MXPA03011629A - Derivado de fenilpiridincarbonilpiperazina. - Google Patents

Derivado de fenilpiridincarbonilpiperazina.

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MXPA03011629A
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alkylene
lower alkylene
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MXPA03011629A
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Yahiro Kiyoshi
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Yamanouchi Pharmaceuticals Co
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente formula general, el cual tiene actividad inhibidora de fosfodiesterasa IV; un uso del compuesto y un intermedio para el mismo. (ver formula) (I). (En la formula, R1 y R2 cada uno es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, etc.; R3 y R4 es cada una hidrogeno, alquilo inferior (substituido), halogeno, etc.; R5 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, etc.; y n es 0 o 1). R1, R2: hidrogeno, un halogeno, un alquilo inferior, un alcoxi inferior, o los similares, R3 y R4: hidrogeno, un alquilo inferior (sustituido), un halogeno, o los similares, R5: hidrogeno, un alquilo inferior, un alcoxicarbonilo inferior, o los similares, y n: 0 o 1).

Description

DERIVADO DE FENILPIR1DINCARBON1LP1PERAZINA CAMPO TECNICO Lá presente invención se refiere a un derivado de fenilpiridincarbonilpiperazina útil como un medicamento, particularmente como un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4).
ANTECEDENTES DE LA TECNICA El asma, que ha sido considerada hasta ahora como una obstrucción reversible de las vías respiratorias, es entendida actualmente como una enfermedad caracterizada por la hipersensibilidad de las vías respiratorias y obstrucción de las vías respiratorias derivada de la inflamación crónica de las vías respiratorias que involucra un número de células inflamatorias. El número de los pacientes se ha incrementado de manera estable y se predice que aumentará más de ahora en adelante. Para el tratamiento del asma ahora se usan principalmente fármacos esteroides para inhalar como agentes antiinflamatorios, y ß-estimulantes tales como derivados de procaterol y xantina tales como aminofilina y teofilina como broncodilatadores. Los fármacos esteroides para inhalación tienen una amplia acción antiinflamatoria y son muy útiles como fármacos para tratar el asma, pero la necesidad de enseñar un método de inhalación apropiado y la existencia de pacientes con asma resistente a los esteroides ha sido señalado en (ASMA 13-1,69-73 (2000), Internal Medicine, 81, 485-490 (1998)). Los broncodilatadores alivian la contracción del músculo liso de las vías respiratorias mediante el incremento de la concentración de 3', 5'-monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) intraceluiar mediante la activación de una enzima que produce cAMP intraceluiar, adenilato ciclasa, o la inhibición de una enzima hidrolizante cAMP, fosfodiestarasa (PDE) en el músculo liso de las vías respiratorias (Internal Medicine, 69, 207-214 (1992)). Se sabe que la concentración incrementada de cAMP intraceluiar induce la inhibición de la contracción del músculo liso de las vías respiratorias (Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344 (1992), Fármacos del Futuro, 17, 799-807 (1992)), lo cual es efectivo para mejorar las condiciones del asma. Sin embargo, se sabe que los derivados de la xantina expresan efectos colaterales sistémicos tales como hipotensión y acción cardiotónica (J. Ciclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564 (1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)), y los ß-estimulantes son aptos para causar la desensibilización y, cuando se incrementa la dosificación, generan efectos colaterales tales como temblor de dedos y palpitaciones. Por otra parte, la enfermedad pulmonar de obstrucción crónica (COPD) es una enfermedad respiratoria que se relaciona con una reacción inflamatoria anormal y. se caracteriza por la limitación irreversible del flujo de aire, y es la cuarta causa de muerte en el mundo actualmente (resumen Ejecutivo. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), (2000)). Actualmente, como en el caso del asma, se usan ahora generalmente los ß-estimuladores, fármacos anticolinérgicos y derivados de la xantina tales como aminofilina y teofilina como broncodilatadores como terapia con fármacos para COPD. Además, se usan también fármacos esferoides de inhalación puesto que se ha llamado la atención al hecho de que la presencia de la inflación crónica en vías respiratorias participa en la deficiencia obstructiva también en COPD, pero se ha reportado que el tratamiento continuo con esferoides para inhalación no mejora la disminución a largo plazo de FEV1 en pacientes de COPD (N. Engl. J. ed. 340, 1948-53 (1999), Lancet 353, 1819-23 (1999), BMJ 320, 1297-303 (2000), N. Engl. J. Med. 343, 1902-9 (2000)). Así, es altamente deseable un fármaco antiinflamatorio capaz de mejorar las condiciones de COPD. Se ha revelado que la PDE se divide en por lo menos siete familias desde la PDE1 hasta la PDE7, y cada una de ellas tiene una distribución o función diferente (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol.. 63, 1-38 (1999)). Particularmente, la PDE4 no actúa sobre el 3',5'-monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) sino específicamente hidroliza cAMP entre nucleótidos, y su presencia se reconoce tanto en el músculo liso de las vías respiratorias como en células de infiltración. También, se ha reportado que los inhibidores de PDE4 muestran una acción inhibidora sobre la infiltración de eosinófilos mediante antígenos y factores activadores de plaqueta en conejillos de indias (Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256 (1994)) e inhiben la liberación de proteínas perjudiciales (MBP, ECP) desde eosinófilos (Br. J. Pharmacol., 115, 39-47 (1995)). Se ha reportado también que muestran acción inhibidora sobre la contracción de músculo liso en vías respiratorias por substancias contráctiles (histamina, metacol'ma, LTD4) (Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431 (1994)), inhiben la producción de IL-4, una citocina de la que se dice que participa intensamente en el asma (J. Invest. Dermatol., 100, 681-684 (1993)), expresa acción inhibidora sobre la aceleración de la permeabilidad bascular en la vías respiratorias (Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249 (1992)) y muestra acción inhibidora sobre la hipersensibilidad de las vías respiratorias (Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82 (1995)). Así, se espera que un inhibidor de PDE4 sea un agente para tratamiento del asma. Además, se ha reportado que los inhibidores de PDE4 tienen acción inhibidora de infiltración sobre neutrófilos que se considera están involucrados en la inflamación de las vías respiratorias en COPD (Pulm. Pharmacol. Ther. 2001 Mar; 14 (2): 157-164). Además, los inhibidores de PDE4 son capaces de mejorar la función respiratoria en pacientes de COPD (Clin. Exp. Allergy. 1999 Jun; 29 Supl 2: 99-109). Así, se espera también que el inhibidor sea un fármaco para tratar la COPD. El siguiente compuesto, como un compuesto que tiene actividad inhibidora de PDE4: (en donde A, Y y B cada una significa una ligadura o similar, Z significa un anillo de piridina o similar que puede estar substituido con R3, R3 significa CONR4R5 o similar, y R4 y R5 cada una representa (1) un heterociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que pueden ser substituidos con uno o dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02R7, CONH2, CON(CH3)2, oxo, OH, NH2 y N(CH3)2l (2) un heterociclo saturado o insaturado de seis miembros que tiene un heteroátomo como un átomo de anillo adicional seleccionado de O, S, NH, NCH3, NCOCH3 o NCH2Fe, o (3) un anillo de quinolina que puede ser substituido con flúor, o similar, se describe en WO 94/12461. Sin embargo, se incluye una parte de los derivados de fenilpiridincarbonilpiperazina en las reivindicaciones amplias de la publicación, pero no se describe un compuesto específico de los mismos en la presente. Aún como derivados de fenilpiridincarbonilpiperazina, la publicación describe solamente la siguiente 5-fenilpiridin-3-carboxamida.
DESCRIPCION DE LA INVENCION Los inventores han llevado estudios extensivos sobre compuestos que tienen una actividad inhibidora satisfactoria disponibles de manera oral sobre la PDE4. Como resultado, han encontrado que un derivado novedoso de la piridin-2-carbonilpiperazina que tiene un grupo fenilo en la posición 6 tiene una potente actividad inhibidora de PDE4, y así pueden realizar la invención. A saber, la invención se refiere a un derivado novedoso de la fenil-piridincarbonilpiperazina representada por la siguiente fórmula (I) general o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un medicamento que contiene la misma como el ingrediente activo. en donde cada símbolo tiene el siguiente significado: R1 y R2: los mismos o diferentes entre ellos, H, un halógeno, un alquilo inferior, O-un alquilo inferior, 0-(un alquilo inferior substituido con halógeno(s)), NH2, NH-un alquilo inferior, N(un alquilo inferior)2, NHCO-un alquilo inferior, O-un alquileno inferior-NH-un alquilo inferior, O-un alquileno inferior-N(un alquilo inferior)2, O-un alquileno inferior-C02R°, O-un alquileno inferior-un anillo de hidrocarburo o O-un alquileno inferior-un heterociclo, o R1 y R2 se combinan para formar -O-un alquileno inferior-O-, R°: H, un alquilo inferior o CH2-(un fenilo substituido opcionalmente), R3 y R4: los mismos o diferentes entre ellos, H, un alquilo inferior substituido opcionalmente, un halógeno, CO2R0, CONH2, CON(RQ)-(un alquilo inferior substituido opcionalmente), un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un heterociclo substituido opcionalmente, CO-(un alquilo inferior substituido opcionalmente), CO-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-(un heterociclo substituido opcionalmente) o CN, o R3 y R4 se combinan para formar un alquileno inferior u oxo, R5: H, un alquilo inferior, CO2R0, CONH2, CON(R°)-un alquilo inferior, un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un heterociclo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-un heterociclo substituido opcionalmente, un alquenileno inferior-un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un alquenileno inferior-un heterociclo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-R51 , un alquileno inferior-C02R°, CO-un alquilo inferior, CO-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-(un heterociclo substituido opcionalmente), CO-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), CO-O-un alquileno ¡nferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-O-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), CON(R°) (R5S), C(R53) (R54)-R55 o un alquileno inferior-C(R53) (R64)-R55, R51: CO-un alquilo inferior, CO-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-(un heterociclo substituido opcionalmente), CO-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-un alquileno ¡nferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), CN, OH, O-un alquilo inferior, 0-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), 0-(un heterociclo substituido opcionalmente), O-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), O-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), S-un alquilo inferior, S-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), S-(un heterociclo substituido opcionalmente), S-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), S-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), NH(R°), N(R°)2l N(R°)-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), N(R°)-(un heterociclo substituido opcionalmente), N(R°)-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), N(R°)-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), N(R°)CO-un alquilo inferior, N(R°)CO-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), N(R°)CO-(un heterociclo substituido opcionalmente), N(R°)CO-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), N(R°)CO-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), N(R°)CO-0-un alquilo inferior, N(R°)CO-0-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente) o N(R°)CO-0-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), R53, R54 y R55: los mismos o diferentes entre ellos, H, un alquilo inferior, C02R°, CON(R°)(R56), R51, o R56, R56: un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un heterociclo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un alquileno ¡nferior-un heterociclo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-R51 o un alquileno inferior-CO2R0, n: 0 o 1 , siempre que (1) cuando R5 es un grupo unido con CO, o H, n representa 0, y (2) cuando ambos de R3 y R4 son cada uno H, R5 representa un grupo diferente de metilo, acetilo o bencilo; lo mismo se aplicará de aquí en adelante). También, de acuerdo con la invención, se proporciona un medicamento, particularmente un inhibidor de PDE4, que comprende el derivado de la fenilpiridincarbonil-piperazina o una sal de la misma. Lo siguiente describe la invención en detalle. El término "alquilo", "alquileno" y "alquenileno" como se usan en la presente cada uno significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada. El "alquilo inferior" es un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, más preferiblemente metilo o etilo. El "alquileno inferior" significa un grupo divalente formado mediante la eliminación de cualquier átomo de hidrógeno del "alquilo inferior" anterior y de preferencia es un alquileno que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, más preferiblemente metileno, etileno o propileno. El "alquenileno inferior" significas un grupo que tiene una o más dobles ligaduras en cualquier posición en el "alquileno inferior" que tiene dos o más átomos de carbono y de preferencia es un alquenileno que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono.
El "halógeno" representa F, Cl , Br o I . El "alquilo inferior substituido con halógeno(s)" significa , por ejemplo, un alquilo inferior substituido con uno o .más halógenos , y de preferencia es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con uno o más átomos de flúor, más preferiblemente fluorometilo, difluorometilo , trifluorometilo o trifluoroetilo . El "anillo de hidrocarburo" sig nifica un anillo de hidrocarburo monocíclico a tricíclico que tiene desde 3 hasta 14 átomos de carbono e incluye un cicloalquilo, un cicloalquenil o y un hid rocarburo aromático y un cicloalquilo puenteado y un anillo espi ro . También , pueden condensarse entre ellos para form ar ind anilo , tetrahidronaftilo o los similares. El "cicloalquilo" de preferencia es un cicloalq uilo que tiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono, más preferiblemente ciclopropilo, ciciopentiio o ciclohexilo. El "cicloalq uenilo" de preferencia es un cicloalquen ilo que tiene desde 5 hasta 8 átomos de carbono, más preferiblem ente ciclohexenilo. El "hidrocarburo aromático" sig nifica un g rupo hidrocarburo arom ático q ue tiene desde 6 hasta 14 átom os de carbono y de preferencia es fenilo o naftilo , más preferiblemente fenilo. El "cicloalq uilo puenteado" de preferencia es norbornilo o adamantilo. El "heterociclo" es un heterociclo monocíclico a tricíclico de 3 a 8 miembros, de preferencia de 5 a 7 m iem bros , saturado o insaturado que tiene, como átomo (s) del anillo, desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N , los cuales pueden condensarse entre ellos o con un anillo de cicloalquilo o anillo de benceno para formar un heterociclo bicíclico o tricíclico. El átomo del anillo, S o N puede ser oxidado para formar un óxido o dióxido. El heterociclo incluye un heterociclo saturado, un heterociclo aromático, y un heterociclo saturado parcialmente de los mismos y en el heterociclo saturado y el heterociclo saturado parcialmente, cualquier átomo(s) de carbono puede ser substituido con un grupo oxo. Además, el heterociclo puede estar puenteado o puede formar un anillo espiro, que incluye un anillo de acetal derivado de un grupo oxo, tal como 1 ,3-dioxolano. El heterociclo es de preferencia un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros, saturado o ¡nsaturado y más preferiblemente es pirrolidina, piridina, piperidina, morfolina, tiofeno, tiazol, imidazol, tetrazol, pirazina o piperazina. El término "substituido opcionalmente'1 significa "insubstituido" o "que tiene de 1 a 5 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes entre ellos". El substituyente en el. "alquilo inferior substituido opcionalmente" de preferencia es un anillo de hidrocarburo, un heterociclo, C02R° o un grupo descrito en R5 . El substituyente en el "anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente" o el "heterociclo substituido opcionalmente" de preferencia es un grupo seleccionado del siguiente grupo G. Grupo G: grupos representados por (i) -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-A, (ii) -un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-A, o (iii) -B. X es O, S, SO, S02, NH, N(un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), S02NH, S02N(un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), NHS02, N(un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)S02, CO, C02, O-CO, CONH, CON(un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), NHGO, N(un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)CO o NHCONH, A es -CN, -OH, C02H, -C02-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N02, -S03H, -NH2, -CONH2, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno(s), -NH-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-O-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, -un anillo de hidrocarburo, -un heterociclo, -X-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -X- un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno(s), -X-un anillo de hidrocarburo, -X-un heterociclo, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-CN, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-OH, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C02H, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C02-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-N02, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-S03H, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-NH2, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-CONH2, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-S02NH2, -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-un anillo de hidrocarburo o -X-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-un heterociclo, B es -un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -un halógeno, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno(s), o un grupo descrito en A. El anillo de hidrocarburo y el heterociclo en la A y B anteriores en la presente puede tener desde 1 hasta 5 substituyeníes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un halógeno, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con halógeno(s), CN, OH, O-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH2, -NH-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02NH2, S02NH-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02N(un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NHS02-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C02H, C02-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON(un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, y NHCO-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. El substituyente en el "fenilo substituido opcionalmente" de preferencia es un grupo mostrado en el grupo G anterior, más preferiblemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno. De preferencia, los compuestos en la invención son los siguientes compuestos: Los compuestos en donde R1 es O-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente O-un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente preferido O-metilo. Los compuestos en donde R2 es un halógeno, O-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o O-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-un anillo de hidrocarburo, más preferiblemente, un halógeno, O-un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o 0-CH2-un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, particularmente de preferencia O-metilo. Los compuestos en donde R3 y R4 son cada uno H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, u oxo, más preferiblemente H o metilo, particularmente preferible H. Particularmente preferible, los compuestos en donde ambos R1 y R2 son cada uno O-metilo, ambos R3 y R4 son cada uno H y n es 0. Además, los compuestos en donde R5 es un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente o un heterociclo substituido opcionalmente, más preferiblemente un fenilo substituido opcionalmente o un piridilo substituido opcionalmente, teniendo el fenilo o el piridilo uno o dos grupos, de preferencia un grupo seleccionado del grupo G anterior. Los compuestos particularmente preferidos en la invención son los siguientes compuestos: 1 -[6-(3,4-dimetox'ifenil)piridin-2-carbonil]-4-(4-metoxifenil) piperazina, 1 -(4-{4-[6-(3-ciclopropil-metoxi-4-metoxifenil)piridin-2-carbonil] piperazin-1 -il}fenil)etanona, 1 -(6-bromo-2-piridil)-4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazina, 4'-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil) p i ri d i n-2- carbonil] piperazin-1 -il}acetanilida, 3-dietilamino-4'-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1-ii}propananilida, 4-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperaz¡n-1 -¡!}fenil)morfolina, 1 -[2-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)p¡ridin-2-carbonil]píperaz¡n-1 -il}fenoxi)etil] piperidin-4-ol, 4-{2-[(6-{4-[6-(3,4-dimetoxifen¡l)piridin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-3-piridil)oxi]etil}morfol'ina, ácido trans-5-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbo ni l]-2 , 5-dimetil piperazin-1 -il}fenil)pentanóico, y 1-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]-4-{4-[(-1 -óxido-4-piridil) metox¡]fenil}piperadina. Dependiendo de los tipos de substituyentes, los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros y tautómeros geométricos, y están incluidas en la invención las formas aisladas o mezclas de estos isómeros. También, los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos en algunos casos, y las formas (R) y (S) de isómeros ópticos pueden existir con base en estos átomos. La invención incluye todas las mezclas y los aislados de estos isómeros ópticos. Además, se pueden incluir también pro-fármacos farmacológicamente aceptables en los compuestos de la invención. Los pro-fármacos farmacológicamente aceptables son compuestos que tienen grupos que pueden convertirse a ciertos grupos de la invención tales como NH2, OH y C02H mediante solvólisis o bajo una condición fisiológica. Ejemplos de los grupos que forman pro-fármacos incluyen aquellos que .se describen en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) e "lyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)" (Hirokawa Publishing Co., 1990) Vol. 7 Diseño de Fármacos 163-198. Los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácidos o, dependiendo de los tipos de los substituyentes, sales con bases. Tales sales son sales farmacéuticamente aceptables y sus ejemplos ilustrativos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxádico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido aspártico y ácido glumático, sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y alumunio y bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina y ornitina y sales de amonio. Además, la invención incluye también varios hidratos, solvatos y substancias polimórficas del compuesto (I) de la invención y sales del mismo.
(Método de Producción) El compuesto de la invención y sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser producidos aplicando varios métodos conocidos de síntesis que hacen uso de las características con base en su estructura fundamental o el tipo de substituyente. En ese caso, dependiendo del tipo de grupo funcional, algunas veces es efectivo desde el punto de vista técnico de producción proteger el grupo funcional con un grupo protector apropiado o reemplazar el grupo por un grupo, que puede ser convertido fácilmente en el grupo funcional, en el material de partida o la etapa intermedia. Como tales grupos funcionales, se pueden mencionar, por ejemplo, los grupos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Ed.)" editado por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, los cuales pueden ser utilizados opcioi almente en respuesta a las condiciones de reacción. En tal método, después de que se introduce el grupo protector y después de que se lleva a cabo una reacción, el compuesto deseado puede ser obtenido eliminando el grupo protector o convirtiendo el grupo al grupo deseado según lo pida la ocasión. Además, como en el grupo protector anterior, el pro-fármaco de los compuestos de la invención pueden ser producidos mediante la introducción de un grupo específico o llevando a cabo una reacción utilizando el compuesto obtenido de la invención en el material de partida o etapa intermedia. La reacción puede ser llevada a cabo aplicando un método conocido tal como estirif icación, amidación, o deshidratación usuales por aquellos expertos en la técnica.
Primer método de producción Este método de producción es un método para producir el compuesto (la) de la invención a partir de un compuesto (II) de ácido carboxílico mediante amidación. La reacción puede ser llevada a cabo mediante la condensación del compuesto (II) con un compuesto de piperazina (III) en la presencia de un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1 -etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida (WSC) o 1 , '-carbonil-bis-1 H-imidazol (CDI) y opcionalmente un aditivo adicional tal como N-hidroxisuccinimida (HONSu) o 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt). Alternativamente, puede ser aislado una vez un compuesto activo de éster del compuesto (II) con el aditivo anterior y condensado después con el compuesto de piperazina (III). Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano y dimetoxietano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, ,2-dicloroetano y cloroformo; ?,?-dimetilformamida (DMF), N-met¡l-2-pirrolidona (NMP), piridina y los similares. Estos solventes se pueden usar solos o como una mezcla de dos o más de ellos.
Segundo método de producción. Los compuestos de la invención en donde están presente varios substituyentes en el grupo R5 en la fórmula general (I) o los compuestos en donde R1 o R2 es un grupo diferente a un grupo alcoxi pueden ser fácilmente sintetizados mediante reacciones obvias para aquellos expertos en la técnica o métodos modificados de las mismas utilizando los compuestos de la invención como materiales de partida. En particular, usando el compuesto obtenido mediante el primer método de producción anterior en donde R5 es H como un material de partida, la conversión de R5 puede llevarse a cabo fácilmente sometiendo el compuesto a varias reacciones. Por ejemplo, se pueden aplicar las siguientes reacciones. (1) Alquilación por substitución nucleofílica. Se puede lograr la O-, S- o N-alquilación haciendo reaccionar un compuesto que tiene OH, SH, o grupo amino primario a terciario con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo, por ejemplo, un cloruro de alquilo, o un éster de sulfonato orgánico. Alternativamente, también puede ser lograda llevando a cabo la reacción de Mitsunobu. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte para la reacción, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes (metanol, etanol, etc.), DMF, NMP, sulfóxido de dimetilo (DMSO) o los similares, desde enfriamiento hasta calentamiento utilizando los compuestos en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad en exceso. Algunas veces es ventajoso llevar a cabo la reacción en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, para que la reacción proceda suavemente. (2) Alquilación reductora. La alquilación se puede lograr haciendo reaccionar un compuesto que tiene una amina primaria o secundaria con un compuesto de carbonilo tal como una cetona o un aldehido. Un método usual para la alquilación reductora puede ser empleado en la reacción, y pueden mencionarse los métodos descritos, por ejemplo, en "JIKKEN KAGAKU KOZA (4a Ed.)" editado por The Chemical Society de Japón, vol. 22 (1992) ( aruzen) y los similares. (3) Amidación, sulfonamidación y esterificación. La producción se puede lograr utilizando un compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico mediante el método de utilizar un agente de condensación en el primer método de producción anterior o el método de un derivado reactivo del mismo. Como el derivado reactivo del compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico se puede emplear un haluro de ácido, un anhídrido de áci'do, un éster activo o los similares. La reacción puede ser llevado a cabo mediante métodos descritos en, por ejemplo "JIKKEN KAGAKU KOZA (4a Ed.)" editado por The Chemical Society de Japón, vol. 22 (1992) ( aruzen) y los similares. (4) Hidrólisis. El compuesto de la invención que tiene un grupo carboxilo puede ser producido hidrolizando un compuesto de éster de carboxilato. Se puede emplear un método usual para la hidrólisis en la reacción y se pueden aplicar métodos descritos, por ejemplo, en la desprotección del grupo carboxilo de "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Ed.)" antes mencionado. (5) Oxidación. Se puede producir un compuesto de óxido tal como N-óxido de piridina oxidando un compuesto que tiene un grupo piridina o amino. Como el agente oxidante, se puede hacer uso de un agente oxidante inorgánico tal como peróxido de hidrógeno, Oxone (marca registrada, Aldrich) o perborato de sodio; o un agente oxidante orgánico tal como ácido peracético, ácido m-clorperbenzóico o dimetildioxirano. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte para la reacción, seleccionado a partir de hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, DMF, ácido acético y agua, o sin solvente, desde enfriamiento hasta calentamiento. En la reacción, el agente oxidante puede ser usado en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso con relación al compuesto de partida. Algunas veces es ventajoso para el progreso sin complicaciones de la reacción, llevar a cabo la reacción en la presencia de un ácido inorgánico (de preferencia ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), un ácido orgánico (de preferencia ácido acético o ácido trifluoroacético), o una base inorgánica (de preferencia hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o bicarbonato de sodio). Alternativamente, se puede producir un compuesto de sulfinilo o sulfonilo mediante oxidación similar utilizando un compuesto de-sulfanilo. (6) Reducción catalítica. Se puede producir el compuesto de la invención que tiene un grupo OH sometiendo a desbencilación un compuesto que tiene un grupo O-bencilo. Por ejemplo, se puede hacer uso de un método habitual para la reducción catalítica en donde la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de un catalizador de paladio/carbono, y se pueden aplicar también métodos descritos para la desprotección de grupo OH de "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Ed.)" antes mencionado. Además, un grupo alquenilo puede ser convertido en un grupo alquilo mediante la reducción catalítica similar.
Síntesis de materiales de partida. (en donde L representa un grupo saliente, P representa un grupo protector de un grupo carboxilo, y M representa un metal, respectivamente; lo mismo se aplicará de aquí en adelante). El compuesto (II) del ácido carboxílico puede ser producido hidrolizando un compuesto (VI). Se puede aplicar el grupo protector de un grupo carboxilo en "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Ed.)" antes mencionado al grupo protector P1, el cual puede ser eliminado mediante la desprotección descrita en la literatura o un método usual tal como hidrólisis. El compuesto de partida (VI) puede ser producido acoplando un derivado (IV) de piridina y un compuesto (V) de arilmetal en la presencia de un catalizador. Se pueden aplicar los métodos descritos en Síntesis Orgánica Exhaustiva, volumen 3, 481, 1991 y los similares a la reacción. Se pueden mencionar un halógeno, trifluorometansulfoniloxi, o los similares como el grupo L saliente, y como el metal un hidroxiboro, un alquilboro, un alcoxiboro, un haluro de magnesio, un haluro de zinc, un aiquilestaño, un alquilcobre, o los similares. Como el catalizador es preferible un complejo de paladio tal como tetraquis-trifenilfosfinpaladio, acetato de paladio o un complejo de níquel tal como diclorobis (trifenilfosfin) níquel o bis (1 ,5-ciclooctadieno) níquel. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte para la reacción, seleccionado de hidrocarburos halogenados, éteres, hidrocarburos aromáticos, DMF y agua, o sin "solvente, bajo enfriamiento hasta calentamiento. En la reacción, se puede usar el compuesto (IV) y el compuesto (V) de arilmetal en una cantidad equivalente o uno de ellos en una cantidad en exceso, y algunas veces es ventajoso, para el progreso con suavidad de la reacción, llevar a cabo la reacción en la presencia de una base tal como trietilamina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, metóxido de sodio o ter-butóxido de potasio.
(VII) (IX) (en donde Q representa CH o N, P2 representa H o un grupo protector del grupo amino, y Z es un grupo seleccionado a partir del grupo G o similares, respectivamente). Se puede sintetizar un compuesto (IX) de partida sometiendo un derivado (VII) de arilo a una reacción de acoplamiento o una reacción de ipso-substitución con una piperazina que puede ser protegida. El método de producción del compuesto (Vi) de partida puede ser aplicado a la reacción de acoplamiento. Se pueden aplicar las condiciones para la alquilación mediante substitución nucleofílica anterior (1) a la reacción de ipso-substitución. Se pueden aplicar grupos protectores para un grupo amino descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Ed.)" anterior al grupo P2 protector y después de una reacción, el compuesto (IX) de partida puede ser liberado mediante la desprotección descrita en la literatura. El producto de reacción obtenido mediante cada uno de los métodos de producción anteriores se aisla y purifica como su compuesto libre, sal o varios solvatos tales como hidratos. La sal puede ser producida llevando a cabo un tratamiento usual de formación de sal. El aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando técnicas químicas usadas habitualmente tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización y varios tipos de cromatografía. Se pueden aislar varios isómeros en la manera usual haciendo uso de la diferencia de las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros correspondientes. Por ejemplo, se pueden separar isómeros ópticos mediante un método de resolución general óptica tal como una cristalización o cromatografía fraccional. También se puede producir un isómero óptico comenzando con un compuesto de partida ópticamente activo apropiado. Además, la invención se refiere también a un intermedio novedoso, un derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula general (lia), que es útil en la producción del derivado (I) de fenilpiridincarbonilpiperazina. (en donde: R1a representa un halógeno, un alquilo inferior, O-un alquilo inferior, 0-(un alquilo inferior sustituido con halógeno(s)), NH2, NH-un alquilo inferior, N(un alquilo inferior)2, NHCO-un alquilo inferior, O-un alquileno inferior-NH-un alquilo inferior, O-un alquileno inferior-N(un alquilo inferior)2, O-un alquileno ¡nfer¡or-C02R°, O-un alquileno inferior-un anillo de hidrocarburo, o O-un alquileno inferior-un heterociclo, R2a representa H o un grupo descrito en R1a, o R1a y R2a se combinan para formar -O-un alquileno inferior-O-, siempre que (1) cuando R2a es H, R1a representa un grupo diferente a metilo, etilo, OMe, NH2, NHMe o Cl, y (2) cuando R2a es metilo, R1a representa un grupo diferente a metilo, respectivamente; lo mismo se aplicará de aquí en adelante). El compuesto (lia) de ácido carboxilico está incluido en el compuesto (II) de ácido carboxilico descrito en el intermedio anterior. Los grupos preferibles para R1a y R2a en el compuesto (lia) son los mismos que los grupos preferibles para R1 y R2 en el compuesto (I).
Aplicabilidad Industrial También, el compuesto (I) de la invención tiene una excelente actividad inhibidora de PDE4 y es útil, por lo tanto, como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades respiratorias (por ejemplo, asma bronquial, enfermedades neumónicas y síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS)) en las cuales participa la PDE4. Particularmente, se puede esperar que es un agente para prevenir y/o tratar el asma bronquial y la COPD.. Además, el compuesto de invención es útil también como un agente para prevenir y/o tratar otras enfermedades en las cuales se sabe que está involucrada la PDE4, tales como aquellas en las cuales está involucrada una citocina (IL-1, IL-4, IL-6 y TNF (factor de necrosis tumoral)) o los similares (por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, sepsis, choque séptico, choque por endotoxina, sepsis bacteriana gram negativa, síndrome de choque tóxico, nefritis, hepatitis, infección (bacteriana y viral) y deficiencia circulatoria (deficiencia cardiaca, arteriosclerosis, infarto al miocardio, derrame cerebral) o similares). La disponibilidad del compuesto (I) de la invención se confirmó mediante las siguientes pruebas.
Ejemplo de Prueba 1. Actividad inhibidora de PDE4. 1) Una solución que contiene PDE4 se purificó a partir de músculo de ventrículo de rata en la siguiente manera. El corazón extirpado de una rata Wistar macho bajo anestesia con éter se lavó con solución salina fisiológica y después se separó el ventrículo. El ventrículo así separado se cortó finamente con tijeras y se suspendió en un regulador A (20 mlvl de Bis-Tris, 50 mM de acetato de sodio, 2 m de EDTA, 5 m de 2-mercaptoetanol, 2 mM de benzamideno, 0.05 mM de fluoruro de fenil-metil-sulfonilo, pH 6.5) conteniendo Cocktail Inhibidor de Proteasa para Extractos de Células de Mamífero (SIGMA). Después, las células se desbarataron usando Polytron y se sometieron a ultracentrifugación (100,000 G, 60 minutos, 4° C) para obtener una fracción soluble. 2) La fracción soluble resultante se cargó a una columna Q-Sepharose de 2.6 x 10 cm balanceada con el regulador A. Enseguida, se lavó la columna con 1,200 mi del regulador A para remover la proteína sin combinar. La proteína combinada con la columna se eluyó usando 750 mi del regulador A que contiene una solución de acetato de sodio de gradiente lineal desde 0.05 hasta 1.00 M, y se recuperaron 110 tubos conteniendo cada uno 7 mi de fracción. Se investigó la actividad de la PDE que metaboliza el cAMP de cada fracción obtenida en la presencia o la ausencia de cGMP y calcio/calmodulina. Cada fracción que mostró actividad metabolizante de cAMP y no recibió influencia sobre la actividad metabolizante de cAMP por la presencia de cGMP o calcio/calmodulina se usó como una solución de almacén para la inspección de la actividad inhibidora de PDE4. 3) Se permitió que cada compuesto de prueba en una concentración deseada experimentara 10 minutos de la reacción a 30° C en una mezcla de reacción que contiene 40 mM de 2-mercaptoetanol, 1 µ? de cAMP, 1 µ? ? p\ de [ H] cAMP y la solución de almacén de PDE4. La reacción se detuvo mediante la adición de ½ volumen de 20 mg/ml de perlas de SPA de silicato de itrio recubiertas con polílisina (Amersham) en suspensión conteniendo 18 mM de sulfato de zinc y 5 µ? de 3-isobutil-1 -metilxantina (IBMX) a la solución de reacción, y se midió la radioactividad. Se definió una concentración de compuesto de prueba que inhibe 50% de la actividad metabólica de PDE4 como IC50 y se calculó para cada compuesto. Mediante la aplicación del método de prueba anterior y el método descrito en WO 97/19078, se midió de manera similar la actividad inhibidora contra PDE1, PDE2, PDE3, y PDE5. Como resultado de la medición anterior, se reveló que los compuestos de los Ejemplos 2, 10, 15, 32, 43, 45, 77, 95, 99 y 112 tienen un valor de IC50 de 12 nWI o menos para PDE4. Además, en la misma concentración, difícilmente exhibieron actividad inhibidora contra PDE1, PDE2, PDE3 y PDE5. En consecuencia, se confirmó que el compuesto de la invención es un inhibidor fuerte y selectivo de PDE4.
Ejemplo de Prueba 2. Prueba de evaluación de capacidad de absorción oral y perfil farmacocinético usando la actividad inhibidora de producción de TNF-a como el índice. 1) Cada compuesto de prueba suspendido en agua purificada conteniendo 0.5% metilcelulosa se administró oralmente a una rata Fisher macho de 8 semanas de edad a una dosis de 10 mg/kg. En el grupo de control, se administró en la misma manera, un solvente (0.5% metilcelulosa en agua purificada, 3 ml/kg). Después de la administración oral , se tomaron muestras de sangre periódicam ente en la presencia de heparina a partir de la vena caudal de cada rata bajo anestesia con éter y se preparó plasma en la manera usual . 2) El plasma preparado anteriormente (concentración final 2.5%), medio RPMI 1 640 conteniendo s uero fetal de bovino, 20 µ? de sangre entera de rata Wister macho y LPS (concentración final 3 µg/ml) se surtieron a una placa de cultivo de 96 pozos de m anera q ue el vol umen total por un pozo fue de 200 µ? , seguido por el cu ltivo a 37° C utilizand o un incubador a C02 durante una noche. Después de la termin ación del cultivo, la placa se centrífugo ( 1 500 rpm, 10 m i nutos), se recuperó el sobrenadante, y se midió la cantidad de TNF-a en el sobrenadante utilizando un paquete ELISA disponible comerciaimente. Como resu ltado de esta prueba, se reveló que el compuesto de la invención tiene buena capacidad de absorción oral. Con base en los res ultados de las pruebas anteriores de medición de actividad in hibidora, se confirm ó q ue el com puesto (I) de la invención exhibe actividad i nhibidora selectiva y potente contra PDE4 así como tam bién buena capacidad de absorción oral y así, es evidente q ue es útil como un agente para prevenir y tratar enfermedades en las cuales participa la PDE4.
Ejemplo de Prueba 3. Acción sobre la infiltración de eosinófilos inducidos por antígeno en vías respiratorias de rata. U na sol ución de OA para sens ibilización (concentración final : OA; 1 mg/ml, AI(OH)3; 20 mg/ml) se administró de manera intraperitonial a una rata hembra Brown Norway de 4 semanas de edad (Charles River Japan, Inc., Kanagawa) de manera continua durante 3 días a una dosis de 1 mi por rata para efectuar la sensibilización al antígeno. Al primer día de la administración se le asignó el Día 0. En el Día 21 ó 22, se atomizó OA al 1%/solución salina fisiológica por medio de un atomizador ultrasónico (NE-U12, Omron) y la rata sensibilizada se expuso al antígeno dejando que la rata inhalara OA atomizado durante 20 minutos para inducir la infiltración de eosinófilos a las vías respiratorias. Además, se usó un grupo en donde se inhaló solución salina fisiológica por exposición, como un grupo de control normal. Un compuesto de prueba se suspendió en una solución acuosa de MC al 0.5% y la suspensión se administró oralmente 1 hora antes de la inhalación y exposición al antígeno. El animal estaba en estado de ayuno desde el día antes de la inhalación y exposición al antígeno y, después de la inhalación y exposición al antígeno, se liberó del estado de ayuno. Después de 24 horas de la inhalación y exposición al antígeno, el animal se sometió a una laparotomía bajo anestesia con Nembutal y se desangró por la aorta abdominalis hasta morir. Después, se insertó una cánula (catéter venoso 6 Fr-Atom, Atom) a las vías respiratorias, y se llevó a cabo un lavado broncoalveolar (BAL) repitiendo la operación de inyección y recuperando 2 mi de solución salina fisiológica que contiene heparina (1 unidad/ml) cinco veces (10 mi en total). Después de que el líquido de BAL recuperado se centrífugo a 500xg (4o C, 10 minutos), el sobrenadante se removió y el precipitado (fracción celular) se resuspendió con 500 µ? de solución salina fisiológica conten iendo heparina (1 un idad/ml) . La concentración total de leucocitos en el líquido resuspendido se midió por medio de un aparato de conteo de hem ocitos (celltac-a, Nihon Kohden Corporation) y después se preparó un espécimen de difusión y se tiñó con líquido de teñido de sangre para diferenciación (Dif Quick, I nternational Reagents Corporation) , después se observó bajo el m icroscopio para calcular la proporción de abu ndancia de eosinófilos a partir de la característica morfológica. Con base en el número total de leucocitos y la proporción de abundancia de eosinófilos, se calculó el número total de eosinófilos y por lo cual evaluó el efecto del fármaco.
Ejemplo de Prueba 4. Acción sobre la infiltración de neutrófilos ind ucida por LPS en vías respiratorias de rata . Se indujo la infiltració n de neutrófilos a las vías respiratorias mediante la ad mi nistración, en las vías respiratorias por medio de sonda de 200 µ?, una solución de 1 0 µg/m l de LPS (lipopolisacárido E. coli 01 27: B8 Boivin , DI FCO) disuelta en solución sal ina fisiológica a una rata macho Wister de 6 semanas de edad (Charles River Japan , I nc. , Kanagawa) anestesiada mediante la administración de una cantidad apropiada de una solución mixta de cetamina/xilazina de manera intraperitonial. Además, un gru po en donde se admi nistró sol ución sal ina fisiológica en las vías respiratorias se usó como un grupo de control normal. U n compuesto de prueba se suspendió en una solución acuosa de C al 0.5% y la suspensión se administró oralmente 1 hora antes de la adm inistración de LPS en las vías respiratorias. El an im al estaba bajo estado de ayuno desde el día antes de la administración de LPS a las vías respiratorias y, después de la administración de LPS a las vías respiratorias, se liberó del estado de ayuno. Después de 24 horas de la administración de LPS a las vías respiratorias, el animal se sometió a una laparotomía bajo anestesia con Nembutal y se desangró por la aorta abdominalis hasta morir. Después, se midió la concentración total de leucocitos en una manera similar al Ejemplo de Prueba 3 anterior. Además, se calculó de manera similar la proporción de abundancia de neutrófilos a partir de la característica morfológica observada bajo el microscopio. Se calculó el número total de neutrófilos con base en el número total de leucocitos y la proporción de abundancia de neutrófilos, y por lo cual se evaluó el efecto del fármaco. La preparación farmacéutica que contiene 1 ó 2 o más de los compuestos de la invención o sales de los mismos como el ingrediente activo se prepara utilizando portadores, excipientes y otros aditivos los cuales se usan generalmente en la preparación de medicamentos. La administración puede ser ya sea oral o administración en la forma de, por ejemplo, tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos o líquidos o administración parenteral en la forma de, por ejemplo, inyecciones intravenosas o intramusculares, supositorios, preparaciones transdérmicas, preparaciones transnasales o inhalaciones. La dosis se decide opcionalmente en respuesta a cada caso, por ejemplo, tomando en consideración los síntomas, edad y sexo de cada paciente que se va a tratar, pero es usualmente de manera aproximada desde 0.001 mg/kg hasta 100 mg/kg por día por adulto en el caso de administración oral, la cual se administra una vez al día o dividiéndola en 2 a 4 dosis por día. También , cuando se conduce la administración intravenosa debido a los síntomas, se adm inistra una vez o varias veces al día generalmente dentro del rango desde 0.0001 mg/kg hasta 1 0 mg/kg por d ía por adulto. Tam bién , en el caso de inhalación , se administra una vez o varias veces al día generalmente dentro del rango desde 0.0001 mg/kg hasta 1 mg/kg por día por adulto. La com posición sólida para la administración oral de acuerdo con la invención se usa en la forma , por ejem plo, de tabletas, polvos o grán ulos . En tal composición sólida, se mezclan una o más substancias activas con por lo menos un excipiente inerte tal com o lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelu losa , celulosa microcristalina , almidón, polivinil-pirrolidona o metasilicato de aluminio m agnesio. En la manera usual, la com posición puede contener aditivos inertes incluyendo un lubricante tal como estearato de mag nesio y un agente de desintegración tal como carboximetilalmidón sodio o un agente para ayuda de solubilización . Si es necesario, se pueden recubrir las tabletas o pildoras con u na pel ícula de azúcar o un agente de recubrimiento gástrico o entérico. La com posición líquida para administración oral contiene , por ejem plo, em ulsiones, líq uidos, suspensiones , jarabes y el íxires farmacéuticamente aceptables y contiene un solvente inerte usado generalmente tal como ag ua purificada o etanol. Además del solvente inerte , esta composición puede contener también agentes auxiliares tales como un agente para solubilización, un agente h umectante y un agente para suspensión, así como también edulcorantes, sabores, aromáticos y antisépticos. Las inyecciones para administración parenteral incluyen líquidos, suspensiones y emulsiones asépticos acuosos o no acuosos. Ejemplos del solvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Ejemplos del. solvente no acuoso incluyen propilén glicol, polietilén glicol, un aceite vegetal tal como aceite de oliva, un alcohol tal como etanol y polisorbato 80 (marca registrada). Tal composición puede contener adicionalmente un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsificante, un agente dispersante, un agente estabilizador y un agente de ayuda para la estabilización. Estas composiciones se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro para retención de bacterias, mezclando un germicida o por irradiación. Además, éstas pueden ser usadas haciendo primeramente en composiciones sólidas estériles y disolviéndolos en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso. Las preparaciones transmucomembranosas tales como inhalaciones y preparaciones transnasales se usan en la forma de sólido, líquido o semi-sólido y pueden producirse de acuerdo con métodos conocidos hasta la fecha. Por ejemplo, se puede agregar opcionalmente a las mismas un excipiente tal como lactosa o almidón y además un agente regulador de pH, un antiséptico, un tensoactivo, un lubricante, un agente para estabilización y un agente espesante. Para la administración, se puede usar un dispositivo apropiado para inhalación o ventilación. Por ejemplo, usando un dispositivo conocido tal como un dispositivo de inhalación de dosis medida o un atomizador, el compuesto puede administrarse solo o como un polvo de mezcla formulada, o como una solución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Un dispositivo para inhalar polvo seco o similar puede ser un dispositivo para un solo uso o un dispositivo para varios usos, donde se puede utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, puede ser en la forma de un rocío de aerosol presurizado en donde se emplea un propulsor apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCION La invención será descrita específicamente más adelante con referencia a ejemplos los cuales, sin embargo, no limitan el alcance de la invención. ' Se muestran métodos para producir los compuestos de partida en los Ejemplos de referencia.
Ejemplo de Referencia 1 A una mezcla de de 6-cloropiridin-2-carboxilato de metilo, ácido 3,4-dimetoxifenilbórico, dimetoxietano y agua se agregaron acetato de paladio, trifenilfosfina y carbonato de sodio, y se hicieron reaccionar a 100° C durante 1 hora para obtener 6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carboxilato de metilo. El compuesto así obtenido se hizo reaccionar a 60° C durante 30 minutos en una solución mixta de THF-metanol con una solución acuosa agregada de hidróxido de sodio 1 M, con lo que se obtuvo el ácido 6-(3,4-dimetox¡fenil)p¡r¡din-2-carboxílico.
Ejemplo de Referencia 2 A una solución en tetrahidrofurano de 4-bromo-2-cloroanisol se agregó una solución de n-butillitio/n-hexano a -78° C, seguido por 30 minutos de agitación. Después, se agregó trimetil borato y todo se calentó a temperatura ambiente, seguido por 30 minutos de agitación. Utilizando el residuo obtenido por evaporación del solvente, se obtuvo un compuesto objetivo en lugar de ácido 3,4-dimetoxifenilbórico, en una manera similar al Ejemplo de Referencia 1.
Ejemplo de Referencia 3 Utilizando 1-benciloxi-4-bromo-2-metoxibenceno, se obtuvo un compuesto objetivo en una manera similar al Ejemplo de Referencia 2 con la excepción de que la hidrólisis se llevó a cabo en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a 100° C durante 2.5 días.
Ejemplo de Referencia 4 Utilizando ácido 6-(3,4-dimetoxifeníl)piridin-2-carboxílico y t-butoxicarbonilpiperazina, se obtuvo 1 -{[6-(3,4-dimetox¡fen¡l)piridin-2-carbonil]-4-(t-butoxicarbonil)piperazina en una manera similar al Ejemplo 2 que se menciona más adelante. Además, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo a la misma y el todo se hizo reaccionar para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 5 Utilizando ácido 1 - be nciloxi carbón i l-4-(t-butoxi carbón i l)-piperazin-2-carboxílico y morfolina, se obtuvo 1 -benciloxicarbonil-4-(t-butoxicarbonil)-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazina en una manera similar al Ejemplo 4 que se menciona más adelante. Se agregó a la misma una solución de cloruro de hidrógeno 4 /acetato de etilo en acetato de etilo y el todo se hizo reaccionar para obtener 1-benciloxicarbonil-2-[(morfolin-4-il)carbonil]piperazina. El compuesto se calentó a reflujo durante un día en tolueno en presencia de bromobenceno, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), 2,2'-bis-(difenilfosfino)-l , 1 '-binaftilo y t-butóxido de sodio para obtener 1-benciloxicarbonil-2-morfolinocarbonil-4-fenilpiperazina. Además, el compuesto así obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 días en etanol en la presencia de paladio al 10%/carbono bajo una atmósfera de nitrógeno a presión normal. Después de filtrar la materia insoluble, el residuo obtenido mediante la evaporación del solvente se disolvió en etanol, se agregaron al mismo paladio al 10%/carbono y formato de amonio, y el todo se agitó en un baño de aceite a una temperatura de 70° C durante 2.5 días para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 6 A una solución en DMF de 4-bromo-2-etilfenol se agregaron carbonato de potasio y bromuro de bencilo y el todo se agitó en un baño de aceite a una temperatura de 60° C durante 30 minutos para obtener bencil(4-bromo-2-etilfenil)éter, el cual se trató después en una manera similar a la primera mitad del Ejemplo de Referencia 2 para obtener 6-(4-benciloxi-3-etilfenil)p¡ridin-2-carboxilato de metilo. El compuesto obtenido se agitó en una solución mixta de metanol y THF en la presencia de paladio al 10%/carbono bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal a temperatura ambiente durante 24 horas y después el producto así obtenido se disolvió en ácido trifluoroacético. Se agregó al mismo pentametilbenceno con enfriamiento de hielo y el todo se agitó a una temperatura de baño de aceite de 50° C durante 1 hora y además a temperatura ambiente durante 4.5 días para obtener 6-(3-etil-4-hidfoxifenil)piridin-2-carboxilato de metilo. El producto obtenido se trató con anhídrido trifluorometansulfónico en piridina para obtener 6-(3-etil-4-tr¡fIuorometansulfon¡lox¡fen¡l)piridin-2-carboxilato de metilo. Además, a una solución de ,4-dioxano del compuesto de éster obtenido anteriormente se agregaron tributilvinilestaño, cloruro de litio, tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), y 2,6-di-t-butil-4-metilfenol y el todo se calentó a reflujo durante 18 horas. Después se agregó a esto adicionalmente tetraq uis(trifenilfosfina) paladio (0), seguido por 2 días de calentamiento bajo reflujo. Después, se agregó a esto fluoruro de potasio a temperatura ambiente y el todo se agitó a temperatura ambiente durante 2 días para obtener 6-(3-etil-4-vinilfenil)pir¡din-2-carboxilato de metilo. El compuesto se trató entonces con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 en metanol para. obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 7 A una solución en DMF de 6-(3-etil-4-hidroxifenil)piridin-2-carboxilato de metilo se agregaron carbonato de" potasio y yod uro de metilo y el todo se agitó a una temperatura de baño de aceite de 70° C durante 2 horas para obtener 6-(3-etil-4-metoxifenil) piridin-2-carboxilato de metilo , el cual se ag itó después en metanol y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a una temperatura de 60° C en baño de aceite durante 1 hora para obtener un compuesto objetivo .
Ejemplo de Referencia 8 Se hizo reaccionar 4-yodofenol con hidrocloruro de 2-clorodimetilaminoetano en DMF con calentamiento en la presencia de carbonato de potasio para obtener [2-(4-yodofenoxi)etil]dimetilam ina. El com puesto obten ido se hizo reaccionar en tolueno con calentamiento en la presencia de piperazin- 1 -carboxilato de t-butilo, t-butoxido de sodio, tri(2-metilfenil)fosfina y una cantidad catalítica de tris(dibencilidenacetona) di paladio (0) para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 9 2, 6-dicloropiridina se h izo reaccionar con piperazin- 1 -carboxilato de t-butilo en ? , ?-dimetilim idazolidinona con calentamiento en la presencia de carbonato de potasio para obtener un com puesto objetivo.
Ejem plo de Referencia 1 0 En un solvente mixto de THF-metanol, se agitó 6-(3-benciloxi-4-metoxifenil)piridin-2-carboxilato de metilo en la presencia de paladio/carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para obtener 6-(3-hidroxi-4-metoxifenil)pir¡din-2-carboxilato de metilo. El producto obtenido se hace reaccionar con bromuro de ciclopropilmetilo y carbonato de potasio en DMF con calentamiento para obtener 6-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)piridin-2-carboxilato de metilo, el cual se hizo reaccionar adicionalmente en un solvente mixto de THF-metanol con calentamiento con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 agregada para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 11 A una solución de 4-bromo-2-cloroanisol en tolueno se agregaron 1 -(t-butoxicarbonil)-piperazina, tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo y t-butóxido de sodio, seguido por 4 horas de calentamiento a una temperatura de 10° C en baño de aceite. Después, se llevaron a cabo un post-tratamiento y una purificación en la manera usual para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 12 Se agregó ácido trifluoroacético a una solución de cloroformo de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-cloro-4-metoxifenil)piperazina y el todo se agitó durante 30 minutos. Después, se llevaron a cabo un post-tratamiento y una purificación en la manera acostumbrada para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 13 Una solución de 6-cloronicotinonitrilo en NMP y (±)-trans-2,5-dimetilpiperazina se agitó a una temperatura de 120° C en baño de aceite durante 1 hora para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 14 Se agregó carbonato de potasio a una solución de 4-fiuorobenzaldehído en NMP y 1 -(t-butoxicarbonil)piperazina, y todo se agitó con calentamiento. Después, se llevaron a cabo un post-tratamiento y una purificación en la manera usual para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 15 A piperazina fundida a 150° C se agregó 2-clorobenzotiazol, seguido por 1 hora de agitación. Después, se llevaron a cabo un posttratamiento y una purificación en la manera usual para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 16 A una mezcla de hidruro de sodio al 60% y THF se agregaron gota a gota dietilfosfonoacetato de etilo y 4-[4-(t-butoxicarbonil)piperaz¡n-1 -iljbenzaldehído adicional con enfriamiento a 0o C, seguido por agitación. Después, se llevaron a cabo un post-tratamiento y una purificación en la manera usual para obtener 3-{4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]fenil}acrilato de etilo. Además, se llevó a cabo una reducción catalítica utilizando paladio/carbono para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 17 Una solución de 6-cloro-nicotinato de metilo en DMSO y piperazina se agitó a una temperatura de 120° C en baño de aceite para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 18 Se agregó paladio/carbono a una solución mixta de 1 -(3-benciloxi- 4-nitrofenil)-4-(t-butoxicarbonil)piperaz¡na en metano)-THF, seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agregaron ortoformato de metilo y ácido t-toluensulfónico a una solución en metanol de 2-amino-5- [1 -(t-butoxicarbonil)piperazin-4-il]fenol obtenido mediante posttratamiento y purificación en la manera usual, seguido por calentamiento con agitación. Después, se llevaron a cabo un post-tratamiento y una ¦ purificación en la manera usual para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 19 Se hizo reaccionar ácido N-benciliminodiacético con CDI y 5- aminoindol en THF para obtener 4-bencil-1-(1 H-indol-5-il)piperazin-2,6- diona, la cual se hizo reaccionar después con hidruro de litio aluminio en THF. Se agregaron ácido clorhídrico concentrado e hidróxido de paladio a una solución en etanoi del compuesto así obtenido y el todo se hizo reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno de 3 atm. durante 65 horas para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 20 Se h icieron reaccionar 4-(2-cloropirimidin-4-il) p¡perazin-1 -carbaldehído y 2-(dimetilamino)etanol en DM F en la presencia de t-butóxido de potasio . El compuesto así obtenido se hizo reaccionar en m etanol en la presencia de carbonato de potasio a 80° C durante 24 horas para obtener un com puesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 21 Se hicieron reaccionar 4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin- 1 -iljbenzaldehído y brom uro de [3-(etoxicarbonil) propil]trifenilfosfonio en TH F en la presencia de t-butóxido de potasio para obtener 5-{4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]fenil}-4-pentenoato de etilo , el cual se sujetó después a una reducción catalítica utilizando paladio/carbono para obtener un compuesto objetivo .
Ejemplo de Referencia 22 Se hizo reaccionar 2-brom o-6-yodopir¡din-3-ol con carbonato de potasio y bromuro de bencilo para obtener 3-(benci!oxi)-2-bromo-6-yodopiridina, la cual se hizo reaccionar después en una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 1 , Ejemplo 22 y Ejem plo 4, sucesivamente . Adem ás , el producto resultante se sometió a una reducción catalítica utilizando paladio/carbono para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 23 A una sol ución de 2-brom o-6-{4-[6-(3 ,4-d im etoxifen il) piridin-2- carbonil]piperazin-1 -¡l}pir¡din-3-ol en D F se agregaron hidruro de sodio al 60% y 4-bromobutanoato de etilo, seguido por 1 hora de reacción a temperatura ambiente. Después, se llevaron a cabo un post-tratamiento y una purificación en la manera usual para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 24 Se trataron 4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1 -1 carbaldehído y alcohol bencílico en una manera similar ai Ejemplo de Referencia 20 y Ejemplo 4, de manera sucesiva. Después, el producto resultante se sometió a una reducción catalítica utilizando paladio/carbono y tratado además en una manera similar al Ejemplo de Referencia 23 para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 25 A 4-[6-(3,4-d¡metoxifenil) ir¡din-2-carbonil]-1 - (4-hidroxifenil)-piperazina se agregaron 1 ,2-dibromoetano, una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y agua, seguido por agitación a 60° C. Después de enfriar la solución de reacción, se agregaron a la misma agua y cloroformo, la materia insoluble se eliminó mediante filtración y después el producto resultante se sometió a un post-tratamiento y una purificación en la manera usual para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 26 Se agregó t-butoxido de potasio a una solución de 2,5-dibromopiridina y 2-(dimetilamino)etanol en DMF, y el todo se agitó a una temperatura de 100° C en baño de aceite durante 3 horas para obtener N-{2-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]etil}-N,N-dimetilamina, la cual se trató posteriormente en una manera similar a los Ejemplos de Referencia 11 y 12 para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 27 Se trató 2-(benciloxi)-6-bromonaftaleno en una manera similar al Ejemplo de Referencia 11, Ejemplo 22 y Ejemplo 4, de manera sucesiva, para obtener 1-[6-(benciloxi)-2-naft'il]-4-[6-(3,4-dimetox¡fen¡l)piridin-2-carboniljpiperazina. El compuesto se disolvió en ácido trifluoroacético, se agregó a esto pentametilbenceno con enfriamiento en hielo y el todo se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y además a una temperatura de 40° C en baño de aceite durante 2 horas para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 28 A una solución de (+)-trans-4-(2,5-dimetilpiperazin-1 -il)benzaldehído en acetonitrilo se agregaron bicarbonato de di(t-butoxicarbonilo) y 4-dimetilaminopiridina, seguido por agitación. Después, se llevaron a cabo un post-tratamiento y una purificación en la manera usual para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 29 Una solución de fluoro-4-nitrobenceno y (+)-trans-2,5-dimetilpiperazina en NMP se agitó a una temperatura de 120° C en baño de aceite durante 3 horas para obtener (±)-trans-2,5-dimetil-1 -(4-nitrofenil)piperazina, la cual se trató después en una manera similar al Ejemplo 4 para obtener un compuesto objetivo.
Ejemplo de Referencia 30 Se agregó 3-oxobutirato de metilo a una solución de 1-óxido de 6-cloroquinolina en anhídrido acético, seguido por 30 minutos de agitación a una temperatura de 40° C en baño de aceite. El compuesto así obtenido se agregó a ácido clorhídrico al 10% y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente para obtener (6-cloroquinolin-2-il)acetato de metilo. El compuesto se trató después en una manera similar al Ejemplo de Referencia 11, Ejemplo 22 y Ejemplo 4, de manera sucesiva, para obtener un compuesto objetivo. En una manera similar a los Ejemplos de Referencia anteriores o los siguientes Ejemplos, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 31 a 69 mostrados en las siguientes Tablas 1 a 5, respectivamente. Las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia 1 a 69 se muestran en las Tablas 1 a 5.
Ejemplo 1 A una solución de 740 mg de 2-oxo-3-fenilpiperazina en THF (20 mi) se agregaron 638 mg de hidruro de litio aluminio, seguido por 3 horas de calentamiento a reflujo. La solución de reacción se enfrió con hielo y se agregó sulfato de sodio decahidratado hasta que desapareció el gel en la solución de reacción. Después de agitar durante un tiempo, la materia insoluble se eliminó mediante filtración. Se agregó 2-fenilpiperazina cruda obtenida mediante la evaporación del solvente a una solución de 500 mg de ácido 6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carboxílico en THF (20 mi) y se agregaron 556 mg de hidrocloruro de WSC y 260 mg de HOBt a los mismos, seguido por 2 días de agitación a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción y la mezcla se lavó con agua y salmuera. Después de secar en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener cristales amorfos incoloros (670 mg). El compuesto se disolvió en etanol y se agregaron 192 mg de ácido fumárico para formar su sal de fumarato, la cual se recristalizó después a partir de etanol-acetato de etilo para obtener 607 mg de fumarato de 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-(3-fenilpiperazín-1 - carbón il)pirid ¡na 0.5 como cristales incoloros.
Ejemplo 2 A una solución de 500 mg de ácido 6-(3,4-dimetoxifenil)p¡rid¡n-2-carboxílico en THF (20 mi) se agregaron 0.18 mi de cloruro de oxalilo y una gota de DMF con enfriamiento en hielo. Después de 30 minutos de agitación, la solución de reacción se agregó gota a gota a una solución de 370 mg de 4-(4-metoxifenil)piperazina en piridina (10 mi) con enfriamiento con hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó además durante 30 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) y se llevó a cabo posteriormente la recristalización a partir de acetato de etilo-acetonitrilo para obtener 370 mg de 1 -[6-(3,4-dimetoxifenii)piridin-2-carbonil]-4-(4-metoxifenil)piperazina como cristales incoloros.
Ejemplo 3 En 15 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo, se hicieron reaccionar 0.62 g de 4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]piperazin-1 -carboxilato de t-butilo. A una solución de 0.86 g de un producto crudo obtenido mediante la evaporación del solvente, en DMF (15 mi), se agregaron 0.34 g de hidrocloruro de WSC, 0.24 g de HOBt y 0.41 g de ácido 6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carboxílico, seguido por 65 horas de reacción a temperatura ambiente. Después, se agregaron a los mismos 0.34 g de hidrocloruro de WSC, 0.24 g de HOBt y 0.50 mi de trietilamina, seguido por 8.5 horas de agitación a temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó en sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo) y después el compuesto así obtenido se sometió a formación de sal con 1 06 mg de ácido oxálico . Se llevó a cabo la recristalización (etanol) para obtener 253 mg de dioxalato de 1 -[6-(3,4-dim etoxifenil)piridin-2-carbonil]-4-[4-(2-d¡metilaminoetoxi)fenil]piperazina como cristales amarillo pálido.
Ejemplo 4 A una solu ción de 500 mg de ácido 6-(3 ,4-dimetoxifenil)pirid¡n-2-carboxílico y 500 mg de 1 -(5-clorotiazo l-2-il)pirerazina en TH F (20 mi) se agregaron 400 mg de hidrocloruro de WSC, 320 mg de HOBt y 0.3 mi de trietilamina a temperatura ambiente. Después de 4 horas de agitación se ag regó agua a los m ismos, seguido por extracción con acetato de etil o . La capa orgánica se lavó con ag ua y sal muera y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de q ue el solvente se evaporó , el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) y se llevó a cabo además la recristalización a partir de éter diisopropílico-acetonitrilo para obtener 560 mg de 1 -(5-clorotiazol-2-il)-4-[(6-3, 4-dimetoxifenil) pi ridin-2-carbonil]piperazina como cristales incoloros.
Ejemplo 5 A una solución de 4-[N-(4-{4-[6-(3 ,4-dimetox¡fenil)pi ridin-2-carbonil]piperazin-1 -il}fen il)am¡no]butanoato de etilo en TH F se ag regaron una solución acuosa de formalina al 36% , ácido acético y triacetoxiborohidruro de sodio , seg uido por agitación . Después , se llevaron a cabo un post-tratamiento y una purificación en la manera usual para obtener 4-[N:(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil) p¡rid in-2-carbonil]piperazin-1 -il}fenil)-N-metilamino]butanoato de etilo.
Ejemplo 6 A una solución mixta de 1 .01 g de 3-(4-{4-[6-(3 ,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -il}fenil)propanoato de etilo en TH F (5 m i) y metanol (5 m i) se agreg aron 5 m i de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 , seguido por 1 hora de agitación a temperatura am biente. A la solución de reacción se agregaron 5 m i de una sol ución acuosa de ácido clorhídrico 1 M , seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salm uera y se secó en sulfato de mag nesio anhidro. Después de que se evaporó el solvente, los cristales crudos así obten idos se recristal izaron a partir de etanol para obtener 673 mg de ácido 3-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -il}feníl)propanóico como cristales incoloros.
Ejemplo 7 En 15 mi de una solución de ácido clorhídrico 4 M-acetato de etilo, se agitaron 0.71 g de 2-cloro-6-(4-t-butoxicarbon ilpiperazin-1 -il)pirazina a temperatura ambiente durante 7 horas. El solvente se evaporó para obtener un prod ucto crudo de h idrocloruro de 2-cloro-6-(piperazin- 1 -il)pirazina. El producto crudo obtenido y 0.62 g de ácido 6-(3,4-dimetoxifen il)piridin-2-carboxílico se trataron en u na m anera sim ilar al Ejem plo 4 para o btener 594 mg de 2-cloro-6-{4-[6-(3,4- dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -il} pirazina ' como cristales amarillo pálido.
Ejemplo 8 A una solución de 353 mg de -[6-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-2-carbonil]-4-(piridin-4-il)piperaz¡na en diclorometano (10 mi) se agregaron 195 mg de ácido m-cloroperbenzóico, seguido por 1 hora de agitación a 5o C. Se agregó una solución acuosa de tiosulfato de sodio a la solución de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó después en sulfato de magnesio anhidro y, después, se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo-metanol) y después se llevó a cabo la recristalización (etanol-acetato de etilo) para obtener 294 mg de hidrato 1.5 de 1 -[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbon¡l]-4-(1-oxidopiridin-4-il)piperazina como cristales amarillo pálido.
Ejemplo 9 A una solución mixta de 2.5 g de 1-[6-(3,4-dimetox¡fenil)piridina-2-carbonil]-4-(4-nitrofenil)piperazina en etanol (70 mi) y agua (25 mi) se agregaron 0.15 g de cloruro de amonio y 3.1 g de hierro reducido, seguido por 2 horas de calentamiento a reflujo. La solución de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Se agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio al residuo así obtenido, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y después se llevó a cabo la recristalización a partir de acetonitrilo-acetato de etilo para obtener 2.1 g de 1 -[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]-4-(4-aminofenil)pirazina como cristales rosa pálido.
Ejemplo 10 A una solución de 1.50 g de 4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1-il}fenol en DMF (10 mi) se agregaron 1.0 g de 4-clorometilpiridin-N-óxido y 3.0 g de carbonato de cesio, seguido por 30 minutos de agitación a temperatura ambiente. Después de calentar a 60° C, la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Después, se agregaron a la misma 1.0 g de 4-clorometilpiridin-N-óxido y 1.50 g de carbonato de cesio y el todo se agitó a 60° C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) y luego se llevó a cabo la recristalización a partir de etanol para obtener 440 mg de 1-[6-(3,4-dimetoxifenil)pir¡din-2-carbonil]-4-[4-(1-ó-xido-4-piridilmetoxi)fenil]piperazina como cristales amarillo pálido.
Ejemplo 11 A una solución de 327 mg de monohidrocloruro de 1-[6-(3,4- dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazina en etanol (6 m!) se agregaron 0.28 mi de trietilamina y 148 mg de 2,4-dicloropirimidina, seguido por 2 horas de agitación a una temperatura de 90° C en baño de aceite. Después se evaporó el solvente, se agregó agua a la misma, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y después se secó en sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y luego se llevó a cabo la recristalización a partir de acetonitrilo-éter diisopropilico para obtener 70 mg de 2-cloro-4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -i l}pirim fdi na monohidratada como cristales amarillo pálido.
Ejemplo 12 A una solución de 171 mg de ácido 4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -il}benzóico en THF (5 mi) se agregaron 63 mg de CDI, seguido por agitación a 60° C. Después, se agregaron 52 mg de CDI en dos veces a la misma y todo se agitó a 60° C durante 24 horas en total. Después de que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 0.25 mi de amoniaco acuoso a la misma, seguido po 6 horas de agitación a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregaron 0.5 mi de amoniaco acuoso a la misma y todo se agitó a temperatura ambiente. Entonces se recolectaron cristales crudos precipitados mediante filtración y se recristalizaron a partir de metanol-THF para obtener 68 mg de 4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -iljbenzamida como cristales incoloros.
Ejemplo 13 A una solución de 159 mg de 4-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -il}fenilcarbamoil)piperidin-1 -carboxilato de bencilo en etanol (8 mi) y THF (8 mi) mezclados se agregaron 18 mg de paiadio al 10%/carbono bajo una atmósfera de argón. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cioroformo-metanol-amoníaco acuoso) y después se llevó a cabo la recristalización a partir de- acetonitrilo para obtener 70 mg de 4'-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1-il}piperidin-4-carboxianilida como cristales incoloros.
Ejemplo 14 A una solución de 1.20 g de 1 -(benzofuran-5-il)-4-(t-butoxicarbonil)p¡perazina en cloroformo (5 mi) se agregaron 5 mi de ácido trifluoroacético a 0o C, y todo se calentó a temperatura ambiente, seguido por 1 hora de agitación. Después de neutralización con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 , se llevó a cabo la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó. Usando una porción de 500 mg de los 910 mg de 1 -(benzofuran-5-il)piperazina así obtenida, se obtuvieron 420 mg de 1 -(benzofuran-5-il)-4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazina como cristales incoloros.
Ejemplo 15 A una solución de 355 mg de 1 -(4-aminofenil)-4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridina-2-carbonil]piperazina en DMF (3 mi) se agregaron 130 mg de 1 -cloro-2-(2-cloroetoxi)etano, 77 mg de yoduro de sodio y 249 mg de carbonato de potasio, seguido por agitación durante una noche a 100° C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró con presión reducida y después se agregó agua a la misma, seguido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó en sulfato de magnesio anhidro y, después, se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y posteriormente se llevó a cabo la recristalización a partir de éter de etanol-dietílico para obtener 210 mg de 4-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1-i}fenil)morfolina como cristales amarillos.
Ejemplo 16 A una solución de 211 mg de 1 -(4-aminofenil)-4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazina en THF (2.5 mi) se agregaron 63.5 mg de cloruro de metansulfonilo y 76.8 µ? de trietilamina, seguido por agitación durante una noche a temperatura ambiente. Adicionalmente, se agregaron en dos partes a la misma 79 mg de cloruro de metansulfonilo y 103 µ? de trietilamina, y todo completo se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó en sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) y después se llevó a cabo la recristalización a partir del éter de acetato de etilo diisopropílico para obtener 175 mg de 4'-{4-[6-(3,4-dimetoxi fenil-2-carbonil]pi.perazin-1 -il}metansulfonanilida como cristales morado pálido.
Ejemplo 17 A 233 mg " de [(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -il}benzoil)amino]acetato de etilo se agregó 0.8 mi de ácido clorhídrico concentrado, seguido por agitación durante una noche a temperatura ambiente. Después de que la solución de reacción se concentró con presión reducida, se llevó a cabo la recristalización a partir del éter 2-propanol-diisopropílico para recolectar hidrocloruro del ácido [(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -il}benzoil)amino]acético mediante filtración. El filtrado se concentró con presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de hexano para obtener 88 mg de ácido [(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1-il}benzoil)amino]acético hidratado como cristales café claro.
Ejemplo 18 A una solución de 1.51 g de 2,5-dicloropirazina en NMP (7.5 mi) se agregaron 2.0 g de 1 -(t-butoxicarbonil)piperazina y 2.0 g de carbonato de potasio, seguido por 1 hora de agitación con calentamiento a 100° C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó en sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de ge! de sílice (cloroformo-metanol) para obtener 2.73 g de 2-cloro-5-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)piraz¡na. Usando este compuesto, se obtuvo 2-cloro-5-{4-[6~(3,4-dimetoxifenil)pir¡din-2-carbonil]piperazin-1-il}pirazina.en una manera similar al Ejemplo 14, como cristales incoloros.
Ejemplo 19 A una solución de 460 mg de 2-cloro-4-{4-[6-(3,4-dimetoxifeni])piridin-2-carbonil]piperazin-1 -il}pi rimidi na monohidratada se agregaron 150 mg de paladio 10%/carbono, seguido por 23 horas de agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La materia insoluble se eliminó mediante filtración y el residuo obtenido por evaporación del solvente se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) y después se llevó a cabo la recristalización a partir de éter acetonitrilo-diisopropílico para obtener 83 mg de 4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)p¡ridin-2-carbonil]p¡perazin-1 -iljpirimidina como cristales incoloros.
Ejemplo 20 A 297 mg de 4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]-1 -(4-hidroxifenil)piperazina se agreg aron 623 mg de [1 ,3]dioxolan-2-ona y 147 mg de carbonato de potasio, seguido por 1 .5 horas de agitación a 1 00° C. Después de que la mezcla se enfrió a tem peratura ambiente, se agregaron agua y luego ácido cl orhíd rico 1 M a la sol ución de reacción, la cual se neutralizó después con una sol ución acuosa de bicarbonato de sodio saturada, seg uido por la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salm uera y después se secó en sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo-metanol) y después se llevó a cabo la recristalización a partir de acetato de etilo para obtener 41 mg de 2-(4-{4-[6-(3 ,4-dimetoxifeníl)piridin-2-carbonil]piperazin- 1 -il}fenoxi)etanol como cristales amarillo pálido.
Ejemplo 21 A una sol ución de 21 3 mg de 6-{4-[6-(3 ,4-d imetoxifenil)pirid in-2-carbonil]piperazin- 1 -il}piridin-3-ol en DM F (5 mi) se agregaron 81 mg de hidrocloruro de (2-cloroetil)dimetilamina y 43 mg de hidruro de sodio al 60% con enfriam iento con hielo. Después de 1 hora de agitación a una temperatura de 70° C en baño de aceite, se ag regó agua a la m ism a, seguido por extracción con acetato de etilo . La capa orgánica se lavó con salm uera y después se secó en sulfato de mag nesio an hidro y, posteriormente, se evaporó el solvente . El resid uo se purificó mediante cromatografía en colum na de gel de sílice (cloroformo a cloroform o- metanol) y el producto así obtenido (110 mg) se disolvió en etanol y se convirtió a su sal de oxalato mediante la adición de 40 mg de ácido oxálico. Después, la sal se recristalizó a partir de etanol para obtener 8 mg de oxalato de 1 -[6-(3,4-d¡metoxifenil)piridin-2-carbon¡l]-4-[5-(2-dimetilaminoetoxi)-2-pirid¡n]piperazina como cristales incoloros.
Ejemplo 22 A una solución de 4-[2-(4-{4-[6-(3,4-dirnetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazin-1 -il}fenoxi)etil]piperazin-1 -carboxilato de t-butiio en cloroformo (3 mi) se agregaron 0.427 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo, seguido por 2 días de agitación a temperatura ambiente. Adicionalmente, se agregaron a la misma 2 mi de cloroformo y un mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo y el todo se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó etanol a la mezcla de reacción y se recogieron cristales crudos mediante filtración y se recristalizaron a partir de metanol para obtener 114 mg de hidrato de tetrahidrocloruro 1-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]-4-[4-(2-pi erazin-1 -iletoxi)fenil]piperazina como cristales amarillo pálido.
Ejemplo 23 A una solución de 1.42 g de (±)-trans-1 -[6-(3,4-dimetoxifen¡l)piridin-2-carbonil]-2,5-dimetil-4-(nitrofenil)piperaz¡na en etanol (37 mi) y agua (13 mi) mezclados se agregaron 0.16 g de cloruro de amonio y 1.66 g de hierro reducido, seguido por 0.5 horas de calentamiento a reflujo. La solución de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo así obtenido, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó en sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporó él solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) y el compuesto obtenido se trató con una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo para formar su sal. Después, se evaporó el solvente y el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener 582 mg de hidrato de hidro cloruro de (±)-trans-4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]-2,5-dimetilpiperazin-1 -il}anilina como cristales amarillo pálido. En una manera similar a los Ejemplos anteriores, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 24 a 115 mostrados en las siguientes Tablas 6 a 8, respectivamente. Las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos 1 a 115 se muestran en las Tablas 6 a 8.
Ejemplos 1 6 a 147 A una solución de 13 mg (0.05 mmol) de ácido 6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carboxílico en DMF (0.7 mi) se agregaron una solución de DMF (0.06 mi) de cada una de varias aminas (0.06 mmol) y 25 mg de diisopropiletilamina. Después, se agregó a la misma una solución de 23 mg de hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3,-tetrametiluronio en DMF (0.3 mi), seguido por 24 horas de agitación a temperatura ambiente. Se agregó PS-isocianato (1.55 mmol/g, 100mg; Argonaut) y el todo se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de reacción se filtró y se agregaron 3 mi de cloroformo y 3 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio al filtrado, seguido por agitación. La capa de cloroformo se secó en sulfato de sodio anhidro y después se evaporó el solvente para obtener cada compuesto de los Ejemplos 116 a 147 mostrados en la siguiente Tabla 9. La estructura y datos fisicoquímicos de los compuestos individuales se muestran en la Tabla 9. Además, en las Tablas 10 a 13 se muestran estructuras de los otros compuestos de la invención. Estos pueden ser sintetizados fácilmente utilizando los métodos de producción anteriores, los métodos descritos en los Ejemplos son métodos obvios para aquellos expertos en la técnica, o métodos modificados de los mismos. Las siguientes abreviaciones se usan en las siguientes Tablas. REx: número de Ejemplo de Referencia, Ej: número de ejemplo, No: número de compuesto, dato: datos fisicoquímicos (F: FAB-MS (M + H) + , FN: FAB-MS (M-H)", El: EI-MS (M+), PF: punto de fusión (° C), NMR1: d (ppm) de picos característicos de 1H-NMR en CDCI3, NMR2: d (ppm) de picos característicos de 1 H-NMR en DMSO-d6, sal: sal y solvente contenido (Ox: oxalato, Fum: fumarato, columna objetivo: compuesto libre, el numeral delante de un componente, por ejemplo, 2.HC1 significa dihidrocloruro), Sin: método de producción (cada numeral Indica un número de ejemplo o número de Ejemplo de Referencia producido de manera similar), Me: metil, Et: etil, cPr: ciclopropilo, tBu: t-butil, Ph: fenil, Bn: bencil, Ac: acetil, Pip: piperidin-1 -il, Pip4:. piperidin-4-il, Mor: morfolin-4-il, Pipr: piperazin-1 -il y Pirr: pirrolidin-1 -il. Además, el número antes de cada substituyente muestra la posición de las substitución, por ejemplo, 2 Cl significa 2-cloro, 3,4-diMe significa 3,4-dimetil, 2,3,4-triMe significa 2,3,4-trimetilo, 4-Me-Pipr significa 4-metilpiperazin-1-il y 3,4-(OCH20) significa un grupo de 3,4-metilendioxi, respectivamente.
Tabla 2 Tabla 3 Tabla 3 (continuación) Tabla 4 Boc- ^ Tabla 5 Tabla 6 70 Tabla 7 Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 1 1 R ' No R ' No R ' 4-Pip 14 4-0(CH2)3-Pipr 15 4-(CH2)3CO2H 4-Pirr 17 4-SO(CH2)2- or 18 4-CH2N e2 4-O(CH2)3-Pip 20 4-SO(CH2)2-Pipr 21 4-N eCH2CO2H 4-0(CH2)3-Pirr 23 4-SO2(CH2)2- or 24 4-0(CH2)3(4-Me-Pipr) 4-SO(CH2)2-Pip 26 4-S02(CH2)2-P¡pr 27 4-SO(CH2)2N e2 4-SO(CH2)2-Pirr 29 4-NH(CH2)2-Mor 30 4-SO(CH2)2(4- e-Pipr) 4-S02(CH2)2-Pip 32 4-NH(CH2)2-Pipr 33 4-S02(CH2)2NMe2 -S02(CH2)2-Pirr' 35 4-NMe(CH2)2-Mor 36 4-S02(CH2)2(4-Me-P!pr) 4-NH(CH2)2-P¡p 38 4-NMe(CH2)2-P¡pr 39 4-NH(CH2)2N e2 4-NH(CH2)2-P¡rr 4.1 4-CO-Mor 42 4-NH(CH2)2(4-Me-Pipr) -NMe(CH2)2-Pip 44 4-CO-P¡pr 45 4-NMe(CH2)2N e2 4-N e(CH2)2-Pirr 47 3-CH=CHCO2H 48 4-NMe(CH2)2(4-Me-Pipr) 4-NHCH2C02H 50 2-F-4-OMe 51 4-CO(4-Me-Pipr) 4-(4-Me-Pipr) 53 2-Me-4-O e 54 4-CONH(CH2)2NMe2 3-CO2H 56 3-Ac-4-OMe 57 3-NMe2 3-Me-4-Ó e 59 3,4-diCI 60 3-NHCO(CH2)2NEt2 3-AC-4-OH 62 2,4-diF 63 3-NHCO-Pip4 2,4-diCI 65 2,3-diOMe 66 3,4-(OCH20) 2,3-diF 68 2,3-diCI 69 3,4-diF 3,5-diF 71 3,5-diCI 72 2,4-diOMe 3,4,-diOMe 74 3,5-diO e 75 3,4,5-triOMe Tabla 12 Tabla 13 R2 = Cl No R' No R' No R' 10 4-0 Me 102 4-CI 103 4-F 1 10 3-Ac 106 3-0(CH2)2NMe2 4 3-OCF3 105

Claims (10)

81 REIVINDICACIONES
1. Un derivado de piridina representado por la fórmula general (I) o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable: (en donde cada símbolo tiene el siguiente significado) R1 y R2: los mismos o diferentes entre ellos, H, un halógeno, un alquilo inferior, O-un alquilo inferior, 0-(un alquilo inferior substituido con halógeno(s)), NH2, NH-un alquilo inferior, N(un alquilo inferior)2, NHCO-un alquilo inferior, O-un alquiieno inferior-NH-un alquilo inferior, O-un alquiieno inferior-N(un alquilo inferior)2, O-un alquiieno inferior-C02R°, O-un alquiieno inferior-un anillo de hidrocarburo o O-un alquiieno inferior-un heterociclo, o R1 y R2 se combinan para formar -O-un alquiieno inferior-O-, R°: H, un alquilo inferior o CH2-(un fenilo substituido opcionalmente), R3 y R4: los mismos o diferentes entre ellos, H, un alquilo inferior substituido opcionalmente, un halógeno, C02Rc, CONH2, CON(R°)-(un alquilo inferior substituido opcionalmente), un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un heterociclo substituido opcionalmente, CO-(un alquilo inferior substituido opcionalmente), CO-(un anillo de 82 hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-(un heterociclo substituido opcionalmente) o CN, o R3 y R4 se combinan para formar un alquileno inferior u oxo, R5: H, un alquilo inferior, C02R°, CONH2, CON(R°)-un alquilo inferior, un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un heterociclo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-un heterociclo substituido opcionalmente, un alquenileno inferior-un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un alquenileno inferior-un heterociclo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-R5 , un alquileno inferior-CO2R0, CO-un alquilo inferior, CO-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-(un heterociclo substituido opcionalmente), CO-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), CO-O-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-O-un alquileno ¡nferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), CON(R°) (R56), C (R53) (R54) - R55 o un alquileno inferior-C (R53) (R54)-R55, R51: CO-un alquilo inferior, CO-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-(un heterociclo substituido opcionalmente), CO-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), CO-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), CN, OH, O-un alquilo inferior, 0-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), 0-(un heterociclo substituido opcionalmente), O-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo 83 substituido opcionalmente), O-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), S-un alquilo inferior, S-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), S-(un heterociclo substituido opcionalmente), S-un alquileno inferlor-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), S-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), NH(R°), N(R°)2, N(R°)-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), N(R°)-(un heterociclo substituido opcionalmente), N(R°)-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), N(R°)-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), N(R°)CO-un alquilo inferior, N(R°)CO-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), N(R°)CO-(un heterociclo substituido opcionalmente), N(R°)CO-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente), N(R°)CO-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), N(R°)CO-0-un alquilo inferior, N(R°)CO-0-un alquileno inferior-(un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente) o N(R°)CO-0-un alquileno inferior-(un heterociclo substituido opcionalmente), R53, R54 y R55: los mismos o diferentes entre ellos, H, un alquilo inferior, C02R°, CON(RQ)(R56), R51, o R56, R56: un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un heterociclo substituido opcionalmente, un alquileno ¡nferior-un anillo de hidrocarburo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-un heterociclo substituido opcionalmente, un alquileno inferior-R51 o un alquileno inferior-CO2R0, n: 0 o 1 , 84 siempre que (1 ) cuando R5 es u n grupo u nido a CO, o H, n representa 0 , y (2) cuando ambos de R3 y R4 son cada uno H , R5 representa un grupo diferente de metilo, acetilo o bencilo).
2. El derivado de piridina o una sal de la m isma farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R es O-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 es un halógeno , O-un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o O-un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-un anillo de hidrocarbu ro, y R3 y R4 son cada uno H , un alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, u oxo.
3. El derivado de piridina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R5 es un anillo de hidrocarburo sustituido opcionalmente o un heterociclo sustituido opcionalmente.
4. El derivado de piridina o una sal de la m isma farm acéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual se selecciona del grupo q ue consiste de 1 -[6-(3 ,4-dimetoxifenil)pir¡d in-2-carbonil]-4-(4-metoxifenil)piperazina, 1 -(4-{4-[6-(3-ciclopropilmetox¡-4-metoxifenil) piridin-2-carbon il]piperazin-1 -il}fenil)etanona, 1 -(6-bromo-2-piridil)-4-[6-(3,4-dimetoxifenil) piridin-2-carbonil]piperazina, 4'-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil) piridin-2-carbonil]piperazin-1 -iljacetanilida , 3-dietilamino-4'-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]piperazi n-1 -i.l}propananilida , 4-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)p¡rid in-2-carbonil]piperazin-1 -il}fenil)morfolina, ¦ 1 -[2-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)pir¡din-2-carbonil]piperazin- 1 -il}fenoxi)etil]piperidin-4-ol , 4-{2-[(6-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil) pir¡din-2-carbonil]piperazin-1 -il}-3-pirid il)oxi]etil}m orfolina, 85 ácido trans-5-(4-{4-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-carbonil]-2,5-dimetil iperazin-1 - il}fenil)pentanóico, y 1 -[6-(3,4-dimetoxifenil)pirid¡n-2-carbonil]-4-{4-[(1 -óxido-4-p¡ridil)metoxi]fen¡l}piperadina.
5. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de piridina de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que es un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 4.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que es un agente para prevención o tratamiento para enfermedades respiratorias.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que es un agente para prevención o tratamiento para asma bronquial.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que es un agente para prevención o tratamiento para enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
10. Un derivado del ácido piridincarboxílico representado por la fórmula general (Ha): (en donde: R a; un halógeno, un alquilo inferior, O-un alquilo inferior, 0-(un 86 alquilo inferior sustituido con halógeno(s)), NH2, NH-un alquilo inferior, N(un alquilo ¡nferior)2, NHCO-un alquilo inferior, O-un alquileno inferíor-NH-un alquilo inferior, O-un alquileno infer¡or-N(un alquilo inferior)2, O-un alquileno inferior-C02R°, O-un alquileno inferior-un anillo de hidrocarburo, o O-un alquileno inferior-un heterociclo, R2a: H o un grupo descrito en R1a, o R a y R2a se combinan para formar -O-un alquileno inferior-O-, siempre que (1) cuando R2a es H, R1a representa un grupo diferente a metilo, etilo, OMe, NH2, NHMe o Cl, y (2) cuando R2a es metilo, R a representa un grupo diferente a metilo, respectivamente).
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MXPA03011629A MXPA03011629A (es) 2001-06-15 2002-06-13 Derivado de fenilpiridincarbonilpiperazina.

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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1395289T3 (da) * 2001-06-07 2011-03-28 Christine Dr Sang Behandling af neuropatisk smerte med en N-methyl-D-aspartat- (NMDA-)receptorantagonist
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
ATE556056T1 (de) 2003-07-29 2012-05-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridylderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
NZ545265A (en) 2003-07-30 2009-11-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes
KR20060036106A (ko) 2003-07-30 2006-04-27 제논 파마슈티칼스 인크. 피리딜 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
EP2316826A1 (en) * 2003-07-30 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutics agents
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US20070167450A1 (en) * 2003-11-20 2007-07-19 Astellas Pharma Inc. Agent for treating chronic pelvic pain syndrome
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
CN1953968B (zh) 2004-05-17 2012-10-10 大塚制药株式会社 噻唑化合物及其用途
BRPI0418939A (pt) * 2004-07-06 2008-04-08 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de nicotinamida e sua utilização como agentes terapêuticos
US7592343B2 (en) * 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101084207A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
BRPI0515477A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos bicìclicos e o uso dos mesmos como inibidores de estaroil-coa-desaturase (scd)
EP2316458A1 (en) * 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
WO2007143422A2 (en) 2006-05-30 2007-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
AU2008230710B2 (en) * 2007-03-27 2014-04-10 Omeros Corporation The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
NZ584998A (en) 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
CA2711865A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Astellas Pharma Inc. A pathological animal model simultaneously developing testicular pain or discomfort behaviors and urinary frequency
CN101597278B (zh) 2008-06-04 2013-04-17 中国中化股份有限公司 酰胺类化合物及其制备与应用
US9212177B2 (en) * 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
PL2614052T3 (pl) 2010-09-08 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Co Nowe analogi piperazyny jako środki przeciw wirusowi grypy o szerokim spektrum
WO2012044531A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel piperazine analogs with substituted heteroaryl groups as broad-spectrum influenza antivirals
CA3078769A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridine carbonyl derivatives and therapeutic uses thereof as trpc6 inhibitors
US11485740B2 (en) * 2018-02-15 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
EP3752503A1 (en) * 2018-02-16 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of trpc6
EP3959206A1 (en) * 2019-04-12 2022-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of trpc6
RU2735502C1 (ru) * 2020-01-09 2020-11-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Удмуртский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук Аэрозоль для ингаляций при обструктивном бронхите

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56115784A (en) 1980-02-15 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
CZ141795A3 (en) * 1992-12-02 1995-11-15 Pfizer 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
PT869945E (pt) * 1995-06-07 2003-09-30 Pfizer Derivados dos dieteres de catecol uteis como agentes farmaceuticos
JP2001504457A (ja) * 1996-11-01 2001-04-03 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法
ID21698A (id) * 1996-11-15 1999-07-15 Darwin Discovery Ltd Karboksamida-karboksamida aril bisiklik dan penggunaan terapinya
US6849660B1 (en) * 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds

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