CZ337295A3 - Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ337295A3
CZ337295A3 CZ953372A CZ337295A CZ337295A3 CZ 337295 A3 CZ337295 A3 CZ 337295A3 CZ 953372 A CZ953372 A CZ 953372A CZ 337295 A CZ337295 A CZ 337295A CZ 337295 A3 CZ337295 A3 CZ 337295A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
dihydro
group
oxo
pyridyl
Prior art date
Application number
CZ953372A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Michele Launay
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Union Pharma Scient Appl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Union Pharma Scient Appl filed Critical Union Pharma Scient Appl
Publication of CZ337295A3 publication Critical patent/CZ337295A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Naftyridinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nových naftyridinových derivátů dále uvedeného'obecného vzorce I a jejich adičních solí, zejména farmaceuticky přijat élnýcfí-adičních ^olí
Tyto sloučeniny podle vynálezu, které projevují antiproliferační vlastnosti, je možno použít pro léčení rakoviny, psoriázy, atherosklerózy, restenozních stavů nebo jiných dalších patologických stavů, ke kterým dochází v důsledku proliferace buněk u savců a zejména u lidí.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy uvedených látek a použití těchto nových sloučenin při přípravě terapeutických prostředků.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří naftyridinové deriváty obecného vzorce I :
ve kterém :
X znamená :
- atom vodíku, nebo
- atom halogenu,
Y znamená :
- atom kyslíku,
- atom síry, nebo
- skupinu NH,__ ____ - _ a R2 představují ne současně :
- atom vodíku,
- skupinu CN,
- skupinu COOR’, ve které R’ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů, uhlíku,
- skupinu C0NH2,
- skupinu ,R
ve které n znamená celé číslo od 0 do 5 a R’ ’ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- skupinu N02,
- pyridinový kruh, který je nesubstituován nebo substituován atomem halogenu, nebo
- thiazolový kruh, který je nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R a R^ společně tvoří indolin-2-on, a R2 znamená :
- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- 3 - nižší cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo
ve které m znamená celé číslo od 0 do 5 a x nc^ťivisic ;
- atom vodíku,
- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- atom halogenu,.
- trifluormethylovou skupinu,
- skupinu OH,
- nižší O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů nkl - .... - ·..... . · · -Λ·.- nižší S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- skupinu N02,
- skupinu NH2, ηε^ο
- skupinu CN. .
V dále uvedeném popisu a v patentových nárocích se termínem nižší alkylová skupina míní lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Touto nižší alkylovou skupinou je například , methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, hexylová skupina nebo isohexylová skupina.
Výše uvedenou cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku se v tomto popisu a v patentových nárocích míní nasycená cyklická uhlovodíková skupina, ve výhodném provedení je to cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Halogenem se v tomto popisu a v patentových nárocích míní atom chlóru, bromu, jodu nebo fluoru.
-—V—popisu— uvedeného—vyná-lezu-j-sou-použi-ty—následuj íc.í.
zkratky, které znamenají :
Phe : fenyl, ť-Pr : isopropyl (l-methylethyl),
Bn : benzyl,
Py.......·:· pyridil, - -....... -.............- -.........
Thz : thiazol.
Do rozsahu výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu patří takové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, u nichž je splněna přinejmenším jedna z následujících podmínek :
- X znamená atom vodíku,
- X znamená atom chloru,
- Y znamená atom kyslíku,
- R znamená pyridin,
- R znamená chlorpyrídin,
- R^ znamená skupinu CN,
- R^ znamená 3,5-dichlorfenylovou skupinu,
- R-£ znamená 4-methoxyfenylovou skupinu, a
- znamená 3-chlorfenylovou skupinu.
Zejména výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny následujících vzorců :
r
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno připravit následujícím způsobem.
Při provádění reakce 2-chlornikotinové kyseliny obecného vzorce II :
(Π) ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo některého z esterů této kyseliny s aminem obecného vzorce III ;
nh2—R2 (III) • T7#3. : lf má - TJ — .·. C-f-’ΐ T-lť/. VYrrř-naTn ,.· -í O V/-k Κττί λ ιιτ»λΛλ** A o”k r»»-o . * -* — —— — **·»» · *- *· » J “J ΙΛΛ,Μ/ V jf ' W- V u* , při které se zahřívá reakční směs a reakce se provádí bez použití rozpouštědla nebo s použitím rozpouštědla, jako je například toluen nebo xylen nebo alkohol, se získá 2-aminonikotinová kyselina obecného vzorce IV :
(IV) ve kterém X a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo některý z esterů této kyseliny, přičemž se použije metody běžně známé z dosavadního stavu techniky, viz. například patent Spojených států amerických č. 3 415 834;
nebo C. Hoffmann, A. Faure, Suli. Soc. Chim. France 1966, 2316.
Redukcí této kyseliny obecného vzorce IV nebo některého z esterů této kyseliny, jako je například methylester nebo ethylester, za pomoci běžného redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, v ..organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo ethylether, se získá' alkohol-obecného vzorce-V—r
ve kterém X a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
V případě, že R2 má navázaný substituent senzitivní na určitá redukční činidla, jako je například nítroskupina nebo ; kyanoskupina, potom se redukční činidlo zvolené pro , provedení redukce tohoto esteru vybere takovým způsobem, aby neovlivňovalo nepříznivým způsobem tento substituent, například lithiumborohydrid připravený in šitu z borohydridu draselného a chloridu lithného v tetrahydrofuranu, nebo alternativně borohydrid sodný v dioxanu.
Oxidací alkoholu obecného vzorce V za pomoci mírného oxidačního činidla, jako je například oxid manganičitý Mn02. v organickém rozpouštědle, jako je například * dichlormethan, chloroform, toluen nebo xylen, při teplotě v rozmezí od 20 °C do 80 C, se získá nikotinaldehyd e obecného vzorce VI :
ve kterém X a R2 mají stejný -význam jako bylo uvedeno shora.
Reakcí tohoto aldehydu obecného vzorce VI s alkyldialkoxypropionátem obecného vzorce VII :
^OR'
R'OOC—CH,—CH (VII) 2 \
OR' ve kterém :
X p.LVU3 UCXV UJ C až 6 atomů uhlíku, v skupinu, nebo alternativně s dialkoxypropionitrilem obecného vzorce VII’ :
nižší alkylovoďskupinu obsahující optimálním případě methylovou
OR'
NC—CH,—CH 2 \ (VII’)
OR’ ve kterém R’ ’ ’ má stejný význam jako bylo definováno u obecného vzorce VII, v tetrahydrofuranu, v přítomnosti alkoholátu sodného nebo alkoholátu draselného, se připraví derivát obecného vzorce VIII :
OR
Or’” (VIII) ve kterém :
X, R2 a R’’’ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a ,
---Y-1—znamená—a-t-oia—k-ys-l-í-ku—v—př-í-padě—žs—t-a-t-s—reakce—b-y-Iaprovedena se sloučeninou obecného vzorce VII, nebo NH skupinu v případě, že tato reakce byla provedena se sloučeninou obecného vzorce VII’.
........Takto získaný diaikylacetalový derivát obecného- vzorce
VIII se potom hydrolyzuje, například reakcí s chlorovodíkovou kyselinou, v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, čímž se získá aldehyd obecného vzorce IX :
(IX) ve kterém X, R2 a Y’ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Reakcí tohoto aldehydu obecného vzorce IX f s aktivovaným methylenem obecného vzorce X :
R—CH2—R1 (X) ve kterém mají R a R^ stejný význam jako bylo uvedeno u obecného vzorce I, která se provede běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako je například Knoevenagelova reakce, například zahříváním alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, v přítomnosti piperidinu, alkoholátu sodného nebo draselného nebo uhličitanu sodného nebo draselného, se získá sloučenina obecného vzorce XI :
(XI)
.... iir' ve kterém mají X, R, Rj, Y’ a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Tyto deriváty obecného vzorce XI představují_deriváty., obecného vzorce I, přičemž zpracováním těchto derivátů obecného vzorce XI, ve kterém Y’ znamená atom kyslíku, s ^4^10 v xYlenu zahříváním při teplotě varu pod zpětným chladičem se získají deriváty obecného vzorce I, ve kterých Y znamená atom síry. Deriváty obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje nitroskupinu, je možno redukovat na deriváty, ve kterých R2 představuje aminoskupinu.
V určitých případech vznikne reakcí aldehydu obecného vzorce IX s nitrilovou sloučeninou obecného vzorce
X hydroxylovaná sloučenina obecného vzorce XII :
““-ve—k-te-ré-X,—R,_R,-,—71—a-R^mají stejný význam, jako bylo_ uvedeno shora, * místo přímého vzniku výše uvedené ethylenické sloučeniny Obecného vzorce XI.
. „ . V tomto- případě, j.e..možno..deriváty, obecného vzorce XII dehydratovat na sloučeniny obecného vzorce XI, což se provede za pomoci běžně známých metod podle dosavadního stavu techniky, například reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové a s kyselinou trifluoroctovou nebo alternativně reakcí s paratoluensulfonovou kyselinou v rozpouštědle, jako je například dichlořmethan nebo chloroform, nebo rovněž toluen nebo xylen, při teplotě v rozmezí od 20 ’C do 130 eC.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, které byly definovány výše, a jejich adiční soli, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli, projevují velmi dobrou antiproliferační účinnost.
Tyto vlastnosti uvedených sloučenin znamenají, že je možno těchto sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a jejich adičních solí použít pro terapeutické účely, přičemž do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití těchto látek obecného vzorce I, které byly definovány výše, a jejich edičních solí, zejména farmaceuticky přijatelných solí, jako léčiv.
Tyto adiční soli některých sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno získat reakcí těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami, přičemž se použije metod běžně známých z dosavadního stavu techniky. Mezi tyto kyseliny, které je možno použít pro výše uvedené účely, je možno zařadit kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu toluen-4-sulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu cyklohexylsulfamovou, kyselinu šfavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu mravenčí, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu asparagovou, kyselinu skořicovou, kyselinu mléčnou, kyselinu glutamovou, kyselinu N-acetylasnaragovou,--kyselinu N=acetylglutaiňGyou, kyselinu askorbovou, kyselinu jablečnou, kyselinu benzoovou, kyselinu nikotinovou a kyselinu octovou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, přičemž tato látka může být nebo nemusí být vpravena do farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vehikula nebo nosičové látky.
Tyto farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu je možno podávat bukálníra, rektálním, parenterálním nebo transdermálním způsobem nebo je možno tyto prostředky aplikovat do očí.
Tyto výše uvedené prostředky mohou být'v pevné formé nebo v kapalné formě, přičemž mohou být ve formě farmaceutických prostředků běžně používaných v lidské medicíně, jako jsou například jednoduché nebo povlečené tablety, želatinové kapsle, granule, čípky, přípravky určené pro injekce, transdermální systémy a oční tekuté lékové . formy (lotiony). Tyto prostředky se připraví běžnými metodami známými a používanými podle dosavadního stavu ‘‘“techn'i'ky7—Úč'i'nnTou“sTožktr/“ičťěroir^je_“fáTmaceu'tlc'ky*· účinná “ “ množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od.této sloučeniny, je možno kombinovat s pomocnými látkami, které še běžně používají při přípravě těchto farmaceutických’.....* prostředků, jako je například mastek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, polyvidon, celulozové deriváty, kakaové máslo, polosyntetické glyceridy, vodné nebo nevodné vehikulum, tukové materiály živočišného nebo přírodního původu, glykoly, různá smáčecí činidla, dispergační nebo emulgační látky, silikonové gely, různé polymery nebo kopolymery, konzervační přísady, vonné přísady a barviva.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, které mají antiproliferační účinnost, které jsou zejména vhodné pro léčení nejrůznějších patologických stavů způsobených proliferací buněk, jejichž podstata spočívá y tom, že obsahují farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné*sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od této sloučeniny, která může být nebo nemusí být vpravena nebo kombinována s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy farmaceutického prostředku, jehož podstata spočívá v tom, že se vpraví nebo kombinuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vehikulem nebo nosičovou látkou. Podle jednoho provedení se tímto způsobem připraví farmaceutický prostředek s antiproliferační účinností, který je zejména vhodný pro účinné léčení rakoviny, psoriázy, aterosklerozy, restenosních stavů nebo jiných patologických stavů způsobených proliferací buněk.
Podle jedné varianty tohoto postupu se připraví ~ farmaceutický prostředek veformě želatinové kapsle nebo ve formě tablety, které obsahují 1 miligram až 1000 miligramů účinné složky, nebo ve formě injikovatelného přípravku, který obsahuje 0,1 až 500 miligramů účinné látky. Rovněž je možno tímto způsobem připravit takové prostředky, jako jsou čípky, masti, krémy, želé nebo aerosolové přípravky.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob t
terapeutického léčení savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, nebo přinejmenším jedné farmaceuticky přijatelné adiční soli. Podle jedné varianty této léčebné metody se sloučenina obecného vzorce I, buďto samotná nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, formuluje do formy želatinové kapsle nebo tablety, která obsahuje 1 miligram až 1000 miligramů účinné složky, pro orální podávání, nebo do formy injikovatelného přípravku, který obsahuje 0,1 miligramu až 500 miligramů účinné látky, nebo do formy čípku, masti, krému, želé, aerosolového přípravku nebo očního lotionu.
Při použití těchto terapeutických látek nebo prostředků při léčení lidí nebo zvířat je možno tyto výše uvedené sloučeniny' obecného’ vzorce“I, 'R'ťěr'é-byly def inovány výše, a jejich solí podávat jako takové nebo v kombinaci s—fy-zÍQlQgicky^.p.ř.íj.a.te.lnou_pomocnou.látkou v libovolné _ formě, zejména ve formě želatinové kapsle nebo tablety v případě perorálního podávání nebo ve formě injikovatelného roztoku v případě parenterálního podávání. Kromě toho je ' > 1 možno doporučit i další formy vhodné pro podávání, jako-jsou » -- ··například čípky, masti, krémy,.želé, aerosolové prostředky nebo oční lotiony.
Na konci příkladové části jsou uvedeny farmakologické testy, přičemž z těchto testů je patrné, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat jako terapeutické látky s výše uvedenými indikacemi pro léčení lidí jak perorálně ve formě tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují 1 miligram až 1000 miligramů účinné látky, tak parenterálně ve formě injikovatelných přípravků, které obsahují 0,1 miligramů až 500 miligramů účinné látky, přičemž tyto prostředky je možno podávat pro dospělé o průměrné hmotnosti v rozmezí od 60 do -70 kilogramů ve formě jedné nebo více denních dávek.
V případě použití těchto látek jako terapeutických prostředků pro zvířata je možno použít denních dávek, které se obvykle pohybují v rozmezí od 0,1 miligramu do 100 miligramů účinné látky na kilogram.
Další výhody a znaky uvedeného vynálezu budou patrné z následujícího popisu a z konkrétních příkladů provedení.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, jejich postup přípravy a použití a farmakologické účinky budou v dalším podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů a testů, které mají za účel pouze vynález bližším způsobem ilustrovat, přičemž jej nijak neomezují.
Přikladl
Postup přípravy 2-(3-trifluormethylfenyl)amino-3-hydroxymethylpyridinu.
Sloučenina obecného vzorce V : -
X = H, R2 = 3-CF3-fenyl.
Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující 200 gramů
2-(3-trif luormethylfenyl)aminonikotinové kyseliny v 500 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu přidáván po kapkách do suspenze obsahující 52 gramů lithiumaluminiumhydridu ve 1000 mililitrech bezvodého ethyletheru. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena, přebytkový hydříd byl rozložen přídavkem ethylacetátu a potom nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla zfiltrována a promyta etherem. Spojené filtráty byly potom odpařeny za použití vakua, čímž byl získán požadovaný
2-(3-trif luormethylfenyl)araino-3-hydroxymethylpyridin ve formě krystalků.
Výtěžek : 185,2 gramu.
Teplota tání : 103 - 105 ’C.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i deriváty obecného vzorce V, které jsou specifikovány v následující tabulce. .
Přiklad X Vvtěžek-
(•c) (%)
2 H fenyl olej 95
-3....... H ' 4-F-Phe ' 89-90 .......88
4 H 3-SCH3-Phe olej . 95
5 H 2,5-F-Phe 71-74 98
6 H 3-OCH3-Phe 94-95 98
7 H 3-Cl-Phe 114-115 94
8 H 4-Cl-Phe 124-126 95
9 H 3,5-Cl-Phe 149 90
10 H 4-0CH3-Phe 93 86,5
11 H 3-CH3-Phe olej 92
12 H 4-CH3-Phe olej 98
Příklad 13
Postup přípravy 2-(3-kyanofenyl)amino-3-hydroxymethylpyridinu.
Sloučenina obecného vzorce V :
X = H, R2 = 3-CN-fenyl.
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že bylo 8 gramů chloridu lithného přidáváno po malých dávkách a za míchání k roztoku obsahujícímu 39 ; 3 gramu methylesteru kyseliny 2-(3-kyanofenyl)aminonikotinové v 600 mililitrech tetrahydrofuranu, který obsahoval 10 gramů borohydridu draselného. Po dokončení tohoto přídavku byla takto připravená reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom byla zkoncentrována za použití vakua. Po přídavku vody a ledu .*ήτ·ι* k takto získanému zbytku byla provedena extrakce etherem, přičemž oddělená etherová fáze byla promvta vodou a potom byla usušena za pomoci síranu sodného.
Po odpaření etheru byl získán požadovaný
2-(3-kyanofenyl)amino-3-hydroxymethylpyridin ve formě krystalků.
Výtěžek : 31,6 gramu,
Teplota tání : 126 ’C.
Stejným postupem jakp je uvedeno výše byly připraveny sloučeniny obecného vzorce V, které jsou specifikovány v následující tabulce.
Příklad X R2 Tepl. tání (’C) Výtěžek (96)
14 H 3-N02-Phe 162 84
_ 15 -· : ~H. . 3-CN-4-Cl-Phe^ 147__.„., , 90 .. 7
s-16— H .—.3 _ d _.pphe 126 Qn
17 H 4-CN-Phe - 142 94
18 H í-Pr 91“ ** t
19 Cl 3,4-0CH3-Bn 127 78
. 20 Cl 3,4-Cl-Phe 166 48
21 H cyklohexyl olej 94
” ' ......... “ 1 · .......... -
Příklad 22
Postup přípravy 2-(3-trifluormethylfenyl)aminonikotinaldehydu.
Sloučenina obecného vzorce VI :
X = H, R2 = 3-CF3-fenyl.
Podle tohoto příkladu bylo 690 gramů oxidu manganičitého Mn02 přidáváno po malých dávkách do roztoku obsahujícího 185 gramů 2-(3-trifluormethylfenyl)amino3-hydroxymethylpyridinu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1) ve 2300 mililitrech chloroformu. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs zfiltrována za použití celitu a filtrát byl odpařen do sucha. Takto získaný podíl krystalků o hmotnosti 175 gramů byl rekrystalován z heptanu. Tímto způsobem byl získán požadovaný 2-(3-trifluormethylfenyl)aminonikotinaldehyd ve formě krystalků.
Výtěžek : 160 gramů,
Teplota tání : 80 - 81 C.
Stejným postupem jako je uvedeno výše byly připraveny sloučeniny obecného vzorce V, které jsou specifikovány v následující tabulce.
Příkl. X R2 Tepl. tání* CC) Výtěžek (%)
23 H fenyl 77-78 80
..... ,. 24 . H _ . 3-CN-Phe . . . , . . -^.153-154 _ .. . 60 ...
-25_ .H 4-F-Phe t __ 6.7-.68 __ 7.1 '
26 H 3-SCH3-Phe 63-64 70
2 / K 2,5 - F -Phe ' 129 -13Ό 76
28 H 3-OCH3-Phe 65-66 75
29 H 3-Cl-Phe 99-100 78 .
30 H 3-NO2-Phe 166 76
31 H 3-CH3-Phe 95-97 79
32 H 3-CN-4-Cl-Phe 203 60
33' H 3-CN-4-F-Phe 193 80
34 H 4-Cl-Phe 101-102 60
35 H 3,5-Cl-Phe 159 92
36 H 4-0CH3-Phe 84 54
37 H 2-Cl-Phe 101 70
38 H 4-CH3-Phe 55-58 72
39 5-C1 3,5-Cl-Phe 183 - 81
40 H 4-CN-Phe 166 93
41 H i-Pr olej . 84
42 5-C1 3,4-OCH3-Bn 114 42
43 H cyklohexyl olej 73
Příklad 44
Postup přípravy 1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-3dimethoxymethyl-2-oxo-l,8-naftyridinu.
Sloučenina obecného vzorce VIII :
X = H, R’’’ - CH3. Y’ = 0, R2 = 3,5-Cl-fenyl.
Podle tohoto příkladu byly roztok obsahující 42,7 gramu 2-(3,5-dichlorfenyl)aminonikotinaldehydu, který byl připraven postupem podle příkladu 35, v 500 mililitrech tetrahydrofuranu obsahujícího 35,6 gramu, methylesteru kyseliny 3,3-diraethoxypropionové, a dále roztok obsahující methylát sodný, připravený z 5,5 gramu sodíku ve 100 mililitrech methanolu, promíchávány po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom v následné fázi zkoncentrována za použití vakua, načež byla přidána voda a získané krystalky byly zfiltrovány, promyty opatrným 'způsobem vodou a potom usúšeny,”čímz byl získán požadovaný 1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-3-dimethoxymethyl-2-oxo-l,8-naftyridin ve formě bílých krystalků. Výtěžek : 44,25 gramů (75,7 %),
Teplota tání : 190 ’C.
Stejným postupem jako je uvedeno výše byly připraveny sloučeniny obecného vzorce VIII, které jsou specifikovány v následující tabulce.
Př. X R2 R’ ’ ’ Y* Tepl. tání CO Výtěžek (%)
45 H 4-0CH3-Phe ch3 0 210 58
46 H 3-Cl-Phe ch3 0 112-118 70
, . i.·*· ..··
47 H 2-Cl-Phe ch3 0 125- 51
---- ---P' -------- -----------------p- — —---------- - ——— ----------------- __ — —-----—.---
48 H 3-CH3-Phe ch3 0 139 .57
49 H 4-CH^-Phe chq 0 108 17
50 H 3-SCH3-Phe ch3 0 155 78
51 H 4-CN-Phe ch3 0 152-153 64
52 H fenyl ch3 0 146 58
.53 H 3-CF3-Phe ch3 0 143 ’ 67 “
54 H 3-N02-Phe ch3 0 198 55
55 Cl 3,5-Cl-Phe ch3 0 194 67
56 H i-Pr ch3 0 olej -
57 Cl 3,4-0CH3~Bn ch3 0 123 49
58 H cyklohexyl ch3 0 olej -
Příklad 59
Postup přípravy 1,2-dihydro-3-dimethoxymethyl-2-intino1-(4-methoxyfenyl)-1,8-naftyridinu.
Sloučenina obecného vzorce VIII :
X = H, R” ’ = CH3,
Y’ = NH,
R2 = 4-0CH3-fenyl.
Podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 44, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 14,6 gramu 2-(4-methoxyfenylamino)nikotinaldehydu a 11,15 gramu 3,3-dimethoxypropionitrilu (1,5 ekvivalentu), a po promytí výsledné pevné látky etherem byl získán požadovaný 1,2-dihydro-3-dimethoxymethyl-2-imino-l-(4methoxyfenyl)-1,8-naftyridin ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 10,5 gramu (50,6 %),
Teplota tání : 167 *C.
Příklad 60
Postup přípravy [1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo1,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu.
Sloučenina obecného vzorce IX :
X = Η, Y’ = 0, R2 = 3,5-Cl-fenyl.
Podle tohoto příkladu byla suspenze obsahující 44,25 gramu 1- (3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-3-dimethoxymethyl2-oxo-l,8-naftyridinu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 44) ve 450 mililitrech tetrahydrofuranu a 66 mililitrech 10 %-ního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1,5 ekvivalentu) promíchávána při teplotě místnosti. Pevná látka přešla nejdříve do roztoku a potom se vytvořila sraženina. Po 24 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua, přičemž takto získaný zbytek byl potom vložen do dichlormethanu, organická fáze byla promyta 10 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, načež byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého. Po zkoncentrování provedeném ve vakuu byla takto vzniklá pevná látka vložena do etheru a tento podíl byl zfiltrován, čímž bylo získáno 35,3 gramu požadovaného [1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo1,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu.
Výtěžek : 91 %,
Teplota táni : 250 *C.
Stejným postupem jako je uvedeno výše byly připraveny sloučeniny obecného^vzorce IX, které^jsou specifikovány^ „ v následující tabulce.
Pří-k-1— V . výtěžek (%)
A. Λ2 1 íepr. tam (*C)
61 H 4-0CH3-Phe 0 ’ 245 : 95 «'
- -62 H 3-Cl-Phe - . Ό Λ --- 223...... 94------ -
63 H 2-Cl-Phe 0 238 90
64 H 3-CH3-Phe 0 244 86
65 H 4-CH3-Phe 0 234 60
66 H 3-SCH3-Phe 0 204 74
67 H 4-CN-Phe 0 >250 . 83
68 H Phe 0 >250 90
69 H 3-CF3-Phe 0 220 90
70 H 3-NO2-Phe 0 263 90
71 Cl 3,5-Cl-Phe 0 240 83
72 H i-Pr 0 88 33
73 Cl 3,4-0CH3-Bn 0 191 89
74 H cyklohexyl 0 192-194 26
Příklad 75
Postup přípravy [1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo1.8- naftyridin-3-yl]karboxaldehydu.
Sloučenina obecného vzorce IX :
X = Η, Y’ = 0, R2 = 4-OH-fenyl.
Podle tohoto příkladu bylo 10 gramů í1-(4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 61) rozpuštěno ve 300 mililitrech chloroformu stabilizovaného amylenem. Takto získaný žlutý roztok byl potom ochlazen na teplotu -30 eC, načež bylo přidáno 71 mililitrů 1 M roztoku bromidu borítého BBr^ v dichlormethanu, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách při výše uvedené teplotě a za míchání. Takto íž· připravená reakční směs byla potom ponechána ohřát naí' teplotu místnosti a potom bylo pokračováno v míchání této reakční směsi po dobu 15 hodin. Toto reakční médium bylo potom hydrolyzováno přídavkem 100 mililitrů vody, čímž byla získána sraženina, která byla zfiltrována, promyta vodou a potom isopropanolem a potom byla usušena, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 8,6 gramu požadovaného [1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo1.8- naftyridin-3-yl]karboxaldehydu ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 90 %,
Teplota tání : > 250 *C.
Příklad 76
Postup přípravy hydrochloridu [l,2-dihydro-2-imino-l(4-methoxyfenyl)-1,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu.
Sloučenina obecného vzorce IX :
X = Η, Y’ = NH, R2 = 4-0CH3-fenyl.
Podle tohoto příkladu bylo 10,9 gramu l,2-dihydro-3dimethoxymethyl-2-imino-l- (4-methoxyfenyl) -1,8-naftyridinu (tato sloučenina byla připravena postupem podle, příkladu 59) suspendováno ve 110 mililitrech tetrahydrofuranu, načež býla tato .suspenze promíchávána. Po přídavku 18,5 mililitru 10 %-níhó vodného roztoku kyseliný chlorovodíkové (1,5 —ek-v-i-va-l-en-ťa-)—přešel—pevný—podí-1—do^roztoku—a-pcrtOm~byi“-pozorován postupný vznik sraženiny. Po 8 hodinách byla pevná látka zfiltrována a promyta malým podílem tetrahydrofuranu.
'......Tímto-shora uvedeným postupem bylo připraveno 7 ,'6' gramu požadovaného hydrochloridu [l,2-dihydro~2-imino-l(4-methoxyfenyl)-1,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 72 %,
Teplota tání : 170 ’C.
Příklad 77
Postup přípravy 3-[ 1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2oxo-1,8-naftyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu.
Sloučenina obecného vzorce XII :
X - Η, Y’ = 0, R2 = 3,5-Cl-fenyl, R = 3-pyridyl,
Rx = CN.
Podle tohoto příkladu bylo 5,7 gramu [1-(3,5-dichlorfenyl) -1 , 2-dihydro-2-pxo-l,8-naftyridin-3-yl]karbox29 aldehydu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 60) suspendováno ve 60 mililitrech ethanolu společně s 2,33 mililitru 3-pyridylacetonitrilu (1,2 ekvivalentu) a s přídavkem několika kapek piperidinu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom byla ochlazena. Takto vzniklá pevná látka byla potom zfiltrována a promyta ethanolem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 7,2 gramu 3-[1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2oxo-1; 8-naítyridin-3-ylj-3-nydroxy-2-(3-pyridyl) propionitrilu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 91 %, , ·
Teplota tání : 260 ’C,
Příklad 78
Postup přípravy 3-(1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2oxo-1,8-naftyridin-3-yl] -2- (3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu,
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Η, Y = 0, R-2 = 3,5-Cl-fenyl, R = 3-pyridyl, = CN.
Podle tohoto příkladu byly 3. gramy .3^-(.1-(3,5- - .........
díchíorfenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-l ,8-naftyridin-3-yl] - 3hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu (sloučenina připravená postupem podle příkladu 77) suspendovány ve 20 mililitrech dichlormethanu. Potom bylo přidáno 1,05 mililitru kyseliny trifluoroctové (2 ekvivalenty) , čímž byl získán žlutý roztok, jehož zabarvení potom přešlo na jasně žluté za současného zvýšení teploty po přídavku 1,44 mililitru anhydridů kyseliny trifluoroctové (1,5 ekvivalentu) . Takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu jedné hodiny, načež byla přidána voda. Organická fáze byla dekantována, promyta 10 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou a nakonec byl tento podíl usušen za pomoci síranu horečnatého. Po zkoncentrování za použití vakua vznikla pevná látka, která byla promyta etherem a usušena, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,6 gramu
3-[1- (3,5-dichlorfenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-l, 8-naftyridin3-yl]-2-(3-pyridyl)-prop-2-en-nitrilu ve formě jasně žluté r—pevné lárky. · ------—- - ----- -^Výtěžek-:- -91-%,--.----—- —____________
Teplota tání : 261 *C.
Příklad 79
Postup přípravy 3-[1-(3,S-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2oxo-1,8-naftyridin-3-yl]-2-(2-pyridyl)prop-2-en-nitrilu.
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Η, Y = 0, R2 = 3,5-Cl-fenyl, R = 2-pyridyl,
Rx = CN.
Podle tohoto provedení bylo 3,2 gramu [1-(3,5dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 60) zahříváno při teplotě varu pod zpětným chladičem ve 30 mililitrech ethanolu společně s přídavkem
1,4 mililitru 2-pyridylacetonitrilu (1,2 ekvivalentu) a několika kapkami piperidinu.
V dalším postupu byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byla tato reakční směs ochlazena a takto vzniklá jasně žlutá sraženina byla zfiltrována a promyta ethanolem, přičemž po vyčištění v chromatografické koloně na silikagelu (eluční činidlo : dichlormethan) bylo získáno 3,77 gramu
- [ 1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin3- yl]-2-(2-pyridyl)-prop-2-en-nitrilu ve formě jasně žlutých krystalků.
Výtěžek : 70 %,
Teplota tání : 319 *C.
Příklad 80
Postup přípravy 3-[1,2-dihydro-l-(4-methoxyfenyl)-2oxo-í, e-naftýHdiň^^^X^l-lí^pýFiTíyrjpTóp^^CT^ni^TíluT^
S-l-oučen-i-na-obecného—vzorce—I___, ................ .
X = Η, Y = 0, R2 = 4-0CH3-fenyl, R = 4-pyridyl,
Rx = CN.
Podle tohoto příkladu bylo 2,8 gramu [1,2-dihydro-1(4-methoxyfenyl) -2-oxo-l, 8-naftyridin-3-yl]kar.boxaldehydu . _ (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 61) přidáno do suspenze obsahující 1,6 gramu hydrochloridu
4- pyridylacetonitrilu (1 ekvivalent) v 80 mililitrech ethanolu, která obsahovala 0,253 gramu sodíku (1,1 ekvivalentu). Takto připravená reakční směs byla potom , zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti. Takto získaná pevná látka byla potom zfiltrována, promyta ethanolem a vodou a potom byla rekrystalována z methoxyethanolu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo. připraveno 1,3 gramu 3-[1,2-dihydro-l-(4-methoxyfenyl) -2-oxo-l, 8-naftyridiii-3-yl ] -2- (4-pyridyl) -prop-2-ennitrilu ve formě jasně žlutých krystalků.
Výtěžek : 34,5 %,
Teplota tání ; 283 C. ,
Příklad 81
Postup přípravy 3-[1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2oxo-1,8-naftyridin-3-yl]-2- (4-pyridyl)prop-2-en-nitrilu.
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Η, Y = O, R2 - 3,5-Cl-fenyl, R = 4-pyridyl, R1 - CNPodle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 80, přičemž bylo použito 3,2 gramu [1-(3,5dichlorfenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin-3- yljkarboxaldehydu, a po rekrystalizaci z methoxyethanolu bylo tímto způsobem získáno 1,68 gramu 3-[1-(3,5-dichlorfenyl)1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]-2-(4-pyrídyl)prop2-en-nitrilu ve formě jasně žluté pevné látky.
Výtěžek : 40 %,
Teplota tání : 256 - 257 ’C.
Příklad 82
Postup přípravy 3-[1,2-dihydro-l-(4-methoxyfenyl)-2oxo-1,8-naftyridin-3-yl]-2- (3-pyridyl) prop-2-en-nitrilu..
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Η, Y = 0, R2 = 4-0CH3-fenyl, R = 3-pyridyl,
Rx = CN.
Podle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 79, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 2,8 gramu [1,2-díhydro-l-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu a 1,3 mililitru
3-pyridinylacetonitrilu (1,2 ekvivalentu) a tímto způsobem bylo připraveno 2,5 gramu žluté pevné látky, která byla potom přečištěna chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo : dichlormethan/ethylether v poměru 9/1).
Podle tohoto přikladu bylo připraveno 1,5 gramu 3-(1,2-dihydro-l-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu ve formě jasně žluté pevné látky.
. Výtěžek :.40 %,
Teplota tání : 244 °C7 ~ — —— — „
- P-ř—í—k—1—a-d —8?_ ........._____________
Postup přípravy 3-[1,2-dihydro-l-(4-methoxyfenyl) .-2oxo-1,8-naftyridin-3-yl]-2-(2-pyridyl)prop-2-en-nitrilu.
** v·' .>U
Sloučenina obecného vzorce I : “ * t -.1
...... ._.x.=..H.f ... γ =. o·,· R2-= 4-0CH3-fenyL,...... R .=.2-pyridyl,...... .....
Rx = CN.
Podle tohoto příkladu bylo 2,8 gramu [1,2-dihydro-l(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu v suspendováno v 90 mililitrech ethanolu společně s 1,2 mililitru 2-pyridylacetonitrilu (1,1 ekvivalentu). Potom byl k této suspenzi přidán roztok obsahující 0,023 gramu sodíku v 10 mililitrech ethanolu (0,1 ekvivalentu). Tato světle žlutá suspenze byla potom promíchávána po dobu 24 hodin, přičemž její zabarvení postupně přešlo do jasně žluté. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla odfiltrována a prorayta ethanolem a potom etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,4 gramu 3-[1,2-dihydro1-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]-2-(2pyridyl)prop-2-en-nitrilu ve formě oranžově-žluté pevné látky.
Výtěžek : 89,5 %,
Teplota tání : 251 C.
Stejným postupem jako je uvedeno výše byly připraveny sloučeniny obecného vzorce I, které jsou specifikovány v následující tabulce.
Př. X r2 Y R1 R Tep. t. (’C) Výtěž, (%)
84 H 3-Cl-Phe 0 CN 2-Py 301 51
85 H 3-Cl-Phe 0 CN 3-Py 256-258 25
86 H 2-Cl-Phe 0 CN 3-Py 229-231 34
87 H 3-CH3-Phe 0 CN 2-Py 284 53
88 H 3-CH3-Phe 0 CN 3-Py 272 55
89 H 4-CH3-Phe 0 CN 3-Py 229-232 25
90 H 3-SCH3-Phe 0 CN 3-Py 242-244 .81
91 H 3,5-Cl-Phs n v ί-ησ vn ... « wnn2 289 '
92 H 4-CN-Phe 0 CN 3-Py 262 38
93 H fenyl 0 CN 3-Py 265 60
94 H 3,5-Cl-Phe 0 CN 6-Cl-3-Py 263,5 44-
95 H 3-CF3-Phe 0 CN 3-Py 189 13
96 H 3,5-Cl-Phe 0 CN 2-Me-4-Thz 312 .68
97 H 3-Cl-Phe 0 CN COOEt 214 88
98 H 2-Cl-Phe 0 CN COOEt 194 88
99 H 3-Cl-Phe 0 CN COOH 245 80
100 H i-Pr 0 CN 3-Py 137-138 60
101 Cl 3,4-OCH3-Bn 0 CN 3-Py 208 31
102 H 3,5-Cl-Phe 0 H no2 269 23
103 H cyklohexyl 0 CN 3-Py 216-218 58
Příklad 104
Postup přípravy [[1,2-dihydro-l-(3-methylfenyl)-2oxo-1,8-naftyridin-3-yl]methylen-3-yl]oxindolu.
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Η, Y = O, R2 = 3-CH3-fenyl,
Podle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem — jako*v příkladu'83, přičemž bylý použity -3·· gramy--·· - - ................ í [1,2-dihydro-l-(3-methylfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 64) a tímto způsobem bylo připraveno 2,9 gramu požadovaného [[1,2-dihydro-l-(3-methylfenyl)-2oxo-1,8-naftyridin-3-yl]methylen-3-yl]oxindolu ve formě oranžové pevné látky.
Výtěžek : 75 %,
Teplota tání : > 310 C.
Příklad 105
Postup přípravy 3-[1-(3,5-dichlorfenyl)rl,2rdihydro-2thioxo-l,8-naftyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu.
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Η, Y = S, R2 = 3,5-Cl-řenyl, R - 3-pyridyl,
R1 = CN.
Podle tohoto provedení bylo 0,9 gramu 3-(1-(3,5dichlorfenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-l, 8-naftyridin-3-yl] -2- (3pyridyl)prop-2-en-nitrilu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 78) zahříváno v 15 mililitrech xylenu při teplotě varu pod zpětným chladičem společně s 0,23 gramu sulfidu fosforečného po dobu 8 hodin.
Takto získané reakční médium bylo za horka zfiltrováno a filtrát byl ochlazen na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta etherem.
Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,1 gramu požadovaného 3-[1-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2thioxo-1,8-naftyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu ve formě oranžové pevné látky.
Výtěžek : 10 %,
Teplota tání ; 260 - 261 “C.
Příklad 106
Postup přípravy 3-[1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-2oxo-1,8-naftyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu.
Sloučenina obecného vzorce XII ;
X = Η, Y’ = 0, R2 = 4-OH-fenyl, R = 3-pyridyl,
R! = CN.
Podle tohoto příkladu bylo 2,7 gramu [1,2-dihydro1-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 75) suspendováno v 90 mililitrech ethanolu současně s 1,4 mililitru 3-pyridylacetonitrilu (1,3 ekvivalentu). Potom byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 0,023 gramu sodíku v 10 mililitrech ethanolu (0,1 ekvivalentu). Tímto způsobem byla připravena žlutá suspenze, která byla promíchávána po dobu 24 hodin. Vzniklá sraženina byla potom odfiltrována, promyta ethanolem a potom etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,2 gramu 3-[1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 87%^^ ' ~ : ~ '' '” ~~ -Teplota tání : 309 “C. - · *
Příklad 107
Postup přípravy 3-[1,2-dihydro-l-(3-nitrofenyl)-2-oxo1,8-naftyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu.
í ' - .......—--Sloučenina obecného vzorce XII :.....................
X - Η, Y’ = 0, R2 = 3-NO2~fenyl,. R = 3-pyridyl,
R1 = CN.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 83 s tím rozdílem, žp , n byly použity 3,0 gramy [1-(3-nítrofenyl)-1,2-dihydro-2oxo-1,8-naftyridin-3-ylJkarboxaldehydu, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 2,6 gramu 3-[1,2-dihydro-l-(3-.
nitrofenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3pyridyl)propionitrilu ve formě jasně žluté pevné látky.
Výtěžek : 63 %,
Teplota tání : 197 ’C.
P ř í k 1 a d 108
Postup přípravy 3-í6-chlor-l-(3,5-dichlorfenyl)-l,2dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]-3-hydroxy-2(3-pyridyl)propionitrilu.
Sloučenina obecného vzorce XII :
X = Cl, Y’ = 0, R = 3-pyridyl, = CN,
R2 = 3,5-Cl-Phe.
Podle tohoto příkladu bylo 3,8 gramu [6-chlor-l-(3,5dichlorfenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-l, 8-naftyridin-3-yl] karboxaldehydu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 71) suspendováno ve 140 mililitrech methanolu společně s 1,5 mililitru 3-pyridylacstonitrilu (1,3 ekvivalentu). Potom byl přidán roztok 0,023 gramu sodíku v 10 mililitrech methanolu (0,1 ekvivalentu). Takto získaná žlutá suspenze byla potom promíchávána po dobu 24 hodin. Vytvořená . sraženina byla zfiltrována a promyta methanolem a potom etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem byly připraveny 4,0 gramy 3-[6-chlor-l-(3,5-dichlorfenyl)-l,2dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-(3-pyrídyl)propionitrilu ve formě žluté-pevné látky. -··-· - ··.·. ,.ί.τ ..
Výtěžek : 84 %t
Teplota tání : 242 eC.
Příklad 109
Postup přípravy 3-[1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo1,8-naftyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu.
Sloučenina obecného vzorce I :
X - Η, Y = 0, R2 = 4-OH-fenyl, R = 3-pyridyl,
R1 = CN.
Podle tohoto příkladu bylo 2,5 gramu 3-[1,2-dihydro1- (4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]-2-(3pyridyl)prop-2-en-nitrilu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 82) rozpuštěno ve 100 mililitrech chloroformu, který byl stabilizován amylenem. Takto získaný žlutý roztok byl potom ochlazen na teplotu -40 °C, načež bylo přidáno 13,2 mililitru 1. M roztoku bromidu boritého BBrj v dichlormethanu (2 ekvivalenty), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách při výše uvedené teplotě za míchání. Připravená reakční směs byla potom ponechána ohřát na, teplotu, místnosti., _ načež„ byla opět „promíchávána, po dobu 15 hodin. Reakční směs byla potom hydřolyzována přídavkem 100 mililitrů vody, načež byla vodná fáze oddělena a extrahována několikrát dichlormethanem. Vzniklá sraženina Byla oďfíl tr ována, promyta acetonem a^i3síiše'ňa7~přičemž tínrtor shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,21 gramu 3- [ 1,2-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu ve formě žluté pevné — z.
látky.
Výtěžek : 9 %,........................ - .....Teplota tání : > 317 ’C.
Příklad 110
Postup přípravy 3-[6-chlor-l-(3,5-dichlorfenyl)-1,2dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-ennitrilu.
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Cl, Y = 0, R2 = 3,5-Cl-fenyl R = 3-pyridyl,
Rt = CN.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený podle příkladu 78, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 2,1 gramu 3-[6-chlor1- (3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin-3yl]-3-hydroxy-2-(3-pyridyl)propionitrilu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 108), a tímto způsobem bylo připraveno 1,9 gramu požadovaného 3-[6-chlor1- (3,5-dichlorfenyl)-1,2-díhydro-2-oxo-l,8-naftyridin3-yl] ~2~(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu ve formě jasně žluté pevné látky.
Výtěžek : 94 %,
Teplota tání : 279 ’C.
Příklad 111
Postup přípravy 3-[1,2-dihydro-l-(3-nitrofenyl)-2-oxo1.8- naftyridin-3-yl3-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu.
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Η, Y = O, R2 = 3-NO2-fenyl, R = 3-pyridyl,
R1 = CN.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 78, přičemž' podle tohoto provedeni bylo použito 4,2 gramu 3-[1,2-dihydro~l(3-nitrofenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]-3-hydroxy-2(3-pyridyl)propionitrilu (tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 107), a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,7 gramu požadovaného
3-[1,2-dihydro-JL-(3-nitrofenyl),-2-oxo-l, 8-naf tyridin^
3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu ve formě jasně žluté, pevné látky, která byla potom přečištěna v koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo : dichlormethan).
Výtěžek 18 %,
Teplota tání : 272 - 274 ’C.
Příklad 112
Postup přípravy 3-[1-(3-aminofenyl)-1,2-dihydro-2-oxo1.8- naftyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu.
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Η, Y « 0, R2 = 3-NH2-fenyl, R = 3-pyridyl, Rt = CN.
Podle tohoto příkladu bylo 0,5 gramu 3-[1,2-dihydro1-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2renrnitrilu (tato„sloučenina„byla připravena. postupem podle příkladu 111) suspendováno v. 15 mililitrech methanolu a 10 mililitrech vody v přítomnosti 0,5 gramu prášku železa Připravená suspenze byla potom záhřáta na teplotu přibližně “50—^C^načež-bylo-přl-dáriO“-Gv5—mi-lr-litru—kOncen-t-rované—-— kyseliny chlorovodíkové, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, načež byla ochlazena na teplotu místnosti. Zbytkový podíl železa byl potóm odstraněn a filtrát byl zředěn vodou, potom byl -tento podíl zpracován 0,5 gramu uhličitanu draselného a extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla potom dekantována, promyta vodou, usušena a zkoncentrována, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,2 s gramu 3- [ 1- (3-amínofenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l, 8-naftyridin-··, 3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitrilu ve formě jasně žluté pevné látky, která byla potom přečištěna v koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo : dichlormethan/methanol v poměru 98,5/1,5).
Výtěžek : 40 %,
Teplota tání : -280 ’C.
Příklad 113
Postup přípravy N-2-(4-chlorfenyl)ethylkyanoacetamidu.
Sloučenina obecného vzorce X : Rx = CN
R = CONH-(CH2)2
Cl
Podle tohoto provedení bylo 5,6 gramu ethylesteru kyseliny kyanooctové a 7,8 gramu 4-chlorfenethylaminu v 50 mililitrech ethanolu zahříváno po pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin, čímž byl získán roztok. Tento roztok byl potom zkoncentrován a ochlazen za vzniku zbytku. který vykrystaloval. Tento zbytek byl potom přemístěn do etheru, tento podíl byl zfiltrován a promyt etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 7,8 gramu N-2-(4-chlorfenyl)ethylkyanoacetaraidu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 70 %,
Teplota tání : 122 °C.
Příklad 114
Postup přípravy N-(3-methylfenyl)raethylkyanoacetamidu.'
Sloučenina obecného vzorce X :
R1 » CN .
Podle tohoto provedení bylo 5,6 gramu ethylesteru kyseliny kyanooctové a 6,06 gramu 3-methylbenzylaminu ve 40 mililitrech ethanolu zahříváno při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin za vzniku roztoku. Potom byl tento roztok ochlazen, čímž byla získána sraženina, která byla odfiltrována a promyta ethanolem a etherem a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,8 gramu N-(3-methylfenyl)methylkyanoacetamidu ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 51 %,
Teplota tání : 115 ’C.
. . -· . ‘4-1 '»»— . .-..A ’ ν'“-· 3.ΦΗ·· · , II IW>. . .. (*»_!» Wů'' . W71. ....:
Příklad 115
Postup_pr ípravý_N~[2-'( 4=chlořf ěnýlj^etHy Γ]-2^kýano- 3'- [1—2—“ dihydro-1-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l;8-naftyridin-3-ylJprop2-enamidu. ......... ... ........... ...
Sloučenina obecného vzorce I :
X = Η, Y = 0, R2 = 4-OCHj-fenyl, RT = CN,
CONH—(CH2)2 // \
Cl:
Podle tohoto provedení bylo 1,4 gramu [1,2-dihydro-l(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu a 1,1 gramu N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]kyanoacetamidu (1 ekvivalent), který byl připraven postupem podle příkladu 113, rozpuštěno ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu, načež bylo k této reakční směsi přidáno 0,7 gramu uhličitanu draselného (1 ekvivalent) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Nerozpustný podíl byl potom odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován, přičemž získaný zbytek byl vložen do horkého isopropanolu. Po zfiltrování tohoto podílu za horka bylo získáno 0,87 grantu požadovaného N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]2-kyano-3-[1,2-dihydro-l-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,844 naftyridin-3-yl]prop-2-enamidu ve formě žluté pevné látky. Výtěžek : 36 %,
Teplota tání : 242 ’C.
Příklad 116
Postup přípravy N-(3-methylfenyl)methyl-2-kyano-3-[1,2dihydro-1- (4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]prop2-enamidu.
Sloučenina obecného vzoxce I z
X = Η, Y = 0, R2 = 4-0CH3-fenyl, Rj, = CN,
PostUP nridXe tnhnTn- n-ríkT «Hll_hvl nrováděn SteínÝlH — r r- r---------------v -- * způsobem jako je postup uvedený v příkladu 115, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 2,8 gramů [1,2-dihydro1- (4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]karboxaldehydu a 1,9 gramu N-(3-methylfenyl)methylkyanoacetamidu (1 ekvivalent), který byl připraven postupem podle příkladu 114, a reakcí těchto látek bylo získáno 0,43 gramu požadovaného N-(3-methylfenyl)methyl-2-kyano-3- [1,2dihydro-1-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin-3-yl]prop2- enamidu ve formě žluté pevné látky i která byla získána po vyčištění v koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo : cyklohexan/ethylacetát v poměru 5/5) a po rekrystalizaci z isopropanolu.
Výtěžek : 9,5 %,
Teplota tání : 188 ’C.
Fařmakologické testy
Měření inhibování balb c 3T3 fibroblastové proliferace vyvolané růstovým faktorem v buňkách hladkého svalstva aorty krys.
fr^Princip metody-:·- -·.. ................................ „ :
Inhibování proliferace buněk, které bylo vyvoláno rf. B · J ' , růstovým faktorem (například PDGF), bylo vyhodnoceno pomocí měření inkorporování ^H-thymidinu do balb c 3T3 fíbroblastu.
II. Postup
Balb c 3T3 fibroblasty byly kultivovány při teplotě 37 °C s přívodem 5 % CÓ2 do dosažení nesouvislého stavu a potom byly přemístěny na 24 hodin v klidu do média chudého na sérum. Potom byly předběžně zpracovávány po dobu jedné hodiny testovaným molekulami a potom byly stimulovány v intervalu 24 hodin růstovým faktorem (například PDGF).
3H-Thymidin byl inkorporován během posledních 2 hodin. Všechny tyto stupně byly provedeny při teplotě 37 C za použití 5 % C02.
Reakce byla zakončena odsátím reakčního média, oddělením buněk a potom zfiltrováním lýzovaných buněk přes filtry ze skleněných vláken.
III. Vyhodnocení výsledků
Získané výsledky byly vyjádřeny jako procentuální, inhibice stimulace inkorporování * 3H-thymidinu v důsledku působení růstového faktoru.
Získané výsledky ukázaly, že sloučeniny obecného
vzorce I představuj í účinné inhibitory balb c 3T3 fibroblastové proliferace stimulované PDGF.
Sloučenina Procentuální inhibice inkorporování
podle H-thymidinu stimulovaného PDGF v
příkladu balb v 3T3 fibroblastech
ΙΕ - 6M ΙΕ - 7M IC50
78 95 0,3 μΜ
79 76
80 24
81 64 26 0,2 μΜ
82 55
83 48
'85 82 24
86 66 . . . .
87 63
88 59
89 24
92 .. _ ______. -_______— -- .........- 29- . -...............· · -.
93 41
94 65
95 38
100 17
103 51
109 18
110 54
111 57
- 47 Toxikologické vyhodnocení
Provedené předběžné toxikologické testy ukázaly, že sloučeniny obecného vzorce I byly dobře snášeny u krys po intraperitoneálním a perorálním podávání dávek až do hodnot 300 mg/kg.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    V
    1. Naftyridinové deriváty obecného vzorce I :
    (I)
    I , ,!Λ íj INJ.StHA CH 3 AO’· S ÁW ýod
    Gvy o ve kterém :
    X znamená :
    - atom vodíku, nebo , - atom halogenu,
    Y znamená :
    7 j= ϋΐοιπ slilcLi -: S 5 JIX '6 L j C15OQ
    - atom síry, nebo . u £ £ fl 8
    - skupinu NH, ί
    -r-o ϊ
    R-L a R2 představují ne současně : _____2---—
    - atom vodíku,
    - skupinu CN,
    - skupinu COOR’ , ve které R’ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    - skupinu CONH2,
    - skupinu
    CONH(CH2)n
    -θ* ve které n znamená celé Číslo od 0 do 5 a R” znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    - skupinu N02,
    - pyridinový kruh, který je nesubstituován nebo substituován atomem halogenu, nebo
    - thiazólový kruh, který je nesubstituován nebo* substituován „nižším alkylovou „ skupinou, obsahující _ l~až . 6.... atomů uhlíku, nebo R a R^ společně tvoří indolin-2-on, a ‘ '* -·» > * . r
    R2 znamená :
    ““““ _ nižší-alkylovou skupinu Obsahující-1“ήζ~6~atOmů uhlíku,
    - nižší cykloalkýlovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo
    - skupinu ve které m znamená celé číslo od 0 do 5 a Z-^ a Z2 znamenají nezávisle :
    - atom vodíku,
    - nižší alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku,
    - atom halogenu,
    -- trifluormethylovou skupinu,
    - skupinu OH,
    - nižší O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    - nižší S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    - skupinu N02,
    - skupinu NH2, nebo
    - skupinu CN, a adiční soli odvozené od těchto sloučenin, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli.
  2. 2. Naftyridinový derivát podle nároku 1, ve kterém X znamená atom vodíku nebo atom chloru.
  3. 3. Naftyridinový derivát podle nároku 1 a 2, ve' kterém Y znamená atom kyslíku,
  4. 4. Naftyridinový derivát podle některého z nároků 1 až
    3, ve kterém R znamená pyridin nebo chlorpyridín.
  5. 5. Naftyridinový derivát podle některého z nároků 1 až
    4, ve kterém znamená skupinu CN.
    •=
  6. 6.··· Naftyridinový derivát podle některého ž nároků 1 až
    5, ve kterém R2 znamená 3,5-dichlorfenylovou skupinu,
    4-methoxyfenylovou skupinu nebo 3-chlorfenylovou skupinu.
  7. 7. Naftyridinový derivát podle nároku 1, kterým je
    3- [1- (3,5-dichlorfenyl) -1,2-dihydro-2^oxq-l,
  8. 8-naftyridin- . .
    3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitril strukturního vzorce :
    3-[1-(3-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-l,8-naftyridin3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitril strukturního vzorce :
    3- [ 1,2-dihydro-l-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,8-naftyridin3-yl]-2-(3-pyridyl)prop-2-en-nitril strukturního vzorce :
    f
    OCH3
  9. 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí aldehyd obecného vzorce IX :
    ve kterém
    X a R2 mají stejný význam jako bylo definováno u obecného vzorce I, a
    Y’ představuje atom kyslíku nebo skupinu NH, s aktivovaným methylenem obecného vzorce X :
    R—CH2—(X) ve kterém mají R a R^ stejný význam jako bylo definováno u obecného vzorce I, r
    přičemž tato reakce se provede běžnou Knoevenagelovou metodou, například zahříváním v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, v přítomnosti piperidinu, alkoholátu sodného nebo draselného nebo uhličitanu sodného nebo draselného, přřúeinž—po této-reakci—ná^řetiuj^e-popřřpárďě-; to-znamená- ! jestliže je získaným derivátem alkohol, dehydratační reakce . provedená za pomoci běžné známých metod podle dosavadního stavu techniky, například reakcí š anhydridem trifluoroctové kyseliny nebo s trifluoroctovou kyselinou, nebo reakcí s 'paratolúensúlfonovou kyselinou v rozpouštědle, jako je “^^^-“diehiormethan-nebo^ch-l-orofornrr-hébcfai-tern-ativn-ě-v—toluenu— nebo xylenu, při teplotě pohybující se v rozmezí od 20 °C do 130 C, přičemž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y znamená atom síry se získají zpracováním sloučenin obecného vzorce I·, ve kterých Y znamená atom kyslíku za
    .......použití'P^S^q v xylenu při teplotě varu pod'zpětným .......
    chladičem.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I definované v některém z nároků 1 až 8, nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí, která může být nebo nemusí být inkorporována do farmaceuticky přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičového materiálu.
  11. 11. Farmaceutický prostředek s antiproliferační účinností, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I definované v některém z nároků 1 až 8, nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí, která může být nebo nemusí být inkorporována do farmaceuticky přijatelného excipientu, vehikula nebo nosičového materiálu.
CZ953372A 1993-06-25 1994-06-24 Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof CZ337295A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9307746A FR2706898B1 (cs) 1993-06-25 1993-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ337295A3 true CZ337295A3 (en) 1996-03-13

Family

ID=9448553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ953372A CZ337295A3 (en) 1993-06-25 1994-06-24 Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5364860A (cs)
EP (1) EP0705261A1 (cs)
JP (1) JPH08511793A (cs)
CN (1) CN1125444A (cs)
AU (1) AU7127594A (cs)
CA (1) CA2161436A1 (cs)
CZ (1) CZ337295A3 (cs)
EE (1) EE9400439A (cs)
FI (1) FI954982A (cs)
FR (1) FR2706898B1 (cs)
HU (1) HUT74162A (cs)
MD (1) MD457G2 (cs)
NZ (1) NZ268383A (cs)
SK (1) SK155395A3 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
CN101817784B (zh) * 1996-04-25 2012-02-01 日产化学工业株式会社 乙烯衍生物和含有该衍生物的杀有害生物剂
ES2235353T3 (es) * 1997-08-20 2005-07-01 Warner-Lambert Company Llc Naftridonas para inhibir la proteina tirasina quinasa y proliferacion celular mediada por la quinasa del ciclo celular.
AU2017232476B2 (en) * 2016-03-15 2019-10-03 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing phenoxyethanol derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567520B1 (fr) * 1984-07-11 1987-01-02 Carpibem Nouvelles phenyl-naphthyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres
NZ218773A (en) * 1986-01-06 1990-05-28 Carpibem 3-methyl-2-oxo-1-(substituted phenyl)-naphthyridines and pharmaceutical compositions
EP0267691A3 (en) * 1986-10-15 1989-08-23 Schering Corporation Use of 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives for the preparation of medicaments with immunosuppressor activity.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9503776D0 (en) 1996-02-28
SK155395A3 (en) 1996-09-04
FR2706898B1 (cs) 1995-09-08
MD457F1 (en) 1996-08-30
AU7127594A (en) 1995-01-17
FI954982A0 (fi) 1995-10-19
MD457G2 (ro) 1997-04-30
US5364860A (en) 1994-11-15
EP0705261A1 (fr) 1996-04-10
CA2161436A1 (en) 1995-01-05
EE9400439A (et) 1996-06-17
CN1125444A (zh) 1996-06-26
FR2706898A1 (cs) 1994-12-30
FI954982A (fi) 1995-12-27
NZ268383A (en) 1997-03-24
HUT74162A (en) 1996-11-28
JPH08511793A (ja) 1996-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI8310586A8 (sl) Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
CZ458390A3 (en) Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon
KR100717489B1 (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
KR19980074060A (ko) 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
US4767755A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
KR100218562B1 (ko) 4-치환된 디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘,이를 포함하는 피부 질환 치료용 또는 통증 완화용 약제학적 조성물 및 당해 화합물의 제조방법
US4681882A (en) 4-alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
CZ337295A3 (en) Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPS6157563A (ja) ５―オキシピリミジノン誘導体
JP3053418B2 (ja) 新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途
JPH0692915A (ja) １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
US5663181A (en) Naphthyridine derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as antiproliferative drugs
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
KR100191386B1 (ko) 3-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-피리딘아민 및 유도체,이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
Shafik et al. Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents
CZ282665B6 (cs) Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
KR0148365B1 (ko) 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
US4990506A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy
US5308851A (en) Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
KR800001545B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법