FR2706898A1

FR2706898A1 -

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Publication number: FR2706898A1
Application number: FR9307746A
Authority: FR
Original assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL
Current assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1993-06-25
Publication date: 1994-12-30
Anticipated expiration: 2013-06-25
Also published as: MD457G2; MD457F1; CZ337295A3; HUT74162A; EE9400439A; FR2706898B1; FI954982A; FI954982A0; US5364860A; NZ268383A; CA2161436A1; EP0705261A1; JPH08511793A; SK155395A3; AU7127594A; CN1125444A; HU9503776D0

Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) ainsi que leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés antiprolifératives et permettant de traiter efficacement les maladies comme le cancer, le psoriasis, l'athérosclérose, les phénomènes de resténose ou tout autre pathologie due à une prolifération cellulaire.

Description

Nouveaux dérivés de naDhthyridine. inhibiteurs de tyrosine kinase. leurs

Drocédés de préparation. compositions pharmaceutiques les contenant. utiles notamment comme médicaments antiprolifératifs La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de naphthyridine de formule générale (I) ci-dessous et leurs sels d'addition en particulier les

sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés inhibitrices de tyrosine kinase. Il est bien connu que l'activité tyrosine kinase fait partie intégrante de la fonction de certains récepteurs de facteurs de croissance. Il a été montré que la croissance de certaines cellules (cellules musculaires lisses, cancéreuses...) dépend de la présence de facteurs de croissance tels que l'Epidermal Growth Factor (EGF), le Transforming Growth Factor Alpha (TGFAIpha) ou le Platelet Derived Growth Factor (PDGF). Comme conséquence de la liaison du facteur de croissance avec son récepteur, la tyrosine kinase qui est un composant propre du récepteur du facteur de croissance, est stimulée. D'une façon générale un inhibiteur de la tyrosine kinase inhibe la croissance et la prolifération de ces

cellules et peut être utilisé avec profit en thérapeutique.

Les composés de l'invention qui sont de bons inhibiteurs de la tyrosine kinase pourront donc être utilisés dans le traitement du cancer, du psoriasis, de l'athérosclérose, des phénomènes de resténose ou de toute autre pathologie due à une prolifération

cellulaire chez les mammifères et en particulier chez l'homme.

La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits

produits et leurs applications en thérapeutique.

Ces dérivés de naphthyridine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): R x

3O> = < C N

Formule ()N N Y Formule (I) dans laquelle: X représente: - I'atome d'hydrogène - un atome d'halogène - un radical OH - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone Y représente: - l'atome d'oxygène I'atome de soufre - un groupement NH Z1 et Z2 représentent indépendamment: - I'atome d'hydrogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un atome d'halogène - un radical trifluorométhyle - un radical OH - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical S-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical NO2 - un radical CN ou Z1 et Z2 forment ensemble un groupement méthylène dioxy R représente: - un cycle pyridine - un cycle imidazole - un cycle indole un groupement -CONH2 ou -CSNH2 - un groupement CO-NH(CH)n- R dans lequel n est un nombre entier de 0 à 5 et R1 représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène - un groupement COOR2, R2 étant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.

Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne

hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle,

tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.

On entend par halogène, un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.

Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, I'une au moins des conditions suivantes est réalisée: - X représente l'atome d'hydrogène - Y représente l'atome d'oxygène - Y représente l'atome de soufre - Z1 représente l'atome d'hydrogène - Z1 représente l'atome de chlore - Z2 représente un groupement méthoxy - Z2 représente l'atome de chlore - R représente un cycle pyridine Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule:

N

ci c ci ci { ci ci AN OCH3 Selon l'invention, les composés de formule (1) pourront être synthétisés de la façon suivante: La réaction d'un acide 2-chloro nicotinique de formule (Il) X guCOOH N Cl Formule (Il) dans laquelle X est défini comme ci- dessus, sur une aniline de formule (111)

Z

iN_H2Z2 Formule (111) dans laquelle Z1 et Z2 sont définis comme cidessus, par chauffage dans un solvant comme le toluène ou le xylène, par exemple, conduira aux acides 2-anilino nicotiniques de formule (IV)

X COOH

N NH

z2 z

Z

Formule (IV) dans laquelle, X, Z1 et Z2 sont définis comme ci-dessus, selon un procédé connu dans la littérature: US pat. 3,415,834; C. Hoffmann, A. Faure,

Bull. Soc. Chim. France 1966, 2316.

Par réduction à l'aide d'un réducteur classique tel que par exemple, I'hydrure double d'aluminium et de lithium dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydro furane ou l'éther éthylique d'un acide de formule (IV) ou d'un de ses esters, par exemple méthylique ou éthylique, on obtiendra les alcools de formule (V):

X CH20H

N NH

z2 z1 Formule (V)

dans la quelle X, Z1 et Z2 sont définis comme ci-dessus.

Dans le cas o le noyau phényl sera porteur d'une substitution sensible à certains réducteurs, telle que par exemple nitro ou cyano, on choisira la réduction de l'ester par un réducteur respectant cette substitution par exemple le borohydrure de lithium préparé "in situ" à partir du borohydrure de potassium et du chlorure de lithium dans le

tétrahydrofurane ou encore le borohydrure de sodium dans le dioxane.

L'oxydation à l'aide d'un oxydant doux tel que par exemple MnO2, dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le chloroforme, le toluène ou le xylène, à une température comprise entre 20 et 80 C d'un alcool de formule (V), conduira aux aldéhydes nicotiniques de formule (VI)

X CHO

'NN NH

z2 Z1 Formule (Vl)

dans laquelle X, Z1 et Z2 sont définis comme ci-dessus.

Lorsque dans la formule (VI), X représente l'atome d'hydrogène, I'action du chlore, du brome ou du chlorure d'iode, par exemple, dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane ou l'acide acétique permettra d'obtenir les dérivés o X est un atome d'halogène, ces dérivés pourront réagir avec un alcoolate de sodium ou de potassium pour donner les dérivés o X représente un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone qui pourront être transformés en dérivés o X est un radical OH par action de l'acide bromhydrique ou du chlorhydrate de pyridine selon des méthodes

connues de l'homme de l'art.

La réaction des aldéhydes de formule (VI) avec un dialcoxypropionate d'alkyle de formule (Vil) OR'

R'OOC-CH2-CH2--CH/

1 0 \OR'

Formule (VII) dans laquelle, R' représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, optimalement le radical méthyle ou encore avec un dialcoxy propionitrile de formule (VII') OR'

NC-CH2-CH2-CH

OR' Formule (VII') dans laquelle, R' a la même signification que dans la formule (VIl) dans le tétrahydrofurane en présence d'un alcoolate de sodium ou de potassium permettra d'obtenir les dérivés de formule (VIII): OR'

X. CH

x "'-OR' Z1 Z2 Formule (VIII) dans laquelle, X, Z1, Z2 et R' sont définis comme ci- dessus, Y' représente un atome d'oxygène dans le cas o la réaction a été réalisée avec le composé de formule (VII) ou un

groupement NH dans le cas o la réaction a été réalisée avec le composé de formule (VII').

Les dérivés dialkyl acétal de formule (VIII) seront hydrolysés par exemple par action de l'acide chlorhydrique dans un solvant comme le tétrahydrofurane pour donner les aldéhydes de formule (IX)

X CHO

7z2 z1 Formule (IX)

dans laquelle, X, Z1, Z2 et Y' sont définis comme ci-dessus.

L'action des aldéhydes de formule (IX) sur un méthylène activé de formule (X)

R-CH2-CN

Formule (X) dans laquelle, R a la même définition que dans la formule (I) selon les méthodes classiques de réaction de Knoevenagel par exemple par chauffage dans un alcool comme le méthanol ou l'éthanol en présence de pipéridine ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium conduira aux composés de formule (Xl) R x CN

N N

Z2 Z1

Formule (Xl)

dans laquelle, X, R, Y', Z1 et Z2 sont définis comme ci-dessus.

Les dérivés de formule (Xl) dans lesquels Y' représente l'atome d'oxygène pourront, par traitement au P4S10 dans du xylène au reflux, conduire aux dérivés de formule (I) o Y

représente l'atome de soufre.

Dans certains cas, la réaction de l'aldéhyde de formule (IX) avec le nitrile de formule (X) au lieu de conduire directement aux composés éthyléniques de formule (Xl) conduira aux composés hydroxyles de formule (XII) OH R I

X CHH-CH

J CN

72N Z

Formule (XII)

dans laquelle, X, Y', Z1 et Z2 sont définis comme ci-dessus.

Dans ce cas, les dérivés de formule (XII) seront déshydratés en composés de formule (Xl) par des méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action de l'anhydride et de l'acide trifluoroacétique ou encore de l'acide paratoluène sulfonique dans un solvant comme le dichlorométhane ou le chloroforme ou encore le toluène ou le xylène à une

température comprise entre 20 et 130 C.

Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, sont doués

d'une très bonne activité antiproliférative.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement

acceptables.

Des sels d'addition de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique selon une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maléique, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, N- acétylaspartique, N-acétylglutamique,

ascorbique, malique, benzoique, nicotinique et acétique.

Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule

ou support pharmaceutiquement acceptable.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie

parentérale, par voie transdermique ou par voie oculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité

pharmaceutiquement effficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-

dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, I'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi- synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de

silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.

L'invention couvre encore une composition pharmaceutique antiproliférative permettant notamment de traiter favorablement toute pathologie due à une prolifération cellulaire caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition phamaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule

ou support pharmaceutiquement acceptable.

L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antiproliférative permettant notamment de traiter 1I favorablement le cancer, le psoriasis, I'athérosclérose, les phénomènes de resténose ou

toute autre pathologie due à une prolifération cellulaire.

Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols ou

de collyres.

L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que

précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, de préparations en aérosols ou de collyres. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en

aérosols ou des collyres peuvent être envisagées.

Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de

description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique

humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de

poids moyen 60 à 70 kg.

En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 et 100 mg

par kg.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1: 2-(3- trifluorométhylphényl) amino-3-hydroxy méthyl pyridine Formule (V) X=Z2=H;Z1 =3-CF3 A une suspension de 52 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 1000 ml

d'éther éthylique anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 200 g d'acide 2-(3-

trifluorométhylphényl) amino nicotinique dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté 3 h au reflux. Après refroidissement, l'excès d'hydrure double est détruit par addition d'acétate d'éthyle, puis d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Le précipité formé est essoré et lavé à l'éther. Les filtrats rassemblés sont évaporés sous vide et on récupère 185,2 g de 2-(3-trifluorométhyl

phényl) amino-3-hydroxy méthyl pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 103-

C.

Selon cette méthode sont préparés les dérivés suivants: exemple 2 à 11.

Exemple 2: 2-phényl amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = Z1 =Z2=H

Huile; rendement 95 %.

Exempole 3: 2-(4-fluorophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = Z2 = H;Z1 =4-F

Cristaux F = 89-90 C; rendement 88 %.

Exemple 4: 2-(3-méthylthiophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V) X = Z2 = H; Z1 =3-SCH3

Huile; rendement 95 %.

Exemple 5: 2-(2,5-difluorophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = H; Z1 =2-F; Z3 = 5-F Cristaux F = 71-74 C; rendement 98 %. Exemple 6 2-(3-méthoxyphényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = Z2 = H;Z1 = 3-OCH3 Cristaux F = 94-95 C; rendement 98 % Exemole 7: 2-(3-chlorophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = Z2 = H;Z1 =3-Cl

Cristaux F = 114-115 C; rendement 94 %.

Exemple 8 2-(4-chlorophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = Z2 = H;Z1 =4-CI

Cristaux F = 124-126 C; rendement 95 %.

Exempole 9: 2-(3,5-dichlorophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = H; Z1 = 3-CI; Z2 = 5-CI

Cristaux F = 149 C; rendement 90 %.

Exempole 10: 2-(4-méthoxyphényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = Z2 =H;Zt =4-OCH3

Cristaux F = 93 C; rendement 86,5 %.

ExemDple 11l: 2-(3-méthylphényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = Z2= H; Z1 =3-CH3 Huile; rendement 92 %. Exemple 12: 2-(3-cyanophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = Z2 =H; Z1 =3-CN A une solution de 39,3 g de 2-(3-cyanophényl) amino nicotinate de méthyle dans 600 ml de tétrahydrofurane contenant 10 g de borohydrure de potassium, on ajoute par petites quantités, sous agitation, 8 g de chlorure de lithium. Après la fin de l'addition, le mélange est porté au reflux durant 4 h puis concentré sous vide. Après addition d'eau et de glace au résidu obtenu, on extrait à l'éther et la phase éthérée est lavée à l'eau puis

séchée sur sulfate de sodium.

Après évaporation de l'éther, on obtient 31,6 g de 2-(3-cyanophényl) amino-3-

hydroxyméthyl pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 126 C.

Selon ce procédé, sont préparés les dérivés suivants: exemple 13 à 15.

Exemple 13: 2-(3-nitrophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = Z2 = H; Z1 = 3-NO2

Cristaux F = 150-155 C; rendement 84 %.

Exemple 14: 2-(3-cyano-4-chlorophényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = H; Z1 = 3-CN;Z2 = 4-CI

Cristaux F = 147 C; rendement 90 %.

ExemDle 15: 2-(3-cyano-4-fluorophényl) amlno-3-hydroxyméthyl pyridine Formule (V): X = H; Zl =3-CN; Z=4-F Cristaux F = 126 C; rendement 90 %. Exemple 16: 2-(3-trifluorométhylphényl) amino nicotinaldéhyde Formule (Vl): X = Z2 = H; Z1 = 3-CF3 A une solution de 185 g de 2-(3-trifluorométhylphényl) amino-3-hydroxyméthyl pyridine, préparés à l'exemple 1 dans 2300 ml de chloroforme, on ajoute par petites fractions 690 g de MnO2. Après la fin de l'addition, on agite à température ambiante durant 6 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Les cristaux obtenus alors, 175 g, sont recristallisés dans l'heptane. On récupère ainsi 160 g de 2-(3-trifluorométhyl phényl) amino nicotinaldéhyde sous forme de cristaux de point de

fusion 80-81 C.

Selon cette méthode, sont préparés les dérivés suivants: exemples 17 à 30.

Exemple 17: 2-Phényl amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = Z = Z2 =H

Cristaux (éther isopropylique) F = 77-78 C; rendement 80 %.

Exemple 18: 2-(3-cyanophényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = Z2 =H;Z1 = 3-CN

Cristaux (acétonitrile) F = 153-154 C, rendement 60 %.

Exemple 19 2-(4-fluorophényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = Z2 =H;Z1 =4-F

Cristaux F = 67-68 C; rendement 71%.

Exemple 20.: 2-(3-méthylthio phényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = Z2 = H; Z1 = 3-SCH3

Cristaux F = 63-64 C; rendement 70 %.

Exemple 21: 2-(2,5-difluorophényl) amino nicotinaldéhyde Formule (Vl): X = H; Z1 =2-F; Z2 = 5-F

Cristaux (isopropanol) F = 129-130 C; rendement 76 %.

Exemple 22: 2-(3-méthoxyphényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = Z2 = H; Z1 = 3-OCH3

Cristaux (éther isopropylique) F = 65-66 C; rendement 75 %.

Exemple 23: 2-(3-chlorophényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = Z2 = H; Z1 = 3-CI Cristaux F = 99-1 00 C; rendement 78 % Exemple 24: 2(3-nitrophényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = Z2 = H; Z1 = 3-NO2

Cristaux (acétonitrile) F = 160-162 C; rendement 70 %.

Exemple 25: 2-(3-méthylphényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VII): X = Z2 = H;Z1 =3-CH3

Cristaux (éther isopropylique) F = 95-97 C; rendement 79 %.

Exemple 26: 2-(3-cyano-4-chlorophényl) amino nicotinaldéhyde Formule (Vl): X = H; Z1 = 3-CN; Z2 = 4-Cl

Cristaux (acétonitrile) F = 203 C; rendement 60 %.

Exemple 27: 2-(3-cyano-4-fluorophényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = H; Z1 = 3-CN; Z2 = 4-F

Cristaux (acétonitrile) F = 193 C; rendement 80 %.

Exemple 28: 2-(4-chlorophényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = Z2 = H; Z1 = 4-CI

Cristaux (acétate d'isopropyle) F = 101-102 C; rendement 60 %.

Exemple 29: 2-(3,5-dichlorophényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = H, Z1 = 3-CI; Z2 =5-CI

Cristaux F = 159 C; rendement 92 %.

Exemple 30: 2-(4-méthoxyphényl) amino nicotinaldéhyde Formule (VI): X = Z2 = H; Z1 = 4-OCH3

Cristaux F = 84 C; rendement 54 %.

Exemple 31: 1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-2-

oxo-1,8-naphthyridine Formule (VIII): X = H; R'= CH3; Y'= O; Z1 = 3-CI; Z2 = 5-CI

On agite durant 24 h à température ambiante une solution de 42,7 g de 2(3,5-

dichlorophényl) amino nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 29 dans 500 ml de tétrahydrofurane contenant 35,6 g de 3,3-diméthoxypropionate de méthyle et une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 5,5 g de sodium dans 100 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, puis additionné d'eau et les cristaux formés sont essorés, lavés soigneusement à l'eau et séchés. On obtient

ainsi 44,25 g de 1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-2oxo-1,8-

naphthyridine sous forme de cristaux blancs de point de fusion 190 C. Rendement 75,7 0.

Exemple 32: 1,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-1l-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-

1,8-naphthyridine Formule (VIII): X = Z2 = H; R'= CH3; Y'= O; Z1 = 4- OCH3

Selon le mode opératoire de l'exemple 31 mais à partir de 20 g de 2-(4-

méthoxyphényl) amino nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 30 on obtient après

recristallisation dans le méthanol, 16,73 g de 1,2-dihydro-3diméthoxyméthyl-1l-(4-

méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-naphthyridine sous forme de cristaux blancs de point de fusion

210 C. Rendement 58 %.

Exemple 33: 1,2-dlhydro-3-diméthoxyméthyl-2-imino-1-(4-méthoxy phényl)-1, 8-naphthyridine Formule (VIII) X = Z2 =H;R' = CH3; Y' = NH; Z1 =4-OCH3

Selon le mode opératoire de l'exemple 31, mais à partir de 14,6 g de 2(4-

méthoxyphényl amino) nicotinaldéhyde et de 11,15 g de 3,3diméthoxypropionitrile

(1,5 éq), on obtient après lavage du solide obtenu à l'éther 10,5 g de 1, 2-dihydro-3-

diméthoxyméthyl-2-imino-1-(4-méthoxyphényl)-1,8-naphthyridine sous forme d'un solide

blanc cassé de point de fusion 167 C. Rendement 50,6 %.

Exemple 34: [1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridln-

3-yl] carboxaldéhyde Formule (IX): X = H; Y'= O; Zl = 3-CI; Z2 = 5-CI

On agite à température ambiante une suspension de 44,25 g de 1-(3,5-

dichlorophényl)-1,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-1,8-naphthyridine préparés à l'exemple 31 dans 450 ml de tétrahydrofurane et 66 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % (1,5 éq). Le solide passe en solution puis un précipité se forme. Après 24 h, le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu obtenu est repris au dichlorométhane; la phase organique est lavée au bicarbonate de sodium à 10 % puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration sous vide, le solide obtenu est repris à l'éther

et essoré pour donner 35,3 g de [1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2oxo-1,8-

naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde de point de fusion 250 C. Rendement 91 %.

Exemple 35: [1,2-dihydro-1l-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-

yl] carboxaldéhyde Formule (IX): X=Z = Z2 = H; Y'= O; Z1 = 4-OCH3

Selon le mode opératoire de l'exemple précédent mais à partir de 16,73 g de 1,2-

dihydro-3-diméthoxyméthyl-1l-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-naphthyridine préparés à

I'exemple 32, on obtient 13,8 g de [1,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2oxo-1,8-

naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde de point de fusion 245 C. Rendement 95 %.

Exemple 36: [1,2-dihydro-2-imino-1l-(4-méthoxyphényl)-1,8-naphthyridin-

3-yl] carboxaldéhyde, chlorhydrate Formule (IX): X = Z2 =H;Z1 = 4-OCH3; Y'=NH

,9 g de 1,2-dihydro-3-diméthoxyméthyl-2-imino-1l-(4-méthoxyphényl)-1,8-

naphthyridine préparés à l'exemple 33 sont mis en suspension dans 110 ml de tétrahydrofurane et placés sous agitation. Après l'addition de 18, 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % (1,5 éq), le solide passe en solution puis peu à peu on observe un précipité. Après 8 h, le solide est essoré et lavé avec un peu de tétrahydrofurane.

On obtient ainsi 7,6 g de [1,2-dihydro-2-imino-1-(4-méthoxyphényl)-1,8-

naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde, chlorhydrate sous forme d'un solide jaune pâle de

point de fusion 170 C. Rendement 72 %.

Exemple 37: 3-[1-(3,5-dichlorophényli)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-

naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrile Formule (XIi): X = H;Y' = O; Z1 =3,-CI;Z2 = 5-CI; R = 3-pyridyl ,7 g de [1-(3,5dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde sont placés en suspension dans 60 ml d'éthanol avec 2,33 ml de 3-pyridyl acétonitrile (1,2 éq) et quelques gouttes de pipéridine. Le milieu est porté au reflux 4 h

puis refroidi. Le solide formé est essoré et lavé à l'éthanol. On obtient ainsi 7,2 g de 3-[1-

(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-hydroxy2-(3-pyridyl)

propionitrile sous forme d'un solide blanc de point de fusion 260 C. Rendement 91 %.

Exemple 38: 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-

naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile Formule (I): X =- H; Y = O; Z1 = 3-CI; Z2 = 5-CI; R = 3-pyridyl

3 g de 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3yl]-3-hydroxy-

2-(3-pyridyl) propionitrile sont placés en suspension dans 20 ml de dichlorométhane.

Après ajout de 1,05 ml d'acide trifluoroacétique (2 éq), on obtient une solution jaune qui devient jaune vif avec élévation de température après addition de 1,44 ml d'anhydride trifluoroacétique (1,5 éq). Cette solution est agitée une heure puis additionnée d'eau; la phase organique est décantée, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration sous vide, le solide

obtenu est lavé à l'éther et séché pour donner, 2,6 g de 3-[1-(3,5dichlorophényl)-1,2- dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile sous

forme d'un solide

jaune vif de point de fusion 261 C. Rendement 91%.

Exemple 39.: 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-

naphthyridin-3-yl]-2-(2-pyridyl)-2-propène nitrile Formule (I): X = H; Y = O; Z1 = 3-CI; Z2 = 5-CI; R = 2-pyridyl 3,2 g de [1-(3,5dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde préparés à l'exemple 34 sont portés à reflux dans 30 ml d'éthanol avec 1, 4

ml de 2-pyridyl acétonitrile (1,2 éq) et quelques gouttes de pipéridine.

Après 3 h de reflux, le mélange réactionnel est refroidi, le précipité jaune vif formé

est essoré et lavé à l'éthanol pour donner 3,77 g de 3-[1-(3,5dichlorophényl)-1,2-dihydro-

2-oxo-1,8-napthyridin-3-yl]-2-(2-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme de cristaux jaune vif

après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane).

Point de fusion 319 C. Rendement 70 %.

Exemple 4Q: 3-[1,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-

naphthyridin-3-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propène nitrile Formule (I): X = Z2 = H; Y = O; Z1 = 4-OCH3; R = 4-pyridyl 2,8 g de [1,2-dihydro-1(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde préparés à l'exemple 35 sont ajoutés à une suspension de 1,6 g de chlorhydrate de 4pyridyl acétonitrile (1 éq) dans 80 ml d'éthanol contenant 0,253 g de sodium (1,1 éq). Le mélange réactionnel est porté 3 h à reflux puis refroidi à température ambiante. Le solide formé est essoré, lavé à l'éthanol, et à l'eau, puis est recristallisé dans

le méthoxy éthanol. On obtient ainsi 1,3 g de 3-[1,2-dihydro-1-(4méthoxyphényl)-2-oxo-

1,8-naphthyridin-3-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme de cristaux jaune vif de

point de fusion 283 C. Rendement 34,5 %.

Exemple 41: 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-

naphthyridin-3-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propène nitrile Formule (I): X = H; Y=;Z1 =3-CI;Z2 = 5-CI; R = 4-pyridyl

Selon le mode opératoire de l'exemple 40 mais à partir de 3,2 g de [1-(3, 5-

dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde, on obtient

après recristallisation dans le méthoxy éthanol 1,68 g de 3-[1-(3,5dichlorophényl)-1,2-

dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide

jaune vif de point de fusion 256-257 C. Rendement 40 %.

Exemple 42: 3-[1,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,8- naphthyridin-3yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile Formule (I): X = Z2 =H; Y = O;Z1 = 4OCH3; R = 3-pyridyl

Selon le mode opératoire de l'exemple 39 mais à partir de 2,8 g de [1,2dihydro-1 -(4-

méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde et de 1,3 ml de 3-pyridyl acétonitrile (1,2 éq), on obtient 2,5 g de solide jaune qui sont purifiés par chromatographie

sur colonne de silice (éluant dichlorométhane - éther éthylique 9/1).

On obtient ainsi 1,5 g de 3-[1,2-dihydro-1l-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-

naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune vif de point

de fusion 244 C. Rendement 40 %.

Exemple 43: 3-[1,2-dihydro-l-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-

naphthyridin-3-yl]-2-(2-pyridyl)-2-propène nitrile Formule (I): X = Z2 = H; Y = O; Z1 = 4-OCH3; R = 2-pyridyl 2,8 g de [1,2-dihydro-1-(4méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] carboxaldéhyde sont placés en suspension dans 90 ml d'éthanol avec 1,2 ml de 2-pyridyl acétonitrile (1,1 éq). On ajoute alors une solution de 0,023 g de sodium dans 10 ml d'éthanol (0,1 éq). La suspension jaune pâle obtenue est agitée 24 h. Peu à peu elle devient jaune vif. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éthanol puis à l'éther. On obtient

ainsi 3,4 g de 3-[1,2-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-naphthyridin3-yl-2-(2-

pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide jaune orangé de point de fusion 251 OC.

Rendement 89,5 %.

Exemple 44: 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-thioxo-1,8-

naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile Formule (I): X = H; Y = S; Z1 = 3-CI; Z2 = 5-CI; R = 3-pyridyl

0,9 g de 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3yl]-2-(3-

* pyridyl)-2-propène nitrile sont portés au reflux dans 15 ml de xylène avec 0,23 g de

pentasulfure de phosphore pendant 8 heures.

Le milieu est filtré à chaud et le filtrat ramené à température ambiante. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther.

On obtient ainsi 0,1 g de 3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-thioxo1,8-

naphthyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)-2-propène nitrile sous forme d'un solide orange de point de

fusion 260-261 C. Rendement 10 %.

PHARMACOLOGIE

Mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire induite par un facteur de croissance dans les cellules musculaires lisses d'aortes de rat I. Principe L'inhibition de la prolifération cellulaire induite par un facteur de croissance (exemple: le PDGF) est évaluée par mesure de l'incorporation de 3H-thymidine dans les cellules

musculaires lisses d'aortes de rat (CMLV).

Il. Mode opératoire Les CMLV sont cultivées à 370C, en 5 % CO2, jusqu'à la sous-confluence puis placées pendant 24 heures en quiescence dans un milieu pauvre en sérum. Elles sont ensuite prétraitées pendant une heure par la molécule à tester (10-5M) puis stimulées pendant 22 heures par un facteur de croissance (exemple: le PDGF). L'incorporation de 3H-thymidine est effectuée pendant les 2 dernières heures. Toutes ces étapes sont effectuées à 37 C,

en5%C02.

La réaction est terminée par aspiration du milieu réactionnel, détachement des cellules,

puis filtration des cellules lysées à travers des filtres en fibres de verre.

I11. Expression des résultats Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la stimulation d'incorporation

de 3H-thymidine due à l'action du facteur de croissance.

Les résultats obtenus montrent que les composés de formule (I) et en particuler le produit de l'exemple 38 inhibent de façon puissante la prolifération des cellules musculaires lisses

stimulée par le PDGF.

% inhibition de l'incorporation Produit de l'exemple de 3H-thymidine stimulée par le PDGF

1E - 5M 1E - 6M

Exemple 38 100 100

TOXICOLOGIE

Des études préliminaires ont démontré la bonne tolérance des composés de formule (I), en particulier du composé de l'exemple 38, jusqu'à la dose de 300 mg/kg administrée par

voie intrapéritonéale et orale chez le rat.

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés de naphthyridine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): R x CN

N N" Y

Formule (I) dans laquelle: X représente: - l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène - un radical OH - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone Y représente: - I'atome d'oxygène - I'atome de soufre - un groupement NH Z1 et Z2 représentent indépendamment: - I'atome d'hydrogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un atome d'halogène - un radical trifluorométhyle - un radical OH - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical S-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical NO2 - un radical CN ou Z, et Z2 forment ensemble un groupement méthylène dioxy R représente: - un cycle pyridine - un cycle imidazole - un cycle indole - un groupement -CONH2 ou -CSNH2 R, - un groupement -CO-NH(CH)n--R dans lequel n est un nombre entier de 0 à 5 et R1 représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène - un groupement COOR2, R2 étant un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement

acceptables.

2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: X représente: - I'atome d'hydrogène Y représente: - I'atome d'oxygène - l'atome de soufre Z1 et Z2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène - l'atome de chlore - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone R représente: - un cycle pyridine ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement

acceptables.

3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que X représente l'atome d'hydrogène.

4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Y

représente l'atome d'oxygène ou l'atome de soufre.

5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que Z1 et Z2

représentent un atome de chlore, l'un en position 3, I'autre en position 5 ou en ce que Z1

est un groupement méthoxy en position 4 et Z2 un atome d'hydrogène.

6. Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit du composé de formule:

3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-2-(3pyridyl)-2-

propène nitrile N ci ci

7. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule:

3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-2-(2pyridyl)-2-

propène nitrile: ci ci

C351C1

3-[1-(3,5-dichlorophényl)-1,2-dihydro-2-thioxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-2(3-pyridyl)-2-

propène nitrile: 1 0 C1i s 3-[1,2-dihydro-1 (4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-2-(4-pyridyl)-2-propène nitrile EN OCH3

8. Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des

revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'on fait réagir un aldéhyde de formule (IX)

X CHO

N N

7z2 Zl Formule (IX) dans laquelle X, Z1, Z2 sont tels que définis dans la formule (1) et Y' représente l'atome d'oxygène ou le groupement NH, avec un méthylène activé de formule (X)

R-CH2-CN

Formule (X) dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I) selon les méthodes classiques de réaction du Knoevenagel, par exemple par chauffage dans un alcool comme le méthanol ou l'éthanol en présence de pipéridine ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium, cette réaction étant suivie lorsque nécessaire, c'est à dire quand le dérivé obtenu est un alcool, d'une réaction de déshydratation par des méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action de l'anhydride et de l'acide trifluoroacétique ou encore de l'acide paratoluène sulfonique dans un solvant comme le dichlorométhane ou le chloroforme ou encore le toluène ou le xylène à une température comprise entre 20 et 130 C; l'obtention des composés de formule (I) dans lesquels Y représente l'atome de soufre étant réalisée par traitement au P4So10 dans du xylène au reflux des composés de formule

(I) dans lesquels Y représente l'atome d'oxygène.

9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une

quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement

acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support

pharmaceutiquement acceptable.

10. Composition pharmaceutique à activité antiproliférative, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule

(1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition

pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule

ou support pharmaceutiquement acceptable.

11. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule

(I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de ses sels d'addition

pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support

pharmaceutiquement acceptable.

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à

1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg.