PL164879B1

PL164879B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilohydrazydów PL

Info

Publication number: PL164879B1
Application number: PL90287506A
Authority: PL
Inventors: Jozsef Barkoczy; Jozsef Reiter; Laszlo Pongo; Lujza Petocz; Frigyes Gorgenyi; Marton Fekete; Eniko Nee Kiszelly Szirt; Maria Nee Hegedus Szecsey; Istvan Gacsalyi; Istvan Gyertyan
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1989-10-25
Filing date: 1990-10-25
Publication date: 1994-10-31
Also published as: ES2076334T3; IL96126A; YU201190A; JPH03246282A; US5225410A; HU895428D0; YU47564B; DE69019294D1; IN171608B; PL287506A1; EP0425283A2; KR910007895A; FI905254A7; IL96126A0; CN1051173A; BG51044A3; ATE122343T1; ZA908557B; DE69019294T2; EP0425283A3

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilohydrazydów o ogólnym wzorze 1, w którym 9 oznacza atom wodoru lub szescioczlonowa grupe hete- rocykliczna. zawterajaca Jeden lub dwa atomy azotu l/lub atomy tlenu, ewentualnie podstawiona grupe C 1- 4alkilowa; lub grupe o wzorze -SR1 , w którym R1 oznacza grupe C 1- 4alkilowa, lub R 1 oznacza grupe o wzorze -NR3R3 , w którym R2 11 R3 kazdy niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe C 1-6alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo grupe alkenylowa. Z oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -/C=X/-/N-R4/- NR5 R 6 . w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R4, R5 i R6 kazdy niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe C 1-4 talkilowa, R7 oznacza atom wodoru, grupe C 1-4alkilowa lub grupe fenylo-C1- 4alkilowa, ewentual- nie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorow- ca, lub grupa aminowa ewentualnie podstawiona Jedna lub dwiema grupami C1-4alkilowymi, R8 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -/C=X/-/N-R4 /-NR5 R 6 , w którym X, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami, z tym, ze j esli Z oznacza grupe o wzorze - /C=X/-/N-R4 /-NR5 R 6 , to R8 oznacza atom wodoru a Jesli Z oznacza atom wodoru, to R8 oznacza grupe o wzorze -/C=X/-/N-R4/-NR5R6 , w którym X, R4. R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze ester triazolilowy o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru, lub grupe o wzorze /C=X/-XR9 , w którym X ma wyzej podane znaczenie... Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilohydrazydów o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru lub sześcioczłonową grupę heterocykliczną, zawierajacą jeden lub dwa atomy azotu i/lub atomy tlenu, ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową; lub grupę o wzorze -SR\ w którym R1 oznacza grupę C1-4alkilową, lub R oznacza grupę o wzorze - NR2r3, w którym r2 i R* każdy niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-6ilkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym albo grupę alkenylową, Z

164 879 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze - /C=X/-/N-R/-NR⁵R⁶, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R⁴, R⁵ i R^każdy niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę C1- 4alkilową, R⁷ oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową lub grupę fenylowo-C1-4alkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, lub grupą aminową ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami C1-4alkilowymi, R⁸ oznacza atom-wodoru lub grupę o wzorze -/C=X/-/N-R4/-NR5r6, w którym X, r4, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami, z tym, że jeśli Z oznacza grupę o wzorze -/C=X/-/N-R4/-Nr5r6, to r8 oznacza atom wodoru, ajeśli Z oznacza atom wodoru, to r8 oznacza grupę o wzorze -/C=X/-/N-r4/- NR5r6, w którym X, r4, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie wszelkich izomerów lub form tautomerycznych związków o ogólnym wzorze 1.

Nowe związki o wzorze 1, wytwarzane według wynalazku wykazują bardzo dobrą aktywność biologiczną i niską toksyczność, i na przykład mają właściwości przeciwdusznicowe, uspakajające, sercowo-naczyniowe, działanie inhibitujące wydzielanie kwasów, działanie inhibitujące tworzenie się wrzodów żołądka, przeciwwrzodowe, i działanie przeciwbakteryjne oraz mogą być stosowane jako materiał wyjściowy do syntezy innych farmaceutycznie czynnych pochodnych. Użyte tu określenie sześcioczłonowa grupa heterocykliczna odnosi się do grup heterocyklicznych, jakie mogą być tworzone ze związków zawierających niezależnie jeden lub dwa atomy azotu i/lub atomy tlenu. Grupy takie mogą być aromatyczne lub częściowo albo w całości nasycone i mogą zawierać jeden lub więcej, podstawników.

Jako przykłady takich grup można wymienić piperydyl, morfolinyl, piperazynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirydazynyl, piranyl lub delta-3-piperydyn-1-yl.

Określenie grupa alkilowa odnosi się do węglowodorowych nasyconych grup alifatycznych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierających 1 do 4 lub 1 do 6 atomów węgla, takich jak na przykład metyl, etyl, izo-butyl, t-butyl, n-heksyl i tym podobnych.

Jako grupy C2-6alkenylowe można wymienić grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, na przykład winyl, allil, 2- metyloallil, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2pentenyl, 2-heksenyl i tym podobne.

Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Związki o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza grupę morfolinową, metylotio, dimetyloaminową lub N-metylo-piperazynylową, a r7 i r8 każdy oznaczają atomy wodoru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mają szczególnie cenne właściwości farmaceutyczne.

Szczególnie korzystnymi reprezentantami związków o ogólnym wzorze 1 są następujące pochodne:

l-/5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ylo/-N-metylo- karbotiohydrazyd;

-/5-amino-3-metylotio- 1H-1,2,4-triazol-1 -ylo/karbotiohydrazyd,

1-/5-amino-3-N-metylopiperazynylo-1H-1,2,4-triazol-1-ylo/karbotiohydrazyd;

-/5-aminOa3-mor3olino- 1H-1 -2,4-tri2Z4l· 1 -ylo/-N,N’ -dime-ylo-karbotiohyorazyd, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Związki o ogólnym wzorze 1 są organicznymi zasadami i mogą być przekształcone w ich sole addycyjne z kwasami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o ogólnym wzorze 1 mogą być tworzone z nieorganicznymi i organicznymi kwasami- Jako przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami można wymienić chlorowodorki /takie jak chlorowodorki czy bhomowoZohki/, węglany, siarczany, octany, fumarany, maleiniany, cytryniany, askorbiniany i winiany.

Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami według wynalazku polega na tym, że ester triazolilowy o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru, lub grupę o wzorze /C=X/-XR⁹, w którym X ma wyżej podane znaczenie, R⁹ oznacza grupę-C1-4alkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, r7 i Q mają wyżej podane znaczenie, r1° oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze /C=X/-XR9, w którym X i r9 mają wyżej podane znaczenie, z tym że jeśli Y oznacza atom wodoru, to R¹⁰ oznacza grupę o wzorze /C=X/-XR9, w którym X i

R- mają wyżej podane znaczenie, a jeśli Y oznacza grupę o' wzorze /C=X/-XR9, to R^w oznacza

164 879 atom wodoru, poddaje się reakcji z pochodną hydrazyny o ogólnym wzorze 3, w którym R⁴, R⁵i R⁶ mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze ogólnym la poddaje się w znany sposób izomeryzacji, i jeśli zachodzi potrzeba, przekształca sie tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwalnia się wolną zasadę o ogólnym wzorze 1 z jego addycyjnej soli z kwasem albo przekształca się addycyjną sól z kwasem zasady o ogólnym wzorze 1 w inną addycyjną sól z kwasem.

Reakcję związków o ogólnym wzorze 2 z pochodnymi hydrazyny o ogólnym wzorze 3 prowadzi się w neutralnym wobec reagentów rozpuszczalniku. Do tego celu korzystnie stosuje się metanol, izopropanol, benzen lub dimetylosulfotlenek. Reakcję prowadzi się w zakresie temepartury od 0° do 190°C, korzystnie od 20 do 110°C. Reakcję prowadzi się ewentualnie w obecności zasady, korzystnie zasady organicznej, korzystnie trietyloaminy.

Izomeryzację otrzymanych związków o ogólnym wzorze 1, przedstawionych ogólnym wzorem la do związków o ogólnym wzorze 1b, 1c i 1d można prowadzić w stopie lub przez termiczne przegrzewanie w polarnym lub dipolamym rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie w kwasie octowym lub dimetyloformamidzie w temperaturze pomiędzy 50°C oraz 250°C, korzystnie w temperaturze od 100 do 190°C. Podczas reakcji powstaje mieszanina związków o ogólnych wzorach 1b, 1c i 1d, którą można rozdzielić na indywidualne izomery znanymi metodami, na przykład chromatograficznie lub przez funkcjonowaną krystalizację.

Związki o ogólnym wzorze 1 otrzymane w postaci zasady mogą być przekształcone w addycyjne sole z kwasami znanymi metodami. W tym celu wolne zasady poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem w neutralnym rozpuszczalniku.

Stosowane jako materiał wyjściowy estry triazolilowe o ogólnym wzorze 2 są związkami znanymi lub mogą być wytworzone analogicznie jak związki znane /opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 686 301, opis patentowy Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr 105 897.

Pochodne hydrazyny o ogólnym wzorze 3 są również związkami znanymi /Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie 4,546, Verkag Springer, Berlin, 1922; Ullmann-Encykloadie der Technischer Chemie 13, str. 95, Verlag Chemie Weinheim, 1977/.

Związki o ogólnym wzorze 1 są bardzo nieznacznie toksyczne i wykazują doskonałe właściwości biologiczne. Działają one przeciwdusznicowo, uspakajająco, na układ sercowo-naczyniowy, inhibitują wydzielanie kwasu, inhibitują owrzodzenie przewodu pokarmowego i działają przeciwbakteryjnie.

Aktywność związków o ogólnym wzorze 1 badano w następujących testach:

1. Działanie przeciwdusznicowe

Metoda: Nieschulz E., Popendiker K. i Hoffman I. Arzneimittel- Forschung, 5,680/1955/.

Test przeprowadzono na szczurach ważących 180 do 220 g. Zwierzęta poddano narkozie chloral-uretanowej /ester etylowy kwasu 2,2,2,- trichloro- 1-hydroksyetylokarbaminowego/. /70700 mg/kg śródotrzewnowo/. ECG rejestrowano przy pomocy elektrod igłowych w standardzie II wyprzedzenia. Doświadczalną niewydolność wieńcową wywołano przy pomocy wazopresyny /1 NE/kg dożylnie/. Wysokość fali mierzono przed i po podaniu wazopresyny zarówno w grupie badanej jak i kontrolnej. Związki badane podawano dożylnie na 2 minuty przed podaniem wazopresyny. Wyniki zestawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Działanie przeciwdusznicowe

Badany związek	ED50 mg/kg
/z przykładu nr/	/dożylnie/
XVII	0,84
XVI	0,70
Prenyloamina	6,5

164 879

2. Inhibitowanie aktywności ruchowej

Metoda: Borsy J., Gsśngi E., Lezar I. Arch. Int. P-harmacodyn. 124,1-2, /1960/.

Test prowadzono na myszach. Grupom składającym się z myszy każda podano różne dawki badanych związków. Godzinę po podaniu zwierzęta testowe umieszczono w urządzeniu Dews’ a. W urządzeniu tym zliczano ilość przerw wiązki podczerwonej w ciągu 30 minut. W yniki zestawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Inhibitowanie aktywności ruchowej

Związek /przykład nr/	LD50 mg/kg doustnie	Indeks terapeutyczny
I	100	>10
XVI	70	-5
Meprobamat	270	4,1

3. Ostra toksyczność u myszy

Metoda: Lichfield J.T., Wilcoxon F.W.: Pharmacol. Exp.Ther. 96,99 /1949/.

Użyto białe myszy ze szczepu CFLP /ciężar ciała 18-22 g zarówno samce jak i samice/ po 6 dla każdej dawki.

Badane związki podawano doustnie w objętości 20 ml/kg. Po podaniu zwierzęta obserwowano w ciągu 14 dni.

Przetrzymywano je w plastykowych pudełkach w temperaturze pokojowej. Zwierzęta otrzymywały wodę wodociągową i standardowy pokarm dla myszy bez ograniczenia. Dane o toksyczności określano zgodnie z metodą Litchfielda i Wilcoxona. Wyniki zestawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Ostra toksyczność u myszy

Przykład nr	LD50 mg/kg /doustnie/
XVII	350
XVI	1000
I	> 1000
IV	300
IX	1000
XX	1000

Powyższe dane wykazują, że pewne związki wytwarzane według wynalazku są 8 do 10 razy skuteczniejsze w teście przeciwdusznicowym niż substancja porównawcza - Prenyloamina i są lepsze jako inhibitowy ruchu niż związek porównawczy -Meprobamat. Jednocześnie są one bardzo nieznacznie toksyczne. Ponadto związki wytwarzane według wynalazku mają cenne właściwości przeciwmikrobowe, zwłaszcza przeciw niefermentującym gram ujemnym szczepom bakterii. Tak na przykład badany metodą dyfuzji agarowej związek z przykładu DC przy stężeniu 500 gg/dołek inhibituje szczepy bakterii wymienione w tabeli 4.

Tabela 4

Pizeciwmikrobowa skuteczność związku z przykładu IX

Szczep mikrobów	Nr depozytu w HNCMB*⁷	Procent mhlbitooołia
Salmonella enteriditis	10091	17
Shigella sonnei	20046	19
Acinetobacter calcoaceticus	150001	20
Pseudomonas aeruginosa	170006	14
Pseudomonas stutzen	173006	25
Alcaligenea faecalis	140001	23

^VXNCMB = Hungarian National Collection of Medical Bacteria - Węgierska Państwowa

Kolekcja Bakterii Medycznych.

4. Próba wybzielynia żołądkowego i próba wreodowa d myszy

Metoda: Shay H., Komarov S.A., Fels S.S., Meranaze D., Gruenstein M., Siplet H. Gastroenterology 5,45 /1945/; Adami E., Marazzi- Ubertti E., Tirba C. Arch.Int.Pharmacodyn. 147, 113/1964/.

Użyto wygłodzone myszy wistar o ciężarze ciała 150-200 g - dla każdej dawki 4 samice i 4 samce. W dniu badania odźwiemik zwierząt podwiązano pod narkozą. Dawki badanych związków podawano doustnie 3 godziny przed operacją. Grupie kontrolnej podano nośnik w identyczny sposób; 4 godziny po operacji zwierzęta ponownie uśpiono eterem, usunięto żołądek, oddzielono jego zawartość i po odwzorowaniu określono objętość soków żołądkowych, a zawartość wolnych kwasów i całkowitą kwasowość, odpowiednio, określono przez miareczkowanie 0,1 N roztworze NaOH. Zmiany błony śluzowej przewodu pokarmowego badano mikroskopowo i scharakteryzowano przy pomocy indeksu wrzodowego zgodnie z metodą Adami i współpracowników. Wyniki zesatwiono w tabeli 5.

Tabela 5

Wydzielanie gastryczne i inhibitooonie owrzodzenia u myszy

Przykład nr	Dawka mg/kg doustnie	Inhlbitowonie w stosunku do Kontroli
sok żołądkowy	wolny kwas	całkowita kwasowość	indeks wrzodowy
IV	60	41	60	50	67
XX	50	36	46	36	39
	200	58	91	78	70
Cimetidine	50	22	24	15	18
	200	59	91	71	72

Powyższe dane wskazują niedwuznacznie, że działanie związków wytwarzanych według wynalazku dorównują lub nawet przewyższają Cimetidine, ale ich toksyczność jest niska, a dzięki odmiennej strukturze są pozbawione bardzo niekorzystnego działania ubocznego Cimetidine wywoływania impotencji.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą wchodzić w skład kompozycji farmaceutycznych jako ich czynny składnik w mieszaninie z odpowiednimi stałymi lub ciekłymi nośnikami farmaceutycznymi.

Takie kompozycje farmaceutyczne wytwarza się w znany sposób przez zmieszanie składnika czynnego z odpowiednim stałym lub ciekłym naturalnym składnikiem i uformowanie takiej mieszaniny w formę galenową.

Kompozycje takie mogą być odpowiednie do podawania doustnego / na przykład tabletki, pigułki, pigułki powlekane, drażetki, twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, roztwory, emulsje lub zawiesiny/, pozajelitowego /na przykład roztwory iniekcyjne/, lub stosowania doodbytniczego /na przykład czopki/.

Jako nośnik do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatywnowych mogą być stosowane laktoza, skrobia zbożowa, skrobia ziemniaczana, talk, węglan magnezu, stearynian magnezu, węglan wapnia, kwas stearynowy lub jego sole i tym podobne. Jako nośnik dla miękkich kapsułek żelatynowych, mogą być stosowane oleje roślinne, tłuszcze, woski lub poliole o odpowiedniej konsyst^i^ccjii Jako nośniki dla roztworów i syropów mogą być stosowane uwodnione poliole /glikole polietylenowe/, sacharoza lub glikoza. Roztwory iniekcyjne mogą zawierać na przykład uwodnione alkohole, poliole, glicerynę lub oleje roślinne. Czopki mogą być wytwarzane z dodatkiem na przykład olejów, wosków, tłuszczów lub polioli o odpowiedniej konsystencji.

Ponadto formy farmaceutyczne mogą zawierać dodatki powszechnie stosowane w przemyśle farmaceutycznym, na przykład środki zwilżające, słodzące, substancje zapachowe, sole wywołujące zmianę ciśnienia osmotycznego, bufory i temu podobne.

Związki o ogólnym wzorze 1 korzystnie stosuje się w terapii drogę doustną w postaci tabletek lub kapsułek; korzystnie są zwłaszcza tabletki lub kapsułki zawierające 0,5 do 500 mg aktywnego składnika.

Dzienna dawka związków o ogólnym wzorze 1 może zmieniać się zależnie od wielu czynników takichjak aktywność składnika czynnego, kondycji pacjenta i wieku, zaawansowania choroby i temu podobnych. Dzienna dawka na ogół wynosi 2 do 5000 mg/dzień, korzystnie 5 do 1000 mg/dzień. Należy podkreślić, że powyższe dawki mają charakter informacyjny, a dawka stosowana musi być każdorazowo ustalana przez leczącego lekarza.

Poniższe przykłady służą dalszej ilustracji wynalazku i nie mają na celu jego o ograniczeniu.

Przykład I. 1-/5 amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1- ylo/-N-metylo-karbotiohydrazyd

25.7 g/0,1 mola//5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4,-triazol-1- ylo/karbotioditionianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 150 ml metanolu w obecności 6,9 ml /0,13 mola/ metylohydrazyny w ciągu 4 godzin, po czym wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z benzenu. Wydajność 15,0 g /59%/; Temperatura topnienia 144 do 146°C.

Przykład Π. 1-/5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-tri;ozol-l- ylo/-N'-etylo-karbotiohydrazyd

Postępując jak w przykładzie I z tą różnicą, że ług macierzysty otrzymany po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej pozostawiono na 2 dni. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z izopropanolu. Wydajność 3,8 g /15%/. Temperatura topnienia 125 do 126°C.

Przykład III. 1-/5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1- ylo-N-metylo-karbotiohydrazyd

25.7 g/0,1 mola/ /5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1- ylo/karboditionianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 100 ml dimetylosulfotlenku w obecności 5,7 ml/0,11 mola/ metylohydrazyny w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody, a wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z benzenu. Wydajność 8,3 g /38%/. Temperatura topnienia 144 do 146°C.

Przykład IV. 1-/5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1- ylo/-N-metylo-karbotiohydrazyd

22,0 g /0,1 mo1a/ U5lamino-U-metylutio-lHil,2,4-liazot-i-ylo/kyboditrooiano metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 150 ml metanolu w obecności 6,9 ml /0,13 g/ metylohydrazyny w ciągu 4 godzin. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z benzenu. Wydajność 11,8 g /54%/. Temperatura topnienia 164 do 166°C.

164 879

Przykład V. l-/5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1- ylo/-N-metylo-karbotiohydrazyd

22,0 g /0,1 mola/ /5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ylo/karboditionianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 400 ml izopropanolu w obecności 6,9 ml /0,13 mola/ metylohydrazyny w ciągu 8 godzin. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z benzenu. Wydajność 10,5 g /48%/. Temperatura topnienia 164 do 166°C.

Przykład VI. 1-/5-amino-3-metyłotio-1H-1,2,2-triazol-1- ylo/-N-metylo-karbotiohydrazyd

22.0 g /0,1 mola/ /5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1- ylo/karboditionianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 200 ml benzenu w obecności 6,9 ml /0,13 mola/ metylohydrazyny w ciągu 8 godzin. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z benzenu. Wydajność 8,9 /41%/. Temperatura topnienia 164 do 166°C.

Przykład VII. l-/5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1- ylo/-N-metylo-karbotiohydrazyd

22.0 g /0,1 mola/ 5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1- ylo/karboditionianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 150 ml metanolu w obecności 6,9 ml metylohydrazyny w ciągu 4 godzin. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z benzenu. Wydajność

11,8 g /54%/. Temperatura topnienia 164 do 166°C.

Przykład VIII l-/5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol- 1-ylo/-N-metylo-karbotiohydrazyd

22.0 g/0,1 mola//5-amiino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ylo- karboditionianu metylu i

5,7 ml /0,11 mola/ metylohydrazyny w 140 ml metanolu utrzymywano w stanie wrzenia w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie do objętości 70 ml, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z benzenu. Wydajność 8,3 g /38%/.

Temperatura topnienia 164 do 166°C.

Przykład IX. l-[/5-amino-3-N-metylopiperazynylo/-1H-1,2,4-triazol-1-ylo]-Nmetylo-karbotiohydrazyd

27,2 g /0,1 n/0119 /5-<un/no-3-N-metylopiperozynylo-lH-l,2,4- 1r2a^zol-l-ylo>^art)O(^^tronianu metylu mieszano w 150 ml metanolu w obecności 6,9 ml /0,13 mola/ metylohydrazeny w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod próżnią. Oleisty produkt otrzemane w ten sposób wykrystalizował po dodaniu izozropanolu. Wydzielone kreszPałe odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu, Wydajność 13 g/48%/. Temperatura topnienia 152 do 152°C.

Przykład X. ll/5-aminOl3-dimePeloamino-1H-1,2l4-tΓiazol-1-ylo/lN-meprlo-kar0otiohedrayyd

21.7 g /0,1 mola//5-amino-3-dimeteloamino-1Hl1l2,4lpriazol-1-e]o/kar0oditiomanu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 100 ml metanolu w obecności 6,9 ml /0,13 mola/ metelohedrazeny w ciągu 4 godzin. Wydzielone kryształy odsączono i rekrestaliyowano z benzenu. Wydajność 12,2 g /51%/. Temperatura topnienia 165 do 167°C.

Przykład XI. l-/5-aminOl3lmorfolino-4H-1,2,4-triayoll4lylo/-N-met;ylOlkar0oPiohedrazyd

25,5 g /0,1 mola/ 1-/5-ammo-3-morfolino-1H-1l2,4-triazol-1lylo/-N-metelo-kar0oditiOl hydrazydu mieszano w stanie wrzenia w 75 ml kwasu octowego w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajnośc .10,5 g /41%/. Temperatura topnienia 239 do 240°C.

P rz y k ł a d XII. 1-/5-amino-3lmorfolino-2H-1,2l4ltriazol-2- e¹o/-NlmetylOlkarbotiohydrazyd

Postępując jak w przykładzie XI ług macierzysty otrzymany po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha, a pozostałość rekrystalizowano najpierw z wodnego roztworu etanolowego a następnie z aceponitrylu. Wydajność 6,12 g /24%/. Temperatura topnienia 258-259°^

Przykład XIII. 2-metylo-4l/3lmorfolino-1H-1l2l4-triayol- 5-elo/-tiosomikar0azed

25.7 g /0,1 mola/ /33-moifolinOl2H-1l2,4ltriayoll5-ylo/- ditiokar0aminianu metylu mieszano w stanie wrzenia 250 ml metanolu w obecności 6,9 ml /0,13 mola/ me1ylohedrayyne w

164 879 ciągu 2 godzin. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność 17,34 g ll&%l. Temperatura topnienia 211 do 212°C.

Przykład XIV.

-/5-benzyloamino-3-morfolino- 1H-1,2,4-triazol/-1 -ylo/-N-metylo-karbotiohydrazyd

39,4 g /0,1 mola/ /5-benzyloamino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1- ylo/karboditionianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 150 ml metanolu w obecności 6,9 ml /0,13 mola/ metylohydrazyny w ciągu 4 godzin. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z benzenu. Wydajność 22,5 g /63%/. Temperatura topnienia 133 do 134°C.

Przykład XV. 1-/5-benzyloamino-3-morfolino-1H-1,2,4- triazol-1-ylo/-N’-metylokarbotiohydrazyd

Postępowano jak opisano w przykładzie XIV z tą różnicą, że ług macierzysty otrzymany po przesączeniu pozostawiono na 2 dni. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z mieszaniny n- hekasanu i eteru. Wydajność 5,6 g /16%/. Temperatura topnienia 86 do 87°C.

Przykład XVI. l75-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ylo/-karbotiohydrazyd

Mieszaninę 25,7 g /0,1 mola//5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4- triazol -1-ylo/karboditionianu metylu, 200 ml metanolu i 6 ml /0,12 mola/ 99% roztworu wodzianu hydrazyny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym przesączono, a tak otrzymane kryształy rekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu i acetonitrylu. Wydajność 20,9 g /86%/. Temperatura topnienia 180 do 182°C.

Przykład XVII.

75-amino-3-metylotio- 1H- 1,2,4-triazol-1 -ylo/-karbotiohydrazy d

Mieszaninę 22,0 g /0,1 mola,/ /5-amino-3-metylotio- 1H-1,2,4- triazol-1 -ylo/karboditionianu metylu, 200 ml metanolu i 6 ml /0,12 mola/ 99% roztworu wodzianu hydrazyny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym przesączono, a wytrącone kryształy rekrystalizowano z dimetyloformamidu. Wydajność 17,3 g /85%/. Temperatura topnienia 185 do 186°C.

Przykład XVIII. l-/5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol- 1-ylo/-karbotiohydrazyd

Do mieszaniny 10,6 g /0,1 mola/ tiokarbohydrazydu i 130 ml wody dodano roztwór 15 g /0,102 mola//N-cyjanokarbonimidoditionianu/ dwumetylowego w 65 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono, a wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dimetyloformamidu. Wydajność 17,8 g /86%/. Temperatura topnienia 185 do 186°C.

Przykład XIX. 1-[3-amino-3-/N-metylopiperazynylo/-1H- 1,2,4-triazol-1-ylo]karbotiohydrazyd

27,2 g/0,1 mola/ [5-aai/ ino-3-/N-me/ylopiperozynylo/-lHll,2,4- triazol· 1-ylo] karboditionianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 150 ml metanolu w obecności 6,9 ml /0,13 mola/ wodzianu hedrazene w ciągu 4 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a .otrzymane przy tym kryształy rekrestalizowano z dimetyloformamidu. Wydajność 24,5 g/94%/. Temperatura topnienia 194 do 196°C.

Wytwarzanie soli trójchiorowodorowej:

gram zramdy wytwoszose- w opinno wyżyj syżsób rozpuso:zono w5 ml gOΓ5bego dimetyloformamidu, a roztwór zakwaszono do pH = 2 15% /obj/obj/ roztworem chlorowodoru w izoprona5olu. Wydzielone produkt odsączono i przemyto i/opropαnolem. Wydajność 0,9 g. Temperatura topnienia 158 do 160°C.

Przykład XX. 1 ]/5-amlno-3-morfolino- 1H-1 ^^-triazol-1 - ylo/N,N’-dimetylO]karbotiohedrazed

25,7 g /0,1 mol/j 55-ammo-5-moΓfaPno--H--]2,4-trial4]l -l· yloΛ]arboditibnianu manylu utrzemewa5o w stanie wrzenia w 150 ml metanolu w obecności 14,6 ml /0,12 mola/ dwuchlorowodorku AN’- dimetylohydrazy5y i 46 ml trieteloαmine w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią do sucha, do pozostałości dodano 400 ml wody i ekstrahowano fazę wodną trzykrotnie 200 ml chloroformu. Tak otrzymaną fazę organiczną pr/smeto dwukrotnie 200 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Wytrącone kryształezdysnsrgowa5o w eterze dietylowym i odsączono. Wydajność

11,3 g /43%/. Temperatura topnienia 127 do 128°C.

164 879

Przykład XXI. 1-/5-amino-3-dialliloamino-1H-1,2,4- triazol-1-ylo/-N-metyla-kahyotiobydrazyd

4.2 g /0,0156 mola/ /5ramino-3-dialliloaminor 1H-1,2,4-triazol-1 - ylo/karboZitionianu metylu i 1,38 ml/0,026 mola/ metylohydhazynr poddano reakcji w temperaturze pokojowej w 20 ml metanolu w ciągu 8 godzin. Po dodaniu wody 10 ml do tak otrzymanego roztworu wydzieliło się 1,2 g /29%/czystego lr/5ram^no-3rdialliloamino-1H- 1,2,4,triazol-1 -ylo-/N-metylorkaryotiohy'dhazydu o temperaturze topnienia 86 do 88°C. Po odparowaniu ługu macierzystego otrzymano dalsze 2 g krystalicznego produktu, który topniał w temperaturze 85 do 88°C. Łączna wydajność wyniosła 77%.

Przykład XXII. l-/5-benzrloaminOr3-maΓfolino-1H-1,2,4- triazol-1-rlo/-N-N’-dimetrlorkarbotiohyZhazyd

6,98 g/0,02 mola//5-benzyloamino-3-mohfolino-1H-1,2,4-triazo1- 1-ylo/kahboditionianu metylu utrzymano w stanie wrzenia w 50 ml metanolu w obecności 2,92 ml /0,024 mola/ dwuchlorku KN^dimetylohydrazyny i 9,4 ml trietyloaminy w ciągu 8 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią do sucha, do pozostałości dodano 100 ml wody i ekstrahowano fazę wodną trzykrotnie 50 ml chloroformu. Tak otrzymaną fazę organiczną przemyto dwukrotnie 50 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią do sucha. Tak otrzymane kryształy zdyspergowano w eterze dietylowym i odsączono. Wydajność 3,25 g /45%/. Temperatura topnienia 66 do 68°C.

Przykład XXIIL 1r[5-/4-dimetyloaminoyenzyloamino/-3-moΓfolino-1H-1,2,4-triazol1rylo]karbotiohrZrazyd

1,96 g /0,005 mola/ [5r/4-dimetyloaminobenzyloamino/r3-moh-ino- 1H-1,2,4-triazol-1r rlo]karyoZitionianu metylu mieszano w stanie wrzenia w 20 ml metanolu w obecności 0,3 ml wodzianu hydrazyny w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność 1,43 g /83%/. Temperatura topnienia 127 do 129°C.

Przykład XXIV. 1r/0-chlorobenzyloamino-3-morfolino-1H- 1,2,4-triazol-1-ylo/r N/metylo-kahbotiahyZrazyd

38.2 g /0,1 mola/ [574rchlorobenzyloammo/-3-morfolino-1H-1,2,4- triazol-1rrlo]karr yoditionianu metylu mieszano w stanie wrzenia w 700 ml metanolu w obecności 6,4 ml /0,12 mola/ metylohydrazyny w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z mieszaniny benzenu i cykloheksanu. Wydajność

23,2 g /61%/. Temperatura topnienia 152 do 154°C.

Przykład XXV. 1-[5-/Orchlohoyenzyloamino/-3-metylotio-1H- 1,2,4-triazol-l·· ylo]kahyotiohrdhazyZ

17.2 g/0,05 mola/ [5-/4-chlorobenzyloamino-3-r3etylotio-1H-1,2,4r 1rylo]kahyoditionianu metylu mieszano w temperaturze wrzenia w 200 ml metanolu w obecności 6 ml wodzianu hydrazyny w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano w metanolu. Wydajność 13,8 g /84%/. Temperatura topnienia 140 - 142°C.

Przykład XXVI. 1r/5-yenzyloamino-3rmorfolino-1H-1,2,4r triazol-1-ylo]karbotiohydrazyd

3,49 g/0,01 mola/75-yenzrloamlino-3rmorfolina-1H-1,2,4-triazo1- 1-ylo/kahyoditionianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w obecności 0,64 ml /0,013- mola/ wodzianu hydrazyny w ciągu 4 godzin. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano w metanolu. Wydajność 2,84 g /85%/. Temperatura topnienia 141 do 143°C.

Przykład XXVII. 1-(5-/4- chloroyenzyloamino/-3r morfolino- 1H-1,2,4- triazol-1-ylo]karbotiahydhazrd

1,9 g /0,005 m0la/ -5-la-chlo4obenzylbamino/-3-morfori3OrlH- ^2,4-t^aizo-tr-a^lo]-^^^ boditionianu metylu mieszano w temperaturze wrzenia w 40 ml metanolu w obecności 0,3 ml /0,0058 mola/ wodzianu hydrazyny w ciągu 1 godziny. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność 2,64 g /72%/. Temperatura topnienia 169 do 171°C.

Przykład XXVIII. l-/3,5rdiamino-1H-1,a,0-triazol-1-ylo/r N-metylorkahbatiohrdrazyd

164 879

0,76 g/0,004 mola/ /3,5-diamino-1,2,4-triazol-1-ylo/-N-metylo- karbotioditionianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 75 ml metanolu w obecności 0,29 ml wodzianu hydrazyny w ciągu 1 godziny. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z izopropanolu. Wydajność 0,68 g /73%/. Temperatura topnienia 184 do 186°C.

Przykład XXIX. 1-/5-amino-3-diaHiloamino-1H-1,2,4- triazol-1-ylo/-karbotiohydrazyd

26,9 g /0,1 m0la/ /5-ami5o-3-dio-li-daminoalH-l,2,4-tri2zol-ia ylo/-karoodiaiboianu matylu mieszano w temperaturze wrzenia w 200 ml metanolu w obecności 6 ml wodzianu hydrazyny w ciągu 1 godziny. Wytrącone kryształy odsączono i iekrastalizowano z benzenu. Wydajność 20,64 g /82%/. Temperatura topnienia 142 do 144°C.

Przykład XXX. 1-i5-amino-3-metylotio-1H-a,2,4-triazol---ylo/-karbohydrazyd

Do mieszaniny 9 g /0,1 mola/ karbohad.razydu i 160 ml metanolu przy mieszaniu dodano roztwór 14,6 g /0,102 mola/ N- cyjanodarbonimidoditionianu dimetylowego w 100 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 3 godzin, po czym ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i redrastalizowano z metanolu. Wydajność 15,6 g /83%/. Temperatura topnienia 163 do 164°C.

Przykład XXXI. 1-/5-amino-2H-1,2,4-triazol-2-yloi-N- metylo-darbotiohadiazad

0,61 g/0,0035 mola/ a-/5-amino-2H-1,2,4-triazol-2-yloidarboditaonianu metylu mieszano w temperaturze pokojowej w 10 ml metanolu w obecności 0,184 ml /0,004 mola/ metylohydrazyny w ciągu 2 godzin. Roztwór odparowano pod próżnią do sucha, a pozostałość rekrystalizowano z izopropanolu. Wydajność 0,4 g /66%/. Temperatura topnienia 85 do 90°C.

164 879

Wzór 1

X R⁰ R⁵

C-Ń -I^-R⁶

H

Wzór 1q

RSR^a N-Α Fp-|śi-N-Ó ^q

Wzór 1b .W? H

R⁶-N-N-C-NyN'is| n-A

Wzór 1d ^FTR^b tf-NyN^C-Ń-N-R⁶

Q

Wzór 1c

Wzór 2

R⁴ R⁵

HN- N-R⁶

Wzór 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 cgz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilohydrazydów o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza atom wodoru lub sześcioczłonową grupę heterocykliczną, zawierającą jeden lub dwa atomy azotu i/lub atomy tlenu, ewentualnie podstawioną grupę C1- ąalkilową; lub grupę o wzorze -SR¹, w którym r1 oznacza grupę C1- ąalkilową, lub R1 oznacza grupę o wzorze -NR²R³, w którym R² i i R~ każdy niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1--^Uklową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym albo grupę alkenylową, Z oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -/C=X/-/N-R⁴/-NR⁵R⁶, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R⁴, R⁵ i R⁶ każdy niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę C1-talkilową, R⁷ oznacza atom wodoru, grupę C1-talkilową lub grupę fenylo-C1- ąalkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, lub grupą aminową ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami Cr-talkilowymi, R⁸ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -/C=X/-/N-R4/-NR5r6, w którym X, r4, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami, z tym, że jeśli Z oznacza grupę o wzorze - /C=X/-/N-R4/-NR5r6, to r8 oznacza atom wodoru a jeśli Z oznacza atom wodoru, to R8 oznacza grupę o wzorze -/C=X/-/Nr4/-NR5r6, _w którym X, r4, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że ester triazolilowy o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru, lub grupę o wzorze /C=X-XR, w którym X ma wyżej podane znaczenie, R⁹ oznacza grupę Ci-ąalkilową lub fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, r7 i Q mają wyżej podane znaczenie, R™ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze /C=X/-XR9, w którym X i r9 mają wyżej podane znaczenie, z tym. że jeśli Y oznacza atom wodoru, to R^w oznacza grupę o wzorze /C=X/-XR9, w którym X i R⁹ maja wyżej podane znaczenie, a jeśli Y oznacza grupę o wzorze /C=Xy-XR9 to R™ oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z pochodną hydrazyny o ogólnym wzorze 3, w którym R⁴, r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze ogólnym la poddaje się w znany sposób izomeryzacji i ewentualnie przekształca się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwalnia się wolną zasadę o ogólnym wzorze 1 z jego addycyjnej soli z kwasem albo przekształca się addycyjną sól z kwasem zasady o ogólnym wzorze 1 w inną addycyjną sól z kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w stopie lub w rozpuszczalniku neutralnym wobec reagentów, korzystnie w metanolu, izopropanolu, dimetylosulfotlenku lub w benzenie, ewentualnie w obecności zasady.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 0° do 190°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do 110°C.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności zasady organicznej, korzystnie trietyloaminy.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 0° do 190°C, korzystnie w temperaturze od 50°C do 160°C.