JP6574289B2 - 多発性硬化症を治療するためのレチノイン酸関連核内オーファン受容体拮抗剤である置換された２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−１−オン - Google Patents

多発性硬化症を治療するためのレチノイン酸関連核内オーファン受容体拮抗剤である置換された２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−１−オン Download PDF

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Description

本発明は、化合物、その合成、及び、レチノイン酸関連核内オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγの拮抗剤、逆作動剤、調節剤、及び／又は阻害剤としてのその利用に関する。とくに、本発明は、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγを変調する、置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン化合物に関する。本発明の化合物は、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγの活性の調節、及び、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγにより媒介される疾患又は状態、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性大腸炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、痛み、肥満、糖尿病、脂質異常症、骨粗鬆症、喘息、神経変性疾患、及び癌などのヒト自己免疫疾患に関連する病態などの治療のために有用である。
多発性硬化症（ＭＳ）は、脳及び脊髄の軸索の周囲にある脂肪性の髄鞘を損傷するＣＮＳ（中枢神経系）の自己免疫性炎症性脱髄疾患である。この髄鞘の損傷、破壊、及び損失、又は傷跡（硬化又はプラーク）により、広範囲のスペクトルの症状がもたらされる。ＭＳは、米国において約４０万人、世界中でほぼ２５０万人を冒す慢性の身体障害性疾患である。ＭＳは、筋肉の制御及び強度の喪失、疲労、虚弱、視力の喪失、痙攣、平衡、感覚、膀胱及び腸の問題、しびれ、視覚喪失、震え、及び鬱などの精神機能障害を含む症状により、個人の生活の質に大いに、そして不利に影響を及ぼす。ＭＳのケアには、米国だけで、年間ほぼ１３０億ドルの費用がかかると推定される。
炎症性サイトカイン及びその受容体は、ＭＳの障害の進行において重要な役割を有しており、炎症誘発性及び抗炎症性サイトカインのレベルは、ＭＳの疾病活動度の変化と関係があることが分かってきた。近年、可能な治療は、一般に、疾患修飾薬（ＤＭＤ）により、再発を治癒し（経口プレドニゾン及びメチルプレドニゾロン静脈内投与）、症状を管理し、及び病態の進行を低減させる戦略に集中している。これは、免疫調節（β−インターフェロン）療法（アボネックス、ベータセロン、レビフ、及びExtavia）などの再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）薬、モノクローナル抗体薬（タイサブリ、レムトラーダ）、他の免疫抑制薬（ミトキサントロン）、コパキソン（酢酸グラチラマー注射）、及び経口薬、テリフルノミド、フィンゴリモドなどを含むが、これらの薬品は疾患の再発を治癒又は予防するものではない。フィンゴリモドなどの既存の経口ＤＭＤに加えて、最近認可されたテクフィデラ（ＢＧ−１２又はフマル酸ジメチル）、及び、まだ認可されておらず、第３相の臨床開発にあるラキニモドやマシチニブ（経口免疫調節薬）などのその他の治験薬が、日和見感染、抗体刺激、肝毒性及び腎毒性を引き起こすことが報告されている。標的特異性阻害剤又は拮抗剤は、髄鞘形成、神経修復、神経保護を促進するであろう。疾患の抑制及び神経変性の停止は、これらの有害事象の多くを除去するであろう。
現在、フィンゴリモド、クラドリビン、及びテクフィデラなどの経口ＤＭＤ薬だけでなく、様々な臨床開発の段階にあるラキニモドやマシチニブなどの約４６の他の治験薬が、日和見感染、抗体刺激、及び肝毒性及び腎毒性を含む深刻な有害事象を引き起こすことが報告されている。したがって、より良好な毒性プロフィールを持つ有効なＭＳ薬が引き続き必要とされている。標的特異性阻害剤又は拮抗剤は、髄鞘形成、神経修復、神経保護を促進し、これらの有害事象の多くを除去するであろう。
開発中のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）（アレムツズマブ、オクレリズマブ、及びダクリズマブ）ＤＭＴを含む、使用可能な薬剤のリスクベネフィットプロファイルを支持する証拠は、いまだ完全には出てきていない。これらの承認薬及び未承認の治験薬の多くは、日和見感染、抗体刺激、肝毒性及び腎毒性を含む深刻な有害事象を引き起こす。したがって、ＭＳは、依然として、疾患に対する免疫療法及び／又は神経保護効果を有する革新的な治療法の重要なターゲットである。この機会に、我々は、ＭＳの治療のための魅力的なターゲットとして、臨床的に関連するＲＯＲγｔに対する研究の焦点を強くした。核内ホルモン受容体としてのＲＯＲγｔは、ヘルパー型Ｔ１７（Ｔｈ１７）細胞の分化の主要調節因子である。Ｔｈ１７細胞は、通常、感染に応答して産生されるが、自己免疫疾患の進行に関連している。いくつかの前臨床段階のリードＲＯＲγｔ及びＲＯＲγ反作動薬が報告されている。例えば、アゾール系殺菌剤、T0901317、SR1001、ウルソル酸、VPR-66、ジゴキシン、及びヘキサフルオロ−置換スフファモイルチアゾールが、自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて効能を示した。少なくとも１２の会社、Lycera／Merck、Karo Bio／Pfizer、Phenex／J&J、Orphagen／JT（OR-1050/T0901317、５μM）、Tempero／GSK（TMP-778、GSK-805）、Exelixis／BMS、帝人／Amgen、Cognoci（COG112）、Innovimmune（INV-17）、Visionary、4SC Discovery、及びGenentechが、臨床段階で開発中の低分子ＲＯＲγｔプログラムを有している。経口投与後に、ミエリン崩壊を救い、脳の神経繊維及び脊髄を修復する、脳浸透性ＲＯＲγｔ特異的拮抗薬の同定は、ＭＳの治療法の発展のために重要なアプローチとなろう。クレームされた式Ｉの置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンのクラスの化合物が、効能のある脳浸透性の経口投与可能なＲＯＲγｔ拮抗薬として、及び、クレームされた疾病の治療のための新規な薬剤としての低分子量候補化合物として発見された。
本発明は、レチノイン酸関連核内オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγを標的とする低分子拮抗薬を含む。ＲＯＲγｔは、キーとなる転写因子であり、ＣＤ４＋Ｔ細胞の特有のサブセットであるヒトＴｈ１７（ヘルパーＴ１７）細胞のマスターレギュレーターである。ＲＯＲγｔは、細胞の分化、機能、及びＴｈ１７によるインターロイキンＩＬ−１７（ＩＬ−１７産生ヘルパーＴリンパ球）の放出を制御し、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性大腸炎、乾癬、ＣＯＰＤ、痛み、肥満、糖尿病、脂質異常症、骨粗鬆症、喘息、神経変性疾患、及び癌などのヒト自己免疫疾患の免疫病理の媒介を助長する。
さらに、本発明のレチノイン酸関連核内オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγ拮抗薬である置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンは、胃癌、結腸癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、扁平上皮及び膀胱癌、髄芽腫、肝細胞癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、乳癌及び卵巣癌、ユーイング肉腫、及び骨関連癌疾患を含む複数の癌の治療に有用であろう。式Ｉの特許請求の範囲の治療方法、及び本出願においてそれに関連する特許請求の範囲は、式Ｉに係る化合物又はその医薬上許容される塩、フォーミュレーションの安全かつ有効な服用量を患者に投与することを含む。
ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）又はプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）接種を用いたマウスへの自己免疫性ＭＳ状態の導入により、ＲＯＲγｔの活性化、及び炎症性サイトカインＩＬ−１７Ａ（ＩＬ−１７）、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２をリクルートするＴｈ１７細胞の分化がもたらされる。ＲＯＲγｔ欠損Ｔ細胞を有するマウスは、疾患の減弱と、組織に浸潤したＴｈ１７細胞の欠乏がみられた。したがって、ＲＯＲγｔは、免疫恒常性のキーレギュレーターであり、有望な多発性硬化症の治療標的である。本発明において、独自のフラグメント−フィールドドラッグデザイン（ＦＦＤＤ）ベースの技術の使用、及び、独自に設計した特定のＲＯＲγｔアイソフォームアッセイ、効能のある新規な低分子置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンシリーズ、及び特定のＲＯＲγｔ拮抗薬（反作動薬）、及び、HEK 293細胞におけるＲＯＲγｔにより活性化されたＩＬ−１７Ａ Prom/LUCPorterアッセイ、ＣＤ４＋Ｔ細胞アッセイから放出されたＩＬ−１７におけるその証明されたＲＯＲγｔ活性だけでなく、BALB/cマウス実験においてin vivoでのＩＬ−１７産生の阻害、及び式Ｉの置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンシリーズの化合物のC57/BL6又はBALB/cマウスに誘導されたＭＯＧ３５−５５、SJL/Jマウスに誘導されたＰＬＰ１３９−１５１（プロテオリピドタンパク質）、及びメスのBALB/cマウスに誘導されたタイラーマウス脳脊髄炎ウイルス誘導による脱髄疾患（ＴＭＥＶ−ＩＤＤ）、メスのSJL/Jマウスに誘導された急性／再発ＥＡＥモデルに対する効果が特許請求される。
本発明は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーに対して活性な化合物に関し、具体的には、ＲＯＲγｔ、及び、一般に、ＲＯＲα、−β、及び−γ（ＮＲ１Ｆ１−３又はＲＯＲＡ−Ｃ）、その２つのアイソフォーム、γ１及びγ２（ＲＯＲγｔ／ＲＯＲ−γＴ）、及びこの核内ホルモン受容体スーパーファミリーの変異体、及びこれらの核内ホルモン受容体スーパーファミリーの活性の調節に関連する疾患及び状態の治療におけるこれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、下記に示される式Ｉの化合物に関する。このように、本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性大腸炎、乾癬、ＣＯＰＤ、痛み、肥満、糖尿病、脂質異常症、骨粗鬆症、喘息、神経変性疾患、及び癌などのヒト自己免疫疾患の免疫病理の変調を含む治療方法に使用可能な新規な化合物として、ＲＯＲα、−β、及び−γ、とくにＲＯＲγｔの阻害及び／又は調節を含む治療方法のための化合物の新規な使用を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物、その医薬上許容される組成物、塩、その合成、及びそのような化合物を含むＲＯＲｇｔ及びＲＯＲｇの阻害剤としてのその使用、及び多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性大腸炎、乾癬、ＣＯＰＤ、痛み、肥満、糖尿病、脂質異常症、骨粗鬆症、喘息、神経変性疾患、及び癌などのヒト自己免疫疾患の様々な免疫病理の治療におけるその使用方法に関する。
置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを含有するＲＯＲγｔ拮抗薬と錯形成したＲＯＲγｔのＸ線結晶構造。 置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンシリーズを含有するＲＯＲｇ拮抗薬のＲＯＲγｔ媒介ＩＬ−１７Ａプロモーター活性に対する効果。 ＲＯＲγｔ媒介ＩＬ−１７Ａの用量反応曲線。 置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンシリーズＲＯＲｇ拮抗薬のＲＯＲγｔ媒介ＩＬ−１７Ａプロモーター活性に対する効果。 ＲＯＲγｔ媒介ＩＬ−１７Ａの用量反応曲線。 置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンシリーズによるサイトカインＩＬ−１７阻害。 メスのＣ５７／ＢＬ６マウスにおけるＭＯＧ３５−５５誘発性ＥＡＥに対する試験化合物の効果。 ＥＡＥマウス（メスのＣ５７／ＢＬ６）の体重に対する試験化合物及びフィンゴリモド投与の効果。
本発明の化合物は、式Ｉにより記述される化合物又はその医薬上許容される塩であって、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、
であり、又は、
Ｒ１は、１〜６の独立したハロ置換基により置換された、又は無置換のＣ１−４アルキルであり、又は、
Ｒ１は、それぞれが、１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、トリフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル、
置換基により置換された、又は無置換のフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルであり、
ｍは、０又は１であり、
点線は、ｍ＝１である場合のオプションの二重結合を示し、
Ｒ２又はＲ３は、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
であり、又は、
Ｒ２又はＲ３は、それぞれ独立に、０〜５の独立したハロ、トリフルオロメトキシ置換基により置換された、又は無置換のフェニルであり、
ｎは、２又は３個の炭素鎖であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする化合物又はその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物は、下記の化合物を中間生成物として用いて生成されてもよい。
したがって、本発明は、これらの化合物を含む。
本発明のある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であり、ＸはＯであり、他の変数は式（Ｉ）について上記で定義された通りである。
本発明の本態様のある実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であり、ＸはＯであり、Ｒ１は
であり、他の変数は式（Ｉ）について上記で定義された通りである。
本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であり、ＸはＯであり、Ｒ１は
であり、他の変数は式（Ｉ）について上記で定義された通りである。
本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であり、ＸはＯであり、Ｒ１は１〜６の独立したハロ置換基により置換された、又は無置換のＣ１−４アルキルであり、他の変数は式（Ｉ）について上記で定義された通りである。
本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であり、ＸはＯであり、Ｒ１は１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、
置換基により置換された、又は無置換のフェニルであり、他の変数は式（Ｉ）について上記で定義された通りである。
本発明の本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であり、ＸはＯであり、Ｒ１は１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、
置換基により置換された、又は無置換のピリジニルであり、他の変数は式（Ｉ）について上記で定義された通りである。
本発明の本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であり、ＸはＯであり、Ｒ１は１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、
置換基により置換された、又は無置換のピラゾリルであり、他の変数は式（Ｉ）について上記で定義された通りである。
本発明のある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉａ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、
であり、又は、
Ｒ１は、１〜６の独立したハロ置換基により置換された、又は無置換のＣ１−４アルキルであり、又は、
Ｒ１は、それぞれが、１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、
置換基により置換された、又は無置換のフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルであり、
点線は、オプションの二重結合を示し、
Ｘ１及びＸ２は、個々に、Ｃ、Ｎ、又はＯであって、少なくとも１個はＣではなく、
Ｒ５は、なし、ハロ、又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、ハロ、又はＣ１−４アルキルである。
本発明のある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉａ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、
であり、又は、
Ｒ１は、１〜６の独立したハロ置換基により置換された、又は無置換のＣ１−４アルキルであり、又は、
Ｒ１は、それぞれが、１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、
置換基により置換された、又は無置換のフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルであり、
点線は、オプションの二重結合を示し、
Ｘ１及びＸ２は、個々に、Ｃ、Ｎ、又はＯであって、少なくとも１個はＣではなく、
Ｒ５は、なし、ハロ、又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、ハロ、又はＣ１−４アルキルである。
本発明のある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉａ）により記述される化合物及びその医薬上許容される塩であって、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、
であり、又は、
Ｒ１は、１〜６の独立したハロ置換基により置換された、又は無置換のＣ１−４アルキルであり、又は、
Ｒ１は、それぞれが、１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、
置換基により置換された、又は無置換のフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルであり、
点線は、オプションの二重結合を示す。
本発明の化合物は、下記を含む。
本発明の化合物は、更に下記を含む。
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される次の用語は、下記で説明される意味を有する。
「アルキル」は、炭素原子が１〜６、好ましくは１〜４の飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、又は２−プロピルである。飽和直鎖アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含み、他方、飽和分岐鎖アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどを含む。環状アルキルは、本明細書では「シクロアルキル」という。
不飽和アルキルは、少なくとも１つの隣接する炭素原子間の二重又は三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」という）。直鎖及び分岐鎖アルケニルの代表例は、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどを含み、他方、直鎖及び分岐鎖アルキニルの代表例は、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。
「Ｃ０−４アルキル」は、炭素原子が０、１、２、３、又は４つのアルキルを指す。炭素原子が０のＣ０−４アルキルは、末端の場合は水素原子であり、鎖内の場合は直接結合である。
「アルキレン」は、炭素原子が１〜６個の直鎖飽和２価炭化水素基又は炭素原子が３〜６個の分岐鎖飽和２価炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどであり、好ましくは、メチレン、エチレン、又はプロピレンである。
「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜８個の飽和環式炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
「アルコキシ」は、−ＯＲａ基を意味し、ここで、Ｒａは上記で定義されたアルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ及びクロロである。
「ハロアルキル」は、１以上、好ましくは、１、２、又は３個の同一又は異なるハロ原子で置換されたアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などである。
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲｂ基を意味し、ここで、Ｒｂは上記で定義されたハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、２，２−ジクロロプロポキシなどである。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基を意味し、ここで、Ｒｃは水素原子、又は上記で定義されたアルキル又はハロアルキルであり、例えば、ホルミル、アセチル、トリフロロアセチル、ブタノイルなどである。
「アリール」は、完全に共役されたπ電子系を有する炭素原子が６〜１２個の、全て炭素の単環又は縮合環（すなわち、隣接する炭素原子の組を共有する環）基を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルであるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されても置換されなくてもよい。とくにそうではないと明記しない限り、「置換されたアリール」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリーロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）からなる群から独立して選択された１以上、より好ましくは、１、２、又は３、更に好ましくは、１又は２個の置換基で置換されたアリール基を指す。
「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子として、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された１、２、３、又は４個の環内のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、更に、完全に共役されたπ電子系を有する単環又は縮合環（すなわち、隣接する炭素原子の組を共有する環）基を指す。置換されないヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、及びカルバゾールであるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよいし、例えば、５−メチルチアゾリルなどのように、置換されていてもよい。とくにそうではないと明記しない限り、「置換されたヘテロアリール」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）からなる群から独立して選択された１以上、より好ましくは、１、２、又は３、更に好ましくは、１又は２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
「炭素環」は、３〜１４個の環炭素原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族環式を指す。「炭素環」という用語は、飽和であっても部分的に不飽和であっても、オプションで置換された環も指す。「炭素環」という用語は、アリールを含む。「炭素環」という用語は、例えば、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルのように、１以上の芳香族又は非芳香族環に縮合された脂肪族環であって、基又は結合点が脂肪族環上にあるものも含む。炭素環基は、置換されていても置換されていなくてもよい。とくにそうではないと明記しない限り、「置換された炭素環基」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）からなる群から独立して選択された１以上、より好ましくは、１、２、又は３、更に好ましくは、１又は２個の置換基で置換された炭素環基を指す。
「複素環」は、３〜１４個の環原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族環式であって、１、２、又は３個の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるものを指す。１又は２個の炭素原子がオプションでカルボニル基に置換されてもよい。「複素環」という用語は、ヘテロアリールを含む。とくにそうではないと明記しない限り、「置換された複素環基」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）、アラルキル、ヘテロアラルキル、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノ、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノアルキル、及び、−ＣＯＲｄ（Ｒｄはアルキル）からなる群から独立して選択された１以上、好ましくは、１、２、又は３個の置換基で置換された複素環基を指す。より具体的には、複素環基という用語は、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、ピロリジノ、モルホリノ、４−シクロプロピルメチルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−エチルオキシカルボニルピペラジノ、３−オキソピペラジノ、２−イミダゾリドン、２−ピロリジノン、２−オキソホモピペラジノ、テトラヒドロピリミジン−２−オン、及び、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルを含むそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。特定の実施の形態において、複素環基は、オプションで、ハロ、アルキル、カルボキシで置換されたアルキル、エステル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノ、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノアルキル、又はジアルキルアミノから独立して選択された１又は２個の置換基で置換される。
「選択的」又は「オプションで」とは、後に続いて記述される事象又は状況が生じても生じなくてもよく、その記述が、事象又は状況が生じる例も生じない例も含むことを意味する。例えば、「オプションでアルキル基により置換された複素環基」とは、アルキルがあってもなくてもよく、この記述が、複素環基がアルキル基により置換された状態と、複素環基がアルキル基により置換されない状態とを含むことを意味する。
最後に、とくにそうではないと明記しない限り、本明細書で用いられる「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置き換えられた上記の基のいずれか（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環など）を意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ）」）の場合、２つの水素原子が置き換えられる。本発明の文脈の範囲内で、「置換基」は、指定のない場合、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＮＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＮＲｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅを含み、ここで、Ｒｅ及びＲｆは、同一又は異なり、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロシクルアルキル、又は置換されたヘテロシクルアルキルである。
同一の分子式を有するが、性質、それらの原子の結合順、又はそれらの原子の空間的配置が異なる化合物を、「異性体」という。原子の空間的配置が異なる異性体を「立体異性体」という。互いに鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」といい、互いに重なり合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」という。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基が結合している場合、１組のエナンチオマーが生じうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けられ、カーン・プレローグ順位則（Cahn, R., Ingold, C., and Prelog, V. Angew. Chem. 78:413-47, 1966; Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5:385-415, 511, 1966）によりＲ−及びＳ−で記述され、又は、分子が偏光面を回転させる方向により、右旋性又は左旋性と（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体と）呼ばれる。キラル化合物は、それぞれ個々のエナンチオマーとして、又は、それらの混合物として存在しうる。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有してもよい。このような化合物は、個別の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として生成されてもよいし、それらの混合物として生成されてもよい。別段の指定がない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、それらの個々のエナンチオマー及び混合物の双方、ラセミ体又はその他を含むことを意図されている。立体化学の測定及び立体異性体の分離の方法は、当該分野においてよく知られている（Ch. 4 of ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 第４版, March, J., John Wiley and Sons, New York City, 1992の議論を参照）。
本発明の化合物は、互変異性及び構造異性の現象を示してもよい。本発明は、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγの活性を変調する能力を有する全ての互変異性体又は構造異性体及びそれらの混合物を包含し、互変異性体又は構造異性体のいずれかに限定されない。
本発明の化合物は、人などの生物の体内で酵素により代謝され、プロテインキナーゼの活性を変調することができる代謝物質を生成するであろうと考えられる。このような代謝物質は、本発明の範囲に属する。
本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、そのまま患者に投与されてもよいし、上記の物質が適切な担体又は付形剤と混合された医薬組成物で投与されてもよい。薬の製剤及び投与の技術は、例えば、REMINGTON'S PHARMACOLOGICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, PA, 最新版にある。
「医薬組成物」は、本明細書に記載された１以上の化合物又はその医薬上許容される塩又はプロドラッグと、他の化学的成分、例えば医薬上許容される付形剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を容易にすることである。
「医薬上許容される付形剤」は、化合物の投与を更に容易にするために医薬組成物に追加される不活性物質を指す。付形剤の非限定的な例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及びでんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールを含む。
「医薬上許容される塩」は、親化合物の生物学的利用能及び特性を維持したそれらの塩を指す。このような塩は、（１）親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、（Ｄ）−又は（Ｌ）−リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸、好ましくは塩酸又は（Ｌ）−リンゴ酸との反応により得られる酸付加塩、又は、（２）親化合物に存在する酸性プロトンのいずれかが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置換された場合、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位された場合に形成される塩を含んでもよい。
本発明の化合物は、プロドラッグとして作用してもよいし、プロドラッグとして作用するように設計されてもよい。「プロドラッグ」は、生体内で親薬剤に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、ある状況においては、親薬剤よりも容易に投与することができるので、しばしば有用である。それらは、例えば、親薬剤が経口で投与できなくても、経口投与により生物学的に利用可能でありうる。プロドラッグは、親薬剤よりも高い医薬組成物への可溶性を有してもよい。プロドラッグの非限定的な例は、エステル（「プロドラッグ」）、リン酸塩、アミド、カルバミン酸塩、又は尿素として投与される本発明の化合物であろう。
「治療上有効量」は、治療している障害の症状の１以上をある程度除去するであろう、投与される化合物の量を指す。多発性硬化症の治療に関して言えば、治療上有効量は、（１）筋肉の制御及び強度の喪失の改善、（２）疲労及び虚弱の低減、（３）視力の喪失の安定化、（４）痙攣の低減、（５）平衡感覚の増大、（６）膀胱及び腸の問題の低減、（７）しびれの低減又はＭＳに関連した１以上の症状の除去の効果を有する量を指す。
本明細書で使用される「疾病」という用語は、レチノイン酸関連核内オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγが役割を果たすと知られている任意の疾病又は他の有害な状態を意味する。「疾病」という用語は、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγモジュレーターによる治療により緩和されるこれらの疾病又は状態も意味する。
本明細書で使用される「（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγ活性媒介状態」又は「疾患」という用語は、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγの活性が役割を果たすと知られている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。「（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγ活性媒介状態」という用語は、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγ阻害剤による治療により緩和されるこれらの疾患又は状態も意味する。
本明細書で使用される「投与する」又は「投与」という用語は、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、又は、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγ関連障害の予防又は治療の目的で、生物に供給することを指す。
好適な投与の経路は、経口、直腸内、経粘膜、又は腸内投与、又は、筋肉、皮下、脊髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、又は眼球内注射を含むが、これらに限定されない。ある実施の形態において、好ましい投与の経路は、経口及び静脈注射である。
本発明の医薬組成物は、当分野でよく知られたプロセス、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和（levigating）、乳化、カプセル化、封入（entrapping）、又は凍結乾燥プロセスにより製造されてもよい。
本発明に係る使用のための医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用可能な製剤への調製を容易にする賦形剤及び補助剤を含む、１以上の医薬上許容される担体を使用して、従来の任意の方法で製剤されてもよい。好適な製剤は、選択された投与経路に依存する。
注射用に、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水バッファなどの生理的に互換なバッファに製剤されてもよい。経粘膜投与用に、浸透される障壁に好適な浸透剤が製剤に用いられる。このような浸透剤は、当分野において一般に知られている。
経口投与のために、化合物は、活性化合物を当分野においてよく知られた医薬上許容される担体と組み合わせることにより製剤されてもよい。このような担体は、本発明の化合物を患者が経口で摂取するために、タブレット、丸剤、トローチ、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤することを可能とする。経口のための医薬の調整は、固体賦形剤を用いて、得られた混合物をオプションで粉砕し、顆粒混合物をプロセシングし、必要に応じて他の適当な助剤を添加した後、錠剤又は糖剤コアを得ることによって、製造することができる。適当な賦形剤は、とくに、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、イネ澱粉、及びジャガイモ澱粉などのセルロース調製物、及び、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの他の物質である。必要であれば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸などの崩壊剤が添加されてもよい。アルギン酸ナトリウムなどの塩が更に用いられてもよい。
糖剤コアは適当な被覆を有する。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これらの溶液はオプションでアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルバポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい。活性化合物の投与量の異なる組合わせを識別又は特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖剤被覆に添加してもよい。
経口的に使用可能な医薬組成物は、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセルや、ゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセル剤は、例えば、ラクトース、澱粉などの結合剤、及び／又は、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び、オプションで安定剤などの充填剤を混合された活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、適当な液体、例えば、脂肪油、液状パラフィン、又は液状ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁されてもよい。これらの薬剤に、安定剤が更に添加されてもよい。使用可能な医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル剤を含む。カプセル剤又は丸剤は、光から活性化合物を保護するために、茶色のガラス又はプラスチックボトルに詰められてもよい。活性化合物のカプセル剤を含むコンテナは、制御された室温（１５〜３０℃）で貯蔵されるのが好ましい。
吸入による投与のために、本発明に係る使用方法のための化合物は、加圧パック又はネブライザー、及び、適当な噴射剤をガスを使用して、エーロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。噴射剤の非限定的な例は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素である。加圧エーロゾルの場合において、計量した量を送出する弁を設けることにより、投与単位を制御してもよい。吸入器又は注入器において使用するために、化合物とラクトース又は澱粉などの適当な粉末状基剤との粉末状混合物を含む、例えばゼラチンなどのカプセル又はカートリッジが製剤されてもよい。
化合物は、例えば、ボーラス注射又は連続的な点滴による、非経口投与のために製剤されてもよい。注射用の製剤は、例えば、保存剤を添加されたアンプル又は多投与容器などの投与単位の形態で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性媒質中の懸濁液、溶液、又は乳濁液のような形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの製剤材料を含んでもよい。
非経口投与のための医薬組成物は、活性化合物の水溶性の形態、例えば塩の水溶液を含むが、これに限定されない。また、活性化合物の懸濁液は、親油性の媒質中で調製されてもよい。好適な親油性溶媒は、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームなどの材料を含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含んでもよい。高濃度の溶液の調製を可能とするために、懸濁液は、オプションで、適当な安定剤、及び／又は、化合物の溶解度を増加させる物質を更に含んでもよい。
または、活性成分は、使用の前に、無菌の発熱物質を含まない水などの適当な媒質で構成するために、粉末の形態であってもよい。
この化合物はまた、例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用いた坐剤又は停留浣腸などの直腸内組成物に調剤されてもよい。
上記の製剤に加えて、この化合物はまた、デポー（depot）調製物として製剤されてもよい。そのような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉注射により投与されてもよい。本発明の化合物は、適切なポリマー物質又は疎水性物質を用いて（例えば，薬理学的に許容される油中の乳剤として）、イオン交換樹脂を用いて、又は、溶解性が乏しい誘導体（非限定的な例として、溶解性が乏しい塩）として、この投与経路のために製剤されてもよい。
本発明の疎水性化合物のための医薬用の担体の非限定的な例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及びＶＰＤ共溶媒系などの水性相を含む共溶媒系である。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで必要な体積に調整される。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、全身的投与においてそれ自体が生じる毒性が低い。当然、このような共溶媒系の比率は、その溶解度及び毒性の特性を破壊することなく、相当に変化されてもよい。さらに、共溶媒成分の同一性が変化されてもよい。例えば、他の毒性の低い非極性界面活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用されてもよいし、ポリエチレングリコールのフラクションサイズが変化されてもよいし、ポリビニルピロリドンなどの他の生物適合性ポリマーがポリエチレングリコールの代わりに使用されてもよいし、デキストロースが他の糖または多糖に置き換えられてもよい。
または、疎水性医薬化合物のための他のデリバリーシステムが使用されてもよい。リポソーム及びエマルジョンは、疎水性薬物のための送出媒質又は担体のよく知られている例である。さらに、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒が使用されてもよいが、しばしば、毒性がより大きいという代償が伴う。
さらに、化合物は、徐放性システム、例えば、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを使用して送達されてもよい。種々の徐放性材料が確立されており、当業者によく知られている。持続放出性カプセル剤は、それらの化学的特性に依存して、化合物を数週から１００日までにわたって放出することができる。治療剤の化学的特性及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための更なる戦略が用いられてもよい。
本明細書の医薬組成物はまた、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでもよい。そのような担体又は賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーを含むが、これらに限定されない。
本発明の（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγ変調化合物の多くは、クレームされた化合物が正電荷又は負電荷を有する種を形成する、生理学的に許容される塩として提供されてもよい。化合物が正電荷を有する部分を形成する塩の非限定的な例は、第４級アンモニウム（本明細書の別の部分で定義される）の、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩などの塩を含み、ここで、第４級アンモニウム基の窒素原子は、適切な酸と反応した本発明の選択された化合物の窒素原子である。本発明の化合物が負電荷を有する種を形成する塩の非限定的な例は、化合物のカルボキシル基と適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２など）との反応により形成された、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩を含む。
本発明における使用に好適な医薬組成物は、所期の目的、例えば、プロテインキナーゼ活性の変調、及び／又は、プロテインキナーゼ関連障害の治療又は予防などを達成するために十分な量の活性成分が含まれる組成物を含む。
より具体的には、治療上有効量は、疾病の予防、緩和、又は改善し、又は、治療されている対象の生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
治療上有効量の決定は、とくに本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療上有効量又は投与量は、まずは細胞培養分析評価により推測されてもよい。その後、投与量は、動物モデルにおける使用において、細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγ又は代替マーカーの活性の５０％の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む血中濃度範囲を達成するために調整されてもよい。このような情報は、その後、人間への有用な投与量をより正確に決定するために用いられうる。
本明細書に記載された化合物の毒性及び治療上の効能は、細胞培養における標準的な薬学的手順又は実験動物により、例えば、対象の化合物のＩＣ５０及びＬＤ５０（双方は本明細書の別の部分で議論される）を決定することにより決定されうる。これらの細胞培養分析評価及び動物実験により得られたデータは、人体に対する使用における投与量の範囲を調整するために用いることができる。投与量は、使用される投与形態及び使用される投与経路に依存して変化しうる。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の状態に照らして、個々の医師により選択されうる。（例えば、GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS、第３章、第９版、Hardman, J. 及びLimbard, L. 編、McGraw-Hill、New York City、１９９６年、４６頁参照）
投与量及び間隔は、キナーゼの変調効果を維持するために十分な活性種の血漿レベルを提供するために、個々に調整されてもよい。これらの血漿レベルは、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる。ＭＥＣは、それぞれの化合物によって異なるであろうが、生体外のデータから推測することができる。例えば、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγ又は代替マーカーの５０〜９０％の阻害を達成するために必要な濃度が、本明細書に記載された分析評価を用いて確認されてもよい。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。ＨＰＬＣ分析評価又はバイオアッセイが、血漿濃度を決定するために使用可能である。
投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することもできる。化合物は、ＭＥＣよりも高い血漿レベルを、１０〜９０％の時間、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間、維持する投薬計画を用いて投与されるべきである。
現在、本発明の化合物の治療上有効量は、１日につき約２．５ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。更なる例示の量は、０．２〜１０００ｍｇ／ｑｉｄ、２〜５００ｍｇ／ｑｉｄ、及び２０〜２５０ｍｇ／ｑｉｄの範囲である。
局所的投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは関係ないかもしれず、当分野で既知の他の手順が正確な投与量及び間隔を決定するために用いられてもよい。
投与される組成物の量は、もちろん、治療される対象、苦痛の激しさ、投与方法、処方する医師の判断などに依存するであろう。
組成物は、必要であれば、活性成分を含む１以上の単位投与形態を含有可能な、ＦＤＡ承認キットなどのパック又はディスペンサー装置で提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックの箔を含んでもよい。パック又はディスペンサー装置に、投与の説明書が添付されてもよい。パック又はディスペンサーに、医薬の製造、使用、又は販売を統制する政府機関により規定された形式で、機関による組成物の形態、又は人又は動物への投与の承認を反映した、容器に関連付けられた通知が更に添付されてもよい。このような通知は、例えば、処方薬又は承認された内部の製品について、米国食品医薬品局により承認されたラベルであってもよい。適合性のある医薬用の担体で製剤された本発明の化合物を含む組成物が調整され、適当な容器に入れられ、指示された症状の治療のためのラベルが付されてもよい。ラベルに示された適する症状は、腫瘍の治療、血管新生の阻害、線維症、糖尿病などの治療を含んでもよい。
上述したように、本発明の化合物及び組成物は、（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγ活性により媒介される疾患及び状態を含む、プロテインキナーゼにより媒介される疾患及び状態の広い範囲において効用を有するであろう。このような疾患は、限定的でない例として、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性大腸炎、乾癬、ＣＯＰＤ、痛み、肥満、糖尿病、脂質異常症、骨粗鬆症、喘息、神経変性疾患、及び癌を含んでもよい。
本発明は、以下の非限定的な実施例を考慮することにより更に理解されよう。式Ｉの化合物又はそれらの医薬上許容される塩の上述した実施の形態のいずれかの範囲に属する表１Ａ及び１Ｂの化合物のいずれかが他の態様又は実施の形態に含まれる。
表１Ａ：置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン含有ＲＯＲγ拮抗薬
表１Ｂ：置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン含有ＲＯＲγ拮抗薬
表２：本出願を通して使用される略語及び意味のリスト
［化合物の調整方法］
特定の実施の形態において、下記の実施例は、後述のセクションにおいて与えられる全般的な手順により調整される化合物である。合成方法及びスキームは、本発明の特定の化合物の合成を示すが、これらの方法及び当業者に知られる他の方法は、本明細書に記載されるこれらの化合物のそれぞれの属、亜属、及び種の全ての化合物に適用可能である。本発明の態様は、後述の全般スキーム１及び２により理解可能である。下記は例示であり，発明の範囲を限定することを意図しない。
［実施例］
［実験の詳細及び実施例］
融解点は、ＭＰ−９６ディジタルＰｏｌｍｏｎ装置で測定した。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｊｅｏｌ社の４００ＭＨｚのＮＭＲ分光装置により、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６中、室温で記録した。ＣＤＣｌ３：７．２７及びＤＭＳＯ−ｄ６：２．５０（Ｄ）の溶媒ピークを内部参照として用いた。化学シフトのアサインは、標準的なＮＭＲ実験（１Ｈ、１３Ｃ）に基づく。質量スペクトルは、ＡＰＩ−ＥＳイオン化源を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ社のＬＣＭＳ ＬＣ−２１０ＥＶ分光器で記録した。Ｊａｓｃｏ−ＦＴＩＲ−４１００を用いて、ＩＲスペクトルを記録した。ＴＬＣ分析は、シリカＦ２５４上で実行し、２５４ｎｍの紫外光により、又は、リンモリブデン−硫酸染色試薬、ＫＭｎＯ４、又はヨウ素をスプレーすることにより検出した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２３０メッシュ）で実行した。精製及び分離は、標準的なシリカフラッシュクロマトグラフィーシステムで実行した。サンプルの純度は、化合物の保持力に対応するＨＰＬＣのピークの％面積により測定し、Ｃ、Ｈ、Ｎ、及びＯの元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４００元素分析装置を用いて実行し、塩化物の分析は、Ｉｎｔｅｒｔｅｋ ＵＳＡ社のＱＴＩでの熱量滴定を用いて実行した。
［全般的な合成方法］
本発明の化合物は、一般に、下記のスキーム、及びそれに続く調整実施例に示す方法により調整される。
［実施例の調整］
■実施例１：６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１３）
ステップ１：５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１）（１ｇ、４．１４９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．３６ｇ、４．１４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．６９ｇ、８．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８９．３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６４．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされたマイクロ波用バイアルで一晩１１０℃に加熱した。開始原料の完了後、反応物をクロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。化合物（１３）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで化合物を溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１３）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.72 (m, 2H); MS (ESI) m/z 247.9 (M+H)
■実施例２：２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６）
ステップ２：化合物（１３）（１５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に（１４）（８６．２ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（２３０．９ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（１５）の粗生成物を得るために濃縮した。粗製の化合物（１５）を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いることにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中２５％の酢酸エチルで化合物（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５）を溶出し、薄黄色の固体を得た。
ステップ３：化合物（１５）（４５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、２０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（１６）の粗生成物を得るために有機層を濃縮した。得られた粗生成物（１６）を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２３％の酢酸エチルで化合物（１６）を溶出し、半白色の固体の２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 3.88 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 389.8 (M+H)
■実施例３：２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２０）
■実施例４：２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２３）
ステップ１：化合物（１３）（１５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（２１）（１２３．４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（２３０．９ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体（Ｅ）−２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチレン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２２）を得た。
ステップ２：化合物（２２）（８５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（２３）の粗生成物を得るために有機層を濃縮した。得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体の２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２３）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (m, 5H), 7.15 (bs, 1H), 6.85 (bs, 1H), 3.88 (m, 7H), 3.51 (bs, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.58 (bs, 4H); MS (ESI) m/z 435.2 (M+H)
■実施例５：２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５）
■実施例６：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２８）
ステップ１：化合物（１３）（１５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に（２６）（８６．２ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加え、ＰＴＳＡ（２３０．９ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（２７）の粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中２８％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体の化合物（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２７）を得た。
ステップ２：化合物（２７）（４５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、２０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２３％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体の化合物２−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２８）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 3.88 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 373.9 (M+H)
■実施例７：６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３１）
化合物（１３）（１５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２９）（１１５．４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＰＴＳＡ（２３０．９ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（Ｅ）−２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３０）の粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中２５％の酢酸エチルで化合物（３０）を溶出し、黄色の固体を得た。化合物（３０）（４５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。脱臭素化された化合物（３１）の粗生成物を得るために有機層を濃縮した。粗生成物（３１）を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２５％の酢酸エチルで脱臭素化された化合物として化合物（３１）を溶出し、半白色の固体の化合物６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３１）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 422.1 (M+H)
■実施例８：６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３７）
化合物（１３）（４５０ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３５）（３１６．８ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＰＴＳＡ（６９２．２ｍｇ、３．６３９ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、（３６）の粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで化合物（Ｅ）−２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３６）を溶出し、黄色の固体を得た。
（３６）（５７０ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、３５０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（３７）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２８％の酢酸エチルで、脱臭素化された化合物として化合物（３１）を溶出し、半白色の固体の化合物６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３７）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406.0 (M+H)
■実施例９：２−（２，６−ジトリフルオロベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４２）
（１３）（１５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（４０）（８１．４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加え、つづいて、ＰＴＳＡ（２３０．９ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（４１）の粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物（４１）を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３２％の酢酸エチルで化合物（Ｅ）−２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４１）を溶出し、黄色の固体を得た。
（４１）（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、２０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（４２）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２６％の酢酸エチルで、脱臭素化された化合物として化合物（３１）を溶出し、半白色の固体として、化合物２−（２，６−ジトリフルオロベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４２）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (m, 2H), 6.89 (m, 3H), 3.89 (m, 7H), 3.35 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 374.0 (M+H)
■実施例１０：２−（（４−クロロ−２−モルホリノチアゾール−５−イル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４７）
■実施例１１：２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５０）
（１３）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４８）（８４．４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。ＰＴＳＡ（１５３．９ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を反応生成物に加えて１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（４９）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３５％の酢酸エチルで化合物（Ｅ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４９）を溶出し、黄色の固体を得た。
（４９）（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（５０）の粗生成物を得るために有機層を濃縮した。粗生成物（５０）を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２８％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として、化合物２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５０）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.37 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440.0 (M+H)
■実施例１２：２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５３）
（１３）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５１）（８４．４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１５３．９ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（５２）の粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物（５２）を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中２８％の酢酸エチルで化合物（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５２）を溶出し、黄色の固体を得た。
化合物（５２）（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１７ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２４％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として、化合物２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５３）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.48 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.67 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440.0 (M+H)
■実施例１３：２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５６）
（１３）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５４）（８４．４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（１５３．９ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（５５）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中２８％の酢酸エチルで化合物（５５）を溶出し、黄色の固体を得た。
化合物（５５）（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１４ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（５６）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２４％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として、化合物２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５６）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ pp 7.64 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.00 (bs, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.89 (m, 7H), 3.48 (m, 4H), 3.17 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 2.64 (m, 1H)
■実施例１４：２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５９）
■実施例１５：２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６２）
■実施例１６：Ｎ−（２−（（６−メトキシ−５−モルホリノ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド（６５）
■実施例１７：６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６８）
（１３）（２５０ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１７７．０ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＰＴＳＡ（３８４．５ｍｇ、２．０２１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（Ｅ）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６７）の粗生成物を得るために濃縮した。化合物（６７）を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３４％の酢酸エチルで化合物を溶出し、黄色の固体を得た。
化合物（６７）（８０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、５０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（５６）を得るために有機層を濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２６％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として、化合物（６８）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.89 (m, 7H), 3.65 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.16 (m, 6H), 2.72 (dd, 1H); MS (ESI) m/z 407.0 (M+H)
■実施例１８：６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７１）
（１３）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（６９）（７０．８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＰＴＳＡ（１５４ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（Ｅ）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７０）の粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物（７０）を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３２％の酢酸エチルで化合物を溶出し、黄色の固体（７０）を得た。
化合物（７０）（５５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、３５ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（７１）の粗生成物を得るために有機層を濃縮した。粗生成物（７１）を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２８％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として、化合物６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７１）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.39 (dd, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z 407.0 (M+H)
■実施例１９：６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７４）
（１３）（１．２ｇ、４．８５８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアルデヒド（１ｇ、４．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＰＴＳＡ（１．８４ｇ、９．７１６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（７３）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３７％の酢酸エチルで化合物（Ｅ）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７３）を溶出し、黄色の固体を得た。
化合物（７３）（１．０ｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、４００ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（７４）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として、化合物６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７４）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.37 (dd, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.66 (m, 2H); MS (ESI) m/z 438.0 (M+H)
■実施例２０：２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７７）
（１３）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７５）（７７．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＰＴＳＡ（１５３．８ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（７６）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３４％の酢酸エチルで化合物（Ｅ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７６）を溶出し、黄色の固体を得た。
化合物（７６）（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、３０．６ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２６％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として、化合物２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７７）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z 424.0 (M+H)
■実施例２１：２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８０）
（１３）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７８）（７７．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＰＴＳＡ（１５３．８ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（７９）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３４％の酢酸エチルで化合物（Ｅ）−２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７９）を溶出し、黄色の固体を得た。
化合物（７９）（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、２５ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（８０）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として、化合物２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８０）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.47 (dd, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.55 (m, 2H); MS (ESI) m/z 424.0 (M+H)
■実施例２２：６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８３）
■実施例２３：６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８６）
（１３）（１００ｍｇ、０．４０４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８４）（７０．４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（１５３．９ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（８５）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中２８％の酢酸エチルで化合物（８５）を溶出し、黄色の固体の化合物（Ｅ）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８５）を得た。
化合物（８５）（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（８６）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２５％の酢酸エチルで化合物（８６）を溶出し、半白色の固体として、化合物６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８６）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406.0 (M+H)
■実施例２４：２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８９）
（１３）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８７）（８４．４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。ＰＴＳＡ（１５３．８ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（８８）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３１％の酢酸エチルで化合物（Ｅ）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８８）を溶出し、黄色の固体を得た。
化合物（８８）（６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１５ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（８９）の粗生成物を得るために有機層を濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２５％の酢酸エチルで化合物（８９）を溶出し、半白色の固体として、化合物２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８９）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.87 (m, 7H), 3.33 (dd, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.66 (m, 2H); MS (ESI) m/z 439.9 (M+H)
■実施例２５：２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９２）
（１３）（５５０ｍｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９０）（４６４．２ｍｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にＰＴＳＡ（８４６．７ｍｇ、４．４５２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（９１）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、黄色の固体の化合物（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９１）を得た。
化合物（９１）（２２０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、１００ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（９２）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２８％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として、化合物２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９２）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.73 (m, 1H); MS (ESI) m/z 440.0 (M+H)
■実施例２６：６−メトキシ−２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９５）
（１３）（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（９３）（７０．８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（１５３．８ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（９４）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＤＣＭ中２％のメタノールで溶出し、黄色の固体の化合物（Ｅ）−６−メトキシ−２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９４）を得た。
（９４）（８５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、５５ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（９５）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中２％のメタノールで化合物（９５）を溶出し、半白色の固体として、化合物６−メトキシ−２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９５）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.18 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.77 (m, 1H); MS (ESI) m/z 342.0 (M+H)
■実施例２９：６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０６）
５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１）（２５０ｍｇ、１．０４ｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（１２５ｍｇ、１．２４８ｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６７７ｍｇ、２．０８ｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．７ｍｇ、０．０５２ｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６．４ｍｇ、０．１０４ｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩１１０℃に加熱した。反応物をクロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。化合物（ＡＳ−３０６１）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、クロロホルム中２％のメタノールで化合物を溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の化合物６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（ＡＳ−３０６１）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.62 (m, 6H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z 260.9 (M+H).
（１１）（２５０ｍｇ、１．０４ｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアルデヒド（７２）（２３５ｍｇ、１．１４４ｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（３５７ｍｇ、２．０８ｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（１０４）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで化合物（１０４）を溶出し、黄色の固体の（Ｅ）−５−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０４）を得た。
（１０４）（１２５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０ｍｇのＰｔ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（Ｅ）−６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０５）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１２％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として化合物（１０５）を得た。
（１０５）（７５ｍｇ、０．１７４ｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（２０．９ｍｇ、０．２６９ｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１１３．３ｍｇ、０．３４８ｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．９６ｍｇ、０．００８７ｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１０．８ｍｇ、０．０１７４ｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩１１０℃に加熱した。反応物をクロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。化合物（１０６）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、クロロホルム中５％のメタノールで化合物を溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、茶色の固体の化合物６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０６）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (d, 2H), 7.28 (bs, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (bs, 4H), 3.35 (d, 2H), 2.99 (bs, 5H), 2.73 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 451.0 (M+H)
■実施例３１：６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１３）
■実施例３２：６−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１７）
５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１）（２５０ｍｇ、１．０４ｍｏｌ）、ピペラジン（１０７ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）、及び／又はＢｏｃ−ピペラジンのトルエン（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６７７ｍｇ、２．０８ｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．７ｍｇ、０．０５２ｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６．４ｍｇ、０．１０４ｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩１１０℃に加熱した。完了後、反応物をクロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。化合物の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、クロロホルム中４％のメタノールで化合物（ＡＳ−３０６５）を溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の化合物６−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（ＡＳ−３０６５）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.035 (m, 2H), 2.67 (m, 2H)
■実施例４１：６−メトキシ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４０）
化合物５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１）（２５０ｍｇ、１．０４ｍｏｌ）及び４−メチルピペリジン（１２９）（１２０ｍｇ、１．２４８ｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６７７ｍｇ、２．０８ｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．７ｍｇ、０．０５２ｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６．７ｍｇ、０．１０４ｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩１１０℃に加熱した。完了後、反応物をクロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。化合物（ＡＳ−３０７０）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで化合物を溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の化合物６−メトキシ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（ＡＳ−３０７０）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 0.99 (m, 3H)
５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１１）（２５０ｍｇ、０．１０３７ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液に４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアルデヒド（７２）（２１３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。ＰＴＳＡ（３９５ｍｇ、２．０８ｍｏｌ）を加え、反応生成物を１２０℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（１０４）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで化合物（１０４）を溶出し、黄色の固体を得た。
（１０４）（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）及び４−メチルピペリジン（６９ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）のトルエン及びｔＢｕＯＨ（８：２、１０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム２２８ｍｇ、０．６９６）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．９ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３２．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩１１０℃に加熱した。反応物をクロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。化合物（１３９）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで化合物を溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の化合物（Ｅ）−６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１３９）を得た。
（１３９）（８０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（８ｍｇ）を追加して、反応物を水素バルーン下で２時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（１４０）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中８％の酢酸エチルで化合物（１４０）を溶出し、半白色の固体として、化合物６−メトキシ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４０）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (bs, 2H), 3.37 (dd, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 0.94 (m, 3H), 0.86 (m, 4H); MS (ESI) m/z 450.1 (M+H)
■実施例４２：６−メトキシ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４２）
■実施例４３：６−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４４）
（１１）（２５０ｍｇ、１．０４ｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアルデヒド（７２）（２３５ｍｇ、１．１４４ｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（３５７ｍｇ、２．０８ｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（１０４）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物（Ｅ）−５−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０４）をヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体を得た。
（１０４）（１２５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０ｍｇのＰｔ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（１４３）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１２％の酢酸エチルで化合物５−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４３）を溶出し、半白色の固体を得た。
（１４３）（７５ｍｇ、０．１７４ｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（１３４）（２３．８ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１１３．３ｍｇ、０．３４８ｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．９６ｍｇ、０．００８７ｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１０．８ｍｇ、０．０１７４ｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩１１０℃に加熱した。反応物をクロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。化合物（１４４）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、クロロホルム中７．５％のメタノールで化合物を溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、茶色の固体の６−メトキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４４）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (bs, 2H), 7.28 (bs, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 2.84 (m, 6H), 2.66 (m, 3H), 2.09 (m, 4H); MS (ESI) m/z 465.0 (M+H)
■実施例４７：６−メトキシ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１４６）
（１１）（２００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９９）（１５８．８６ｍｇ、０．９１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（２８５．５ｍｇ、１７２．２０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（１５２）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。化合物（Ｅ）−５−ブロモ−６−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５２）をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体を得た。
（１５２）（１２０ｍｇ、０．３００７ｍｍｏｌ）及び４−メチルピペリジン（１２９）（６０．２ｍｇ、０．６０１５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に炭酸セシウム（１９７．２ｍｇ、０．６０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．７ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２８．１ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩１１０℃に加熱した。反応物をクロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。化合物（１５３）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、化合物（Ｅ）−６−メトキシ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５３）をヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体を得た。
（１５３）（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ラネーニッケル（１０ｍｇ、１０％ｖ／ｖ）を追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（１５４）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２０％の酢酸エチルで化合物（１５４）を溶出し、半白色の固体として、化合物６−メトキシ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５４）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (dd, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 0.92 (m, 4H), 0.85 (m, 3H); MS (ESI) m/z 418.0 (M+H)
■実施例４８：６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５６）
（１１）（２００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９９）（１５８．８６ｍｇ、０．９１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（２８５．５ｍｇ、１７２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（１５２）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。化合物（Ｅ）−５−ブロモ−６−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５２）をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体を得た。
（１５２）（１２０ｍｇ、０．３００９ｍｍｏｌ）及び４−メチルピペラジン（６０．１ｍｇ、０．６１０５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に炭酸セシウム（１９７．２ｍｇ、０．６０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．７ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２８．０ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩１１０℃に加熱した。反応物をクロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。化合物（１５５）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで化合物を溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の（Ｅ）−６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５５）を得た。
（１５５）（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ラネーニッケル（１０ｍｇ、１０％ｖ／ｖ）を追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（１５６）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中２０％の酢酸エチルで化合物（１５６）を溶出し、半白色の固体として、６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５６）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.21 (bs, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.61 (bs, 4H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 419.0 (M+H)
■実施例４９：２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５８）
６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１３）（０．１２０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（７５）（０．１０１ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（１５３．８ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（１５７）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中１５％の酢酸エチルで化合物を溶出し、黄色の固体の（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５７）を得た。
（１５７）（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（１５８）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、半白色の固体として２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５８）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.89 (m, 7H), 3.54 (dd, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440.0 (M+H)
■実施例５０：６−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６４）
■実施例５１：４，５−ジメトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６７）
４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６５）（１００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアルデヒド（７２）（１１８．４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１７８．９ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で６時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中２５％の酢酸エチルで化合物を溶出し、黄色の固体の（Ｅ）−４，５−ジメトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６６）を得た。
（１６６）（８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解した。２０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物４，５−ジメトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６７）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物（１６７）をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (m, 3H, 7.29 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.71 (m, 2H); MS (ESI) m/z 382.9 (M+H)
■実施例５２：４，５−ジメトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６９）
（１６５）（１００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に（６６）（９９．７ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（１９６．８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１２時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、更なる精製をせずに次のステップに用いた。
（１６８）（１００ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１５ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。化合物（１６９）の粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１６８）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.66 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H); MS-ES+351.9
■実施例５３：５−クロロ−６−メトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１７２）
５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１７０）（１００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアルデヒド（７２）（９８．４ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（１７５．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、（Ｅ）−５−クロロ−６−メトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１７１）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中２２％の酢酸エチルで化合物を溶出し、黄色の固体を得た。
（１７１）（８５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、Ｐｔ／Ｃ（４０ｍｇ）を追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１７２）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.72 (m, 2H); MS-ES+386.8
■実施例５４：５−クロロ−６−メトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１７４）
（１７０）（１５０ｍｇ、０．７７６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、（６６）（２０３．９ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（４４３．０６ｍｇ、０．２３３７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、更なる精製をせずに次のステップに用いた。
（１７３）（５０ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解した。１０ｍｇのＰｔ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（１７４）をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１７４）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H); MS-ES+357.8
■実施例５５：４−クロロ−５−メトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１７７）
４−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１７５）（１００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、化合物（７２）（１２３．４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（２３０．９ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（１７６）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中２４％の酢酸エチルで化合物を溶出し、黄色の固体を得た。
（Ｅ）−４−クロロ−５−メトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１７６）（７５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４０ｍｇのＰｔ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最終化合物（１７７）をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.73 (m, 1H); MS-ES+386.8
■実施例５６：４−クロロ−５−メトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１７９）
（１７５）（１００ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、（６６）（２０３．９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（４５２ｍｇ、２．３０３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（１７８）を得るために濃縮し、更なる精製をせずに次のステップに用いた。
（１７８）（７０ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０ｍｇのＰｔ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（１７９）をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１７９）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H); MS-ES+355.8
■実施例５７：５−メトキシ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１８２）
（１８０）（１００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、（７２）（１３９．４ｍｇ、０．６７８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（２１２．９ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中１５％の酢酸エチルで化合物を溶出し、黄色の固体として（１８１）を得た。
（１８１）（９０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１５ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１８２）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS-ES+352.9
■実施例５８：５−メトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１８４）
（１８０）（１００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、（６６）（１５１．２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（２３４．５ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（１８３）を得るために濃縮し、更なる精製をせずに次のステップに用いた。
（１８３）（１００ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（１８４）をヘキサン中１２％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１８４）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H); MS-ES+321.8
■実施例５９：６−メトキシ−３−オキソ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルエタンスルホン酸（１８８）
（１８５）（５０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、（７２）（３４．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（９４．１２９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで化合物（１８６）を溶出し、黄色の固体を得た。
（１８６）（７０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、３０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（１８７）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（１８７）をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS-ES+368.9
（１８７）（５０ｍｇ、０．１３６６ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３７．７ｍｇ、０．２７３２ｍｍｏｌ）を追加し、更にエタンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．１３６６ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を７０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈して、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物（１８８）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１８８）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.35 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 1.57 (m, 3H); MS-ES+460.8
■実施例６０：６−メトキシ−３−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルエタンスルホン酸（１９１）
（１８５）（５０ｍｇ、０．２８０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、（６６）（６８．８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（１０６．７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（１８９）を得るために濃縮し、更なる精製をせずに次のステップに用いた。
（１８９）（５０ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（１９０）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１９０）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H); MS-ES+337.8
（１９０）（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２９．９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を追加し、更にエタンスルホニルクロリド（１６．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を７０℃で約１２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈して、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物（１９１）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中１４％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１９１）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.20 (m, 3H); MS-ES+429.8
■実施例６１：１−オキソ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルエタンスルホン酸（１９４）
（１９１）（２５０ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、（７２）（３８２．５ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（６４１．７ｍｇ、３．３７６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体（１９２）を得た。
（１９２）（２５０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１９３）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.70 (m, 2H); MS-ES+336.9
（１９３）（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を追加し、更にエタンスルホニルクロリド（４２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を７０℃で約１２時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈して、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１９４）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.34 (s, 1H) 7.26 (m, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (m, 3H); MS-ES+429
■実施例６２：６−メトキシ−３−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルエタンスルホン酸（１９７）
（１８５）（１００ｍｇ、０．６７５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、（６６）（１３０．０９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加えた。ＰＴＳＡ、６時間。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（１９５）を得るために濃縮し、更なる精製をせずに次のステップに用いた。
（１９５）（１００ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、２０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加して、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（１９６）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（１９６）をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１９６）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.4 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H); MS-ES+307.8
（１９６）（４０ｍｇ、０．１２９９ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３５．７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を追加し、更にエタンスルホニルクロリド（３３．１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を７０℃で約１２時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈して、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物（１９７）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（１９７）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.23 (m 3H); MS-ES+399.9
■実施例６３：６−メトキシ−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２１３）
（２０３）（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及び（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（８３．３２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、炭酸セシウム（２７１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。反応物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（２１１）をヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（２１１）を得た。
（２１１）（１５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及び（６６）（１２２ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（１７７ｍｇ、０．９３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（２１２）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（２１２）をヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体を得た。
（２１２）（７０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加した。反応物を水素バルーン下で６時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（２１３）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（２１３）をヘキサン中１２％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H); MS-ES+482
■実施例６４：５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２１６
+5）
（２０３）（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１０１．８ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、炭酸セシウム（２７２．１ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。反応物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を追加し、脱気して再度１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩９０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。有機層をセライトプラグで濾過し、粗生成物（２１４）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（２１４）を得た。
（２１４）（１１０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、（６６）（８４．９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にＰＴＳＡ（１２２．４ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（２１５）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体（２１５）を得た。
（２１５）（６５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加し、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（２１６）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（２１６）をヘキサン中１２％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H); MS-ES+500.1
■実施例６５：６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５０）
（２０３）（１．０ｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６０ｍｇ、０．００５１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（２．６９ｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して１０分間窒素をパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１２ｍｇ、０．０００１２３ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１５３ｍｇ、０．０００２４６ｍｍｏｌ）を追加し、再度脱気して１０分間窒素をパージした。反応物をシールされた状態で一晩１１０℃に加熱し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物（２４６）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで化合物を溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体（２４６）を得た。
（２４６）（０．４２ｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液に、（６６）（２３３ｍｇ、０．００１３３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（９６ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（２４７）をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体（２４７）を得た。
（２４７）（４００ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加し、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（２４８）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体（２４８）を得た。
（２４８）（３００ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温で４時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を留去し、残留物を水で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し、別にして取っておいた。水層のｐＨを９〜１０に調整し、クロロホルムで２回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（２４９）を得るために濃縮し、５℃でヘキサンと摩砕し、薄黄色の固体（２４９）を得た。
（２４９）（０．１５ｇ、０．０００３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解した。反応物にトリエチルアミン（５６ｍｇ、０．０００５５ｍｍｏｌ）を加え、更に、ヨウ化メチル（５０ｍｇ、０．０００４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（２５０）を得るために濃縮し、中性アルミナを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をクロロホルム中２％のＭｅＯＨで溶出し、濃いどろどろした固体（２５０）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.64 (dd, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.36 (m, 4H); MS-ES+420
■実施例６６：５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−メトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５１）
（２４９）（１５０ｍｇ、０．０００３７ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトニトリル溶液に、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．０００７４ｍｍｏｌ）を加え、つづいて、２−ブロモエタノール（５７ｍｌ、０．０００４６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した反応混合物を４時間９０℃に加熱した。反応の完了後、セライトベッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。粗生成物（２５１）を得るために有機層を濃縮し、中性アルミナを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をクロロホルム中２％のメタノールで溶出し、化合物（２５１）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.89 (m, 5H), 3.66 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.63 (m, 3H); MS-ES+450
■実施例６７：２−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２４５）
（１３）（０．１ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液に、ニコチンアルデヒド（２４１）（０．０５２ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．０３２ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（２４２）をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体（Ｅ）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２４２）を得た。
（２４２）（０．１ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加した。反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（２４３）をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体の６−メトキシ−５−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２４３）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.30 (dd, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 2H)
（２４３）（０．０８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン溶液に、ＰＴＳＡ（０．０９０ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で撹拌し続けた。反応物にヘキサフルオロアセトン（２４４）（０．１２９ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、濃いどろどろした固体として、２−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２４５）を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.123 (s, 1H), 3.88 (m, 7H), 3.49 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.29 (m, 2H)
■実施例６８：２−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５６）
６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５３）（０．１ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液に、ニコチンアルデヒド（０．０４９ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物にＮａＯＨ（０．０３ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応生成物をクロロホルムで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体（Ｅ）−６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５４）を得た。
（２５４）（０．０８ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、２０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加し、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体の６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５５）を得た。
（２５５）（０．０５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン溶液に、ＰＴＳＡ（０．０５４ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で撹拌し続けた。反応物にヘキサフルオロアセトン（２４４）（０．０７８ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、温度を保ちつつ１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、濃いどろどろした固体として、２−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５６）を得た。
■実施例６９：５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（２５９）
３，５−ジブロモピリジン（２５７）（１．０９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．４ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１０分間撹拌した。得られた反応物にヘキサフルオロアセトン（ＣＦ３−ＣＯ−ＣＦ３）（２４４）を加え、更に２時間撹拌し続けた。開始物質の完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を再度ジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２５８）の粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中２０：５の酢酸エチルで溶出し、どろどろした油状の化合物（２５８）を得た。
（２５８）（０．３４７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１０分間撹拌し、つづいて、反応物にＤＭＦ（０．０１５ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間撹拌した。開始物質の完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を再度ジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（２５９）の粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物は、そのまま次のステップを進めるために用いた。
■実施例７０：６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリンアルデヒド（２６２）
２，６−ジブロモピリジン（２６０）（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、１．４ｍｍｏｌのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（７．９ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、１０分間撹拌した。つづいて、反応混合物にヘキサフルオロアセトン（ＣＦ３−ＣＯ−ＣＦ３）（２４４）を加え、更に２時間撹拌し続けた。開始物質の完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を再度ジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２６１）の粗生成物を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出し、どろどろした油状の化合物（２６１）を得た。
（２６１）（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．１１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１０分間撹拌し続けた。つづいて、反応混合物にＤＭＦ（０．２２４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間撹拌し続けた。開始物質の完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を再度ジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリンアルデヒド（２６２）の粗生成物を得るために濃縮した。
■実施例７１：２−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６４）
（１３）（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液に、５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（２５９）（０．１３３２ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．０３２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。反応生成物をクロロホルムで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（２６３）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体（Ｅ）−２−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチレン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６３）を得た。
（２６３）（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加し、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗製の化合物（２６４）をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体の２−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６４）を得た。
■実施例７２：２−（（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６６）
（１３）（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液に、６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピコリンアルデヒド（２６２）（０．１３２ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．０３２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。反応生成物をクロロホルムで希釈し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（２６３）を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（２６５）をヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出し、黄色の固体（Ｅ）−２−（（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチレン）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６５）を得た。
（２６５）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４０ｍｇのＰｄ／Ｃを追加し、反応物を水素バルーン下で６時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、過剰量のメタノールで洗浄した。粗生成物（２６６）を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物（２６６）をヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出し、半白色の固体の２−（（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６６）を得た。
■実施例７３：２−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６８）
（２６７）（０．１ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン溶液に、ＰＴＳＡ（０．０９４ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌し続けた。ヘキサフルオロアセトン（２４４）（０．１３４ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた後、１６時間１００℃に加熱した。反応の完了後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物（２６８）の粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、どろどろした粘着性の固体として、２−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６８）を得た。
■実施例７４：２−（２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２７０）
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６９）（０．１ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．０２１ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を１０分間撹拌した。つづいて、反応物にヘキサフルオロアセトン（２４４）（０．１０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間撹拌した。反応の完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を再度ジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物（２７０）を得るために濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出することにより精製し、２０ｍｇの化合物２−（２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メトキシ−５−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２７０）を得た。
［使用方法の更なる実施例］
■実施例７５：
［ＲＯＲγｔの構造モデル］：表１Ａ及び１Ｂに示した式Ｉの化合物を、ＲＯＲγｔの結晶構造を用いて設計した。核内ホルモン受容体スーパーファミリーＲＯＲα／γは、シグネチャータイプＩＩジンクフィンガーＤＮＡ結合モチーフ及びリガンド結合疎水ポケットを含む。３つのサブタイプであるＲＯＲα、−β、−γ（ＮＲ１Ｆ１−３又はＲＯＲＡ−Ｃ）は、特有の組織分布及び生物学的機能が確認されている。胸腺において、ＲＯＲα及び２つのアイソフォーム、γ１及びγ２（ＲＯＲγｔ／ＲＯＲ−γＴ）は、ＲＯＲγｔがＲＯＲγ１のアミノ末端を有しない点でＲＯＲγ１アイソフォームとは区別されることが確認されている。rcsb.orgにおけるＲＯＲ−γｔ（ＮＰ＿００１００１５２３、１−４９７）サーチのシーケンスにより、６つの同族体のＸ線結晶構造テンプレートが得られ、図１に示した置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン含有ＲＯＲγ拮抗薬及びその類似体の発見をもたらすＦＦＤＤ戦略のために、３Ｂ０Ｗを選択した。
［In Vitro 阻害評価］
■実施例７６：
［ＴＲ−ＦＲＥＴ ＲＯＲγｔバインディングアッセイ］：ＲＯＲγ−ＬＢＤは、ＳＲＣｌ＿２からの６−Ｈｉｓ及びＧＳＴタグペプチドを含み、アミノ末端ビオチニル−CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPを使用し、Invitroge社から入手したバキュロウイルスに感染したＳｆ−２１昆虫細胞から発現し、glutathione sepharoseを用いて精製した６−Ｈｉｓ−（ＧＳＴ）ＲＯＲγ−ＬＢＤを用いた。アッセイプロトコルは、５０μｌのＴＲ−ＦＲＥＴバッファ、５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＴＲＩＳ、１０ｍＭのＮａ−ＥＤＴＡ、０．１ｍＭのＤＴＴ、（ＰＨ７．０）；１０ｎＭの６−Ｈｉｓ（ＧＳＴ）ＲＯＲγ−ＬＢＤ、１ｎＭのＡｎｔｉ−６−Ｈｉｓ−Ｅｕ、０．１μＭのＳＲＣｌ＿２ペプチド、及び１０ｎＭのＳｔｒｅｐ−ＡＰＣを含む。化合物の用量曲線のためにペプチドバインディングに０．１％のＤＭＳＯを追加した。４℃で一晩培養した後、Envision蛍光リーダーの時間分解モードを用いて、９４個のウェルのそれぞれのウェルについて、３４０ｎｍの波長における蛍光を測定した。用量反応データ及びＩＣ５０値を表３に示す。
■実施例７７
［ＲＯＲγｔ活性化ＩＬ−１７Ａ Prom/LUCPorter（登録商標）ＨＥＫ２９３細胞に対する試験化合物の効果］：ＲＯＲγｔ活性化ＩＬ−１７Ａ Prom/LUCPorter（登録商標）ＨＥＫ２９３細胞に対する試験化合物の拮抗（又は反作動）効果を分析し、それぞれの化合物のＩＣ５０を評価した。ＩＬ−１７Ａ Prom/LUCPorter（登録商標）ＨＥＫ２９３セルライン（ＩＭＧＥＮＥＸ、ＩＭＬ−３０１）を、ウェル当たり０．７５×１０５細胞で９６ウェルの白色のプレートに一晩置いた。細胞にＲＯＲγｔプラスミド（ＩＭＧＥＮＥＸ、ＩＭＰ−１２２）を６時間トランスフェクトした。それぞれの化合物の８点の濃度のシリーズ（１００、３３．３３、１１．１１、３．７０、１．２３、０．４１、０．１４、及び０．０４５７μＭ）で細胞を１６時間処理した。ルシフェラーゼ活性をルシフェラーゼレポーターアッセイ試薬（ＩＭＧＥＮＥＸ、ＬＳ１００）を用いて分析した。データはExcel及びPrismソフトウェアを用いて分析した。パーセント活性は、１００×（１−（ウェル−コントロールＡ）／（コントロールＢ−コントロールＡ））で定義される。ここで、コントロールＡは、ＲＯＲγｔでトランスフェクトされた細胞を含むウェルであり、コントロールＢは、トランスフェクトされていない細胞を含むウェルである。コントロールＡ及びＢの双方は、媒質のみで処理された。
表１から選択された化合物のＲＯＲγｔ媒介ＩＬ−１７Ａプロモーター活性に対するＩＣ５０評価と、その１０用量反応曲線を、図２及び図３に示す。
■実施例７８：
［ＨＴＲＦによるサイトカインＩＬ−１７評価］：ＣＤ４＋Ｔ細胞からのＩＬ−１７サイトカイン放出に対する試験化合物の効能を評価するためのアッセイをデザインした。有効な阻害薬の特定を促進するために、１０点用量反応曲線（ＤＲＣ）を生成することによりＣＤ４＋Ｔ細胞からのＩＬ−１７放出に対する試験化合物のＩＣ５０を決定した。ＩＬ−１７分泌量を測定するために用いた評価方法は、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光法）である。分泌されたＩＬ−１７は、ＸＬ６６５で標識されたａｎｔｉ−ＩＬ−１７ＭＡｂ、ヒトＩＬ−１７の特定のエピトープに結合した、クリプテートで標識された第２ＭＡｂにより検出した。アクセプターとドナーが近接する場合、エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が生じる。この技術は、長寿命標識を時間分解蛍光ベースの検出と組み合わせて用い、敏速な蛍光干渉を最大化することにより、更に向上された。
アッセイは、製造者の指示にしたがって実行した。全ての試薬は、提供された指示にしたがって再構成した。試薬は、下記の順に、９６ウェルプレートの半分の領域に投与した：１０μＬのスタンダード又はサンプル、ＩＬ−１７ MAbXL665及び５μＬのＩＬ−１７クリプテート。ネガティブコントロールにおいては、スタンダード又はサンプルを１０μＬの希釈剤に置き換えた。プレートをプレートシーラーで覆い、室温で２時間培養した。培養後、プレートシーラーを外し、EnvisionのマイクロプレートリーダーのＨＴＲＦプロトコルを用いて、プレートを測定した。全てのデータ分析は、Microsoft Excel（２０１０）を用いて実行し、ＩＣ５０は、GraphPad Prism４ソフトウェアを用いて決定した。試験化合物の％阻害は、下記の式を用いて決定した。
％阻害＝１００−（１００＊（平均試験化合物カウント−平均ネガティブコントロールカウント）／（平均ポジティブコントロールカウント−平均ネガティブコントロールカウント））。用量反応データ及びＩＣ５０値を表３に示す。
表３：置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン含有化合物のリスト、及び対応するＲＯＲγｔ拮抗薬、細胞及びＩＬ−１７阻害結果＊
［生体内モデル実験］
■実施例７９：
オスのBALB/cマウスにおけるＡｎｔｉ−ＣＤ３ｅ抗体誘導ＣＤ４＋Ｔ細胞サイトカインＩＬ−１７産生の阻害に対する置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを含有する選択された化合物の効能。
［ＥＬＩＳＡ法による生体内マウスサイトカインＩＬ−１７］：採取した血清サンプル（マウスＩＬ−１７ＥＬＩＳＡ既製DuoSet ELISAキット、米国のR&D Systems社から）により、マウスＩＬ−１７サンドイッチＥＬＩＳＡの定量分析を実行した。試験された血清サンプルは、ａｎｔｉ−ＣＤ３ｅ抗体チャレンジの１．５時間後にマウスから採取した。抗体チャレンジの前に、上述した実験デザインのように、試験化合物又はデキサメタゾンの異なる投与量でマウスを治療した。キャプチャー抗体をコーティングバッファ（１Ｘ ＰＢＳ）に希釈し、それぞれのウェルに移した。プレートをシールして室温で一晩培養した。翌日、プレートのウェルを吸引し、洗浄（３回）した。それぞれのステップにおいて、ソーク時間を１分間おいた。プレートを、ＰＢＳ中１％ＢＳＡを用いてブロックし、シールして、１時間以上環境条件で培養した。培養期間の後、プレートを上述したように洗浄し、スタンダード及び血清サンプルを適当なウェルに追加し、室温で２時間培養した。サンプルは、１：１０の比で、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ（試薬希釈剤）で希釈した。２時間後、ウェルを上述したように３回洗浄し、検出抗体を追加し、２時間培養した。洗浄（上述したように）後、ＨＲＰ酵素を追加し、２０分培養し、再び洗浄し、製造者の指示に沿って基質を追加し、青色が発色するまで３０分間培養した。プレートを、マイクロプレート吸光度測定器（SpectraMax；Ｍ３）を用いて、４５０／５７０ｎｍで測定した。［統計］：ダネットの多重比較テストの後、一元配置分散分析を実行した。サイトカイン産生の％阻害は、ポジティブコントロールと比較される全てのグループについて算出した。
［ＩＬ−１７産生］：それぞれのマウスに５μｇの動物ａｎｔｉ−ＣＤ３ｅ抗体を静脈内投与すると、１．５時間後の時点で、ネガティブコントロールに比して、ＩＬ−１７産生の顕著な増加が見られた。抗体投与の２０分前に、１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与した場合、それぞれ、５０％であった。デキサメタゾンの治療では、ポジティブコントロールに比して、それぞれ、９４％のＩＬ−１７産生の低下を示した。データを図４に示す。
■実施例８０
［薬物動態実験］：本発明のいくつかの化合物の生物学的利用能及び薬物動態を、オスのSprague Dawleyラットで実験した。全部で６体のラットを実験に用いた。実験は、シリアルサンプリングによる並行デザイン（ｎ＝３）を用いて実行した。
投与製剤は当日に調整した。血液サンプルは、投与後、０．０８３（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後に採取した。それぞれの時点で、約０．２ｍＬの血液をそれぞれのカニューレ処置したラットの頸静脈から採取し、血液１ｍＬにつき２０μＬの２００ｍＭのＫ２ＥＤＴＡを含む予めラベルを付けた微量遠心管に移した。血液サンプルの採取後、同体積のヘパリン生理食塩水をラットの頸静脈に注入した。血液サンプルを４±２℃、５０００ｇで５分間遠心分離した。血漿を３０分のスケジュールされた時間内に分離し、生物学的分析まで−６０℃未満で保存した。血漿サンプルを、選択された試験実施例について、目的に適した液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いて、定量化の下限２．２１ｎｇ／ｍＬで分析した。選択された実施例の薬物動態学的パラメータを、認証されたWinNonlin（登録商標）ソフトウェア（バージョン５．２）のノンコンパートメント分析ツールを用いて算出した。
オスのSprague Dawleyラットに対する７つの溶液の静脈内ボーラス投与及び経口強制投与の後の薬物動態学的パラメータ（平均値±標準偏差；ｎ＝３）を下記の表４に示す。
表４：ラットＰＫ：オスのSprague Dawleyラットに対する静脈内ボーラス投与及び経口強制飼養の後の置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン含有化合物の薬物動態学的プロファイル
■実施例８１：
［ＣＤ４＋Ｔ細胞からのＩＬ−１７放出に対する試験化合物の効能の評価］：我々は、ＣＤ４＋Ｔリンパ球からヘルパーＴ（Ｔｈ１７）細胞への分化及びＩＬ−１７産生の活性化及び刺激のための、in vitroの細胞ベースのロバストなＨＴＲＦアッセイを確立した。試験化合物は、ＲＯＲγｔの選択性低分子阻害薬であり、２２０ｎＭから１．２μＭのＩＣ５０でＩＬ−１７産生を阻害することが分かった。アッセイの定量は、それぞれ、１４及び３７ｎＭのＩＣ５０でＩＬ−１７を阻害すると報告されている標準的なＤｅｘ及びＳＢ２０３５８９を用いて実行した。これらの化合物のシリーズは、投与に依存してＣＤ４＋Ｔ細胞プールを阻害し、マウスの脾臓細胞からのＩＬ−１７の放出を枯渇させた。
■実施例８２：
［メスのC57BL/6マウスにおけるＭＯＧ３５−５５誘導ＥＡＥに対するジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンのクラスの類似体の効能］：慢性マウスＭＯＧ ＥＡＥモデルにおける生体内概念実証を立証するために、リードジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンクラス類似体を予防薬治療として１日１回２８日間経口投与した。疾患の重症度は、ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンクラス類似体及びコントロールのフィンゴリモドにより良好にコントロールされた（図５）。ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンクラス類似体について、累積ＥＡＥスコア（スケール：０〜３．５）は、９〜１８日目（ｐ＝０．００１）に０．２、０．０、０．４、０．７、０．１であり、１８日目に０になり、２８日目（ｐ＝０．００１）まで０であった。フィンゴリモドについても同様のスコアが観測された（図６）。ポジティブコントロール（疾患マウス）の３．０を超えるＥＡＥスコア（９５％超の疾患発生率）に対して、この実験の結果は顕著であった。ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンクラスで治療されたマウスは、実験期間にわたって良好な身体状態で良好な耐性を示し、実験期間にわたって臨床的化学変化又は毒性事象の兆候は観察されなかった。投与群の全てのマウスは、媒質を投与された群と同程度の体重である。本実験によるジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンクラス類似体の経口治療は、そのＲＯＲγｔ拮抗活性の説得力のある証拠とを提供した。細胞的効能を生体内に移すことは、ＭＳ及び特許請求されたその他の兆候のためのこれらの化合物のシリーズを更に支持する。全ての参照文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
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Claims (20)

  1. 式（Ｉａ）の化合物及びその医薬上許容される塩であって、
    Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    Ｒ１は、
    であり、又は、
    Ｒ１は、１〜６の独立したハロ置換基により置換された、又は無置換のＣ１−４アルキルであり、又は、
    Ｒ１は、それぞれが、１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、
    置換基により置換された、又は無置換のフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルであり、
    点線は、オプションの二重結合を示し、
    Ｘ １ は、Ｃ又はＮであり、Ｘ ２ は、Ｃ、Ｎ、又はＯであって、Ｘ １ 及びＸ ２ のうち少なくとも１個はＣではなく、
    Ｒ５は、なし、ハロ、又はＣ０−４アルキルであり、
    Ｒ６は、ハロ、又はＣ０−４アルキルであり、
    下記の化合物又はその医薬上許容される塩を除く
    ことを特徴とする化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. ＸはＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ１は、１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、
    置換基により置換された、又は無置換のフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ１は、１〜５の独立したハロ、トリフルオロメチル、（トリフルオロメチル）チオ、
    置換基により置換された、又は無置換のピリジニルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. ピリジニルは置換されることを特徴とする請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. ピリジニルは１〜５の独立したハロ及びトリフルオロメチル置換基により置換されることを特徴とする請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. ピリジニルは１つのトリフルオロメチル置換基により置換されることを特徴とする請求項６に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. Ｘ１及びＸ２はＣではないことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  9. Ｘ１はＮであることを特徴とする請求項８に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  10. Ｘ２はＯであることを特徴とする請求項８に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  11. Ｒ６はＣ０−４アルキルであることを特徴とする請求項８に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  12. Ｒ６はＣ０アルキルであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  13. Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、Ｒ５はなしであり、Ｒ６はＣ０アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  14. Ｒ１は置換された又は無置換のピリジニルであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  15. ピリジニルは１つのトリフルオロメチル置換基により置換されることを特徴とする請求項１４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  16. 請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  17. 請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、哺乳動物のレチノイン酸関連核内オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）／ＲＯＲγの活性を阻害するための治療薬。
  18. ヒト自己免疫疾患に罹患している哺乳動物を治療するための治療薬であることを特徴とする請求項１７に記載の治療薬。
  19. ヒト自己免疫疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性大腸炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、痛み、肥満、糖尿病、脂質異常症、骨粗鬆症、喘息、神経変性疾患、又は癌であることを特徴とする請求項１８に記載の治療薬。
  20. ヒト自己免疫疾患疾患の治療用医薬を製造するための請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
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