) 溶于 20 mL醋酸后，将溴 （0.18 mL,3.48 mmol) 的醋酸溶液慢慢加入， 反应液室温搅拌 1.5 h后， 固体过滤， 固体用乙醚洗， 油泵抽干得到固体产物 （353 mg，30% 收率)。
2-溴 -6-(3，5-二甲基 -4-硝基) -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 227B)
2-溴 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （353 mg， 1.62 mmol), 5-氟 -1,3-二甲基 -2-硝基苯 (300 mg， 2.52 mmol),碳酸钾 （1.12 g， 8.1 mmol) 溶于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 反应液在 150 °〇搅 拌 48 h后， 反应液用水洗， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋干溶剂， 柱层析得产物 70 mg, 收率 12%。 4-(2-溴 -4，5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 -6(7H))-2，6-二甲基苯胺 （化合物 227C)
2-溴 -6- (3,5-二甲基 -4-硝基） -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （70 mg， 0.19 mmol), 连二亚硫 酸钠 （330 mg， 1.9 mmol) 溶于 5 mL 甲醇和 1 mL水中， 在 90 °C下反应 lh， 过滤， 真空 旋干得产物 （50 mg， 83% yield)。
N-(4-(2-溴 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-2，6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 （化合物
227)
4-(2-溴 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-2，6-二甲基苯胺 （50 mg， 0.15 mmol),碳酸钾 （62.1 mg, 0.45 mmol) 溶于 5 mL 四氢呋喃中，然后将 3,3-二甲基丁酰氯 （25 L， 0.18 mmol) 慢 慢滴加到反应液中， 在室温下反应 16h 小时， 反应液用水洗， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸 钠干燥，真空旋干溶剂，柱层析得产物 25 mg,收率 38%。 MS: 435 CM+H+)。 i iNMR (CDC13， 400 MHz): δ 6.74 (s, 1H)， 6.67 (s, 2H), 6.50 (s, 1H)， 4.28 (s,2H), 3.51-3.54 (m， 2H), 2.72 (s, 2H), 2.26 (s， 2H), 2.15 (s， 2H), 1.99 (s， 6H)， 1.13 (s, 9H)。
实施例二百二十八
N-(-(2-甲基 -4，5-二氢噻吩 [2，3-c]吡 -6(7H》-2，6-二甲基苯基) 3，3-二甲基丁酰胺的制备
Figure imgf000167_0001
叔丁基 2-甲基 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 228A)
叔丁基 2-溴 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （694 mg, 2.17 mmol), 三甲基环三硼氧烷 (1.09 g， 8.68 mmol), 四三苯基膦钯 （231 mg， 0.2 mmol), 碳酸钾 （900 mg， 6.5mmol) 加入到 10 mL 1，4-二氧六环中， 在氮气保护下， 120 °C反应 4 h， 减压旋干溶剂， 剩余物水洗， 乙酸乙酯萃 取， 柱层析得产物 （353 mg，64% 收率)。
2-甲基 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 228B)
叔丁基 2-甲基 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （353 mg, 1.39 mmol) 溶于 20 mL二氯甲烷后， 于 0 °C加入三氟乙酸（0.5 mL)， 反应液室温搅拌 3 h后， 减压旋干溶剂， 所得物直接用于下一步 反应 (100 mg, 47%收率）。
N-(-(2-甲基 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡 -6(7H》-2，6-二甲基苯基) 3，3-二甲基丁酰胺（化合物 228) 本品由 2-甲基 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （100 mg, 0.65 mmol)和 N- (4-溴 -2,6-二甲基苯 基） -3,3-二甲基丁酰胺 （233 mg， 0.78 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管中 120°C反 应 8 h， 纯化得目标化合物 (130 mg， 54% 收率)。 MS: 371 (M+H+)。 1HNMR (CDC13， 400 MHz): δ 6.68 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.32 (s,2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.43 (s: 3H), 2.27 (s， 2H), 2.20 (s， 6H)， 1.14 (s， 9H).
实施例二百二十九
N-(-(2 备
Figure imgf000168_0001
2-溴 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 229A)
4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶的盐酸盐 （3.5 g， 20 mmol) 溶于 20 mL醋酸后，将溴 （1.03 mL， 20.2 mmol) 的醋酸溶液慢慢加入， 反应液室温搅拌 1.5 h后， 固体过滤， 固体用乙醚洗， 油泵 抽干得到固体产物 （4 g，70% 收率)。
叔丁基 2-溴 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 229B)
2-溴 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （2.4 g， 8 mmol) 、 三乙胺 （4.5 mL， 32 mmol) 禾 B DMAP (98 mg， 0.8 mmol) 溶于 30 mL 四氢呋喃后， 于 0 °〇加入二叔丁基二甲酸酐 （3.49 g， 16 mmol), 反应液室温搅拌 16 h后， 减压旋干溶剂， 剩余物水洗， 乙酸乙酯萃取， 柱层析得产 物 （2.5 g，98% 收率)。
叔丁基 2-氰基 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 229C)
叔丁基 2-溴 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （634 mg，2 mmol)， 氰化锌 （235 mg， 2 mmol), 四三 苯基膦钯 （231 mg， 0.2 mmol) 加入到 30 mL N，N-二甲基甲酰胺， 在氮气保护下， 130 °〇反 应 3 h， 减压旋干溶剂， 剩余物水洗， 乙酸乙酯萃取， 柱层析得产物 （400 mg，77% 收率)。
2-氰基 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （化合物 229D)
叔丁基 2-氰基 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （400 mg， 1.52 mmol) 溶于 20 mL二氯甲烷后，于 0 °C加入三氟乙酸（0.5 mL)， 反应液室温搅拌 30 h后， 减压旋干溶剂， 所得物直接用于下一 步反应 （200 mg， 47%收率
N-(-(2-氰基 -4,5-二氢噻吩 [2，3-c]吡 -6(7H》-2，6-二甲基苯基) 3，3-二甲基丁酰胺（化合物 229) 本品由 2-氰基 -4，5，6，7-四氢噻吩 [2，3-c]吡啶 （200 mg， 1.22 mmol)禾口 N- (4-溴 -2,6-二甲基苯 基） -3,3-二甲基丁酰胺 （435 mg， 1.46 mmol) 按照化合物 115的制备方法合成， 封管中 120°C反 应 8 h, 纯化得目标化合物 (40 mg， 10% 收率）。 MS: 382 (M+H+)。 iHNMR (CDC13， 400 MHz): δ 7.33 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.41 (s,2H), 3.55-3.58 (m， 2H), 2.79-2.82 (m， 2H), 2.27 (s, 2H), 2.20 (s， 6H)， 1.14 (s, 9H)。
实施例二百三十
N-(2，6-二甲基 -4- ( 3-溴-4-2，5-二氢噻吩并[2，3-0 |吡啶-6 (7H) -二甲基苯基 )-3，3-二甲基苯 丁酰胺的制备
Figure imgf000169_0001
2,3-二溴 -4，5，6，7-四氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 （化合物 230A)
4，5，6，7-四氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 （1.75 g， 10 mmol) 溶于 20 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅 拌滴加入液溴（7.9 g， 50 mmol),室温下搅拌 12 h。滤液减压旋干，得目标物为黄色固体（3.3 g， 100%收率）。 MS: 298 (M+H+).
叔丁基 -2,3-二溴 -2,5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6(7H)-甲酸叔丁酯 （化合物 230B) 化合物 230A (3.3g， 10 mmol)溶于 50 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入二碳酸二叔 丁基酯 （2.5 g， 12 mmol), 三乙胺 (5 g， 50 mmol)反应液室温搅拌 4 h， 滤液减压旋干， 得浅 黄色产物 （3.8 g， 97.9%) 。 MS: 396 (M+H+)。
3-溴 -4-叔丁基 -2,5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6 (7H) -甲级叔丁酯 （化合物 230C) 化合物 230B (3.9 g， 10 mmol), 溶解在无水 THF (20 mL) 中反应液在氮气保护下冷却 到零下 78摄氏度， 搅拌下滴加入正丁基锂（ 1.6 M， 8 mL, 12 mmol) 。保持零下 78摄氏度一 个小时， 反应液升至室温， 加入饱和 NH4C1淬灭， 乙酸乙酯萃取， 有机相无水硫酸钠干燥， 硅胶柱分离 （PE:EA= 5:1 ) 得黄色目标产物 230C (954 mg， 30%收率）， MS: 318 (M+H+), 叔 丁醇 3-溴 -2-丁基 -4-2,5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6 (7H) -甲酸叔丁酯（935 mg， 25%收率）， MS: 374(M+H+)。
3-溴 -4，5，6，7-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 （化合物 230D)
3-溴 -4-叔丁基 -2,5-二噻吩并 [2，3-c]吡啶（ 158 mg， 0.5 mmol)溶于 5 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入三氟乙酸（550 mg， 5 mmol) 反应液室温搅拌 4 h， 滤液减压旋干， 得浅黄色产 物 （100 mg，96%) 。 MS: 219 (M+H+).
3-溴 -6-(3，5-二甲基 -4-硝基) -4，5，6，7-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 （化合物 230E)
本品由化合物 230D( 100 mg， 0.46 mmol)和 5-溴 -1,3-二甲基 -2-硝基苯 （106 mg， 0.46 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得黄色目标产物 230E ( 100 mg， 27%收率）。 MS: 368 (M+H+).
3-溴 -6-(3，5-二甲基 -4-胺基) -4，5，6，7-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 （化合物 230F)
化合物 230E ( lOO mg, 0.27 mmol)溶于甲醇： 水 =9: 1溶液 5 mL， 搅拌加入保险粉 (470 mg， 2.7 mmol) 反应液加热到 90摄氏度搅拌 4 h， 反应完成。 反应液减压旋干， 得浅黄色产 物 （85mg， 95%) 。 MS: 338 (M+H+).
N-(2，6-二甲基 -4- ( 3-溴-4-2，5-二氢噻吩并[2，3-0 |吡啶-6 (7H) -二甲基苯基 )-3，3-二甲基苯 丁酰胺 （化合物 230)
化合物 230F ( 85 mg， 0.25 mmol)溶于 10 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入 3,3-二甲 基叔丁基酰氯 (50 mg， 0.35 mmol), 三乙胺 (101 mg，l mmol)反应液室温搅拌 4 h， 反应液减压 旋干，得浅黄色产物 126 ( 80 mg， 68%)。 i i NMR (DMSO, 400MHz): 58.93 (s, 1H)， 7.57 (s, 1H)， 6.79 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.61(m, 2H),2.59 (m， 2H), 2.18 (s, 2H), 2.10 (s, 6H).MS: 436 (M+H+). 实施例二百三 ^一
N-(2，6-二甲基 -4- ( 3-甲基 -4-2,5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6 (7H) -二甲基苯基 )-3，3-二甲基 苯丁酰胺的制备
Figure imgf000170_0001
叔丁基 -3 - 甲基 -4-2,5 - 二氢噻吩并 [2，3-c〕 吡啶 -6 (7H) -甲酸叔丁酯 （化合物 231A) 3-溴 -4-叔丁基 -2,5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6 (7H) -甲级叔丁酯 （620 mg， 2 mmol), 三甲 氧基环硼氧烷（6 g， 10 mmol), Pd(PPh3)4 (468 mg， 0.2 mmol), K2C03(828 mg， 6 mmol)溶于 1,4- 二氧六环中。 反应液在氮气保护下加热回流 12小时。 冷却至室温后， 滤液减压旋干， 硅胶柱 子分离 （PE:EA= 10:1 ) 得白色目标产物 （125 mg，51%) MS: 254(M+H+)。
3-甲基 -4，5，6，7-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 （化合物 231B)
化合物 231 A ( 125 mg， 0.5 mmol)溶于 5 mL无水二氯甲烷中， 冰浴搅拌加入三氟乙酸 (550 mg, 5 mmol) 反应液室温搅拌 4 h， 滤液减压旋干， 得浅黄色产物 （ 100 mg， 97.9%) 。 MS: 154 (M+H+).
N-(2，6-二甲基 -4- ( 3-甲基 -4-2,5-二氢噻吩并 [2，3-c]吡啶 -6 (7H) -二甲基苯基 )-3，3-二甲基 苯丁酰胺 （化合物 231 )
本品由化合物 231B(100 mg, 0.65 mmol)和 N-(4-溴 -2,6-二甲基苯基 -3,3-二甲基)苯丁酰胺 (194 mg, 0.65 mmol) 按照化合物 120的制备方法合成， 纯化得黄色目标产物 （50 mg，22%收 率）。 MS: 371 (M+H+). 1H NMR (DMSO, 400MHz): δ 6.77 (m， 2H), 6.54 (s， 1H), 4.41 (s， 2H), 3.59 (m， 2H), 3.59 (m， 2H), 2.28 (s， 2H), 2.21 (s， 6H)， 2.12 (s， 3H),1.14 (s， 9H). MS: 371 (M+H+).
实施例二百三十二
(a) 电生理实验方法：
CHO细胞瞬时转染 KCNQ2通道， 在室温条件记录电流。 记录期间， 细胞用溶有化合物的 细胞外液 ( 140 mM NaCl, 5mM KC1, 2mM CaCl2, 1.5mM MgCl2， lOmM HEPES and lOmM Glucose, pH 7.4) 灌流。 电极 （阻抗 3-5兆欧） 用高硼硅玻璃吸管拉制 （ Sutter instrument BF150-86-10)，并充满细胞內液 ( 145 mM, KCl，lmM MgCl2， 5 EGTA, lOmM HEPES and 5mM Mg2+-ATP, pH 7.3 ) 。 数据用 Axopatch 200B 放大器（Molecular Device)采集， 信号经过频率 1kHz过滤并用软件 pClamplO交互界面 DigiData 1440AD频率 10kHz采样。 系列阻抗经过 60-80%的代偿。 在 -80mV钳制细胞， 每 10 mV为一步长， 电压从 -80mV升到 +50mV刺激 2秒， 记录信号。 化合物 （测试浓度 10μΜ) 对 KCNQ2通道的作用包括整体电导增加 (蘭 和半数 最大激活电压（V1/2)左移。 通过标准的指数方程获得电压激活曲线 （G-V曲线） ， 并计算 V1/2。
(b) 铊流实验方法
第一天
第一步： 培养细胞
1.在 75cm2的培养瓶中用完全培养基（ DMEM/F 12 Gibco，添加 500ug/mL G418)培养 KCNQ2 稳定表达细胞株， 密度 80-90%。
2. PBS清洗细胞一次
3.加入 lmL 0.25%胰酶 (Trypsin-EDTA Gibco, Cat#25200)孵育， 直到细胞变圆， 易脱落。
4.加入 10ml完全培养基终止胰酶的消化， 用巴斯德管反复吹吸， 使细胞彻底脱落。
5.转移消化液到 50ml的 Falcon管中， 每分钟 1000转离心 5分钟。
6.吸弃培养基， 并用小体积 （0.5mL) 的完全培养基重新悬浮细胞。
第二步： 细胞接种
细胞接种到 96孔板中 (Coming, Cat#3894 接种完毕后，轻轻敲打 96孔板边缘使细胞分散， 常温避光 30分钟， 然后 37°C 孵育 16-18小时。
第二天
1.过夜孵育后， 更换培养基， 加入上样缓冲液 (FluxOR™ detection kit Invitrogen), 室温避 光孵育 90分钟。 2.丢弃上样缓冲液， 加入实验缓冲液。
3.细胞板中加入化合物 （测试浓度 ΙΟμΜ) 。
4.细胞和化合物室温避光孵育 20分钟。
5.把细胞板放入检测仪器中 （FDSS Hamamatsu) 。
6.每 2秒检测一次荧光信号， 检测 10秒。 第 10秒在细胞板中加入刺激缓冲液。
每秒检测荧光信号， 检测 180秒。
7.检测仪器监测数据质量。
(c) 原子吸收 Rb+流出高通量测定
将处于对数生长期的稳转 KCNQ2/Q3通道的 CHO细胞以 2>< 104个 /孔的密度接种于 96 孔培养板。 每个浓度设三复孔。 并设相应浓度的溶媒对照孔。 贴壁生长过夜后， 弃培养液， 加入 200μ1含 RbCl的装载缓冲液， 在 37°C、 5%C02条件下培养 3小时。 然后弃去装载缓冲 液， 用洗涤缓冲液洗涤 3遍。 若筛选通道开放剂， 在去极化缓冲液中稀释待测化合物， 并将 200μ1上述溶液加入细胞中， 反应 10分钟。 孵育 10分钟后， 小心吸取 200 μΐ上清到另一块 96孔板中， 用 ICR8000自动高通量原子吸收测定仪测定 780 nm处的 Rb+原子吸收， 计算相 对流出量。
Figure imgf000172_0001
29 A A A A C B B
34 B B B B NT NT NT
38 B B B B C B A
39 B C B B NT NT NT
41 B B B B C A A
46 B B B B NT NT NT
47 A B B B NT NT B
50 B B B B C B A
65 A A A A C B A
73 A A A A B C B
81 B B B B A B C
82 A B A A NT NT NT
83 A A A A C B B
90 A A A A NT NT B
91 A A A A NT NT NT
92 A A A A NT NT NT
94 A B B B NT NT NT
106 NT NT NT NT B B B
107 NT NT NT NT B B A
108 NT NT NT NT B B A
109 NT NT NT NT B B A
114 NT NT NT NT C B A
163 NT NT NT NT C B A
221 NT NT NT NT B B B
222 NT NT NT NT B B B
224 NT NT NT NT B A A
225 NT NT NT NT B A A
227 NT NT NT NT C B A
RTG: 瑞替加滨， 2011年 6月被美国 FDA批准上市治疗成人癫痫部分性发作， 为首个 批准上市的 KCNQ开放剂。
在细胞铊流测试中， 平均激活百分数越大， 表示相应化合物的活性越高， 其中， A≥100， 50≤B<100， 10≤C<50， D<10。
在电生理测试中 I/IO 越大， 表示相应化合物的活性越高， 其中， A≥5， 2<B<5, C<2; - ^Vl/2 (mV) 越大， 表示相应化合物的活性越高， 其中， A≥50， 20≤B<50， C<20。
在 Rb+流出测试中， EC5Q越小，表示相应化合物的活性越高，其中 A≤0.1， 0.KB<1 , C>1。
NT表示未测试。

Claims

权利要求书
1、 具有以下通式 （ I ) 的化合 盐:
Figure imgf000174_0001
(I)
rz
Α选自
Figure imgf000174_0002
或 C3-C1Q杂芳基， 且 A环被 R1和 R2取代; 其中， 当 A为 C3-C1Q杂芳基时， A不为吡咯基和苯并咪唑基；
R1和 R2各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中所述 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6 块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 c4-c8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤 素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6烷氧基、 CrC6卤代烷 氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳 基或 c4-c8杂环烷基的取代基所取代；
或者， R1和 R2除以上给定含义之外， 当 R1与 R2连接在相邻的碳原子上时， R1和 R2 与它们所结合的碳原子共同形成五元或六元饱和碳环； 当 R1和 R2连接在同一个碳原子上 时， R1和 R2与它们所结合的碳原子共同形成羰基、 C3-C6环烷基或者苯并 C3-C6环烷基；
R3选自 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、 金刚烷基、 C6-C1Q芳基、 C3-C10杂 芳基、 C4-C8杂环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基或 C2-C6块基， 并且被一个或多个选 自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 -C6卤代烷基、 -C6烷氧基、 -C6氨基烷基或 -C6卤代烷氧基的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 CrC6氨基烷基、 -C6烷氨基、 -C6卤代烷基或 -C6卤代烷氧基；
Z2'
X和 Y各自独立地为 CH或 N， 其中， 当 A为 vz3 时， X和 Y为 CH;
Z1选自共价键或 CrC6亚烷基，其中所述 CrC6亚烷基可被一个或多个选自氢或 CrC, 烷基的取代基取代； Z2和 Z5各自独立地为 CH或者 N;
Z3和 Z4各自独立地为 C、 CH、 CH2、 N、 NH或者共价键， 其中， Z2和 Z3不同时含 有 N;
Z6、 Z7和 Z8各自独立地选自 CH2、 （CH2)2、 NH、 NCH3、 NCH2CH3或共价键， 其中 Z5和 Z6、 Z5和 Z7、 Z7和 Z8、 Z8和 Z9不同时含有 N， Z6、 Z7和 Z8不同时为共价键；
Z N、 C或 CH;
p为 1或 2;
n为 0-6的整数；
B选自 C3-C6环烯基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 C2-C1Q杂芳基、 C4-C8杂环烷基或 -C1Q桥环基;
Figure imgf000175_0001
2、根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 所述化合物具有式（II)结 构， 其中：
Figure imgf000175_0002
p为 1或 2;
n为 0或 1 ;
X和 Y各自独立地为 CH或 N;
Z1选自共价键或 -C6亚烷基，其中所述 -C6亚烷基可被一个或多个选自氢或 -Ce 烷基的取代基取代；
R3选自 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、 金刚烷基、 C6-C1()芳基、 C3-C10杂 芳基、 C4-C8杂环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基或¾- >块基， 并且被一个或多个选 自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 CrC6卤代烷基、 ^-^^烷氧基、 CrC6氨基烷基或 ^-^卤代烷氧基的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、 氰基、 -C6烷基、 -C6烷氧基、 -C6氨基烷基、 CrC6烷氨基、 CrC6卤代烷基或 CrC6卤代烷氧基； R6和 R7各自独立地选自氢、 卤素、 d-C6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6 环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中 所述 d-C6烷基、 -C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 氰 基、 硝基、 氨基、 羟基、 d-C6烷基、 -C6卤代烷基、 -C6烷氧基、 -C6卤代烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8 杂环烷基的取代基所取代。
3、 根据权利要求 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
R3选自 d-C6烷基、 C3-C6环烷基或 C6-C1Q芳基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基或羟基的取代基取代；
R4和 R5各自独立地为 d-C6烷基；
R6和 R7各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基， 其中所述 -C6烷基、 -C6烷氧基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基独立可选地被 一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基或羟基的取代基取代。
4、 根据权利要求 3所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
Z1为 CH:
R3为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基、 环 己基、 环戊基、 环丁基或苯基；
R4和 R5各自独立地为甲基或乙基；
R6和 R7各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基或三氟甲氧基。 5、 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 所述化合物具有式 （III) 结构， 其中：
Figure imgf000176_0001
Z1选自共价键或 -C6亚烷基，其中所述 -C6亚烷基可被一个或多个选自氢或 -C, 烷基的取代基取代；
Z2为 CH或者 N;
Z3和 Z4各自独立地为 C、 CH、 CH2、 N、 NH或者共价键， 其中， Z2和 Z3不同时含 n为 0或 1 ;
R3选自 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、 金刚烷基、 C6-C1Q芳基、 C3-C10杂 芳基、 c4-c8杂环烷基、 c3-c6环烯基、 c2-c6链烯基或 c2-c6块基， 并且被一个或多个选 自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 -C6卤代烷基、 -C6烷氧基、 -C6氨基烷基或 -C6卤代烷氧基的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 CrC6氨基烷基、 -C6烷氨基、 -C6卤代烷基或 -C6卤代烷氧基；
R8和 R9各自独立地选自氢、 氰基、 卤素、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中所述 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6 块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 c4-c8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤 素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6烷氧基、 CrC6卤代烷 氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳 基或 c4-c8杂环烷基的取代基所取代；
或者除以上给定含义之外， 当 R8和 R9连接在同一个碳原子上时， R8和 R9与它们所 结合的碳原子共同形成羰基、 c3-c6环烷基或者苯并 c3-c6环烷基。
6、 根据权利要求 5所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
Z2、 Z3和 Z4至少有一个基团中含有 N;
R3选自 d-C6烷基、 C3-C6环烷基或 C6-C1Q芳基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基或羟基的取代基取代；
R4和 R5各自独立地为 d-C6烷基；
R8和 R9各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中所述 -C6烷基、 d-C6 烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基独立 可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 d-C6烷基、 -C6卤代烷基、 -C6烷氧基、 -C6 卤代烷氧基的取代基取代；
或者除以上给定含义之外， 当 R8和 R9连接在同一个碳原子上时， R8和 R9与它们所 结合的碳原子共同形成羰基、 C3-C6环烷基或者苯并 C3-C6环烷基。
7、 根据权利要求 6所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
Z1为 CH2; R3为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基、 环 己基、 环戊基、 环丁基或苯基；
R4和 R5各自独立地为甲基或乙基；
R8和 R9各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 苯 基、 2-吡啶基、 3-吡啶基、 4-吡啶基、 吡咯烷基、 哌啶基、 N-吗啉基， 其中所述的苯基独 立可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 CrC3烷基、 CrC3卤代烷基、 CrC3烷氧基、 CrC3 卤代烷氧基的取代基取代；
或者除以上给定含义之外， 当 R8和 R9连接在同一个碳原子上时， R8和 R9与它们所 结合的碳原子共同形成羰基、 环丙烷基、 环戊烷基、 环己烷基或者苯并环戊烷基；
含 Z2、 Z3和 Z4的环状基团为哌啶基、 吡咯烷基或哌嗪基。
8、 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 所述化合物具有式 （IV) 结构， 其中：
Figure imgf000178_0001
X和 Y各自独立地为 CH或 N;
Z1选自共价键或 -C6亚烷基，其中所述 -C6亚烷基可被一个或多个选自氢或 -Ce 烷基的取代基取代；
R3选自 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、 金刚烷基、 C6-C1()芳基、 C3-C10杂 芳基、 C4-C8杂环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基或¾- >块基， 并且被一个或多个选 自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 CrC6卤代烷基、 ^-^^烷氧基、 CrC6氨基烷基或 ^-^卤代烷氧基的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、 氰基、 -C6烷基、 -C6烷氧基、 -C6氨基烷基、 CrC6烷氨基、 CrC6卤代烷基或 CrC6卤代烷氧基；
Z5为 N或 CH;
Z6、 Z7和 Z8各自独立地选自 CH2、 （CH2)2、 NH、 NCH3、 NCH2CH3或共价键， 其中 Z5和 Z6、 Z5和 Z7、 Z7和 Z8、 Z8和 Z9不同时含有 N， Z6、 Z7和 Z8不同时为共价键；
Z N、 C或 CH;
n为 0或 1 ; B选自 C3-C6环烯基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 C2-C1Q杂芳基、 C4-C8杂环烷基或 C6-C1Q桥环基， 或者无 B环基团；
Figure imgf000179_0001
R1Q和 R11各自独立地选自氢、 氰基、 卤素、 -C6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中所述 -C6烷基、 -C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6 块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自氢、 卤 素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 d-C6烷基、 -C6卤代烷基、 -C6烷氧基、 -C6卤代烷 氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳 基或 C4-C8杂环烷基的取代基所取代。
9、 根据权利要求 8所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
Z1选自共价键或 -C3亚烷基，其中所述 -C3亚烷基可被一个或多个选自氢或 -C3 烷基的取代基取代；
R3选自 d-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、 金刚烷基、 C6-C1()芳基、 C3-C10杂 芳基、 C4-C8杂环烷基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰 基、 d-C3烷基、 -C3^代烷基、 -C3烷氧基、 -C3氨基烷基或 -C3 ^代烷氧基的取 代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、 氰基、 -C3烷基、 -C3烷氧基、 -C3氨基烷基、 C C3烷氨基或 CrC6卤代烷氧基；
R1Q和 R11各自独立地选自氢、氰基、 卤素、 -C6烷基、 -C6烷氧基，其中所述 -C6 烷基、 CrC6烷氧基独立可选地被一个或多个氢或卤素取代；
Z5为 N或 CH;
Z6选自 CH2、 （CH2)2、 顧、 NCH3、 NCH2CH3或共价键；
Z7选自 CH2、 （CH2)2、 NH或共价键； 其中 Z6和 Z7不同时为共价键；
Z8选自 (CH2)2、 0¾或1^1;
Z N、 C或 CH; 其中 Z5和 Z6、 Z5和 Z7、 Z7和 Z8、 Z8和 Z9中不同时含有 Nc
Figure imgf000180_0001
11、 根据权利要求 9所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中:
R3为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基、 环 己基、 环戊基、 环丁基、 苯基、 金刚烷基、 2-呋喃基、 吡咯烷基、 吡咯烷酮基或卜 ^， 其中环丙基、 环己基、 环戊基、 环丁基、 苯基、 2-呋喃基、 吡咯烷基独立可选的被一个或 多个选自氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氨基甲基的取代基取代； R4和 R5各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧 基；
R1Q和 R11各自独立地为氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 三氟甲基或氰基； 含 Z5、 Z6、 Z Z8和 Z9的环状基团为哌啶基、 N-甲基哌啶基、 N-乙基哌啶基、 环己 基、 四氢吡咯基、 六氢氮杂卓基或哌嗪基。
12、 根据权利要求 8所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
X和 Y为 CH， Z1为亚甲 3为叔丁基， R4和 R5为甲基， Z5为 N， Z6、 Z7和 Z8 为 CH2， Z9为 C， n为 0， B为
Figure imgf000180_0002
R1Q为 H， R11为氟、 氯、 溴或甲基。
13、 根据权利要求 8所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
X和 Y为 CH， Z1为亚甲基， R3为 R4和 R5为甲基， Z5为 N， Z6为共价键，
Z7和 Z8为 (CH2)2， Z9为 C， n为 0， B为
Figure imgf000180_0003
Ri°为 H， R11为氟、 氯、 溴或甲基。
14、 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 所述化合物具有式 （V) 结构， 其中：
Figure imgf000180_0004
X和 Y各自独立地为 CH或 Ν;
Ζ1选自共价键或 CrC6亚烷基，其中所述 CrC6亚烷基可被一个或多个选自氢或 CrC6 烷基的取代基取代；
R3选自 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C8桥环基、 金刚烷基、 C6-C1Q芳基、 C3-C10杂 芳基、 c4-c8杂环烷基、 c3-c6环烯基、 c2-c6链烯基或 c2-c6块基， 并且被一个或多个选 自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羰基、 CrC6烷基、 C3-C6环烷基、 C6-C1Q芳基、 -C6卤代烷基、 -C6烷氧基、 -C6氨基烷基或 -C6卤代烷氧基的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地为氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6烷氧基、 CrC6氨基烷基、 -C6烷氨基、 -C6卤代烷基或 -C6卤代烷氧基；
0为 1()杂芳基， 其中， D不为吡咯基和苯并咪唑基；
R12和 R13各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 -C6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中所述 -C6烷基、 -C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6 块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、 氰基、硝基、 氨基、羟基、 d-C6烷基、 -C6卤代烷基、 -C6烷氧基、 -C6卤代烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C2-C6链烯基、 C2-C6块基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8 杂环烷基的取代基所取代；
或者相邻的 R12和 R13与 D基团上的环原子共同形成三至六元饱和碳环。
15、 根据权利要求 12所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
R3选自 CrC6烷基、 C3-C6环烷基或 C6-C1Q芳基， 并且被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基或羟基的取代基取代；
R4和 R5各自独立地为 CrC6烷基；
R12和 R13各自独立地选自氢、 卤素、 氰基、 -C6烷基、 d-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基， 其中所述 CrC6烷基、 CrC6 烷氧基、 C3-C6环烷基、 C3-C6环烯基、 C6-C1Q芳基、 C3-C1Q杂芳基或 C4-C8杂环烷基独立 可选地被一个或多个选自氢、 卤素、 氰基、 CrC6烷基、 CrC6卤代烷基、 CrC6烷氧基、 d-C6 ^代烷氧基的取代基取代；
或者相邻的 R12和 R13与 D基团上的环原子共同形成五元或六元饱和碳环。
16、 根据权利要求 13所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
X和 Y各自独立地为 CH; Z1为 CH2;
R3为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基、 环 己基、 环戊基、 环丁基或苯基；
R4和 R5各自独立地为甲基或乙基；
R12和 R13各自独立地为氢、 氰基、 氟、 氯、 溴、 甲基或三氟甲基， 或者相邻的 R12 和 R13与 D基团上的环原子共同形成五元或六元饱和碳环。
17、 12所述的化合物或其药学上可接受的盐， D选自
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000182_0003
Figure imgf000183_0001
L196L0/£10Z 13/I3d S9I8請 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000184_0001
L196L0/£10Z 13/I3d S9I8請 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
.T96.0/£lOZN3/X3d 請 ΙΟΖ OAV S8T
Figure imgf000187_0001
Ll96L0/£l0ZSD/lDd S9T81-0/1-T0Z OAV 981
Figure imgf000188_0001
L196L0/£10Z 13/I3d S9I8請 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000189_0001
L196L0/£10Z 13/I3d S9I8請 ΪΟΖ OAV 19、 一种药物组合物， 其含有治疗有效量的如权利要求 1-16中任何一项所述的化合 物或其药学上可接受的盐， 和药学上可接受的载体或稀释剂。
20、 权利要求 1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备增加哺乳动 物特别是人的钾通道中离子流量药物方面的用途。
21、 权利要求 1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗对钾通 道离子流增加敏感的疾病药物、 特别是在制备治疗中枢神经系统疾病药物方面的应用。
22、 根据权利要求 19所述的用途， 其中所述疾病选自癫痫、 炎症性疼痛、 神经性疼 痛、 偏头痛、 神经变性疾病、 焦虑障碍、 脑卒中、 可卡因滥用、 尼古丁戒断、 酒精戒断或 耳鸣。
PCT/CN2013/079617 2012-09-27 2013-07-18 作为钾通道调节剂的化合物 WO2014048165A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210366122.3 2012-09-27
CN201210366122.3A CN103694163A (zh) 2012-09-27 2012-09-27 作为钾通道调节剂的化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014048165A1 true WO2014048165A1 (zh) 2014-04-03

Family

ID=50355854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2013/079617 WO2014048165A1 (zh) 2012-09-27 2013-07-18 作为钾通道调节剂的化合物

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN108250128A (zh)
WO (1) WO2014048165A1 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018124001A1 (ja) 2016-12-27 2018-07-05 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
WO2019118657A1 (en) * 2017-12-13 2019-06-20 Scifluor Life Sciences, Inc. Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
CN110330507A (zh) * 2019-05-21 2019-10-15 四川师范大学 噻吩并吡啶离子化合物及其制备方法
WO2019223732A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11548867B2 (en) 2017-07-19 2023-01-10 Idea Ya Biosciences, Inc. Amido compounds as AhR modulators
WO2023025276A1 (zh) * 2021-08-26 2023-03-02 杭州和正医药有限公司 一种钾通道调节剂、组合物及应用
JP2023516838A (ja) * 2021-10-27 2023-04-21 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としての化合物ならびにその調製および応用
US11858900B2 (en) 2016-06-10 2024-01-02 Ocuterra Therapeutics, Inc. Fluorinated 2-amino-4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884673B (zh) * 2016-06-03 2018-05-11 温州大学 一种吲哚衍生物的合成方法
CN106431897B (zh) * 2016-09-27 2019-06-04 宿迁科思化学有限公司 一种2,4,6-三甲基苯乙酰氯的新合成工艺
CN108147994B (zh) * 2017-12-19 2021-02-26 南京药石科技股份有限公司 一种6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓的关键中间体及制备方法
CN112010808B (zh) * 2019-05-31 2021-11-30 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用
CN110452172B (zh) * 2019-08-21 2021-03-26 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种苯并己内酰胺的合成方法
CN114685349B (zh) * 2020-12-28 2023-10-24 四川科瑞德制药股份有限公司 顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法
CN113292479B (zh) * 2021-05-27 2022-07-01 南京合巨药业有限公司 一种5-氮杂螺[2.4]庚烷及其盐的制备方法
WO2023064585A1 (en) * 2021-10-14 2023-04-20 Vanderbilt University 7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridine derivatives as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 for treating neurological and psychiatric disorders
TW202333693A (zh) * 2021-12-31 2023-09-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 苯并哌啶衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN116535353A (zh) * 2022-01-25 2023-08-04 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用
CN115010647B (zh) * 2022-04-19 2024-04-09 浙江天宇药业股份有限公司 一种双环内酰胺类化合物的制备方法
WO2024067819A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101056845A (zh) * 2004-09-13 2007-10-17 H·隆德贝克有限公司 取代的苯胺衍生物
CN101563085A (zh) * 2006-08-23 2009-10-21 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物
CN101583608A (zh) * 2007-02-02 2009-11-18 诺瓦提斯公司 色烯s1p1受体拮抗剂
CN101821266A (zh) * 2007-09-14 2010-09-01 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
CN101903340A (zh) * 2007-10-17 2010-12-01 赛诺菲-安万特 取代的n-苯基联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途
CN102686563A (zh) * 2009-12-22 2012-09-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的苯甲酰胺衍生物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101056845A (zh) * 2004-09-13 2007-10-17 H·隆德贝克有限公司 取代的苯胺衍生物
CN101563085A (zh) * 2006-08-23 2009-10-21 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物
CN101583608A (zh) * 2007-02-02 2009-11-18 诺瓦提斯公司 色烯s1p1受体拮抗剂
CN101821266A (zh) * 2007-09-14 2010-09-01 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
CN101903340A (zh) * 2007-10-17 2010-12-01 赛诺菲-安万特 取代的n-苯基联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途
CN102686563A (zh) * 2009-12-22 2012-09-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的苯甲酰胺衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WANG, T.L. ET AL.: "Highly Enantioselective Hydrogenation of Quinolines Using Phosphine-Free Chiral Cationic Ruthenium Catalysts: Scope, Mechanism, and Origin of Enantioselectivity", J. AM. CHEM. SOC., vol. 133, 2011, pages 9878 - 9891 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11858900B2 (en) 2016-06-10 2024-01-02 Ocuterra Therapeutics, Inc. Fluorinated 2-amino-4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
WO2018124001A1 (ja) 2016-12-27 2018-07-05 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
US11548867B2 (en) 2017-07-19 2023-01-10 Idea Ya Biosciences, Inc. Amido compounds as AhR modulators
EP3724163A4 (en) * 2017-12-13 2021-07-28 SciFluor Life Sciences, Inc. FLUORINE DERIVATIVES 4- (AMINO SUBSTITUTE) PHENYL CARBAMATE
WO2019118657A1 (en) * 2017-12-13 2019-06-20 Scifluor Life Sciences, Inc. Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
US10676437B2 (en) 2017-12-13 2020-06-09 Scifluor Life Sciences, Inc. Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
JP2021525241A (ja) * 2018-05-22 2021-09-24 シャンハイ ジムン バイオファーマ, インコーポレーテッドShanghai Zhimeng Biopharma Inc. カリウムチャネル調節剤としてのｐ−ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用
US11365181B2 (en) 2018-05-22 2022-06-21 Shanghai Zhimeng Biopharma Inc. P-phenylenediamine derivative as potassium channel regulator and preparation method and medical application thereof
CN112119079A (zh) * 2018-05-22 2020-12-22 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2019272383B2 (en) * 2018-05-22 2021-09-23 Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc. P-Phenylenediamine Derivative As Potassium Channel Regulator And Preparation Method And Medical Application Thereof
CN110511220A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3798220A4 (en) * 2018-05-22 2022-02-23 Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc. P-PHENYLENEDIAMINE DERIVATIVE AS A POTASSIUM CHANNEL REGULATOR AND METHOD OF MANUFACTURE AND MEDICAL USE THEREOF
CN110511220B (zh) * 2018-05-22 2022-04-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20210011968A (ko) * 2018-05-22 2021-02-02 상하이 지멍 바이오파마 아이엔씨 칼륨 채널 조절제로서의 p-페닐렌디아민 유도체, 이의 제조 방법 및 의약학에서 이의 응용
WO2019223732A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102599761B1 (ko) * 2018-05-22 2023-11-08 상하이 지멍 바이오파마 아이엔씨 칼륨 채널 조절제로서의 p-페닐렌디아민 유도체, 이의 제조 방법 및 의약학에서 이의 응용
JP7294681B2 (ja) 2018-05-22 2023-06-20 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としてのｐ－ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用
CN110330507A (zh) * 2019-05-21 2019-10-15 四川师范大学 噻吩并吡啶离子化合物及其制备方法
WO2023025276A1 (zh) * 2021-08-26 2023-03-02 杭州和正医药有限公司 一种钾通道调节剂、组合物及应用
JP7294734B2 (ja) 2021-10-27 2023-06-20 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としての化合物ならびにその調製および応用
JP2023516838A (ja) * 2021-10-27 2023-04-21 シャンハイ ジムン バイオファーマ，インコーポレーテッド カリウムチャネル調節剤としての化合物ならびにその調製および応用
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN108250128A (zh) 2018-07-06
CN103694163A (zh) 2014-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014048165A1 (zh) 作为钾通道调节剂的化合物
KR101216984B1 (ko) 세로토닌 수용체 조절자로서의 치환된 아제핀 유도체
CN101268077A (zh) 三环苯并咪唑及其作为代谢型谷氨酸受体调节剂的用途
CN110078741B (zh) 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN102482221B (zh) 作为katii抑制剂的双环和三环化合物
JP7176953B2 (ja) メタロ－ベータ－ラクタマーゼの阻害剤
WO2006028957A1 (en) 4-substituted 4, 6-dialkoxy-cinnoline derivatives as phospodiesterase 10 inhibitors for the treatment of psychiatric or neurological syndroms
CN110746424A (zh) Mk2抑制剂和其用途
JP2009504759A (ja) ホスホジエステラーゼ１０阻害剤
JP2009527562A (ja) ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン誘導体
KR20020094063A (ko) 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된피롤로피리디논 유도체
WO2016011979A1 (zh) 2，4-二取代7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
WO2022206723A1 (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
US20110263588A1 (en) Tricyclic compounds as glutamate receptor modulators
EP3374360A1 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
CN116546985A (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
KR100588249B1 (ko) 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
WO2011061318A1 (en) Heterocylic compounds as antagonists of the orexin receptors
TW201605858A (zh) 縮合吡唑衍生物
WO2020200284A1 (zh) 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用
JP2007511570A (ja) 不適切なａｌｋ５に関連する疾患を治療するための１−アミノ−イソキノリン誘導体
CN112538084B (zh) 新颖的kras g12c蛋白抑制剂及其制备方法和用途
TWI793010B (zh) 具有alk抑制活性的化合物及其製備方法和用途
CN115703775A (zh) 一种kras突变体g12c抑制剂及其制备方法和应用
EA030371B1 (ru) Дигидрооксазинобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13841943

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13841943

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1