HUT74162A - Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative - Google Patents

Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative Download PDF

Info

Publication number
HUT74162A
HUT74162A HU9503776A HU9503776A HUT74162A HU T74162 A HUT74162 A HU T74162A HU 9503776 A HU9503776 A HU 9503776A HU 9503776 A HU9503776 A HU 9503776A HU T74162 A HUT74162 A HU T74162A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dihydro
pyridyl
oxo
naphthyridin
Prior art date
Application number
HU9503776A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503776D0 (en
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Michele Launay
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Union Pharma Scient Appl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Union Pharma Scient Appl filed Critical Union Pharma Scient Appl
Publication of HU9503776D0 publication Critical patent/HU9503776D0/hu
Publication of HUT74162A publication Critical patent/HUT74162A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány az (I) általános képletű új naftiridin-származékokra, és ezek addíciós sóira, különösen gyógyászatilag elfogadható addíciós sóira vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek, amelyek antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkeznek, rák, psoriasis, érelmeszesedés, restenosis vagy bármely egyéb, sejt-proliferációnak tulajdonítható kóros állapot kezelésére alkalmazhatók emlősökben, különösen emberben.
A találmány továbbá a fenti vegyületek előállítására szolgáló eljárásra, valamint a fenti vegyületek alkalmazására is vonatkozik a gyógyászatban.
A találmány szerinti naftiridin-származékok (I) általános képletében
X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- csoport, és
R és Rj jelentése nem egyidejűleg hidrogénatom, -CN csoport, -COOR’ csoport, ahol
R’ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-CONH2 csoport, (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0 és 5 közötti egész szám, és
R” jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NO2 csoport, piridingyűrű, amely szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal van szubsztituálva, vagy tiazolgyűrű, amely szubsztituálatlan, vagy egy rövid • ·
-3szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, vagy
R és Rj együtt indolin-2-ont jelentenek, és
R2 jelentése rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, rövid szénláncú, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 és 5 közötti egész szám, és
Zj és Z2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, -OH csoport, rövid szénláncú,
1-6 szénatomos -O-alkil csoport, rövid szénláncú, 1-6 szénatomos -S-alkil csoport, -NO2 csoport, NH2 csoport vagy -CN csoport.
A leírásban rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. Rövid szénláncú alkilcsoportra példaképpen említjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil- vagy izohexilcsoportot.
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport alatt telített, gyűrűs szénhidrogéncsoportot értünk, amely előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.
Halogénatom alatt klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk.
A leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk:
Phe: fenil i-Pr: izopropil (1-metil-etil) • · · · • · · · · • · ··· · · • · · · · • · · ·
Bn: benzil
* Py: piridil
V Thz: tiazol.
A találmány értelmében előnyösen egy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyre nézve az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:
X jelentése hidrogénatom,
X jelentése klóratom,
Y jelentése oxigénatom,
R jelentése piridilcsoport,
R jelentése klór-piridil-csoport,
R1 jelentése -CN csoport,
R2 jelentése 3,5-diklór-fenil-csoport,
R2 jelentése 4-metoxi-fenil-csoport,
R2 jelentése 3-klór-fenil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek az (1), (2), (3), (4), (5) és (6) képletű vegyületek.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 2-klór-nikotinsavat - a képletben
X jelentése a fent megadott vagy annak észterét egy (III) általános képletű aminnal - a képletben
R2 jelentése a fent megadott reagáltatunk melegítés közben, oldószer (például toluol vagy xilol vagy egy alkohol) jelenlétében, vagy anélkül, a reakció termékeként (IV) általános képletű 2-amino-nikotinsavat - a képletben • · · · ·
-5X és R2 jelentése a fent megadott vagy annak észterét kapjuk, a szakirodalomból ismert eljárás szerint (US 3 415 834 számú szabadalmi leírás; C. Hoffmann, A. Faure, Bull. Soc. Chim. Francé 1966, 2316).
A (IV) általános képletű sav vagy annak észtere - például metil- vagy etil-észtere - szokásos redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben végzett redukálásával (V) általános képletű alkoholt kapunk, a képletben
X és R2 jelentése a fent megadott.
Abban az esetben, ha R2 egy, a redukálószerre érzékeny szubsztituenst tartalmaz, például nitro- vagy cianocsoportot, az észter redukálására olyan redukálószert választunk, amely ezt a szubsztituenst nem befolyásolja, így például kálium-bór-hidridből és lítium-kloridból tetrahidrofuránban in situ előállított lítium-bór-hidridet, vagy nátrium-bór-hidridet dioxánban.
Az (V) általános képletű alkoholt enyhe oxidálószerrel, például MnO2-vel szerves oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, toluolban vagy xilolban, 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten oxidálva (VI) általános képletű nikotinaldehidet kapunk, a képletben
X és R2 jelentése a fent megadott.
A (VI) általános képletű aldehidet egy (VII) általános képletű alkil-dialkoxi-propionáttal - a képletben
R”’ jelentése rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy egy (VII’) általános képletű dialkoxi-propionitrillel - a képletben • · ·· · · ·
-6R’” jelentése a (VII) általános képletre fent megadott reagáltatva tetrahidrofuránban, nátrium- vagy kálium-alkoholát jelenlétében (VIII) általános képletű származékot kapunk, a képletben
X, R2 és R’” jelentése a fent megadott, és
Y’ jelentése oxigénatom, ha a reakciót a (VII) általános képletű vegyülettel végeztük, vagy NH csoport abban az esetben, ha a reakciót a (VII’) általános képletű vegyülettel végeztük.
A (VIII) általános képletű dialkil-acetál-származékot hidrolizáljuk, például hidrogén-kloriddal reagáltatva oldószerben, például tetrahidrofuránban, a reakció termékeként (IX) általános képletű aldehidet kapunk, a képletben
X, R2 és Y’ jelentése a fent megadott.
A (IX) általános képletű aldehidet egy (X) általános képletű aktivált metilén-származékkal - a képletben
R és Rj jelentése az (I) általános képletre megadott reagáltatva a Knoevenagel-reakció körülményei között, például alkoholban, például metanolban vagy etanolban, piperidin, nátrium- vagy kálium-alkoholát, vagy nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében melegítve(XI) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
X, R, R1? Y’ és R2 jelentése a fent megadott.
A (XI) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotják, azokat a (XI) általános képletű vegyületet, amelyben Y’ jelentése oxigénatom, P4S10-zel kezelve xilolban, visszafolyató hűtő alatt forralás közben olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben Y jelentése • · · · • · · · · • · • ·· ·· • · · ·· • · ·· kénatom. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 egy nitrocsoportot tartalmaz, olyan (I) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk, amelyekben R2 egy aminocsoportot tartalmaz.
Bizonyos esetekben a (IX) általános képletű aldehidet a (X) általános képletű nitrillel reagáltatva (XII) általános képletű hidroxilezett vegyületet - a képletben
X, R, Rj, Y’ és R2 jelentése a fent megadott kapunk, ahelyett, hogy közvetlenül (XI) általános képletű etilénes vegyületet kapnánk.
Ez esetben a (XII) általános képletű származékot szakirodalomból ismert eljárásokkal (XI) általános képletű vegyületté dehidratáljuk, például (trifluor-ecetsav)anhidriddel és trifluorecetsavval vagy más módon para-toluolszulfonsavval reagáltatva oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban, vagy más módon toluolban vagy xilolban 20 és 130 °C közötti hőmérsékleten.
A fent definiált (I) általános képletű vegyületek és addíciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik nagyon jó antiproliferatív aktivitással rendelkeznek.
Fenti tulajdonságaik révén gyógyászatban alkalmazhatók, ennek megfelelően a találmány az (I) általános képletű vegyületekre és addíciós sóikra, különösen gyógyászatilag elfogadható addíciós sóikra, mint gyógyszerekre is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek addíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti vegyületeket ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk ismert módon. Fenti célra savként például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, toluol-4-szulfon• ·
-8savat, metánszulfonsavat, ciklohexil-szulfamin-savat, oxálsavat, borostyánkősavat, hangyasavat, fumársavat, maleinsavat, citromsavat, aszparaginsavat, fahéjsavat, tejsavat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, aszkorbinsavat, almasavat, benzoesavat, nikotinsavat és ecetsavat alkalmazhatunk.
A találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyásztilag elfogadható addíciós sóját tartalmazzák adott esetben gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, hordozóanyaggal vagy vivőanyaggal összekeverve.
A fenti készítményeket bukkális, rektális, parenterális, transzdermális vagy okuláris úton adhatjuk be.
A találmány szerinti készítmények szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak lehetnek, és a humán gyógyászatban szokásosan alkalmazott gyógyászati formákban lehetnek, például egyszerű vagy bevonatos tabletták, zselatinkapszulák, granulák, kúpok, injektálható készítmények, transzdermális rendszerek és szemcseppek formájában. Ezeket a készítményeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A hatóanyagot - amely legalább egy fent definiált (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható addíciós sója gyógyászatilag hatásos mennyiségéből áll - a gyógyszerkészítésre szokásosan alkalmazott segédanyagokkal keverjük össze, ilyenek például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, polividon, cellulóz-származékok, kakaóvaj, félszintetikus gliceridek, vizes vagy nem-vizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsírok, glikolok, • · ·« « · · • · · · · * ·«······ • · ···· · ···· ········ · · ·· β
-9különféle nedvesítőszerek, diszpergálószerek vagy emulgeálószerek, szilícium-dioxid, gélek, bizonyos polimerek vagy kopolimerek, konzerválószerek, ízesítőszerek vagy színezőanyagok.
A találmány antiproliferatív hatású gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek különösen előnyösen alkalmazhatók sejt-proliferációnak tulajdonítható kóros állapotok kezelésére, ezek legalább egy (I) általános képletü vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható addíciós sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal, vivőanyagokkal vagy hordozóanyagokkal összekeverve, vagy anélkül.
A találmány értelmében a fenti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható addíciós sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, vivőanyaggal vagy hordozóanyaggal összekeverjük. Egyik kiviteli alak szerint antiproliferatív aktivitással rendelkező gyógyászati készítményt állítunk elő, amely különösen előnyösen alkalmazható rák, psoriasis, atherosclerosis, restenosis jelensége vagy sejt-proliferációnak tulajdonítható más kóros állapot kezelésére.
Egy kiviteli alak szerint a készítményt zselatinkapszulává vagy tablettává formáljuk, amely 1-1000 mg hatóanyagot tartalmaz, vagy injektálható készítménnyé alakítjuk, amely 0,1-500 mg hatóanyagot tartalmaz. Kúpok, kenőcsök, krémek, gélek, aeroszol készítmények vagy szemcseppek formájában lévő készítményeket is alkalmazhatunk.
-10A találmány szerinti vegyületek emlősök gyógyászati kezelésére alkalmazhatók, oly módon, hogy a kezelendő emlősnek legalább egy (I) általános képletü vegyület, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A fenti eljárás egyik változata szerint az (I) általános képletű vegyületet önmagában, vagy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal kombinációban adagoljuk zselatinkapszula vagy tabletta formában, amely 1-1000 mg hatóanyagot tartalmaz orális adagolásra, vagy injektálható készítményként, amely 0,1 - 500 mg hatóanyagot tartalmaz, vagy kúp, kenőcs, krém, gél, aeroszol készítmény vagy szemcsepp formában adagoljuk.
A humán- és állatgyógyászatban az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat önmagukban, vagy fiziológiásán elfogadható segédanyaggal kombinálva adagolhatjuk, különösen zselatin- kapszulák vagy tabletták formájában orális adagolás esetén, vagy injektálható oldatok formájában parenterális adagolás esetén. Egyéb adagolási formák, például kúpok, kenőcsök, krémek, gélek, aeroszol készítmények vagy szemcseppek is alkalmazhatók.
Amint a leírás végén közölt farmakológiai vizsgálatokból kitűnik, a találmány szerinti vegyületeket humán gyógyászatban a fenti indikációk esetén orálisan 1-1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy zselatinkapszulák formájában, vagy parenterálisan, 0,1 - 500 mg hatóanyagot tartalmazó, injektálható készítmények formájában adagolhatjuk, napi egy vagy több dózisegységben egy 60-70 kg átlagos testtömegű felnőttnek.
Az állatgyógyászatban alkalmazható napi dózis 0,1-100 mg/kg lehet.
-11• · · · · · * ········ • »··· · ···· ······ · ·*· ·
A találmány további jellemzőit és előnyeit az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
2-{[3-(Trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-(hidroxi-metil)-piridin [(V) általános képletben: X = H; R2 = 3-CF3-fenil]
200 g 2-{[3-(trifluor-metil)-feníl]-amino}-nikotinsav 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 52 g lítium-alumínium-hidrid 1000 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a hidrid feleslegét etil-acetáttal, majd telített, vizes nátrium-szulfát-oldat hozzáadásával elbontjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. 185,2 g 2-{[3-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-(hidroxi-metil)-piridint nyerünk ki kristályos formában, olvadáspontja 103-105 °C.
A fenti eljárással állítjuk elő az alábbi (V) általános képletű vegyületeket is:
Példa száma X r2 Op. (°C) Hozam (%)
2. H fenil olaj 95
3. H 4-F-Phe 89-90 88
4. H 3-SCH3-Phe olaj 95
5. H 2,5-F-Phe 71-74 98
6. H 3-OCH3-Phe 94-95 98
7. H 3-Cl-Phe 114-115 94
8. H 4-Cl-Phe 124-126 95
···· ···· • · · • · · · · • ·
9. H 3,5-Cl-Phe 149 90
10. H 4-OCH3-Phe 93 86,5
11. H 3-CH3-Phe olaj 92
12. H 4-CH3-Phe olaj 98
13. példa
2-[(3-Ciano-fenil)-amino]-3-(hidroxi-metiI)-piridin [(V) általános képletben: X = H; R2 = 3-CN-fenil] g lítium-kloridot adunk kis részletekben, keverés közben
39,3 g metil-2-[(3-ciano-fenil)-amino]-nikotinát 600 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, amely 10 g kálium-bór-hidridet tartalmaz. A beadagolás befejezése után az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz vizet és jeget adunk, és dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az éter elpárologtatása után
31,6 g 2-[(3-ciano-fenil)-ami-no]-3-(hidroxi-metil)-piridint kapunk kristályos anyag formájában, olvadáspontja 126 °C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (V) általános képletű vegyületeket is:
Példa száma X r2 Op. (°C) Hozam (%)
14. H 3-NO2-Phe 162 84
15. H 3-CN-4-Cl-Phe 147 90
16. H 3-CN-4-F-Phe 126 90
17. H 4-CN-Phe 142 94
18. H i-Pr 91 47
19. Cl 3,4-OCH3-Bn 127 78
20. Cl 3,4-Cl-Phe 166 48
21. H ciklohexil olaj 94
-1322. példa
2-{[3-(Trifluor-metil)-fenil]-amiiio}-nikotinaldehid [(VI) általános képletben: X = H; R2 = 3-CF3-fenil]
690 g MnO2-t adunk kis részletekben 185 g 1. példa szerint előállított 2-{[3-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-3-(hidroxi-metil)-piridin 2300 ml kloroformmal készült oldatához. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután celiten szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott 175 g kristályos anyagot heptánból átkristályosítjuk. 160 g 2-{[3-(trifluor-metil)-fenil]-amino}-nikotinaldehidet kapunk kristályos formában, olvadáspontja 80-81 °C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (VI) általános képletű vegyületeket is:
Példa száma X r2 Op. (°C) Hozam (%)
23. H fenil 77-78 80
24. H 3-CN-Phe 153-154 60
25. H 4-F-Phe 67-68 71
26. H 3-SCH3-Phe 63-64 70
27. H 2,5-F-Phe 129-130 76
28. H 3-OCH3-Phe 65-66 75
29. H 3-Cl-Phe 99-100 78
30. H 3-NO2-Phe 166 76
31. H 3-CH3-Phe 95-97 79
32. H 3-CN-4-Cl-Phe 203 60
33. H 3-CN-4-F-Phe 193 80
34. H 4-Cl-Phe 101-102 60
35. H 3,5-Cl-Phe 159 92
36. H 4-OCH3-Phe 84 54
-14a táblázat folytatása
Példa száma X r2 Op. (°C) Hozam (%)
37. H 2-Cl-Phe 101 70
OO H 4-CHvPhe 55-58 72
39. 5-C1 3,5-Cl-Phe 183 81
40. H 4-CN-Phe 166 93
41. H i-Pr olaj 84
42. 5-C1 3,4-OCHvBn 114 42
43. H ciklohexil olaj 73
44. példa l-(3,5-Diklór-fenil)-l,2-dihidro-3-(dimetoxi-metil)-2-oxo-1,8-naftiridin [(VIII) általános képletben: X = H; R’” = = CH3; Y’ = O; R2 = 3,5-Cl-fenil]
42,7 g 35. példa szerint előállított 2-[(3,5-diklór-fenil)-amino]-nikotinaldehid 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, amely 35,6 g metil-3,3-dimetoxi-propionátot tartalmaz, és 5,5 g nátriumból 100 ml metanolban előállított nátrium-etilát-oldatot szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban koncentráljuk, vizet adunk hozzá, és a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel gondosan mossuk, és szárítjuk. 44,25 g 1 -(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-3-(dimetoxi-metil)-2-oxo-l,8-naftiridint kapunk fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 190 °C. Hozam: 75,7%.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (VIII) általános képletü vegyületeket is:
Példa száma X r2 R’” Y’ Op. (°C) Hozam (%)
45. H 4-OCH3-Phe ch3 o 210 58
46. H 3-Cl-Phe ch3 o 112-118 70
47. H 2-Cl-Phe ch3 0 125 51
48. H 3-CH3-Phe ch3 o 139 57
49. H 4-CH3-Phe ch3 o 108 17
50. H 3-SCH3-Phe ch3 o 155 78
51. H 4-CN-Phe ch3 o 152-153 64
52. H fenil ch3 o 146 58
53. H 3-CF3-Phe ch3 o 143 67
54. H 3-NO2-Phe ch3 0 198 55
55. Cl 3,5-Cl-Phe ch3 o 194 67
56. H i-Pr ch3 o olaj -
57. Cl 3,4-OCH3-Bn ch3 o 123 49
58. H ciklohexil ch3 o olaj -
59. példa l,2-Dihidro-3-(dimetoxi-metil)-2-imino-l-(4-metoxi-fenil)-l,8-naftiridin [(VIII) általános képletben:
X = H; R”’ = CH3; Y’ = NH; R2 = 4-OCH3-fenil]
A 44. példa szerint eljárva, 14,6 g 2-[(4-metoxi-fenil)-aminoj-nikotinaldehid és 11,15 g (1,5 ekv.) 3,3-dimetoxi-propionitril alkalmazásával, a kapott szilárd anyag dietil-éterrel végzett mosása után 10,5 g 1,2-dihidro-3-(dimetoxi-metil)-2-imino-l-(4-metoxi-fenil)-l,8-naftiridint kapunk törtfehér színű, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 167 °C. Hozam: 50,6%.
·
-1660. példa [ 1-(3,5-Diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehid [(IX) általános képletben: X = H;
Y’ = O; R2 = 3,5-Cl-fenil!
44,25 g 44. példa szerinti előállított 1 -(3,5-diklór-fenil)-1,2-dihidro-3-(dimetoxi-metil)-2-oxo-l ,8-naftiridin 450 ml tetrahidrofuránnal és 66 ml 10%-os, vizes sósavoldattal (1,5 ekv.) készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyag oldódik, majd csapadék képződik. 24 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a kapott maradékot diklór-metánban felvesszük; a szerves fázist 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felet szárítjuk. Vákuumban végzett koncentrálás után a kapott szilárd anyagot dietil-éterben felvesszük, és szűrjük. 35,3 g [l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet kapunk, olvadáspontja 250 °C. Hozam: 91%.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (IX) általános képletű vegyületeket is:
Példa száma X r2 Y’ Op. (°C) Hozam (%)
61. H 4-OCH3-Phe o 245 95
62. H 3-Cl-Phe o 223 94
63. H 2-Cl-Phe o 238 90
64. H 3-CH3-Phe o 244 86
65. H 4-CH3-Phe o 234 60
66. H 3-SCH3-Phe o 204 74
67. H 4-CN-Phe o >250 83
CK oo H Phe o >250 90
69. H 3-CF3-Phe o 220 90
-17«··· ···· a táblázat folytatása
Példa száma X r2 Y’ Op. (°C) Hozam (%)
70. H 3-NO2-Phe 0 263 90
71. Cl 3,5-Cl-Phe 0 240 83
72. H i-Pr 0 88 33
73. Cl 3,4-OCH3-Bn o 191 89
74. H ciklohexil 0 192-194 26
75. példa fl,2-Dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-í,8-naftiridin-3-il]-karbaldehid [(IX) általában képletben: X = Η; Y’ = O;
R2 = 4-OH-fenil] g 61. példa szerint előállított [l-(4-metoxi-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet amilénnel stabilizált 300 ml kloroformban oldunk. A sárga oldatot -30 °C-ra hűtjük, majd a fenti hőmérsékleten, cseppenként, keverés közben hozzáadunk 71 ml 1 mol/1 koncentrációjú, diklór-metánnal készült BBr3 oldatot. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 15 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegyet 100 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel, majd izopropanollal mossuk, és szárítjuk.
8,6 g [l-(4-hidroxi-fenil)-l ,2-dihidro-2-oxo-l ,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet kapunk sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja >250 °C. Hozam: 90%.
···· ·«··
76. példa [l,2-Dihidro-2-imino-l-(4-metoxi-fenil)-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehid-hidroklorid [(IX) általános képletben: X = Η; Y’ = NH; R2 = 4-OCH3-fenil]
10,9 g 59. példa szerint előállított 1,2-dihidro-3-(dimetoxi-metil)-2-imino-l-(4-metoxi-fenil)-l ,8-naftiridint 110 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverjük. 18,5 ml 10%-os vizes sósavoldat (1,5 ekv.) hozzáadása után a szilárd anyag oldódik, majd fokozatosan csapadékkiválást észlelünk. 8 óra elteltével a szilárd anyagot leszűrjük, és kevés tetrahidrofuránnal mossuk. 7,6 g [l,2-dihidro-2-imino-l-(4-metoxi-fenil)-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehid-hidrokloridot kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 170 °C. Hozam: 72%.
77. példa
3-[l-(3,5-Diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitril [(XII) általános képletben: X = Η; Y’ = O; R2 = 3,5-Cl-fenil; R = 3-piridil; Rj = CN]
5,7 g 60. példa szerint előállított [ 1 -(3,5-diklór-fenil)-1,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet 60 ml etanolban szuszpendálunk 2,33 ml (1,2 ekv.) 3-piridil-acetonitrillel, és néhány csepp piperidinnel. A reakcióelegyet 4 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, és etanollal mossuk. 7,2 g 3-[l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l ,8-naftiridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitrilt kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 260 °C. Hozam: 91%.
·· · · · ·· ·· · ’ * · · · · · • · ·· ··· · · _ · · · · · · ι * · · 4 »·♦····· · ·«* ·
78. példa
3-(l-(3,5-Diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 3,5-Cl-fenil; R = 3-piridil;
Rí = CN] g 77. példa szerint előállított 3-[l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitrilt 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk. 1,05 ml (2 ekv.) trifluor-ecetsav hozzáadása után sárga oldatot kapunk, ami 1,44 ml (1,5 ekv.) trifluor-ecetsavanhidrid hozzáadása után ragyogó sárgává válik, és a hőmérséklete emelkedik. Ezt az oldatot 1 órán keresztül keverjük, majd vizet adunk hozzá; a szerves fázist dekantáljuk, 10%-os vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A vákuumban végzett koncentrálással kapott szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. 2,6 g 3-[ 1 -(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk élénksárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 261 °C. Hozam 91%.
79. példa
3-[l-(3,5-DikIór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(2-piridiI)-prop-2-énnitril [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 3,5-Cl-fenil; R = 2-piridil;
R! = CN]
3,2 g 60. példa szerint előállított [l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet 30 ml etanolban
1,4 ml (1,2 ekv.) 2-piridil-acetonitrillel és néhány csepp piperidinnel 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A re-20- .· * · · ··· · · .....··:· .·.· ··:· akcióelegyet lehűtjük, az élénksárga csapadékot leszűrjük, és etanollal mossuk. 3,77 g 3-(1-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-2-(2-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk élénksárga, kristályos anyag formájában szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után (eluens: diklór-metán). A termék olvadáspontja 319 °C. Hozam: 70%.
80. példa
3-[l,2-Dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(4-piridil)-prop-2-énnitril [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 4-OCH3-feniI; R = 4-piridil;
Rí = CN]
2,8 g 61. példa szerint előállított [l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet adunk 1,6 g (1 ekv.) 4-piridil-acetonitril-hidroklorid 0,253 g (1,1 ekv.) nátriumot tartalmazó 80 ml etanollal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, etanollal és vízzel mossuk, majd metoxi-etanolból átkristályosítjuk. 1,3 g 3-[l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(4—piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk élénksárga, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 283 °C. Hozam: 34,5%.
• ·
81. példa
3-[l-(3,5-Diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(4-piridil)-prop-2-énnitril [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 3,5-Cl-fenil; R = 4-piridiI;
Rí = CN]
A 80. példában leírtak szerint eljárva, 3,2 g [l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehid alkalmazásával metoxi-etanolból végzett átkristályosítás után 1,68 g 3-[l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(4-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk élénksárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 256-257 °C. Hozam: 40%.
82. példa
3-[l,2-Dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 4-OCH3-fenil; R = 3-piridil;
Rí = CN]
A 79. példában leírtak szerint eljárva, 2,8 g [1,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehid és 1,3 ml (1,2 ekv.) 3-piridil-acetonitril alkalmazásával 2,5 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 9/1 arányú diklór-metán/dietil-éter elegygyel végezzük. 1,5 g 3-[l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk élénksárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 244 °C. Hozam: 40%.
83. példa
3-[l,2-Dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(2-piridil)-prop-2-énnitriI [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 4-OCH3-fenil; R = 2-piridil;
Rj = CN]
2,8 g [l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet 90 ml etanolban szuszpendálunk 1,2 ml (1,1 ekv.) 2-piridil-acetonitrillel. Ezután hozzáadjuk 0,023 g (0,1 ekv.) nátrium 10 ml etanollal készült oldatát. A kapott halványsárga szuszpenziót 24 órán keresztül keverjük, eközben fokozatosan élénksárgává változik. A kivált csapadékot leszűrjük, és etanollal, majd dietil-éterrel mossuk. 3,4 g 3-[l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l ,8-naftiridin-3-il]-2-(2-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk narancssárga-sárga színű, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 251 °C. Hozam: 89,5%.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is:
• ·
-23• · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · · •··· ···· · · · ·
Példa száma X r2 Y Rí R Op. (°C) Hozam (%)
84. H 3-Cl-Phe o CN 2-Py 301 51
85. H 3-Cl-Phe o CN 3-Py 256-258 25
86. H 2-Cl-Phe 0 CN 3-Py 229-231 34
87. H 3-CH3-Phe o CN 2-Py 284 53
88. H 3-CH3-Phe o CN 3-Py 272 55
89. H 4-CH3-Phe o CN 3-Py 229-232 25
90. H 3-SCH3-Phe o CN 3-Py 242-244 81
91. H 3,5-Cl-Phe o CN conh2 289 62
92. H 4-CN-Phe o CN 3-Py 262 38
93. H fenil o CN 3-Py 265 60
94. H 3,5-Cl-Phe o CN 6-Cl-3-Py 263,5 44
95. H 3-CF3-Phe o CN 3-Py 189 13
96. H 3,5-Cl-Phe o CN 2-Me-4-Thz 312 68
97. H 3-Cl-Phe o CN COOEt 214 88
98. H 2-Cl-Phe o CN COOEt 194 88
99. H 3-Cl-Phe o CN COOH 245 80
100. H i-Pr o CN 3-Py 137-138 60
101. Cl 3,4-OCH3-Bn 0 CN 3-Py 208 31
102. H 3,5-Cl-Phe o H no2 269 23
103. H ciklohexil o CN 3-Py 216-218 58
• · · · · • · · · · · · • ········ • · ···· ····· ········ · ··· ·
104. példa {l,2-Dihidro-l-(3-metil-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-metilén-3-il}-oxindol [(I) általános képletben: X = II;
Y = O; R, = 3-CH3-fenil, R+Rt= (c) képletü csoport]
A 83. példában leírtak szerint eljárva, 3 g 84. példa szerint előállított [l,2-dihidro-l-(3-metil-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehid alkalmazásával 2,9 g {l,2-dihidro-l-(3-metil-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-metilén-3-il}-oxindolt kapunk narancssárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja >310 °C. Hozam: 75%.
105. példa
3-[l-(3,5-Diklór-feníl)-l,2-dihidro-2-tioxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitriI [(I) általános képletben: X = Η; Y = S; R2 = 3,5-CI-fenil; R = 3-piridil;
Rj = CN]
0,9 g 78. példa szerint előállított 3-(1-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt 15 ml xilolban 0,23 g foszfor-pentaszulfiddal 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet forrón leszűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. 0,1 g 3-[ 1 -(3,5-diklór-fenil)-l ,2-dihidro-2-tioxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk narancssárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 260-261 °C. Hozam: 10%.
106, példa
3-[ 1,2-Dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-l ,8-naftiridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridiI)-propionitril [(XII) általános képletben: X = Η; Y’ = O; R2 = 4-OH-fenil; R = 3-piridil;
Rj = CN]
2,7 g 75. példa szerint előállított [l,2-dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-l ,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet 90 ml etanolban
1,4 ml (1,3 ekv.) 3-piridil-acetonitrillel szuszpendálunk. Ezután hozzáadjuk 0,023 g (0,1 ekv.) nátrium 10 ml etanollal készült oldatát. A kapott sárga szuszpenziót 24 órán keresztül keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és etanollal, majd dietil-éterrel mossuk. 3,2 g 3-[l,2-dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitrilt kapunk sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 309 °C. Hozam: 87%.
107. példa
3-[l,2-Dihidro-l-(3-nitro-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitril [(XII) általános képletben: X = Η; Y’ = O; R2 = 3-NO2-fenil; R = 3-piridil;
Rj = CN]
A 83. példában leírtak szerint eljárva, 3,0 g [l-(3-nitro-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehid alkalmazásával 2,6 g 3-[l,2-dihidro-l-(3-nitro-fenil)-2-oxo-naftridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitrilt kapunk élénksárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 197 °C. Hozam: 63%.
• · · · · • · · · · · · • · ·· · · · ·· * · ···· ····» ········ · ·· · ,
108. példa
3-[6-Klór-l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitriI [(XII) általános képletben: X = Cl; Y’ = O; R = 3-piridiI; Rj = CN; R2 = 3,5-Cl-Phe]
3,8 g 71. példa szerint előállított [6-klór-l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet 140 ml metanolban 1,5 ml (1,3 ekvivalens) 3-piridil-acetonitrillel szuszpendálunk. Ezután hozzáadjuk 0,023 g (0,1 ekv.) nátrium 10 ml metanollal készült oldatát. A kapott sárga szuszpenziót 24 órán keresztül keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és metanollal, majd dietil-éterrel mossuk. 4,0 g 3-[6-klór-l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitrilt kapunk sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 242 °C. Hozam: 84%.
109. példa
3-[l,2-Dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-íl]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 4-OH-feniI; R = 3-piridil; Rj = CN]
2,5 g 82. példa szerint előállított 3-[l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l ,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt amilénnel stabilizált 100 ml kloroformban oldunk. A sárga oldatot -40 °C-ra hűtjük, majd a fenti hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 13,2 ml 1 mol/1 koncentrációjú (2 ekv.), diklór-metánnal készült BBr3 oldatot. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 15 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegyet 100 ml víz hozzáaádásával hidrolizáljuk, majd a vizes fázist elválasztjuk, és diklór-metánnal né- • · · · · · · • · · · ··· · · • · ···· *···· ········ · · · · ·
-27hányszor extraháljuk. A csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, és szárítjuk. 0,21 g 3-[l ,2-dihidro-l-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja >317 °C. Hozam: 9%.
110. példa
3-[6-Klór-l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril [(I) általános képletben: X = Cl; Y = O; R2 = 3,5-Cl-fenil; R = 3-piridil; Rj = CN]
A 78. példában leírtak szerint eljárva, 2,1 g 108. példa szerint előállított 3-[6-klór-l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin 3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitril alkalmazásával 1,9 g 3-[6-klór-l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk élénksárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 279 °C. Hozam: 94%.
111. példa
3-[l,2-Dihidro-l-(3-nitro-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril [(I) általános képletben:
X = Η; Y = O; R2 = 3-NO2-fenil; R = 3-piridil; Rí = CN]
A 78. példában leírtak szerint eljárva, 4,2 g 107. példa szerint előállított 3-[l,2-dihidro-l-(3-nitro-fenil)-2-oxo-naftridin-3-il]-3-hidroxi-2-(3-piridil)-propionitril alkalmazásával 0,7 g 3-[1,2-dihidro-l-(3-nitro-fenil)-2-oxo-l, 8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk élénksárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 272-274 °C, szilikagél oszlopon végzett tisztítás után, (eluens: diklór-metán). Hozam: 18%.
112. példa
3-[l-(3-Amino-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 3-NH2-fenil; R = 3-piridil; R1 = CN]
0,5 g 111. példa szerint előállított 3-[l,2-dihidro-l-(3-nitro-fenil)-2-oxo-l ,8-naftridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt 15 ml metanolban és 10 ml vízben szuszpendálunk, 0,5 g vaspor jelenlétében. A szuszpenziót körülbelül 50 °C-ra melegítjük, és cseppenként hozzáadunk 0,5 ml tömény sósavoldatot. A reakcióelegyet 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A maradék vasat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vízzel hígítjuk, 0,5 g kálium-karbonáttal kezeljük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és koncentráljuk. 0,2 g 3-[l-(3-amino-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitrilt kapunk élénksárga, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 280 °C szilikagél oszlopon végzett tisztítás után (eluens: diklór-metán/metanol = 98,5/1,5). Hozam: 40%.
113. példa
N-[2-(4-Klór-fenil)-etil]-ciano-acetamid [(X) általános képletben: Rj = CN; R = (d) általános képletű csoport]
5,7 g etil-ciano-acetátot és 7,8 g 4-klór-fenetil-amint 50 ml etanolban 9 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva oldatot kapunk. Az oldatból koncentrálás és lehűtés után kapott maradék kristályosodik. Ezt dietil-éterben felvesszük, szűrjük, és dietil-éterrel mossuk. 7,8 g N-[2-(4-klór-fenil)-etil]-ciano- • · ·· · ····· • · · · · · · • ········ * · ···· ····· ········ · ··· «
-29-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 122 °C. Hozam: 70%.
114. példa
N-[(3-Metil-fenil)-metilj-ciano-acetamid [(X) általános képletben: Rj = CN; R = (e) általános képletü csoport]
5,6 g etil-ciano-acetátot és 6,06 g 3-metil-benzil-amint 40 ml etanolban 9 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva oldatot kapunk. Lehűtés után az oldatból csapadék válik ki, amelyet leszűrünk, etanollal és dietil-éterrel mosunk. 4,8 g N-(3-metil-fenil)-metil-ciano-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 115 °C. Hozam: 51%.
115. példa
N-[2-(4-Klór-fenil)-etil]-2-ciano-3-[l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-prop-2-énamid [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 4-OCH3-fenil; Rj = CN; R = (d) általános képletü csoport]
1,4 g [l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehidet és 1,1 g (1 ekv.) 113. példa szerint előállított N-[2-(4-klór-fenil)-etil]-ciano-acetamidot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk. Hozzáadunk 0,7 g (1 ekv.) kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet koncentráljuk, és a maradékot forró izopropanolban felvesszük. Forrón végzett szűrés után 0,87 g N-[2-(4-klór-fenil)-etil]-2-ciano-3-[l ,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l ,8-naftiridin-3-il]-prop-2-énamidot kapunk sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 242 °C. Hozam: 36%.
• · · ··♦ · · • ♦ · · · ···· • · · · · · ·
116. példa
N-[(3-MetiI-feniI)-metiI]-2-ciano-3-(l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-prop-2-énamid [(I) általános képletben: X = Η; Y = O; R2 = 4-OCH3-fenil; Rj = CN; R = (e) általános képletű csoport]
A 115. példában leírtak szerint eljárva, 2,8 g [1,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-karbaldehid és
1,9 g (1 ekv.) 114. példa szerint előállított N-(3-metil-fenil)-metil-ciano-acetamid reagáltatásával 0,43 g N-(3-metil-fenil)-metil-2-ciano-3-[l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l ,8-naftiridin-3-il]-prop-2-énamidot kapunk sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 188 °C szilikagél oszlopon végzett tisztítás (eluens: ciklohexán/etil-acetát = 5/5), és izopropanolból végzett átkristályosítás után. Hozam: 9,5%.
Farmakológiai vizsgálatok
Növekedési faktorral indukált balb c 3T3 fibroblaszt-proliferáció gátlása patkány aorta simaizom sejteken
I. A mérés elve
Egy növekedési faktorral (például PDGF-fel) indukált sejtproliferáció gátlását a H-timidin balb c 3T3 fibroblasztokba történő beépülésének mérésével értékeljük ki.
II. Eljárás
A Balb c 3T3 fibroblasztokat 37 °C-on 5% széndioxid-tartalom mellett az egybefolyás alatti pontig tenyésztjük, majd 24 órán át nyugalmi állapotban tartjuk szérummentesített közegben. Ezután 1 órán keresztül előkezeljük a vizsgálandó vegyülettel,
-31• · · · · · · • ········ • · ···· ····· ········ · llt , majd 24 órán keresztül egy növekedési faktorral (például PDGFfel) stimuláljuk. A H-timidin az utolsó két órában épül be. Az összes fenti lépést 37 °C-on, 5% széndioxid-tartalom mellett hajtjuk végre.
A reakciót a reakcióközeg leszívatásával állítjuk le, a sejteket leválasztjuk, majd a lizált sejteket üvegszálas szűrőn átszűrjük.
III. Eredmények kiértékelése
Az eredményeket a H-timidin beépülés növekedési faktor hatása általi stimulálásának %-os gátlásával fejezzük ki. A kapott eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a balb c 3T3 fibroblasztok PDGF-fel stimulált proliferációját.
·· · ·
-32• · · · · ·· · ·
Vegyület (példa száma) PDGF-fel stimuált H-timídin beépülés %-os gátlása balb c 3T3 fibroblasztokon
ΙΕ - 6M ΙΕ - 7M ic50
78. 95 0,3 pmol/l
79. 76
80. 24
81. 64 26 0,2 pmol/l
82. 55
83. 48
85. 82 24
86. 66
87. 63
88. 59
89. 24
92. 29
93. 41
94. 65
95. 38
100. 17
103. 51
109. 18
110. 54
111. 57
Toxikológiai eredmények
Az elővizsgálatok azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek patkányoknak intraperitoneálisan vagy orálisan adott 300 mg/kg dózisig jól tolerálhatok.

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- csoport, és
    R és Rj jelentése nem egyidejűleg hidrogénatom, -CN csoport, -COOR’ csoport, ahol
    R’ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -CONH2 csoport, (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0 és 5 közötti egész szám, és
    R” jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NO2 csoport, piridingyűrű, amely szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal van szubsztituálva, vagy tiazolgyűrű, amely szubsztituálatlan, vagy egy rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, vagy
    R és Rj együtt indolin-2-ont jelentenek, és
    R2 jelentése rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, rövid szénláncú, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 és 5 közötti egész szám, és
    Zx és Z2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, -OH csoport, rövid szénláncú,
    1-6 szénatomos -O-alkil csoport, rövid szénláncú, 1-6 szénatomos -S-alkil csoport, -NO2 csoport, NH2 csoport vagy -CN csoport - és addíciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogénatom vagy klóratom.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése oxigénatom.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése piridilcsoport vagy klór-piridil-csoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben Rj jelentése cianocsoport.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R2 jelentése 3,5-diklór-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport vagy 3-klór-fenil-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (1) képletü 3-[l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (2) képletü 3—[l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(4-piridil)-prop-2-énnitril, a (3) képletü 3-[l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(6-klór-4-piridil)-prop-2-énnitril, a (4) képletü 3-[6-klór-l-(3,5-diklór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril,
    -35· · ···»· • · · · * ·· · · · ·· • · ·· · ····« •·· « ··· · az (5) képletű 3-[l-(3-klór-fenil)-l,2-dihidro-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril, vagy a (6) képletű 3-[l,2-dihidro-l-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-2-(3-piridil)-prop-2-énnitril.
  9. 9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű aldehidet - a képletben
    X és R2 jelentése az (I) általános képletre megadott, és Y’ jelentése oxigénatom vagy NH csoport egy (X) általános képletű aktivált metilénvegyülettel - a képletben
    R és Rj jelentése az (I) általános képletre megadott reagáltatunk a Knoevenagel-reakció körülményei között, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban melegítéssel, piperidin, egy nátrium- vagy kálium-alkoholát, vagy nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, majd kívánt esetben, azaz ha a kapott vegyület egy alkohol, dehidratálást végzünk ismert módon, például (trifluor-ecetsav)-anhidriddel és trifluor-ecetsavval, vagy más módon para-toluolszulfonsavval reagáltatva oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban, vagy toluolban vagy xilolban 20 és 130 °C közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése oxigénatom, P4S10-zel reagáltatva xilolban, visszafolyató hűtő alatti forralás közben, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben Y jelentése kénatom.
  10. 10. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti legalább egy (I) általános képletű vegyület, vagy annak gyógyászatilag elfogadható addíciós sója gyógyásza-36- ·· · ···· · • · ··· · · ···· · ···· tilag hatásos mennyiségét tartalmazzák adott esetben gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, vivőanyaggal vagy hordozóanyaggal együtt.
  11. 11. Antiproliferatív aktivitással rendelkező gyógyászati készítmények, amelyek az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti legalább egy (I) általános képletű vegyület, vagy annak gyógyászatiig elfogadható addíciós sója gyógyászatilag hatásos menynyiségét tartalmazzák adott esetben gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, vivőanyaggal vagy hordozóanyaggal együtt.
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti legalább egy (I) általános képletű vegyület, vagy annak gyógyászatilag elfogadható addíciós sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, vivőanyaggal vagy hordozóanyaggal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket 1-1000 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszulává vagy tablettává, vagy 0,1-500 mg hatóanyagot tartalmazó injektálható készítménnyé formáljuk.
HU9503776A 1993-06-25 1994-06-24 Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative HUT74162A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9307746A FR2706898B1 (hu) 1993-06-25 1993-06-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503776D0 HU9503776D0 (en) 1996-02-28
HUT74162A true HUT74162A (en) 1996-11-28

Family

ID=9448553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503776A HUT74162A (en) 1993-06-25 1994-06-24 Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5364860A (hu)
EP (1) EP0705261A1 (hu)
JP (1) JPH08511793A (hu)
CN (1) CN1125444A (hu)
AU (1) AU7127594A (hu)
CA (1) CA2161436A1 (hu)
CZ (1) CZ337295A3 (hu)
EE (1) EE9400439A (hu)
FI (1) FI954982A (hu)
FR (1) FR2706898B1 (hu)
HU (1) HUT74162A (hu)
MD (1) MD457G2 (hu)
NZ (1) NZ268383A (hu)
SK (1) SK155395A3 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
CN101817784B (zh) * 1996-04-25 2012-02-01 日产化学工业株式会社 乙烯衍生物和含有该衍生物的杀有害生物剂
ES2235353T3 (es) * 1997-08-20 2005-07-01 Warner-Lambert Company Llc Naftridonas para inhibir la proteina tirasina quinasa y proliferacion celular mediada por la quinasa del ciclo celular.
AU2017232476B2 (en) * 2016-03-15 2019-10-03 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing phenoxyethanol derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567520B1 (fr) * 1984-07-11 1987-01-02 Carpibem Nouvelles phenyl-naphthyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres
NZ218773A (en) * 1986-01-06 1990-05-28 Carpibem 3-methyl-2-oxo-1-(substituted phenyl)-naphthyridines and pharmaceutical compositions
EP0267691A3 (en) * 1986-10-15 1989-08-23 Schering Corporation Use of 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives for the preparation of medicaments with immunosuppressor activity.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9503776D0 (en) 1996-02-28
SK155395A3 (en) 1996-09-04
FR2706898B1 (hu) 1995-09-08
MD457F1 (en) 1996-08-30
AU7127594A (en) 1995-01-17
FI954982A0 (fi) 1995-10-19
CZ337295A3 (en) 1996-03-13
MD457G2 (ro) 1997-04-30
US5364860A (en) 1994-11-15
EP0705261A1 (fr) 1996-04-10
CA2161436A1 (en) 1995-01-05
EE9400439A (et) 1996-06-17
CN1125444A (zh) 1996-06-26
FR2706898A1 (hu) 1994-12-30
FI954982A (fi) 1995-12-27
NZ268383A (en) 1997-03-24
JPH08511793A (ja) 1996-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU740318B2 (en) Dihydropyrimidines
KR100626605B1 (ko) 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
US5661147A (en) Imidazoquinazoline derivatives
US6407116B1 (en) Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
EP0548934A1 (en) Benzamide derivatives
BG107284A (bg) Заместени пиролопиридинонови производни полезни като инхибитори на фосфодиестераза
JPS626703B2 (hu)
EP1361873A2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
JP2004523546A (ja) Ｍｍｐ−１３阻害剤としてのキナゾリン類
CZ216399A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny obsahující dusík a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny
JPS63146871A (ja) ベンゾイミダゾ−ル誘導体
JP2581556B2 (ja) 新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤
CN110357789B (zh) 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
JP2011525924A (ja) プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
JPH05213879A (ja) 新規（２‐アルキル‐３‐ピリジル）メチルピペラジン誘導体
EP0276825A1 (en) 4 (3H)-Quinazolinone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
EP0172029B1 (en) 1,4-dihydropyridines
US20040116416A1 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and the use thereof in the pharmaceutical industry
HUT74162A (en) Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative
KR890000706B1 (ko) 1,6-나프티리딘 유도체의 제조방법
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
JP2930539B2 (ja) トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
US5663181A (en) Naphthyridine derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as antiproliferative drugs
JPH11152275A (ja) 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee