NL8102077A - NEW PYRIDAZINONES, METHOD OF PREPARING THE SAME AND CARDIOTONIC PREPARATIONS. - Google Patents

NEW PYRIDAZINONES, METHOD OF PREPARING THE SAME AND CARDIOTONIC PREPARATIONS. Download PDF

Info

Publication number
NL8102077A
NL8102077A NL8102077A NL8102077A NL8102077A NL 8102077 A NL8102077 A NL 8102077A NL 8102077 A NL8102077 A NL 8102077A NL 8102077 A NL8102077 A NL 8102077A NL 8102077 A NL8102077 A NL 8102077A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
pyridinyl
oxo
dihydro
acid
Prior art date
Application number
NL8102077A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/144,697 external-priority patent/US4304776A/en
Priority claimed from US06/144,563 external-priority patent/US4305943A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NL8102077A publication Critical patent/NL8102077A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Description

4 # LS 874-213 * * '~*4 # LS 874-213 * * '~ *

P & CP&C

Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten.Novel pyridazinones, process for their preparation and cardiotonic preparations.

De uitvinding heeft betrekking op 6-(pyridinyl)-4-gesubstitueerd-3(2H)-pyridazinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, alsmede op de bereiding van deze verbindingen en op hun toepassing als cardiotonische middelen.The invention relates to 6- (pyridinyl) -4-substituted-3 (2H) -pyridazinones suitable as cardiotonic agents, as well as the preparation of these compounds and their use as cardiotonic agents.

5 Volgens een artikel van Haginiwa c.s., Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71 (1978) [Chem. Abstrs. 88, 170.096v (1978)] wordt 3(2H)-pyridazinon omgezet met pyridine-l-oxide en een platina bevattende Pd-C-katalysator onder ver-krij ging van 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.5 According to an article by Haginiwa et al., Yakugaku Zasshi 98 (1), 67-71 (1978) [Chem. Abstrs. 88, 170.096v (1978)], 3 (2H) -pyridazinone is reacted with pyridine-1-oxide and a platinum-containing Pd-C catalyst to give 6- (2-pyridinyl) -3 (2H) - pyridazinone.

De Japanse octrooiaanvrage 19987/79 (die gebaseerd is op de Japanse 10 octrooiaanvrage 85192/77) beschrijft onder andere de bereiding van 4,5-di-hydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon door 2 uren refluxeren van een ethanol-oplossing van 3-(isonicotinoyl)propionzuur (/'-oxo-7'- (4-pyridinyl) -boterzuur) en hydrazine-hydraat. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en nauwverwante 4,5-dihydro-6-(4- of 3- of 2-pyridinyl)-5-(R-3(2H)-15 pyridazinonen, waarin R waterstof of een lage alkylgroep is, zijn volgens deze publikatie (blz. 2 van de Engelse vertaling) "niet alleen geschikt als geneesmiddelen, zoals hypotensieve en anti-trombosemiddelen omdat ze farmacologische werkzaamheden bezitten zoals een hypotensieve werking, een remmende werking voor wat betreft de coagulatie van bloedplaatjes en een 20 membraan-stabiliserende werking, maar ook als tussenprodukten voor de synthese van deze geneesmiddelen".Japanese patent application 19987/79 (which is based on Japanese patent application 85192/77) describes inter alia the preparation of 4,5-di-hydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone by 2 hours refluxing an ethanol solution of 3- (isonicotinoyl) propionic acid (/ '- oxo-7'- (4-pyridinyl) butyric acid) and hydrazine hydrate. 4,5-Dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and closely related 4,5-dihydro-6- (4- or 3- or 2-pyridinyl) -5- (R-3 (2H -15 pyridazinones, wherein R is hydrogen or a lower alkyl group, according to this publication (page 2 of the English translation) "are not only suitable as drugs, such as hypotensive and anti-thrombotic agents, because they have pharmacological activities such as a hypotensive action, an inhibitory activity in platelet coagulation and a membrane stabilizing effect, but also as intermediates for the synthesis of these drugs ".

De uitvinding verschaft 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen volgens formule (1) van het formuleblad, en additiezouten hiervan met een zuur, in welke formule PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep 25 met een of twee lage alkylgroepen als substituenten voorstelt, R een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep, en R' een aminogroep, carbamylgroep, carboxygroep, aminocarbamylgroep of lage carbalkoxygroep. De verbindingen volgens formule (1), waarin R' een -NH^ groep (aminogroep) is, en de zouten hiervan, zijn geschikt als cardiotonische 30 middelen, hetgeen blijkt uit cardiotonische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin R' een aminogroep, PY een 4- of 3-pyridinylgroep en R een waterstofatoom, methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep is. Andere verbindingen volgens formule (1) zijn eveneens geschikt als cardiotonische middelen, met uitzondering van die waar-35 in R’ een carboxygroep of R' een lage carbalkoxygroep en R waterstof is; de verbindingen volgens formule (1) waarin R' een carboxygroep of een lage carbalkoxygroep en R waterstof is, zijn geschikt als tussenverbindingen, 8102077 *<·The invention provides 2-R-4-R'-6-PY-3 (2H) -pyridazinones of the formula (1) of the formula sheet, and addition salts thereof with an acid, in which formula PY has a 4- or 3-pyridinyl group or a 4- or 3-pyridinyl group with one or two lower alkyl groups as substituents, R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower hydroxyalkyl group, and R 'represents an amino group, carbamyl group, carboxy group, amino carbamyl group or low carbaloxy group. The compounds of formula (1), wherein R 1 is an -NH 2 group (amino group), and the salts thereof, are suitable as cardiotonic agents, as shown by standard cardiotonic tests. Preferred compounds of formula (1) are those wherein R 'is an amino group, PY is a 4- or 3-pyridinyl group and R is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group or 2-hydroxyethyl group. Other compounds of formula (1) are also suitable as cardiotonic agents, except those in which R 'is a carboxy group or R' is a low carbaloxy group and R is hydrogen; the compounds of formula (1) wherein R 'is a carboxy group or a low carbaloxy group and R is hydrogen are suitable as intermediates, 8102077 * <·

VV

- 2 - bijvoorbeeld voor het bereiden van de overeenkomstige verbindingen waarin R' een carbamylgroep is. Ook de verbindingen waarin R' een carbamylgroep of aminocarbamylgroep is, zijn geschikt als tussenverbindingen voor het bereiden van de verbindingen volgens formule (1) waarin R' een aminogroep is.- 2 - for example for preparing the corresponding compounds wherein R 'is a carbamyl group. The compounds in which R 'is a carbamyl group or an aminocarbamyl group are also suitable as intermediates for preparing the compounds of formula (1) in which R' is an amino group.

5 Voorkeursverbindingen volgens formule (1) waarin R' een andere groep dan een aminogroep is, zijn die waarin R een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep, R' een carbamylgroep of aminocarbamylgroep en PY een 4-pyridi-nylgroep of 3-pyridinylgroep is.Preferred compounds of formula (1) wherein R 'is a group other than an amino group are those in which R is a hydrogen atom, methyl group or ethyl group, R' is a carbamyl group or aminocarbamyl group and PY is a 4-pyridinyl group or 3-pyridinyl group.

De verbindingen volgens formule (1) waarin R waterstof is, kunnen 10 voorkomen als tautomeren, dat wil zeggen als 4-R,-6-PY-3(2H)-pyridazinonen volgens formule (1) en/of als 4-R'-6-PY-3-pyridazinolen volgens formule (lA), zoals weergegeven op het formuleblad. Gezien de voorkeuren voor bekende 3(2H)-pyridazinonen of 3-pyridazinolen wordt de tautomere structuur die de voorkeur verdient, weergegeven door formule (1)? derhalve zijn de namen 15 gebaseerd op de structuur volgens formule (1), ofschoon dit mede de andere tautomere structuur omvat.The compounds of formula (1) wherein R is hydrogen may exist as tautomers, ie as 4-R, -6-PY-3 (2H) -pyridazinones of formula (1) and / or as 4-R ' -6-PY-3-pyridazinols of formula (1A), as shown on the formula sheet. Given the preferences for known 3 (2H) -pyridazinones or 3-pyridazinols, the preferred tautomeric structure is represented by formula (1)? therefore, the names 15 are based on the structure of formula (1), although this includes the other tautomeric structure.

Men kan di((laag alkyl)hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaat igmzetten (2)Ymet een hydrazinezout met de formule RNHNH^.nH^An (3) onder verkrijging van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaat (la:l 20 waarin R' een lage carbalkoxygroep is). Men kan (la) omzetten met hydrazine-hydraat of watervrij hydrazine onder verkrijging van 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide (lb:l waarin R' een aminocarbamylgroep is), waarin PY en R de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten, bij voorkeur resp. 4-pyridinyl en waterstof of methyl, 25 η 1 of 2 is, x 1, 2 of 3 is, en An een anion van een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur voorstelt.Di ((lower alkyl) hydroxy [2-oxo-2-PYethyl] methanedicarboxylate can be reacted (2) Y with a hydrazine salt of the formula RNHNH 2 .HN An (3) to give low alkyl 2,3-dihydro -2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine carboxylate (1a: 1, where R 'is a low carbaloxy group). One can react (1a) with hydrazine hydrate or anhydrous hydrazine to give 2,3- dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide (1b: 1 in which R 'is an amino carbamyl group), wherein PY and R have the meanings given above for formula (1), preferably respectively. 4-pyridinyl and hydrogen or methyl, 25 η is 1 or 2, x is 1, 2 or 3, and An represents an anion of a strong inorganic acid or an organic sulfonic acid.

Men kan het laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxy-laat (la) omzetten in 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (1c: 1 waarin R' een carbamylgroep is), en wel direkt door omzetting met 30 ammoniak of via het overeenkomstige 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyrida-zinecarbonzuur (ld:l waarin R' een carboxygroep is) door hydrolyse van de ester tot zuur, omzetting van het zuur met een chloreringsmiddel onder vorming van het zuurchloride en omzetting van de laatstgenoemde verbinding met ammoniak onder vorming van het carboxamide (lc waarin R' een carbamyl-35 groep is), waarbij R en PY de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten, bij voorkeur resp. waterstof of methyl en 4-pyridinyl.The lower alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylate (1a) can be converted to 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY -4-pyridazinecarboxamide (1c: 1 in which R 'is a carbamyl group) either directly by reaction with ammonia or via the corresponding 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyrida- Zinecarboxylic acid (1d: 1 in which R 'is a carboxy group) by hydrolysis of the ester to acid, reaction of the acid with a chlorinating agent to form the acid chloride and reaction of the latter compound with ammonia to form the carboxamide (1c in which R' a carbamyl-35 group), wherein R and PY have the meanings given above for formula (1), preferably respectively. hydrogen or methyl and 4-pyridinyl.

Men kan de verbindingen volgens formule (le) (formule (1) waarin R’ een aminogroep is) bereiden door omzetting van een 2-R-6-PY-3(2H)-pyrida-zinon met hydrazine. Men kan ook 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine- 81 0 2 0 77 Λ - 3 - * * carboxamide (lc) omzetten met een materiaal dat in staat is de carbamyl-groep in een aminogroep om te zetten, onder verkrijging van 4-amino-2-R- 6-PY-3(2H)-pyridazinon (le) of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-carbonzuur-hydrazide (lb) omzetten met een materiaal dat in staat is de 5 carbonzuur-hydrazidegroep om te zetten in een aminogroep, waarbij R en PY de hierboven voor de verbindingen volgens formule (1) gegeven betekenissen bezitten. De omzetting van (lc) in (le) wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van waterig alkalimetaalbypohalogeniet, bij voorkeur hypo-bromiet of hypochloriet. De omzetting van (lb) in (le) wordt bij voorkeur 10 uitgevoerd onder toepassing van salpeterigzuur.The compounds of formula (le) (formula (1) wherein R 'is an amino group) can be prepared by reacting a 2-R-6-PY-3 (2H) -pyridinone with hydrazine. It is also possible to convert 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-81 0 2 0 77 Λ - 3 - * * carboxamide (lc) with a material capable of carbamyl group to an amino group to give 4-amino-2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinone (le) or 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6- Converting PY-4-pyridazine carboxylic acid hydrazide (lb) with a material capable of converting the carboxylic acid hydrazide group into an amino group, wherein R and PY have the meanings given above for the compounds of formula (1). The conversion of (1c) to (le) is preferably carried out using an aqueous alkali metal byphohalogenite, preferably hypobromite or hypochlorite. The conversion of (lb) to (le) is preferably performed using nitrous acid.

Volgens een ander aspect verschaft de uitvinding di(laag alkyl) -hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaten volgens formule (2) van het formuleblad, of een additiezout hiervan met een zuur, in welke formule PY de hierboven voor formule (1) gegeven definitie bezit en bij voorkeur een 15 4-pyridinyl- of 3-pyridinylgroep voorstelt, en een lage alkylgroep, bij voorkeur een ethyl- of methylgroep, is.In another aspect, the invention provides di (lower alkyl) -hydroxy [2-oxo-2-PYethyl] methane dicarboxylates of formula (2) of the formula sheet, or an addition salt thereof with an acid, in which formula PY the above formula (1) has given definition and preferably represents a 4-pyridinyl or 3-pyridinyl group, and is a lower alkyl group, preferably an ethyl or methyl group.

Men kan acetylpyridine volgens de formule PY-COCH^ (4) omzetten met di(laag alkyl)oxomalonaat onder verkrijging van di(laag alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaat (2) waarin PY de hierboven voor 20 formule (1) gegeven betekenissen bezit, bij voorkeur een 4-pyridinylgroep.Acetylpyridine of the formula PY-COCH 2 (4) can be reacted with di (lower alkyl) oxomalonate to give di (lower alkyl) hydroxy- [2-oxo-2-PYethyl] methanedicarboxylate (2) wherein PY is the above has meanings given for formula (1), preferably a 4-pyridinyl group.

De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 2-R-4-R*-6-PY-3(2H)-pyridazinon volgens formule (1), waarin 25 R' een aminogroep, carbamylgroep, aminocarbamylgröep of lage carbalkoxy- groep voorstelt, R een waterstofatoom, lage alkylgroep of lage hydroxyalkyl-groep voorstelt maar slechts een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkyl-groep is wanneer Rr een lage carbalkoxygroep is, en PY de voor formule (1) gegeven definitie bezit, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout 30 hiervan met een zuur. Cardiotonische verbindingen die de voorkeur verdienen, zijn die waarin PY een 4-pyridinylgroep of 3-pyridinylgroep is.The present cardiotonic preparations for increasing the contractile capacity of the heart contain a pharmaceutically acceptable inert carrier and as active ingredient an effective amount of a cardiotonic 2-R-4-R * -6-PY-3 (2H) -pyridazinone of formula (1), wherein R 'represents an amino group, carbamyl group, aminocarbamyl group or low carbalkoxy group, R represents a hydrogen atom, lower alkyl group or low hydroxyalkyl group but only a lower alkyl group or a low hydroxyalkyl group when Rr is a low carbalkoxy group and PY has the definition given for formula (1), or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with an acid. Preferred cardiotonic compounds are those in which PY is a 4-pyridinyl group or 3-pyridinyl group.

Voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, dient men een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 2-R-4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinon of een 35 farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur oraal of paren-teraal in een vaste of vloeibare doseringsvorm toe.To increase the contraction capacity of the heart in a patient in need of such treatment, an effective amount of a cardiotonic 2-R-4-R "-6-PY-3 (2H) -pyridazinone or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with an acidic oral or mineral in a solid or liquid dosage form.

De hier gebruikte naam "lage alkylgroep", bijvoorbeeld als een van de betekenissen voor R (formules (1), (la), (lb), (lc), (ld), (le) en (3), als de betekenis voor R^ (formule (2)) of als substituent voor PY (formules 8102077 « * - 4 - (1), (la), (lb), (lc), (ld), (le) en (2)) betekent een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een onvertakte of vertakte keten, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, 2-butyl, isobutyl.The name "lower alkyl group" used here, for example, as one of the meanings for R (formulas (1), (la), (lb), (lc), (ld), (le) and (3), as the meaning for R ^ (formula (2)) or as a substituent for PY (formulas 8102077 «* - 4 - (1), (la), (lb), (lc), (ld), (le) and (2)) an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a straight or branched chain chain, for example methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, 2-butyl, isobutyl.

Het symbool PY, bijvoorbeeld de substituent op de plaats 6 in de ver-5 bindingen volgens formules (1), (la), (lb), (1c), (Id), (le) en (2), bete-- kent een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en), bijvoorbeeld 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethy1-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyΙ-ΙΟ 4-pyridinyl, 2,6-dime thy1-4-pyridinyl, 2-ethy1-4-pyridinyl, 2-isopropyl- 4-pyridinyl, 2-n.buty1-4-pyridinyl, 2-n.hexy1-4-pyridinyl, 2,6-diethy1-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropy1-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexy1-4-pyridinyl, en dergelijke.The symbol PY, for example the substituent in position 6 in the compounds of formulas (1), (la), (lb), (1c), (Id), (le) and (2), means-- has a 4- or 3-pyridinyl group or a 4- or 3-pyridinyl group with 1 or 2 lower alkyl groups as substituent (s), for example 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl -4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (also called 2-methyl-5-pyridinyl), 2,3-dimethy-4-pyridinyl, 2,6-dime thy1 -4-pyridinyl, 2-ethyl-1-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethy1-4-pyridinyl 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropy-4-pyridinyl, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl, and the like.

De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep", bijvoorbeeld als 15 een van de betekenissen voor R in de formules (1), (la), (lb), (lc), (ld), (le) en (3), betekent een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstof atomen, waarbij de hydroxygroep en de vrije valentie (dat-wil zeggen de binding met het overige deel van het molecuul) zich aan verschillende koolstofatomen bevinden, welke koolstofatomen een onvertakte of vertakte keten kunnen 20 vormen; voorbeelden van lage hydroxyalkylgroepen zijn 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methoxypropyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxyamyl, 6-hydroxyhexyl, en dergelijke .The name "low hydroxyalkyl group" used here, for example, when one of the meanings for R in formulas (1), (la), (lb), (lc), (ld), (le) and (3), means a hydroxyalkyl group having 2-6 carbon atoms, the hydroxy group and the free valency (ie the bond with the rest of the molecule) being on different carbon atoms, which carbon atoms can form a straight or branched chain; examples of low hydroxyalkyl groups are 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methoxypropyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxyamyl, 6-hydroxyhexyl, and the like.

De hier gebruikte naam "lage carbalkoxygroep" als een van de beteke-25 nissen voor R' in formules (1) en (la), betekent een carbalkoxygroep met een onvertakte of vertakt alkoxygedeelte en met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld carbomethoxy, carbethoxy, carbo-n.propoxy, carbisöpropoxy, carbo-n.butoxy, carbo-tert.butoxy en carbo-n.hexoxy.The name "low carbaloxy group" used herein as one of the meanings for R 'in formulas (1) and (1a) means a carbaloxy group having a straight or branched alkoxy moiety and having 1-6 carbon atoms, for example, carbomethoxy, carbethoxy, carbo-n-propoxy, carbisopropoxy, carbo-n-butoxy, carbo-t-butoxy and carbo-n-hexoxy.

De onderhavige verbindingen met de formules (1), (la), (lb), (lc), 30 (le) en (2) zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de base vorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn 35 bij voorkeur die welke bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base door neveneffecten 81 0 2 0 7 7 - 5 - die kunnen worden toegeschreven aan de -anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm te bereiden; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen, bijvoorbeeld die welke verkregen zijn uit een mineraal zuur zoals chloorwaterstofzuur, 5 zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; of een organisch zuur zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansul-f onzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaanzuur (chinazuur) en dergelijke; de zouten van deze zuren zijn hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, aceta-10 ten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaten.The present compounds of formulas (1), (1a), (1b), (1c), 30 (le) and (2) are valuable both in the form of the free base and in the form of an addition salt with an acid . The addition salts with an acid are simply a more suitable form to be used, and in practice the use of the salt form boils down to the use of the base form. The acids which can be used to prepare the addition salts are preferably those which, when combined with the free base, give pharmaceutically acceptable salts, ie salts whose anions are relatively harmless to the animal organism when administered pharmaceutical doses of the salts so that the beneficial cardiotonic properties of the free base are not impaired by side effects 81 0 2 0 7 7 - 5 - which can be attributed to the anions. According to the invention, it has been found suitable to prepare the free base form; however, it is also possible to use suitable pharmaceutically acceptable salts, for example those obtained from a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid; or an organic acid such as acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexanoic acid (quinic acid) and the like; the salts of these acids are hydrochlorides, sulfates, phosphates, sulfamates, acetates, citrates, lactates, tartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexyl sulfamates and 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane carboxylates.

De additiezouten van de basische verbinding met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een waterige oplossing of een wate-15 rige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.The addition salts of the basic compound with an acid are prepared by dissolving the free base in an aqueous solution or an aqueous alcohol solution or other suitable solvent containing the particular acid and isolating the salt by dissolving the solution in or by converting the free base and the acid together in an organic solvent, in which case the salt separates directly or can be obtained by concentrating the solution.

20 Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbinding de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen 25 voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.Although pharmaceutically acceptable salts of the basic compound are preferred, all addition salts with an acid are within the scope of the invention. All acid addition salts are suitable as a source of the free base form, even if the salt in question is only desirable as an intermediate product, for example when the salt is only formed for purification or identification purposes or when the salt is used as an intermediate in the preparation of a pharmaceutically acceptable salt by ion exchange.

De molecuulstructuur van de verbindingen van de uitvinding werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonantie-30 spectrum en het massaspectrum, en de overeenkomst tussen de berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.The molecular structure of the compounds of the invention was determined based on the infrared spectrum, the nuclear magnetic resonance spectrum and the mass spectrum, and the correspondence between the calculated and found values in the elemental analysis.

De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.The preparation and use of the present compounds is described in more detail below.

De omzetting van acetylpyridine met de formule PY-COCH^ (4) met di-35 (laag alkyl)oxomalonaat onder verkrijging van di(laag alkyl)hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaat (2), waarin PY de hierboven voor formule (1) gegeven definitie bezit, wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten op circa 80° - 120°C en bij voorkeur op circa 90° - 110°C te verhitten. De omzetting wordt geschikt op een stoombad uitgevoerd. De omzetting wordt 8102077The reaction of acetylpyridine of the formula PY-COCH 2 (4) with di-35 (lower alkyl) oxomalonate to give di (lower alkyl) hydroxy [2-oxo-2-PY-ethyl] methanedicarboxylate (2), wherein PY which has the definition given above for formula (1), is performed by heating the reactants at about 80 ° - 120 ° C and preferably at about 90 ° - 110 ° C. The conversion is conveniently carried out on a steam bath. The conversion becomes 8102077

♦ V♦ Q

- 6 - bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van diethyl- of dimethyloxomalo-naat. Deze bereiding wordt in de onderstaande Voorbeelden A-l tot en met A-9 toegelicht.- preferably carried out using diethyl or dimethyloxomalonate. This preparation is illustrated in Examples A-1 to A-9 below.

De bereiding van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-5 carboxylaten door omzetting van di(laag alkyl)hydroxy[2-oxo-2PY-ethyl]me-thaandicarboxylaat (2) met een hydrazinezout met de formule RNHNH^.nH An (3), waarin PY en R de hierboven voor formule (1) gegeven definities bezitten en n, x en An de hierboven voor formule (3) gegeven definities bezitten, wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten op circa 60° - 100°C, 10 bij voorkeur circa 75° - 85°C, te verhitten, bij voorkeur in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld een lage alkanol zoals methanol-, ethanol of isopropanol. Andere geschikte oplosmiddelen zijn dioxan, tetrahy-drofuran,pyridine, ethyleenglycol en dergelijke. Bij voorkeur toegepaste R-hydrazinezouten zijn de dihydrochloriden en de sulfaten. Deze bereiding 15 wordt toegelicht in de onderstaande Voorbeelden C-2 tot en met C-17. Tevens wordt gewezen op Voorbeeld B-l, waarin diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl) ethyl] methaandicarboxylaat gedurende een betrekkelijk korte tijd (minder dan 2 uren) met hydrazine-monohydrochloride in methanol werd ge-refluxeerd onder verkrijging van ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-20 6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat, dat, zoals in Voorbeeld C-l wordt beschreven, gemakkelijk werd gedehydrateerd door behandeling van een oplos- ... sing van deze verbinding in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld acetonitrile, ethanol, tetrahydrofuran of dioxan, met chloorwaterstof onder verkrijging van ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbo-25 xylaat.The preparation of low alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazin-5 carboxylates by reaction of di (low alkyl) hydroxy [2-oxo-2PY-ethyl] methane dicarboxylate (2) with a hydrazine salt of the formula RNHNH ^ nH An (3), wherein PY and R have the definitions given above for formula (1) and n, x and An have the definitions given above for formula (3), carried out by heating the reactants at about 60 ° - 100 ° C, preferably about 75 ° - 85 ° C, preferably in the presence of a suitable solvent, for example a low alkanol such as methanol, ethanol or isopropanol. Other suitable solvents are dioxane, tetrahydrofuran, pyridine, ethylene glycol and the like. Preferred R-hydrazine salts are the dihydrochlorides and the sulfates. This preparation is illustrated in Examples C-2 to C-17 below. Reference is also made to Example B1 in which diethyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methane dicarboxylate was refluxed with hydrazine monohydrochloride in methanol for a relatively short time (less than 2 hours) to give ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-20 6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, which, as described in Example C1, was easily dehydrated by treating a solution. addition of this compound in a suitable solvent, for example, acetonitrile, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, with hydrogen chloride to give ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carbonylate .

De omzetting van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine-carboxylaat (la) in het overeenkomstige 4-pyridazinecarboxamide (lc) werd geschikt uitgevoerd door ammoniak te laten borrelen in een oplossing van (la) in een geschikt inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een lage alkanol, bij 30 voorkeur ethanolof methanol. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke.The conversion of lower alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine carboxylate (1a) to the corresponding 4-pyridazine carboxamide (1c) was conveniently performed by bubbling ammonia in a solution of (1a) in a suitable inert solvent, for example a lower alkanol, preferably ethanol or methanol. Examples of other suitable solvents are isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane and the like.

De omzetting wordt gemakkelijk bij kamertemperatuur uitgevoerd. Deze bereiding wordt hieronder in de Voorbeelden D-l tot en met D-16 toegelicht.The conversion is easily carried out at room temperature. This preparation is illustrated in Examples D-1 to D-16 below.

De omzetting van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridazine-35 carboxylaat (la) in het overeenkomstige 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyrida-zinecarbonzuurhydrazide (lb) door omzetting met hydrazine-hydraat of water-vrij hydrazine, wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten op circa 60° -100°C en bij voorkeur circa 75° - 85°C in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld een lage alkanol, bij voorkeur methanol, ethanol of isopropanol, 81 0 2 0 7 7 * 4 - 7 - te verwannen. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn pyridine, tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke. Deze bereiding wordt in de onderstaande Voorbeelden E-l tot en met E-16 toegelicht.The conversion of lower alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridazine-35 carboxylate (1a) into the corresponding 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY pyridazinecarboxylic acid hydrazide (lb) by reaction with hydrazine hydrate or anhydrous hydrazine, is carried out by the reactants at about 60 ° -100 ° C and preferably about 75 ° -85 ° C in a suitable solvent, e.g. a low alkanol, preferably methanol, ethanol or isopropanol, 81 0 2 0 7 7 * 4-7. Examples of other suitable solvents are pyridine, tetrahydrofuran, dioxane and the like. This preparation is illustrated in Examples E-1 to E-16 below.

De hydrolyse van laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridazinecar- j. boxylaat (la) tot het overeenkomstige carbonzuur (ld) wordt uitgevoerd door de ester (la) te verhitten met een waterige alkalimetaalhydroxide-oplossing, bij voorkeur een waterige natriumhydroxide-oplossing, hetgeen geschikt kan gebeuren door de reactiecomponenten op een stoombad te verhitten. In plaats hiervan kan de hydrolyse van het 4-pyridazinecarboxylaat jQ (la) tot 4-pyridazinecarbonzuur (ld) worden uitgevoerd door de ester (la) te verwarmen met een waterige oplossing van een sterk anorganisch zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstof, zwavelzuur en dergelijke. Deze hydrolyse wordt in de onderstaande Voorbeelden F-l tot en met F-16 toegelicht.The hydrolysis of lower alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-pyridazinecarboxylate (1a) to the corresponding carboxylic acid (1d) is performed by heating the ester (1a) with a aqueous alkali metal hydroxide solution, preferably an aqueous sodium hydroxide solution, which can conveniently be done by heating the reactants on a steam bath. Alternatively, the hydrolysis of the 4-pyridazinecarboxylate JQ (1a) to 4-pyridazinecarboxylic acid (1d) can be carried out by heating the ester (1a) with an aqueous solution of a strong mineral acid, for example hydrochloric acid, sulfuric acid and the like. This hydrolysis is illustrated in Examples F-1 to F-16 below.

De omzetting van 2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuurhydra-^ zide (1b) tot 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon (le) wordt uitgevoerd door omzetting van (lb) met een verbinding die in staat is de carbonzuur-hydrazidegroep om te zetten in een aminogroep.The conversion of 2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide (1b) to 4-amino-2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinone (le) is performed by reacting (lb) with a compound capable of converting the carboxylic acid hydrazide group to an amino group.

8102077 - 8 -8102077 - 8 -

Deze omzetting wordt uitgevoerd door eerst (lb) bij lage temperatuur, bij voorkeur beneden 5° C, om te zetten met salpeterig zuur in een waterig medium, onder vorming in situ van het overeenkomstige -4-pyridazinecarbon-zuurazide, gevolgd door verwarming van het rëaktiemengsel, bij voorkeu'r 5 op circa 45°-65° C, totdat geen stikstof meer ontwikkeld wordt. Deze omzetting wordt toegelicht in de onderstaande voorbeelden G-l en G-23 t/m G—41 ·This conversion is carried out by first reacting (lb) at low temperature, preferably below 5 ° C, with nitrous acid in an aqueous medium to form the corresponding 4-pyridazinecarboxylic acid azide in situ, followed by heating the reaction mixture, preferably 5 at about 45 ° -65 ° C, until no more nitrogen is generated. This conversion is illustrated in Examples G-1 and G-23 to G-41 below ·

De omzetting van 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecar-boxamide (lc) tot 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon (le) wordt uitgevoerd 10 door omzetting van (lc) met een verbinding die in staat is een carbamylgroep in een aminogroep om te zetten. De omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd door verhitting van een waterig mengsel, dat (lc) en een alkalimetaalhypo-halogeniet, bijv. een hypobromiet of hypochloriet, bevat, en vervolgens aanzuren van het reaktiemengsel, bij voorkeur met een waterig mineraalzuur 15 zoals zoutzuur. De omzetting kan worden uitgevoerd bij circa 50°-120° C; bij voorkeur wordt de omzetting uitgevoerd bij circa 70°-100° C. Deze omzetting wordt toegelicht in de voorbeelden G-42 t/m G-61.The conversion of 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide (1c) to 4-amino-2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinone (le ) is performed by reacting (1c) with a compound capable of converting a carbamyl group to an amino group. The reaction is preferably carried out by heating an aqueous mixture containing (1c) and an alkali metal hypo-halogenite, eg, a hypobromite or hypochlorite, and then acidifying the reaction mixture, preferably with an aqueous mineral acid such as hydrochloric acid. The conversion can be performed at about 50 ° -120 ° C; preferably the conversion is performed at about 70 ° -100 ° C. This conversion is illustrated in Examples G-42 to G-61.

De omzetting van 2-R-6-PY-3-(2H) -pyridazinon in 4-amino-2-R- 6-PY-3(2H)-pyridazinon (le) door reaktie met hydrazine-hydraat of watervrij 20 hydrazine, wordt uitgevoerd door de reaktiekomponenten, al dan niet in aanwezigheid van een geschikt inert oplosmiddel, op circa 80°-130° C en bij voorkeur op circa 90o-110° C te verhitten. Ofschoon de reaktie bij voorkeur wordt uitgevoerd onder toepassing van overmaat hydrazine of hydrazine-hydraat als oplosmiddel, kan men een geschikt inert oplosmiddel,.bijv.The conversion of 2-R-6-PY-3- (2H) -pyridazinone to 4-amino-2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinone (le) by reaction with hydrazine hydrate or anhydrous hydrazine , is carried out by heating the reaction components, in the presence or not of a suitable inert solvent, at about 80 ° -130 ° C and preferably at about 90 ° -110 ° C. Although the reaction is preferably carried out using excess hydrazine or hydrazine hydrate as the solvent, a suitable inert solvent, e.g.

25 dioxan, ethanol, ethyleenglycol-dimethylether of dergelijke, gebruiken.Dioxane, ethanol, ethylene glycol dimethyl ether or the like.

In plaats hiervan kan de reaktie met of zonder oplosmiddel in een autoclaaf worden uitgevoerd. Deze omzetting wordt in de onderstaande voorbeelden G-2 t/m G-22 toegelicht.Alternatively, the reaction can be carried out in an autoclave with or without solvent. This conversion is illustrated in Examples G-2 to G-22 below.

De bereiding ,van de tussenverbindingen 4,5-dihydro-2-(laag 30 alkyl)-6-PY-3(2H)-pyridazinonen door omzetting van een 4-oxo-4-PY-butani-trile met een N-R hydrazinezout van een sterk anorganisch zuur of organisch sulfonzuur, de verkregen 4,5-dihydro-2-(laag alkyl of laag hydroxyalkyl)- 6-PY-3(2H)-pyridazinonen en hun toepassing als cardiotonische middelen, worden beschreven in een gelijktijdig met de onderhavige aanvrage ingediende 35 aanvrage.The preparation of the intermediates 4,5-dihydro-2- (lower 30 alkyl) -6-PY-3 (2H) -pyridazinones by reacting a 4-oxo-4-PY-butanile trile with an NR hydrazine salt of a strong inorganic acid or organic sulfonic acid, the obtained 4,5-dihydro-2- (low alkyl or low hydroxyalkyl) -6-PY-3 (2H) -pyridazinones and their use as cardiotonic agents are described simultaneously with present application filed 35.

De bereiding van de tussenverbindingen 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)*· pyridazinonen en tautomere 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinolen door omzetting van 4-oxo-4-PY-butanitrile wordt toegelicht in de onderstaande voorbeelden H-l t/m H-6.The preparation of the intermediates 4,5-dihydro-6-PY-3 (2H) pyridazinones and tautomeric 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinols by reaction of 4-oxo-4-PY-butanitrile illustrated in Examples H1 through H-6 below.

8102077 - 9 -8102077 - 9 -

De 4-oxo-4-PY-butanitrilen zijn. in het algemeen bekende verbindingen, die bijv. beschreven worden in een artikel van Stetter c.s., Chem.Ber. 107, 210 (1974), welke verbindingen bereid worden volgens in het algemeen bekende methoden.The 4-oxo-4-PY-butanitriles are. generally known compounds, e.g. described in an article by Stetter et al., Chem. Ber. 107, 210 (1974), which compounds are prepared by generally known methods.

5 De omzetting van de tussenverbindingen 4,5-dihydro-2-R-6-PY- 3(2H)-pyridazinonen en - wanneer R een waterstofatoom is - de tautomere 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinólen door omzetting met broom tot de overeenkomstige 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen, de laatstgenoemde 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen en hun toepassing als cardiotonische middelen, worden be-10 schreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 8004815.The conversion of the intermediates 4,5-dihydro-2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones and - when R is a hydrogen atom - the tautomeric 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinoles by conversion with bromine to the corresponding 2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones, the latter 2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones and their use as cardiotonic agents are described in Dutch patent application 8004815.

De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.The following non-limiting examples further illustrate the invention.

A. Pi (laag alkyl) hydroxy [2-oxo-2-(pyridinyl) ethyl]methaancarboxylaten A-l. Diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaat 15 - Een mengsel van 8,71 g diethyloxomalonaat en 6,06 g 4-acetylpyridine werd gedurende 3 vuren op een stoombad verhit en vervolgens af gekoeld. Men liet een geringe hoeveelheid van het reactiemengsel in een kleine reageerbuis gedeeltelijk vast worden door het monster met een glazen staaf tegen het inwendige van de reageerbuis te wrijven. De rest van het afgekoelde reac-20 tiemengsel werd opgelost in 13 ml methanol; de oplossing werd afgekoeld en geënt met kristallen, die in de kleine reageerbuis waren gevormd, waarna men het verkregen mengsel vast liet worden. De vaste stof werd verzameld en gewassen met een geringe hoeveelheid methanol en aan de lucht gedroogd onder verkrijging van 4,7 g diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]-25 methaanldicarboxylaat, smeltpunt 130° - 131,5°C. Uit de moederloog verkreeg men als volgt een verdere hoeveelheid produkt: het bovengenoemde filtraat werd onder verhitting op een stoombad drooggedampt in een roterende verdampingsinrichting en het residu gedurende nog 1 uur op het bad verhit. Daar het residu niet vast was geworden, werd een geringe hoeveelheid 30 monster in een reageerbuis bedekt met ethanol en geënt met het bovenstaande produkt, onder verkrijging van een vaste stof. De vaste stof werd opgelost in een minimale hoeveelheid warme ethanol en de verkregen oplossing op een stoombad gedurende korte tijd geconcentreerd en vervolgens afgekoeld. De verkregen vaste stof werd verzameld, gewassen met een geringe 35 hoeveelheid ethanol en aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van nog 4,4 g diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaat, smeltpunt 127° - 130°C. De twee opbrengsten werden bij elkaar gevoegd (4,7 + 4,4 =9,1 g of 61,7 % opbrengst) en opgelost in circa 23 ml hete methanol; vervolgens werd de oplossing grondig afgekoeld. De afgescheiden 8102077 - 10 - witte vaste stof werd gespoeld net een geringe hoeveelheid methanol, korte tijd aan de lucht gedroogd en vervolgens bij 25°C en 10 mm Hg boven P2°5 gedurende het weekeinde gedroogd, onder verkrijging van 7,4 g diethyl hydroxy [2-oxo-2-(4-pyridinyl) ethyl]methaandicarboxylaat, smeltpunt 131° -5 132°C.A. Pi (lower alkyl) hydroxy [2-oxo-2- (pyridinyl) ethyl] methane carboxylates A-1. Diethyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methanedicarboxylate 15 - A mixture of 8.71 g of diethyloxomalonate and 6.06 g of 4-acetylpyridine was heated on a steam bath for 3 hours and then cooled. A small amount of the reaction mixture in a small test tube was allowed to partially solidify by rubbing the sample against the interior of the test tube with a glass rod. The rest of the cooled reaction mixture was dissolved in 13 ml of methanol; the solution was cooled and seeded with crystals formed in the small test tube and the resulting mixture allowed to solidify. The solid was collected and washed with a small amount of methanol and air dried to give 4.7 g of diethyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] -25 methane dicarboxylate, mp 130 ° -131, 5 ° C. A further quantity of product was obtained from the mother liquor as follows: the above filtrate was evaporated to dryness on a steam bath in a rotary evaporator and the residue was heated on the bath for an additional 1 hour. Since the residue had not solidified, a small amount of sample in a test tube was covered with ethanol and seeded with the above product to give a solid. The solid was dissolved in a minimum amount of warm ethanol and the resulting solution concentrated on a steam bath for a short time and then cooled. The resulting solid was collected, washed with a small amount of ethanol and air dried to give an additional 4.4 g of diethyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methane dicarboxylate, mp 127 ° - 130 ° C. The two yields were combined (4.7 + 4.4 = 9.1 g or 61.7% yield) and dissolved in about 23 ml of hot methanol; then the solution was cooled thoroughly. The separated 8102077-10 white solid was rinsed with a small amount of methanol, air dried for a short time and then dried over 25 ° C and 10 mm Hg over P2 ° 5 over the weekend to give 7.4 g of diethyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methane dicarboxylate, mp 131 ° -5 132 ° C.

Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-acetylpyridine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 3- of 4-acetylpyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige diethyl hydroxy[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaten 10 van Voorbeelden A-2 tot en met A-6.According to the method described in Example A1, wherein instead of 4-acetylpyridine a molar equivalent amount of the relevant 3- or 4-acetylpyridine is used, the corresponding diethyl hydroxy [2-oxo-2- (pyridinyl) ethyl] methane dicarboxylates is obtained 10 of Examples A-2 to A-6.

A-2. Diethyl hydroxy[2-oxo-3-(3-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaat onder toepassing van 3-acetylpyridine.A-2. Diethyl hydroxy [2-oxo-3- (3-pyridinyl) ethyl] methane dicarboxylate using 3-acetylpyridine.

A-3. Diethyl hydroxy[2-oxo~2-(2-methyl-3-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy laat onder toepassing van 3-acetyl-2-methylpyridine.A-3. Diethyl hydroxy [2-oxo-2- (2-methyl-3-pyridinyl) ethyl] methanedicarboxylate using 3-acetyl-2-methylpyridine.

15 A-4, Diethyl hydroxy[2-oxo-2-(5-methyl-3-pyridinyl)ethyl]methaandi carboxy laat onder toepassing van 3-acetyl-5-methylpyridine, · A-5. Diethyl hydroxy[2-oxo-2-(3-ethyl-4-pyridinyl)ethyl]methaandi-carboxylaat onder toepassing van 4-acetyl-3-ethylpyridine.A-4, Diethyl hydroxy [2-oxo-2- (5-methyl-3-pyridinyl) ethyl] methanedi carboxyate using 3-acetyl-5-methylpyridine, A-5. Diethyl hydroxy [2-oxo-2- (3-ethyl-4-pyridinyl) ethyl] methane dicarboxylate using 4-acetyl-3-ethylpyridine.

A-6. Diethyl hydroxy[2-oxo-2-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)ethyl]methaan-20 dicarboxylaat onder toepassing van 4-acetyl-2,6-dimethylpyridine.A-6. Diethyl hydroxy [2-oxo-2- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) ethyl] methane-20 dicarboxylate using 4-acetyl-2,6-dimethylpyridine.

Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van diethyloxomalonaat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende di(laag alkyl)oxomalonaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige didaag alkyl) esters van Voorbeelden A-7 tot en met A-9.According to the process described in Example A-1, wherein instead of diethyloxomalonate a molar equivalent amount of the respective di (lower alkyl) oxomalonate is used, the corresponding diday alkyl) esters of Examples A-7 to A-9 are obtained.

25 A-7. Dimethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy- laat.25 A-7. Dimethyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methane dicarboxylate.

A-8. Di-n.propyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy- laat.A-8. Di-n-propyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methanedicarboxylate.

A-9. Diisobutyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy- 30 laat.A-9. Diisobutyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methanedicarboxylate.

B. Laag alkyl 2,3,4,5-tetrahydro-2-R-4-hydroxy-3-oxo-6-PY“4-pyridazine-carboxylaten B-l. Ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydfoxy-3-óxó-6-(4-pyrldinyl)-4-pyridazinecarboxylaat - Ben hoeveelheid diethyl, hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridi-35 nyl) ethyl] methaandicarboxy laat van 5,9 g werd toegevoegd aan een warme oplossing van 1,4-g hydrazine-monohydrochloride in 150 ml methanol; het verkregen reactiemengsel werd gedurende 1 uur en 45 minuten zacht gerefluxeerd, kort afgekoeld en vervolgens op een roterende verdamper drooggedampt. Het verkregen gomachtige residu werd verwarmd met een geringe hoeveelheid ace- 8102077 -11- tonitrile onder verkrijging van een kristallijn, materiaal; vervolgens werd het mengsel afgekoeld. De kristallen werden verzameld, gewassen met een geringe hoeveelheid acetonitrile en aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van 2,25 g ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyri-5 dazinecarboxylaat-hydrochloride, smeltpunt 160° - 163°C (ontleding). Een hoeveelheid van 1,65 g van dit monohydrochloride werd opgelost in circa 10 ml water; de oplossing werd gefiltreerd en vast natriumbicarbonaat in geringe hoeveelheden toegevoegd totdat geen kooldioxide meer werd ontwikkeld. De neergeslagen witte vaste stof werd verzameld, gespoeld met water 10 en bij 10 mm Hg en 25°C boven P2°s 9edurende 6 uren gedroogd, onder verkrijging van 1,2 g ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaat, smeltpunt 193° - 195°C (ontleding).B. Low alkyl 2,3,4,5-tetrahydro-2-R-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-4-pyridazine carboxylates B-1. Ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydfoxy-3-oxo-6- (4-pyrldinyl) -4-pyridazinecarboxylate - Amount of diethyl, hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridi-35nyl) 5.9 g ethyl] methane dicarboxylate was added to a warm solution of 1.4 g hydrazine monohydrochloride in 150 ml methanol; the resulting reaction mixture was gently refluxed for 1 hour and 45 minutes, cooled briefly and then evaporated on a rotary evaporator. The resulting gummy residue was heated with a small amount of ace-8102077 -11-tonitrile to obtain a crystalline material; then the mixture was cooled. The crystals were collected, washed with a small amount of acetonitrile and air dried to give 2.25 g of ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyri-5-dazinecarboxylate hydrochloride, melting point 160 ° - 163 ° C (decomposition). 1.65 g of this monohydrochloride was dissolved in about 10 ml of water; the solution was filtered and solid sodium bicarbonate added in small amounts until no more carbon dioxide was evolved. The precipitated white solid was collected, rinsed with water and dried at 10 mm Hg and 25 ° C over P2 ° for 6 hours to obtain 1.2 g of ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4- hydroxy-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate, melting point 193 ° - 195 ° C (decomposition).

Zoals uit Voorbeeld C-l blijkt, wordt het 4-hydroxy-tetrahydroprodukt van de voorgaande alinea gemakkelijk gedehydrateerd door behandeling met 15 een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur,, bij voorkeur chloorwaterstof, onder verkrijging van ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyri-dinyl)-4-pyridazinecarboxylaat. De in Voorbeelden C-2 tot en met C-l7 beschreven omzettingen verlopen dus via de overeenkomstige laag alkyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaten, waarvan er geen 20 enkele werkelijk werd geisoleerd behalve het produkt van Voorbeeld B-l.As can be seen from Example C1, the 4-hydroxy-tetrahydroproduct of the previous paragraph is readily dehydrated by treatment with a strong mineral acid or an organic sulfonic acid, preferably hydrogen chloride, to give ethyl 2,3-dihydro-3-oxo -6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate. Thus, the conversions described in Examples C-2 to C-17 proceed via the corresponding lower alkyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6-PY-4-pyridazine carboxylates, none of which Some were actually isolated except the product of Example B1.

C. Laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazlnecarboxylaten C-l. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaten - Deze bereiding toont de omzetting van het produkt van Voorbeeld B-l in de bovengenoemde verbinding. In een hoeveelheid acetonitrile van 1 liter liet 25 men gedurende circa 5 minuten onder'roeren gasvormige chloorwaterstof borrelen. Aan het verkregen mengsel voegde men 9,5 g ethyl 2,3,4,5-tetrahydro- 4-hydroxy-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat toe en liet nog 15 minuten chloorwaterstof door het mengsel borrelen. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd, waarbij de vaste stof zich afscheidde. Het 30 reactiemengsel werd nog 2 uren geroerd, waarna men het gedurende een nacht (circa 15 uren) bij kamertemperatuur liet staan. De witte vaste stof werd verzameld en gedurende 2 uren bij 40°C boven P2^ een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 8,0 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaat-dihydrochloride, dat onder ontleding bij 212° -35 220°C smolt. Het hydrochloridezout werd opgelost in een minimale hoeveel heid water en de oplossing met vast natriumbicarbonaat basisch gemaakt.C. Low alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylates C-1. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylates - This preparation shows the conversion of the product of Example B-1 to the above compound. Gaseous hydrogen chloride was bubbled in an amount of 1 liter of acetonitrile for about 5 minutes. 9.5 g of ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate were added to the resulting mixture and hydrogen chloride was passed through the mixture for an additional 15 minutes bubbling. The reaction mixture was stirred for 1 hour, the solid separating. The reaction mixture was stirred for an additional 2 hours, then left to stand at room temperature overnight (about 15 hours). The white solid was collected and dried in a vacuum oven at 40 ° C for 2 hours at 40 ° C to yield 8.0 g of ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate dihydrochloride, which melted at 220 ° C to 220 ° C under decomposition. The hydrochloride salt was dissolved in a minimal amount of water and the solution was made basic with solid sodium bicarbonate.

Het verkregen neerslag werd verzameld, gewassen met water en gedurende een nacht bij 25°C boven P2°s een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 5,5 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat, 81 02 0 7 7 - 12 - smeltpunt 196° - 197°C.The resulting precipitate was collected, washed with water and dried in a vacuum oven over P2 ° overnight at 25 ° C overnight, yielding 5.5 g of ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate, 81 02 0 7 7 - 12 - melting point 196 ° - 197 ° C.

C-2. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pytldinyl)-4-pyridazlnecarboxylaat - De onderstaande synthese van de bovengenoemde verbinding werd direkt uitgevoerd onder toepassing van Voorbeeld A-l. Aan een warme oplossing van 5 16,0 g hydrazine-dihydrochloride in 1 liter absolute ethanol voegde men onder roeren 44,25 g diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandi-carboxylaat toe onder spoelen met 250 ml absolute ethanol; het verkregen reactiemengsel werd gedurende 19 uren gerefluxeerd. Men destilleerde circa 300 ml ethanol onder verlaagde druk af; het resterende reactiemengsel werd 10 op een roterende verdamper ingedampt onder verkrijging van een taankleurige vaste stof. De vaste stof werd opgeslibd met 100 ml water en het mengsel overgebracht in een kolf van 500 ml, waarbij men het materiaal met een verdere hoeveelheid water van 25 ml spoelde. Aan het waterige mengsel werd voorzichtig vast natriumbicarbonaat toegevoegd totdat geen kooldioxide 15 meer ontwikkeld werd. De vaste stof werd verzameld, gespoeld met water, aan de lucht gedroogd en vervolgens bij 10 mm Hg en 25°C in een vacuümoven boven P2°5 gespoeld, onder verkrijging van ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.C-2. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyldinyl) -4-pyridazlecarboxylate - The following synthesis of the above compound was performed directly using Example A-1. To a warm solution of 16.0 g of hydrazine dihydrochloride in 1 liter of absolute ethanol, 44.25 g of diethyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methane dicarboxylate were added with stirring with 250 ml of absolute ethanol; the reaction mixture obtained was refluxed for 19 hours. About 300 ml of ethanol were distilled off under reduced pressure; the remaining reaction mixture was evaporated on a rotary evaporator to obtain a tan solid. The solid was slurried with 100 ml of water and the mixture was transferred to a 500 ml flask, rinsing the material with a further 25 ml of water. Solid sodium bicarbonate was carefully added to the aqueous mixture until no more carbon dioxide was developed. The solid was collected, rinsed with water, air dried and then rinsed in a vacuum oven above P2 ° 5 at 10 mm Hg and 25 ° C to give ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- ( 4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate.

C-3. Ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-20 carboxylaat - Een mengsel van 26 g 1-methylhydrazine-dihydrochloride, 148 g diethyl hydroxy [2-oxo-2-(4-pyridinyl) ethyl] methaandicarboxylaat en 1500 ml absolute ethanol werd gedurende een nacht (circa 15 uren) onder roeren gerefluxeerd, waarna het reactiemengsel onder verlaagde druk werd verhit ter .verwijdering van het oplosmiddel; het resterende gomachtige materiaal 25 werd opgenomen in 600 ml water en de waterige oplossing basisch gemaakt met vast kaliumcarbonaat totdat het basisch op lakmoes reageerde. De neergeslagen vaste stof werd verzameld en gecombineerd met een verdere hoeveelheid produkt die verkregen was uit het nog zuur gebleken filtraat. Het fil-traat werd basisch gemaakt met 10 %'s waterig kaliumcarbonaat en het alka-30 lische mengsel geëxtraheerd met chloroform; het chloroformextract werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen vaste produkt en het bovengenoemde produkt werd bij elkaar gevoegd en het gecombineerde materiaal werd herkristalliseerd uit ethylacetaat en n.hexaan en eerst bij 40°C gedurende 17 uren en vervolgens bij 60°C gedu-35 rende 17 uren gedroogd, onder verkrijging van 34 g ethyl 2,3-dihydro-2- methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat, smeltpunt 128° - 129°C.C-3. Ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazin-20 carboxylate - A mixture of 26 g of 1-methylhydrazine dihydrochloride, 148 g of diethyl hydroxy [2-oxo- 2- (4-pyridinyl) ethyl] methane dicarboxylate and 1500 ml absolute ethanol were refluxed overnight (about 15 hours) with stirring, and the reaction mixture was heated under reduced pressure to remove the solvent; the remaining gummy material was taken up in 600 ml of water and the aqueous solution made basic with solid potassium carbonate until it reacted basicly to litmus. The precipitated solid was collected and combined with a further amount of product obtained from the filtrate, which was still acidic. The filtrate was made basic with 10% aqueous potassium carbonate and the alkaline mixture extracted with chloroform; the chloroform extract was heated under reduced pressure to remove the solvent. The obtained solid product and the above product were combined and the combined material was recrystallized from ethyl acetate and n-hexane and dried first at 40 ° C for 17 hours and then at 60 ° C for 17 hours to obtain 34 g of ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate, mp 128 ° - 129 ° C.

Additiezouten van ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaat met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine- 81 02 0 7 7 - 13 - carboxylaat in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke in-damping en het neergeslagen zout (resp. het hydrochloride, methaansulfonaat 5 of sulfaat) te verzamelen. In plaats hiervan kan het additiezout van ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat met melkzuur of chloorwaterstof geschikt in waterige oplossing bereid worden door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden ethyl 2,3-di-hydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat en melkzuur 10 of chloorwaterstof toe te voegen.Addition salts of ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate with acids are conveniently prepared by adding to a mixture of 1 g ethyl 2,3-dihydro-2-methyl -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine- 81 02 0 7 7 - 13 - carboxylate in about 20 ml of aqueous methanol add the respective acid, for example hydrogen chloride, methanesulfonic acid or sulfuric acid, to a pH of about 2-3, to cool the mixture after partial evaporation and to collect the precipitated salt (or the hydrochloride, methanesulfonate 5 or sulfate). Alternatively, the addition salt of ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate with lactic acid or hydrogen chloride can be conveniently prepared in aqueous solution by stirring molar equivalent amounts in water ethyl 2,3-di-hydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate and lactic acid 10 or hydrogen chloride.

Volgens de in Voorbeeld C-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van diethyl hydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaandicarboxy-laat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende ethyl hydroxy-[2-ΟΧΟ-2-(pyridinyl)ethyl]methaandicarboxylaat gebruikt, verkrijgt men de 15 overeenkomstige ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(pyridinyl)-4-pyridazinecarboxy-laten van Voorbeelden C-4 tot en met C-8.According to the method described in Example C-2, however, instead of diethyl hydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methanedicarboxylate, a molar equivalent amount of the respective ethyl hydroxy- [2-ΟΧΟ-2 - (pyridinyl) ethyl] methanedicarboxylate, the corresponding ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylates of Examples C-4 to C-8 are obtained.

C-4. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.C-4. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (3-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate.

C-5. Ethyl 2,3-dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazine-carboxylaat.C-5. Ethyl 2,3-dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazine carboxylate.

20 C-6. Ethyl 2,3-dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazine- carboxylaat.20 C-6. Ethyl 2,3-dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazine carboxylate.

C-7. Ethyl 6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazine-carboxylaat.C-7. Ethyl 6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazine carboxylate.

C-8. Ethyl 2,3-dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazine-25 carboxylaat.C-8. Ethyl 2,3-dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazine-25 carboxylate.

Volgens de in Voorbeeld C-3 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 1-methylhydrazine-dihydrochloride een molairequivalente hoeveelheid van het overeenkomstige 1-R-hydrazine-dihydrochloride of een ander zout van een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur gebruikt, 30 verkrijgt men de overeenkomstige ethyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaten van Voorbeelden C-9 tot en met C-17.According to the method described in Example C-3, wherein instead of 1-methylhydrazine dihydrochloride, a molar equivalent of the corresponding 1-R-hydrazine dihydrochloride or other salt of a strong mineral acid or an organic sulfonic acid is used. The corresponding ethyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylates of Examples C-9 to C-17 are obtained.

C-9. Ethyl 2-ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.C-9. Ethyl 2-ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate.

C-10. Ethyl 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-35 carboxylaat.C-10. Ethyl 2-isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine-35 carboxylate.

C-ll. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-3-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.C-ll. Ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-3-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate.

C-12. Ethyl 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-carboxylaat.C-12. Ethyl 2,3-dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate.

81 02 0 7 7 v - 14 - > "r C-13. Ethyl 2-n.hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-carboxylaat.81 02 0 7 7 v - 14 -> r C-13. Ethyl 2-n-hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate.

C-14. Ethyl 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.C-14. Ethyl 2,3-dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate.

5 C-15. Ethyl 2,3-dihydro-2-(2-hydroxypropyol)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxylaat.5 C-15. Ethyl 2,3-dihydro-2- (2-hydroxypropyol) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate.

C-16. Ethyl 2,3-dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat.C-16. Ethyl 2,3-dihydro-2- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate.

C-17. Ethyl 2,3-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-10 pyridazinecarboxylaat.C-17. Ethyl 2,3-dihydro-2- (4-hydroxybutyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-10 pyridazine carboxylate.

D. Laag alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamiden D-l. 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxa-mide - In 800 ml absolute ethanol liet men gedurende 20 minuten onder roeren ammoniak borrelen. Vervolgens voegde men aan het mengsel 50 g ethyl 15 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylaat toe; het mengsel werd gedurende 40 minuten geroerd waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het neerslag werd verzameld, gewassen met absolute ethanol, herkristalliseerd uit absolute ethanol en gedurende een nacht in een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 15 g 20 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide, smeltpunt 234° - 235°C. Men verkreeg nog 17,5 g produkt door het oplosmiddel uit de moederloog af te destilleren.D. Low alkyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamides D-1. 2,3-Dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide - In 800 ml of absolute ethanol, ammonia was bubbled for 20 minutes with stirring. Then 50 g of ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate were added to the mixture; the mixture was stirred for 40 minutes and then left to stand at room temperature overnight. The precipitate was collected, washed with absolute ethanol, recrystallized from absolute ethanol and dried in a vacuum oven overnight to give 15 g of 20 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxamide, melting point 234 ° - 235 ° C. A further 17.5 g of product were obtained by distilling off the solvent from the mother liquor.

Additiezouten van 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 25 1'gram 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridizinecarboxamide in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwater-stof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2- 3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijk indampen en het neergeslagen zout, respectievèlijk' het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfonaat, te .30 verzamelen. In plaats hiervan kan het additiezout van 2,3-dihydro~2-methyl- 3- ΟΧΟ-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide met melkzuur of ehloorwater-stof geschikt bereid worden door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.Addition salts of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide with acids are conveniently prepared by adding 2,3-dihydro-2-methyl to a mixture of 25 grams. -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridizine carboxamide in about 20 ml of aqueous methanol add the respective acid, e.g. hydrogen chloride, methanesulfonic acid or sulfuric acid, to a pH of about 2-3, the mixture to cool after partial evaporation and to collect the precipitated salt or the hydrochloride, methanesulfonate or sulfonate, respectively. Alternatively, the addition salt of 2,3-dihydro-2-methyl-3-ΟΧΟ-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide with lactic acid or hydrogen chloride can be conveniently prepared by molar equivalent amounts of 2, with stirring in water. Add 3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide and lactic acid or hydrogen chloride.

35 Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende ethyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamiden van Voorbeelden 8102077 - 15 - D-2 t/m d-16.According to the method described in Example D1, wherein instead of ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, a molar equivalent amount of the relevant ethyl 2,3- dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylate, the corresponding 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamides of Examples 8102077-15 are obtained D-2 through d-16.

D-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-β-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.D-2. 2,3-Dihydro-3-oxo-β- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide.

D-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.D-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (3-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide.

D-4. 2,3-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxamide.D-4. 2,3-Dihydro-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxamide.

5 D-5. 2,3-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxa- mide.5 D-5. 2,3-Dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxamide.

D—6. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarboxa- mide.D — 6. 6- (3-Ethyl-4-pyridinyl) -2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarboxamide.

D-7. 2,3-dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarboxa- 10 mide.D-7. 2,3-dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxamide.

D-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide. D-8. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide.D-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide. D-8. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxamide.

D—10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxa- 15 mide.D — 10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide.

D-l1. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-Pyridazinecarboxa- mide.D-l1. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxamide.

D-l2. 2-n.Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide. D-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida-20 zinecarboxamide.D-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxamide. D-13. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyrida-20-carboxamide.

D-14. 2,3-dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide .D-14. 2,3-dihydro-2- (2-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxamide.

D-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide .D-15. 2,3-Dihydro-2- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxamide.

25 D-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida zinecarboxamide .25 D-16. 2,3-Dihydro-2- (4-hydroxybutyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide.

E. 2,3-Dihydro-2-R-3-Oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuur-hydraziden.E. 2,3-Dihydro-2-R-3-Oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazides.

E-l. 2,3-Pihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydra-zide - Een mengsel van 10 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-30 pyridazinecarboxylaat en 300 ml absolute ethanol werd gedurende circa 10 minuten onder roeren op een stoombad verhit. Aan de verkregen oplossing voegde men onder roeren 4 g watervrij hydrazine toe, waarna binnen 5 minuten een vaste stof begon neer te slaan. Het reaktiemengsel werd gedurende circa 1 uur onder roeren verhit. De afgescheiden vaste stof werd verzameld en 35 gedurende een nacht boven ?2°5 65° C in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 9,4 g 2,3-dihydro-4-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon-zuur-hydrazide, smeltpunt > 300° C.E-1. 2,3-Pihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide - A mixture of 10 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) - 4-30 pyridazine carboxylate and 300 ml absolute ethanol were heated on a steam bath with stirring for about 10 minutes. To the resulting solution, 4 g of anhydrous hydrazine was added with stirring, and a solid started to precipitate within 5 minutes. The reaction mixture was heated with stirring for about 1 hour. The separated solid was collected and dried overnight in a vacuum oven above 2 2 ° 5 65 ° C to give 9.4 g of 2,3-dihydro-4-oxo-6- (4-pyridinyl) -4 pyridazine carboxylic acid hydrazide, melting point> 300 ° C.

E-2. 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon-zuurhydrazide - Deze bereiding werd uitgevoerd volgens de in Voorbeeld E-l 81 02 0 7 7 - 16 - beschreven werkwijze onder toepassing van 8,5 g ethyl 2,3-dihydro-2-methyl- 3-OXO-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat, 10,8 g watervrij hydrazine en 150 ml ethanol. De re.aktie werd een tweede maal uitgevoerd onder toepassing van dezelfde hoeveelheden van de reaktiekomponenten. De produkten 5 werden bij elkaar gevoegd en herkristalliseert uit absolute methanol onder verkrijging van 10 g 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-carbonzuur-hydrazide, smeltpunt 209°-210° C. Een tweede hoeveelheid van 3 g, smeltpunt 212°-213° C, werd uit de moederloog verkregen. Additiezouten van 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hy-10 drazide met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydr azide in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwater-stof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2- 3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen 15 zout, respectievelijk het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat, te verzamelen. In plaats hiervan kan het additiezout van 2,3-dihydro-2-methyl- 3- ΟΧΟ-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide met melkzuur of chloorwaterstof geschikt in waterige oplossing bereid worden door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo- 20 6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.E-2. 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide - This preparation was carried out according to the procedure described in Example El 81 02 0 7 7 - 16 - using 8.5 g of ethyl 2,3-dihydro-2-methyl-3-OXO-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylate, 10.8 g of anhydrous hydrazine and 150 ml of ethanol. The reaction was carried out a second time using the same amounts of the reaction components. The products were combined and recrystallized from absolute methanol to give 10 g of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylic acid hydrazide, mp 209 ° -210 ° C. A second amount of 3 g, melting point 212 ° -213 ° C, was obtained from the mother liquor. Addition salts of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hy-10-drazide with acids are conveniently prepared by mixing a mixture of 1 g of 2,3-dihydro- 2-Methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydr azide in about 20 ml of aqueous methanol add the respective acid, e.g. hydrogen chloride, methanesulfonic acid or sulfuric acid, to a pH of approximately 2-3, cooling the mixture after partial evaporation and collecting the precipitated salt, respectively the hydrochloride, methanesulfonate or sulfate. Alternatively, the addition salt of 2,3-dihydro-2-methyl-3- ΟΧΟ-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide with lactic acid or hydrogen chloride can be conveniently prepared in aqueous solution by stirring molar equivalent to water adding amounts of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide and lactic acid or hydrogen chloride.

Volgens de in Voorbeeld E-l. beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende ethyl 2,3-dihydro-2-R-25 3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuur-hydraziden van Voorbeelden E-3 t/m E-l6.According to the example E-1. described process, but instead of ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, a molar equivalent of the relevant ethyl 2,3-dihydro-2-R-25 3-oxo Using 6-PY-4-pyridazinecarboxylate, the corresponding 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazides of Examples E-3 to E-16 are obtained.

E-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydra- zide.E-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (3-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

30 E-4. 2,3-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarbon- zuur-hydrazide.30 E-4. 2,3-Dihydro-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

E-5. 2,3-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarbon-zuur-hydrazide.E-5. 2,3-Dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

E-6. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarbonzuur-35 hydrazide.E-6. 6- (3-Ethyl-4-pyridinyl) -2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarboxylic acid-35 hydrazide.

E-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecar-bonzuur-hydrazide.E-7. 2,3-Dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

E-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide.E-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

81 0 2 0 77 - 17 - E-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon— zuur-hydrazide.81 0 2 0 77 - 17 - E-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

E-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon-zuur-hydrazide.E-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

5 E-ll. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon- zuur-hydrazide.5 E-ll. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

E-12. 2-n.Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon-zuur-hydrazide.E-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylic acid hydrazide.

E-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida-10 zinecarbonzuur-hydrazide.E-13. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyrida-10-carboxylic acid hydrazide.

E-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropy1)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida-zinecarbonzuur-hydrazine.E-14. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridinecarboxylic acid hydrazine.

E-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida-zinecarbonzuur-hydrazide.E-15. 2,3-Dihydro-2- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

15 E-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybuty1)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida- zinecarbonzuur-hydrazide.15 E-16. 2,3-Dihydro-2- (4-hydroxybutyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide.

F. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuren.F. 2,3-Dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine carboxylic acids.

F-l. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzunr - Een mengsel van 10 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6~(4-pyridinyl)-4~pyridazinecar-20 boxylaat en 100 ml 5 %'s waterige natriumhydroxide-oplossing werd gedurende 6 uren op een stoombad verhit, waarna men het mengsel liet afkoelen tot kamertemperatuur en vervolgens langzaam behandelde met azijnzuur totdat zich vaste stof begon af te scheiden. Men liet het mengsel staan totdat geen vaste stof meer werd afgescheiden; vervolgens werd de vaste stof ver-25 zameld en bij 45° C in een vacuumoven boven Po0_ gedroogd, onder verkrijging van 7,7 g 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur, smeltpunt > 310° C.F-1. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbonzunr - A mixture of 10 g ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6 ~ (4-pyridinyl) -4 ~ pyridazinecar- Boxylate and 100 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution was heated on a steam bath for 6 hours, then the mixture was allowed to cool to room temperature and then slowly treated with acetic acid until solid began to separate. The mixture was allowed to stand until no more solid was separated; then the solid was collected and dried at 45 ° C in a vacuum oven over Po0 to yield 7.7 g of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylic acid, melting point> 310 ° C.

F-2. 2,3-Pihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur - Aan een mengsel van diethylhydroxy[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]methaan-30 dicarboxylaat en 40 ml absolute ethanol voegde men 4,6 g 1-methylhydrazine toe dat tevoren behandeld was met 6 ml 6N zoutzuur. Het mengsel werd gedurende een nacht gerefluxeerd en vervolgens werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het resterende gele residu werd behandeld met 300 ml 20 %'s waterige natriumhydroxide-oplossing en het mengsel gedurende 35 een nacht op een stoombad verhit. Men liet het reaktiemengsel tot kamertemperatuur afkoelen en verzamelde de afgescheiden vaste stof. De vaste stof werd herkristalliseert uit 120 ml azijnzuur onder toepassing van ontkleurende houtskoolen het hete filtraat na verwijdering van de onkleurende houtskool behandeld met 120 ml heet water. Men liet de verkregen oplossing afkoelen 8102077 - 18 - en het verkregen mengsel, dat kristallijn produkt bevatte, gedurende het weekeinde· staan. De vaste stof werd verzameld en gedurende een nacht boven bij 80° C in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 9,4 g 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbonzuur, smeltpunt 5 267°-268° C.F-2. 2,3-Pihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylic acid - To a mixture of diethylhydroxy [2-oxo-2- (4-pyridinyl) ethyl] methane-30 dicarboxylate and 40 ml of absolute ethanol were added 4.6 g of 1-methylhydrazine previously treated with 6 ml of 6N hydrochloric acid. The mixture was refluxed overnight and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The remaining yellow residue was treated with 300 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution and the mixture heated on a steam bath overnight. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and the separated solid collected. The solid was recrystallized from 120 ml acetic acid using decolorizing charcoal and the hot filtrate after removing the decolorizing charcoal treated with 120 ml hot water. The resulting solution was allowed to cool and the resulting mixture containing crystalline product was allowed to stand over the weekend. The solid was collected and dried in a vacuum oven over night at 80 ° C to yield 9.4 g of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4- pyridazine carboxylic acid, mp 5 267 ° -268 ° C.

Volgens de in Voorbeeld F-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxylaat een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende ethyl 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 10 2,3-dihydro-2-R-2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuren van Voorbeelden F-3 t/m F-16.According to the method described in Example F1, however, instead of ethyl 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylate, a molar equivalent amount of the respective ethyl 2,3-dihydro-2-R -3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylate, the corresponding 2,3-dihydro-2-R-2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acids of Examples F- are obtained 3 through F-16.

F-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6-(3-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.F-3. 2,3-Dihydro-3-oxo-6- (3-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylic acid.

F-4. 2,3-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarbonzuur.F-4. 2,3-Dihydro-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylic acid.

F-5. 2,3-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecarbonzuur.F-5. 2,3-Dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylic acid.

15 F-6. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarbonzuur.15 F-6. 6- (3-Ethyl-4-pyridinyl) -2,3-dihydro-3-oxo-4-pyridazinecarboxylic acid.

F-7. 2,3-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-oxo-4-pyridazinecar-bonzuur.F-7. 2,3-Dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3-oxo-4-pyridazinecarboxylic acid.

F-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.F-8. 2-Ethyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylic acid.

F-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon- 20 zuur.F-9. 2-Isopropyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid.

F-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2.n.propyl-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.F-10. 2,3-Dihydro-3-oxo-2.n.propyl-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid.

F-l 1. 2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon- . zuur.F-1 1,2,3-Dihydro-2-isobutyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbon-. acid.

25 F-12. 2-n.Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbon zuur.25 F-12. 2-n-Hexyl-2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid.

F-13. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-3-oxo-6(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.F-13. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -3-oxo-6 (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylic acid.

F-14. 2,3-Dihydro-2-(2-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrida- 30 zinecarbonzuur.F-14. 2,3-Dihydro-2- (2-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid.

F-15. 2,3-Dihydro-2-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur.F-15. 2,3-Dihydro-2- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylic acid.

F-16. 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazine-carbonzuur.F-16. 2,3-Dihydro-2- (4-hydroxybutyl) -3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazine carboxylic acid.

35 G. 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinonen.35 G. 4-amino-6-PY-2-R-3 (2H) -pyridazinones.

G-l. 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazlnon - De bereiding van de bovenstaande verbinding uit het overeenkomstige 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbonzuur-dihydrazide (Voorbeeld E-'l) werd als volgt uitgevoerd; aan een in een ijs-natriumchloridebad afgekoeld mengsel van 81 0 2 0 7 7 ·?- ·« - 19 - 28 g 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide en 700 ml geconcentreerd zoutzuur en 400 ml water werd een oplossing van 20 g natriumnitriet in 75 ml water onder krachtig roeren in verloop van 30 minuten toegevoegd, waarbij men de inwendige temperatuur beneden 5° C hield. Het 5 koude reaktiemengsel werd gedurende nog 45 minuten in het ijs-zoutbad en vervolgens gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna het mengsel zacht werd verwarmd op een stoombad. Toen de inwendige temperatuur een waarde van 55°-60° C bereikte, vond snelle ontwikkeling van stikstof plaats. De stoombron werd verwijderd totdat de reaktie zich matigde. Ver-10 volgens werd .het reaktiemengsel gedurende 2 uren op een stoombad verhit en daarna in een ijsbad af gekoeld. De afgescheiden vaste stof werd af gefiltreerd en gewassen met water. (Zie hieronder voor de identificatie van deze vaste stof). Het waterige zure filtraat en de wasvloeistoffen werden bij elkaar gevoegd en onder verlaagde druk drooggedampt; aan het residu 15 werd waterig ammoniumhydroxide toegevoegd totdat het mengsel lichtbasisch was. Het mengsel werd azijnzuur opnieuw aangezuurd en in een ijsbad gekoeld. De verkregen gele vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedroogd. Deze vaste stof (14,2 g) werd gesuspendeerd in 50 ml 10 %'s kaliumbicarbo-naat-oplossing en behandeld met 100 ml water? het verkregen mengsel werd 20 gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De gele vaste stof werd verzameld, gewassen met water en bij 90° C in een oven gedroogd. De vaste stof werd opgelost in 300 ml 6N zoutzuur door verhitten op een stoombad. De hete oplossing werd gefiltreerd en men liet het filtraat gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan. Het heldergele kristallijne produkt werd ver-25 zameld, gewassen met een geringe hoeveelheid gedestilleerd water en bij 85° C in een oven gedroogd, onder verkrijging van 6,8' g 4-amino-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon-monohydrochloride-monohydraat, smeltpunt > 340° C.G-1. 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazlnon - The preparation of the above compound from the corresponding 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid- dihydrazide (Example E-1) was performed as follows; to a mixture of 81 0 2 0 7 7 · 19 - 28 g 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide cooled in an ice-sodium chloride bath and 700 ml of concentrated hydrochloric acid and 400 ml of water were added a solution of 20 g of sodium nitrite in 75 ml of water with vigorous stirring over 30 minutes, keeping the internal temperature below 5 ° C. The cold reaction mixture was stirred for an additional 45 minutes in the ice-salt bath and then at room temperature for 30 minutes, after which the mixture was gently heated on a steam bath. When the internal temperature reached 55 ° -60 ° C, rapid nitrogen development occurred. The steam source was removed until the reaction moderated. The reaction mixture was then heated on a steam bath for 2 hours and then cooled in an ice bath. The separated solid was filtered off and washed with water. (See below for identification of this solid). The aqueous acidic filtrate and washings were combined and evaporated to dryness under reduced pressure; aqueous ammonium hydroxide was added to the residue until the mixture was slightly basic. The mixture was acidified again and cooled in an ice bath. The resulting yellow solid was collected, washed with water and dried. This solid (14.2 g) was suspended in 50 ml 10% potassium bicarbonate solution and treated with 100 ml water? the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The yellow solid was collected, washed with water and oven dried at 90 ° C. The solid was dissolved in 300 ml 6N hydrochloric acid by heating on a steam bath. The hot solution was filtered and the filtrate was left overnight at room temperature. The clear yellow crystalline product was collected, washed with a small amount of distilled water and oven dried at 85 ° C to obtain 6.8 g of 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H pyridazinone monohydrochloride monohydrate, melting point> 340 ° C.

De bovengenoemde taankleurige vaste stof, die uit het azijnzuur bevattende reaktiemengsel was afgefiltreerd en gewassen met water, werd opgelost in 30 waterig ammoniumhydroxide? de oplossing werd gefiltreerd. Het filtraat werd aangezuurd met azijnzuur, waardoor vaste stof kristalliseerde. Het mengsel werd in een ijsbad afgekoeld. Het kristallijne materiaal werd verzameld, gewassen met water en bij 80° C in een oven gedroogd, onder verkrijging van 13,5 g materiaal, smeltpunt> 320° C? dit materiaal werd aan de hand van 35 het KMR-spectrum geïdentificeerd en bleek hetzelfde materiaal te zijn als het produkt van Voorbeeld F-l, d.w.z. 2,3-dihydro-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarbonzuur.The above-mentioned tan solid, which had been filtered from the acetic acid-containing reaction mixture and washed with water, was dissolved in aqueous ammonium hydroxide. the solution was filtered. The filtrate was acidified with acetic acid to crystallize solid. The mixture was cooled in an ice bath. The crystalline material was collected, washed with water and oven dried at 80 ° C, yielding 13.5 g of material, melting point> 320 ° C. this material was identified by the KMR spectrum and was found to be the same material as the product of Example F-1, i.e., 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid.

De bovenbeschreven werkwijze van Voorbeeld G-l verloopt eerst via het zuurazide, zoals blijkt uit de volgende isolering van het zuurazide als 81 02 0 7 7 * =tThe above-described method of Example G-1 proceeds first via the acid azide, as shown by the following isolation of the acid azide as 81 02 0 7 7 * = t

VV

- 20 - het monohydrochloride: aan een in een ijsbad af gekoelde oplossing van 3,0 g 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbonzuur-hydrazine in 60 ml 6n zoutzuur voegde men onder roeren druppelsgewijs in verloop van 30 minuten een oplossing van 3,0 g natriumnitriet in 10 ml water toe.The monohydrochloride: To a solution of 3.0 g of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazine in 60 ml of 6N hydrochloric acid, cooled in an ice bath, was added under stirring a solution of 3.0 g of sodium nitrite in 10 ml of water over a period of 30 minutes.

5 Vervolgens werd het reaktiemengsel nog 1 uur geroerd, waarbij men het reaktiemengsel tot kamertemperatuur liet opwarmen. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedurende 48 uren bij 25° C boven P2°5 een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 3,0 g 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) - 4 -pyr idaz ine-carbonzuur az ide-monohydrochloride, 10 smeltpunt > 300° C.The reaction mixture was then stirred for an additional 1 hour, allowing the reaction mixture to warm to room temperature. The separated solid was collected, washed with water and dried in a vacuum oven at 25 ° C over P2 ° 5 for 48 hours to obtain 3.0 g of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) - 4-pyridaz ine-carboxylic acid az ide monohydrochloride, 10 melting point> 300 ° C.

G-2. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - De onderstaande werkwijze beschrijft de bereiding van de bovengenoemde verbinding door omzetting van hydrazine met 6-(4-pyridinyl)-3(2H).-pyridazinon, de tautomere vorm van 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinon. Een mengsel van 10 g 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-15 pyridazinon en 70 ml hydrazine-hydraat werd gedurende 3 dagen op een stoombad verhit; de overmaat hydrazine werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het overblijvende residu werd met circa 300 ml methanol verwarmd en de vaste stof door filtreren verzameld. De vaste stof werd gevoegd bij de overeenkomstige vaste stof die verkregen werd bij een andere proef uitgaande 20 van 15,7 g 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinon en 21 ml hydrazine-hydraat; de gekombineerde vaste stof werd opgelost in waterige kaliumcarbonaat-oplos-sing en opnieuw neergeslagen door toevoeging van azijnzuur. Het neerslag werd gedurende 9 uren bij 40° C boven Ρ2°5 en vervolgens gedurende een nacht bij 80° C gedroogd. Nadat uit het KMR-spectrum was gebleken dat de vaste 25 stof nog azijnzuur bevatte, werd de vaste stof vervolgens gedurende 2 dagen bij 80° G in een vacuumoven gedroogd, onderverkrijging van 18 g (opbrengst 69 %) 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3.(.20) -pyridazinon, smeltpunt > 300° C.G-2. 4-Amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone - The method below describes the preparation of the above compound by reacting hydrazine with 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone, the tautomeric form of 6- (4-pyridinyl) -3-pyridazinone. A mixture of 10 g of 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -15 pyridazinone and 70 ml of hydrazine hydrate was heated on a steam bath for 3 days; the excess hydrazine was distilled off under reduced pressure. The remaining residue was heated with about 300 ml of methanol and the solid collected by filtration. The solid was added to the corresponding solid obtained in another test starting from 15.7 g of 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and 21 ml of hydrazine hydrate; the combined solid was dissolved in aqueous potassium carbonate solution and reprecipitated by adding acetic acid. The precipitate was dried at 40 ° C above °2 ° 5 for 9 hours and then overnight at 80 ° C. After the KMR spectrum showed that the solid still contained acetic acid, the solid was then dried in a vacuum oven at 80 ° G for 2 days, yielding 18 g (yield 69%) 4-amino-6- ( 4-pyridinyl) -3. (. 20) -pyridazinone, melting point> 300 ° C.

Additiezouten van 3-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4-amino-6-(4-pyridinyl)-30 3(2H)-pyridazinon in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-?3, het mengsel na gedeeltelijke verdamping af te koelen en het neergeslagen zout (het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout van 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -35 pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt in waterige oplossing bereid worden door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.Addition salts of 3-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone with acids are conveniently prepared by adding to a mixture of 1 g of 4-amino-6- (4-pyridinyl) -30 3 (2H) - pyridazinone in about 20 ml of aqueous methanol, add the respective acid, e.g. hydrogen chloride, methanesulfonic acid or sulfuric acid, to a pH of about 2 to 3, cool the mixture after partial evaporation and the precipitated salt (the hydrochloride, methanesulfonate or sulfate). Also, the addition salt of 4-amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -35 pyridazinone with lactic acid or hydrogen chloride can be conveniently prepared in aqueous solution by molar equivalent amounts of 4-amino-6- (4- pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and add lactic acid or hydrogen chloride.

G-3. 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon♦ 8102077 fr- 4 - 21 -G-3. 4-Amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone ♦ 8102077 fr- 4 - 21 -

Men bereidde 6,4 g van deze verbinding met een smeltpunt van 229°-235° C volgens de in Voorbeeld G-2 beschreven werkwijze onder toepassing van 12 g 2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en 100 ml hydrazine-hydraat; het door de omzetting verkregen materiaal werd herkristalliseert uit acetonitrile 5 onder toepassing van onkleurende houtskool.6.4 g of this compound having a melting point of 229 ° -235 ° C were prepared according to the procedure described in Example G-2 using 12 g of 2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) - pyridazinone and 100 ml hydrazine hydrate; the material obtained by the conversion was recrystallized from acetonitrile 5 using non-coloring charcoal.

Additiezouten van 4-amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4-amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, 10 tot een pH van circa 2-3 toe te voegen, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (respectievelijk het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook wordt het additiezout van 4-amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2h)-pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid in waterige oplossing door onder roeren aan water 15 molairequivalente hoeveelheden 4-amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.Addition salts of 4-amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone with acids are conveniently prepared by adding to a mixture of 1 g of 4-amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl ) -3 (2H) -pyridazinone in about 20 ml of aqueous methanol, add the respective acid, e.g. hydrochloric, methanesulfonic or sulfuric acid, 10 to a pH of about 2-3, cool the mixture after partial evaporation and precipitate salt (the hydrochloride, methanesulfonate or sulfate, respectively). Also, the addition salt of 4-amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2h) -pyridazinone with lactic acid or hydrogen chloride is suitably prepared in aqueous solution by stirring in water 15 molar equivalent amounts of 4-amino-2- add methyl 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and lactic acid or hydrogen chloride.

Volgens de in Voorbeeld G12 beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon toevoegt, verkrijgt men de 20 4-amino-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden G-4 t/m G-22.According to the method described in Example G12, but instead of adding 6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone, a molar equivalent of the corresponding 2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinone is obtained, the 20 4-amino-2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones of Examples G-4 to G-22.

G-4. 4-Amino-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-4. 4-Amino-6- (3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-5. 4-Amino-6-(2-methyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-5. 4-Amino-6- (2-methyl-4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-6. 4-Aino-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-6. 4-Aino-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-7. 4-Amino-6-(2-ethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-7. 4-Amino-6- (2-ethyl-4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

25 G-8. 4-Amino-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.25 G-8. 4-Amino-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-9. 4-Amino-2-ethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-9. 4-Amino-2-ethyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-10. 4-Amino-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-10. 4-Amino-2-isopropyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-ll. 4-Amino-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-ll. 4-Amino-2-n-propyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-12. 4-Amino-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-12. 4-Amino-2-isobutyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

30 G-13. 4-Amino-2-n.hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.30 G-13. 4-Amino-2-n-hexyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-14. 4-Amino-2-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-14. 4-Amino-2- (2-hydroxyethyl) -6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-15. 4-Amino-2-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-15. 4-Amino-2- (2-hydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-16. 4-Amino-2-(3-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-16. 4-Amino-2- (3-hydroxypropyl) -6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-l7. 4-Amino-2-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-17. 4-Amino-2- (4-hydroxybutyl) -6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

35 G-18. 4-Amino-2-methyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.35 G-18. 4-Amino-2-methyl-6- (3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-19. 4-Amino-2-methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-19. 4-Amino-2-methyl-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-20. 4-Amino-2-methyl-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-20. 4-Amino-2-methyl-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

G-21. 4-Amino-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon.G-21. 4-Amino-6- (3-ethyl-4-pyridinyl) -2-methyl-3 (2H) -pyridazinone.

G-22. 4-Amino-2-methyl-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.G-22. 4-Amino-2-methyl-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

81 0 2 0 7 7 %81 0 2 0 7 7%

/ V/ V

- 22 - ' Volgens de in Voorbeeld G-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-β-ΡΥ-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide gebruikt, verkrijgt men de overeen-5 komstige 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinonen (Voorbeelden G-23 t/m G-41) die in Voorbeelden G-4 .t/m G-22 werden verkregen.According to the method described in Example G1, a molar equivalent amount of the 2,3-dihydro in question is used instead of 2,3-dihydro-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide. -2-R-3-oxo-β-ΡΥ-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide, the corresponding 4-amino-6-PY-2-R-3 (2H) -pyridazinones are obtained (Examples G-23 through G-41) obtained in Examples G-4 through G-22.

G-42. 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon - Aan een op 0° C gehouden oplossing van 9,0 g natriumhydroxide in 130 ml water voegde men onder roeren druppelsgewijs 2,3 ml broom toe. Aan het waterige mengsel 10 voegde men onder roeren 8,0 g 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)- 4-pyridazinecarboxamide toe en verhitte het verkregen reaktiemengsel gedurende 4 uren op een stoombad. Het reaktiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en langzaam met 6N.zoutzuur aangezuurd; het verkregen zure mengsel werd nog 25 minuten geroerd. Het zure mengsel werd geneutraliseerd 15 met 10 %'s waterige kaliumbicarbonaatoplossing, waarna men het mengsel afkoelde. Het neerslag werd verzameld, gewassen, gedroogd, herkristalliseert uit acetonitrile, verzameld, gewassen met water en gedurende circa 15 uren in een vacuumoven bij 65° C boven P20j_ gedroogd onder verkrijging van 4-amino-2-methy1-6-(4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinon.G-42. 4-Amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone - To a solution of 9.0 g of sodium hydroxide in 130 ml of water kept at 0 ° C, 2.3 ml was added dropwise with stirring bromine. To the aqueous mixture 10, 8.0 g of 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide was added with stirring and the resulting reaction mixture was heated on a steam bath for 4 hours. . The reaction mixture was cooled to room temperature and slowly acidified with 6N hydrochloric acid; the resulting acidic mixture was stirred for an additional 25 minutes. The acidic mixture was neutralized with 10% aqueous potassium bicarbonate solution and the mixture was cooled. The precipitate was collected, washed, dried, recrystallized from acetonitrile, collected, washed with water and dried over P2 O4 in a vacuum oven at 65 ° C for about 15 hours to give 4-amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl ) -3 (2H) -pyridazinone.

20 Volgens de in Voorbeeld G-42 beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.V. 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-(4-pyridinyl)-4-pyridazinecarboxamide een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2,3-dihydro-3-oxo- 6-PY-2-R-4-pyridazinecarboxamide gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige, in Voorbeelden G-4 t/m G-22 bereide 4-amino-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinonen 25 (Voorbeelden G-43 t/m G-61).According to the method described in Example G-42, however, using i.p.V. 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6- (4-pyridinyl) -4-pyridazinecarboxamide a molar equivalent amount of the corresponding 2,3-dihydro-3-oxo-6-PY-2-R-4 pyridazine carboxamide, the corresponding 4-amino-6-PY-2-R-3 (2H) -pyridazinones prepared in Examples G-4 to G-22 are obtained (Examples G-43 to G- 61).

H. 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen.H. 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinones.

H-l 4,5-Pihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - Een mengsel van 2,4 g 4-OXO-4-(4-pyridinyl)butanitrile [tf-oxo-Y -(4-pyridinyl)butyroni-trile], 1,96 g hydrazinesulfaat, 100 ml absolute ethanol en 100 ml water 30 werd gedurende een nacht (circa 15 uren) onder roeren gerefluxeerd. Het reaktiemengsel werd onder verlaagde druk verhit ter verwijdering van het mengsel van oplosmiddelen. Het overblijvende residu werd opgenomen in water en gefiltreerd. Het filtraat. werd geneutraliseerd met 10 %'s waterige natrium-bicarbonaatoplossing; er scheidde zich een gele vaste stof af. De vaste 35 stof werd verzameld, gewassen met water en gedurende 4 uren onder verlaagde druk boven P2°5 gedroogd. Het kernmagnetisch resonantiespëctrum (kmr) en het massaspectrum van deze vaste stof bleken in overeenstemming te zijn met die van het gewenste produkt maar uit deze spectra bleek de aanwezigheid van sporen hoeveelheden verontreinigingen. Vervolgens werd de vaste stof 8102077 - 23 - herkristalliseerd uit absolute ethanol en gedurende een nacht onder verlaagde druk boven P2°5 5edroo9^f onder verkrijging van 0,9 g 4,5-dihydro- 6-(4-pyridinyl)-3)2H)-pyridazinon, smeltpunt 185°-187° C, in de vorm van goudkleurige kristallen, welke verbinding tautomeer is met 4,5-dihydro-5 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol.Hl 4,5-Pihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone - A mixture of 2.4 g of 4-OXO-4- (4-pyridinyl) butanitrile [tf-oxo-Y - (4 pyridinyl) butyronitrile], 1.96 g of hydrazine sulfate, 100 ml of absolute ethanol and 100 ml of water were refluxed overnight (about 15 hours) with stirring. The reaction mixture was heated under reduced pressure to remove the solvent mixture. The remaining residue was taken up in water and filtered. The filtrate. was neutralized with 10% aqueous sodium bicarbonate solution; a yellow solid separated. The solid was collected, washed with water and dried over P2 ° 5 under reduced pressure for 4 hours. The nuclear magnetic resonance spectrum (kmr) and the mass spectrum of this solid were found to be in agreement with that of the desired product, but these spectra showed the presence of trace amounts of impurities. Then, the solid 8102077-23 - was recrystallized from absolute ethanol and overnight under reduced pressure above P2 ° 5 5 to yield 0.9 g of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3). 2H) -pyridazinone, melting point 185 ° -187 ° C, in the form of gold-colored crystals, which compound is tautomeric with 4,5-dihydro-5- 6- (4-pyridinyl) -3-pyridazinol.

De bovenbeschreven reaktie kan ook worden uitgevoerd onder toepassing van een molairequivalente hoeveelheid hydrazine-dihydrochloride of hydra-zine-di(methaansulfonaat) i.p.v. hydrazine-sulfaat.The above reaction may also be carried out using a molar equivalent amount of hydrazine dihydrochloride or hydrazine di (methanesulfonate) instead of hydrazine sulfate.

Additiezouten van 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-(2H)pyridazinon met 10 zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (respectievelijk het hydrochloride, methaan-15 sulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook wordt het additiezout met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.Addition salts of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) - (2H) pyridazinone with 10 acids are conveniently prepared by adding to a mixture 1 g of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H ) -pyridazinone in about 20 ml of aqueous methanol, add the respective acid, e.g. hydrogen chloride, methanesulfonic acid or sulfuric acid, to a pH of about 2-3, cool the mixture after partial evaporation and the precipitated salt (respectively the hydrochloride, methane-15 sulfonate or sulfate). Also, the addition salt with lactic acid or hydrogen chloride is suitably prepared in aqueous solution by adding molar equivalent amounts of 4,5-dihydro-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone and lactic acid or hydrogen chloride with stirring to water.

Volgens de in Voorbeeld H-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 20 i.p.v. 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanitrile een molairequivalente hoeveeheid van het overeenkomstige 4-oxo-4-PY-butanitrile gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden H-2 t/m H-6.According to the process described in Example H1, but using a molar equivalent amount of the corresponding 4-oxo-4-PY-butanitrile instead of 4-oxo-4- (4-pyridinyl) butanitrile, the corresponding 4.5- dihydro-6-PY-3 (2H) -pyridazinones from Examples H-2 to H-6.

H-2. 4,5-Dhydro-6-(3-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon.H-2. 4,5-Dhydro-6- (3-pyridinyl) -3- (2H) -pyridazinone.

25 H-3. 4,5-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.25 H-3. 4,5-Dihydro-6- (2-methyl-3-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone.

H-4. 4,5-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon.H-4. 4,5-Dihydro-6- (5-methyl-3-pyridinyl) -3- (2H) -pyridazinone.

H-5. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.H-5. 6- (3-Ethyl-4-pyridinyl) -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone.

H-ö. 4,5-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(1H)-pyridazinon.H-ö. 4,5-Dihydro-6- (2,6-dimethyl-4-pyridinyl) -3 (1H) -pyridazinone.

De geschiktheid van de verbindingen volgens formule (1), waarin R' 30 R" is en R een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep, d.w.z. 2-R- 4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinonen, en zouten hiervan als cardiotonische middelen, blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaard-beproevingsmethoden? zo veroorzaken deze verbindingen een aanzienlijke toename in de contractie-kracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten. Ge-35 detailleerde beschrijvingen van deze beproevingsmethoden worden gegeven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.The suitability of the compounds of formula (1), wherein R '30 is R "and R is a lower alkyl group or a lower hydroxyalkyl group, ie 2-R-4-R" -6-PY-3 (2H) -pyridazinones, and salts thereof as cardiotonic agents, does their efficacy show in standard pharmacological test methods? thus, these compounds cause a significant increase in the contraction force of the isolated atrial and papillary muscle of cats. Detailed descriptions of these test methods are given in U.S. Pat. No. 4,072,746.

8102077 7 *- - 24 -8102077 7 * - - 24 -

Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde hartboe-zems en papillairspier van katten, bleken de 2-R-4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazi-nonen en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren in doses van 30, 100 en/of 300 jag/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen 5 meer dan 25 %, in de papillairspierkracht en/of een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterhart-boezem te veroorzaken, terwijl een geringere toename in de contractiesnel-heid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Bij onderzoek volgens deze methode in de bovengenoemde doses bleken bijvoorbeeld de in Voorbeelden 10 G-2 en G-3 bereide voorkeursverbindingen volgens formule (le) een toename van circa 30 % tot meer dan 200 % in de papillairspierkracht en/of de contractiekracht van de rechterhartboezem te bewerkstelligen. Bij onderzoek volgens deze methode in de bovengenoemde doses bleken de in Voorbeelden C-3, D.-l en E-2 bereide verbindingen volgens formules (la), (lc) en (ld) 15 een toename van 28 - 72 % in de papillairspierkracht en/of de contractiekracht van de rechterhartboezem te bewerkstelligen.Testing according to the above test with isolated atria and papillary muscle of cats, the 2-R-4-R "-6-PY-3 (2H) -pyridazines and pharmaceutically acceptable addition salts thereof were found with acids in doses of 30 , 100 and / or 300 jag / ml cause a significant increase, that is, more than 25%, in the papillary muscle strength and / or a significant increase, that is, more than 25%, in the contraction force of the right heart atrium , while causing a smaller increase in the rate of contraction of the right atrium, For example, when investigated by this method at the above doses, the preferred compounds of formula (le) prepared in Examples 10 G-2 and G-3 were found to increase by about 30 to achieve more than 200% in the papillary muscle strength and / or the contraction strength of the right atrial chest When tested by this method at the above doses, the compounds prepared in Examples C-3, D.-1 and E-2 were found to be formulas (1a), (1c) and (1d) 15 effect a 28 - 72% increase in papillary muscle strength and / or right heart atrial contraction.

Bij onderzoek volgens de proef met verdoofde honden bleken de verbindingen volgens formule (le) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten - hiervan met een zuur, bij intraveneuze toediening in doses van 1,0, 3,0 20 en/of 10 mg/kg, een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, en wel 25 % of meer, met geringe veranderingen in de hartslag en bloeddruk. Zo bleek bijvoorbeeld een voorkeursverbinding, namelijk de verbinding van Voorbeeld G-2, bij onderzoek volgens deze methode in de bovengenoemde doses een toename van 46 % of meer in de contractie-25 kracht en een geringe verandering in de hartslag en de bloeddruk te veroorzaken .In studies in the anesthetized dog experiment, the compounds of formula (le) and pharmaceutically acceptable addition salts - of these with an acid, when administered intravenously at doses of 1.0, 3.0 and / or 10 mg / kg, were found to be an important cause an increase in the contraction force of the heart, by 25% or more, with minor changes in heart rate and blood pressure. For example, a preferred compound, namely the compound of Example G-2, was found to cause an increase of 46% or more in the contraction force and a slight change in heart rate and blood pressure when tested by this method in the above doses.

In de praktijk worden de cardiotonisch actieve verbindingen van de uitvinding normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid • van doseringsvormen toegediend.In practice, the cardiotonically active compounds of the invention are normally administered orally or parenterally in a wide variety of dosage forms.

30 Vaste preparaten voor orale toediening van de cardiotonisch actieve verbindingen van de uitvinding zijn onder meer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten 35 kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke,Solid preparations for oral administration of the cardiotonically active compounds of the invention include pressed tablets, pills, powders and granules. In these solid preparations, at least one of the active compounds is mixed with at least one inert diluent such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. In addition to inert diluents, these preparations may also contain other materials, for example lubricants such as magnesium stearate, talc and the like,

Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder andere farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke Inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloei- 8102077 - 25 - bare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoet-makende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook 5 capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de actieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing conventional inert diluents such as water and liquid paraffin. In addition to inert diluents, these preparations may also contain auxiliary agents such as wetting and suspending agents, sweetening agents, flavor and / or fragrance imparting agents and preservatives. According to the invention, the orally administered compositions also comprise 5 capsules of absorbable material, such as gelatin, containing the active compound, whether or not in combination with a diluent.

Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeer-10 media zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen.Compositions of the invention to be administered parenterally include sterile aqueous, aqueous-organic and organic solutions, suspensions and emulsions. Examples of organic solvents or suspending media are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. These preparations may also contain auxiliary substances such as stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents.

De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld 15 door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting.The present compositions can be sterilized, for example, by filtering through a bacteria retaining filter, by incorporating sterilizing agents into the compositions, by irradiation or by heating.

De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.The formulations can also be prepared in the form of sterile solid materials which can be dissolved in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use.

20 Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaam-25 heid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt.The percentage of active ingredient in the composition and the method of increasing cardiac contraction can be varied to obtain an appropriate dose. The dose administered to a particular patient varies depending on the mode of administration, the duration of treatment, the size, build and condition of the patient, the efficacy of the active component concerned and the response of the patient.

Een doelmatige dosis van de actieve component kan dus door de behandelende geneesheer op grond van de hierboven genoemde factoren bepaald worden.Thus, an effective dose of the active component can be determined by the treating physician based on the above factors.

81 02 0 7 781 02 0 7 7

Claims (8)

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin PY een 4-pyridinylgroep of 3-pyridinylgroep is.Compounds according to claim 1, wherein PY is a 4-pyridinyl group or 3-pyridinyl group. 3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R een waterstofatoom, methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep is. 4. 4-Amino-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. 5. 4-Amino-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon of een farmaceu-15 tisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.Compounds according to claim 1 or 2, wherein R is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group or 2-hydroxyethyl group. 4. 4-Amino-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with an acid. 5. 4-Amino-2-methyl-6- (4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinone or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with an acid. 6. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridazinonen, met het kenmerk dat men 3(2H)-pyridazinonen volgens formule (1), waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent (en), R een waterstofatoom, lage alkylgroep of lage hydroxy- 20 alkylgroep en R' een aminogroep is, bereidt, door: a) omzetting van een 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon met hydrazine, b) omzetting van een 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxamide met een verbinding die in staat is een carbamylgroep in een aminogroep om te zetten, of 25 c) omzetting van een 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarbonzuur-hydrazide met een verbinding die in staat is een carbonzuur-hydrazide om te zetten in een aminogroep, en desgewenst omzetting van een verkregen vrije base in een additiezout hiervan met een zuur.6. Process for the preparation of new pyridazinones, characterized in that 3 (2H) -pyridazinones according to formula (1), wherein PY has a 4- or 3-pyridinyl group or a 4- or 3-pyridinyl group with 1 or 2 lower alkyl groups as substituent (s), R is a hydrogen atom, lower alkyl group or lower hydroxyalkyl group and R 'is an amino group prepared by: a) reacting a 2-R-6-PY-3 (2H) -pyridazinone with hydrazine, b) reaction of a 2,3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazine carboxamide with a compound capable of converting a carbamyl group to an amino group, or c) conversion of a 2 3-dihydro-2-R-3-oxo-6-PY-4-pyridazinecarboxylic acid hydrazide with a compound capable of converting a carboxylic acid hydrazide into an amino group, and optionally converting a obtained free base into a addition salt of this with an acid. 7. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridazinonen, met het kenmerk dat men verbindingen bereidt volgens formule (1), waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en), R een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep en R' een carbamylgroep, carboxygroep, aminocarbamylgroep 35 of lage carbalkoxygroep voorstelt, door omzetting van een didaag alkyl)-hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaat met een hydrazinezout volgens formule R-NHNH„.nH An, waarin n de waarde 1 of 2 en x de waarde 1, 2Process for the preparation of new pyridazinones, characterized in that compounds are prepared according to formula (1), wherein PY is a 4- or 3-pyridinyl group or a 4- or 3-pyridinyl group with 1 or 2 lower alkyl groups as substituent (s) , R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower hydroxyalkyl group and R 'represents a carbamyl group, carboxy group, aminocarbamyl group or low carbaloxy group, by reacting a diday alkyl) -hydroxy [2-oxo-2-PYethyl] methanedicarboxylate with a hydrazine salt of formula R-NHNH-.nH An, where n is the value 1 or 2 and x is the value 1, 2 6 X of 3 bezit en An een anion van een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur voorstelt, onder verkrijging van een verbinding waarin R' een 8102077 * - 27 - lage carbalkoxygroep is,desgewenst omzetting van de verkregen verbinding, waarin R' een lage carbalkoxygroep is, met een hydrazine-hydraat of water-vrij hydrazine onder verkrijging van een verbinding waarin R' een amino-carbamylgroep is, desgewenst omzetting van een verkregen verbinding, waar-5 in R' een lage carbalkoxygroep is, met ammoniak onder verkrijging van een verbinding waarin R' een carbamylgroep is, of hydrolyse van een verkregen verbinding, waarin R* een lage carbalkoxygroep is, onder verkrijging van een verbinding waarin R' een carboxygroep is, en desgewenst omzetting van een verkregen verbinding, waarin R' een carboxygroep is, met een chlorerings-10 middel onder vorming van een zuurchloride en omzetting van het zuurchloride met ammoniak onder vorming van een verbinding waarin R' een carbamylgroep is, en desgewenst omzetting van een verkregen vrije base in een additie-zout hiervan met een zuur.6 has X or 3 and An represents an anion of a strong mineral acid or an organic sulfonic acid, yielding a compound in which R 'is a 8102077 * - 27 - low carbaloxy group, optionally converting the resulting compound, in which R' is a low carbalkoxy group, with a hydrazine hydrate or anhydrous hydrazine to give a compound in which R 'is an amino-carbamyl group, optionally conversion of a obtained compound, where-5 in R' is a low carbaloxy group, with ammonia to give a compound in which R 'is a carbamyl group, or hydrolysis of a obtained compound, in which R * is a low carbaloxy group, to obtain a compound in which R' is a carboxy group, and optionally conversion of a obtained compound, in which R 'is a carboxy group with a chlorinating agent to form an acid chloride and reacting the acid chloride with ammonia to form a compound wherein R 'is a carbamyl group, and if desired, conversion of a obtained free base to an addition salt thereof with an acid. 8. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen 15 van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en een actief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonische verbinding volgens conclusies 1-5, waarin R1 geen carboxygroep is, en R geen waterstof is wanneer R* een lage carbalkoxygroep is, bevat.8. Cardiotonic composition for increasing the contraction capacity of the heart, comprising a pharmaceutically acceptable inert carrier and an active ingredient, characterized in that the active ingredient composition is an effective amount of a cardiotonic compound according to claims 1-5, wherein R1 is not a carboxy group, and R is not hydrogen when R * is a low carbaloxy group. 9. Di(laag alkyl) hydroxy[2-oxo-2-PY-ethyl]methaandicarboxylaten vol gens formule (2) en additiezouten hiervan met zuren, in welke formule PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt en R^ een lage alkylgroep is. 8102077 IiS 874-213 Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug Ine. te New York, New York, Verenigde Staten van Amerika . , - · . .· -*'·' i!! . · -O N-N - i pi R' py_/v >=o py—Λ Λ—°H N-N ^- II-N H (1)' ' (IA)9. Di (lower alkyl) hydroxy [2-oxo-2-PYethyl] methane dicarboxylates according to formula (2) and addition salts thereof with acids, in which formula PY has a 4- or 3-pyridinyl group or a 4- or 3- pyridinyl group having 1 or 2 lower alkyl groups as substituent (s) and R 1 is a lower alkyl group. 8102077 IiS 874-213 Ned. - Appendix 4 Sterling Drug Ine. in New York, New York, United States of America. , - ·. . - * '·' i !! . -O N-N - i pi R 'py_ / v> = o py — Λ Λ— ° H N-N ^ - II-N H (1)' '(IA) 8 COOR PY-C-CH,-C-OHA Ul .. 2 ^00R^ 81020778 COOR PY-C-CH, -C-OHA Ul .. 2 ^ 00R ^ 8102077
NL8102077A 1980-04-28 1981-04-28 NEW PYRIDAZINONES, METHOD OF PREPARING THE SAME AND CARDIOTONIC PREPARATIONS. NL8102077A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/144,697 US4304776A (en) 1980-04-28 1980-04-28 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
US14456380 1980-04-28
US06/144,563 US4305943A (en) 1980-04-28 1980-04-28 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US14469780 1980-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8102077A true NL8102077A (en) 1981-11-16

Family

ID=26842118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8102077A NL8102077A (en) 1980-04-28 1981-04-28 NEW PYRIDAZINONES, METHOD OF PREPARING THE SAME AND CARDIOTONIC PREPARATIONS.

Country Status (16)

Country Link
AR (1) AR230279A1 (en)
AU (1) AU6972481A (en)
DE (1) DE3116861A1 (en)
DK (1) DK186681A (en)
ES (1) ES501665A0 (en)
FI (1) FI811304L (en)
FR (1) FR2481284A1 (en)
GB (1) GB2075500B (en)
IL (1) IL62675A0 (en)
IT (1) IT1137568B (en)
LU (1) LU83322A1 (en)
NL (1) NL8102077A (en)
NO (1) NO811420L (en)
NZ (1) NZ196844A (en)
PT (1) PT72935B (en)
SE (1) SE8102660L (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2529891A1 (en) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets PYRIDYL-3 ALCOXY-5 PYRAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND THERAPEUTIC APPLICATION

Also Published As

Publication number Publication date
DE3116861A1 (en) 1982-01-14
GB2075500B (en) 1984-06-06
NO811420L (en) 1981-10-29
IT1137568B (en) 1986-09-10
IT8121385A0 (en) 1981-04-27
FR2481284A1 (en) 1981-10-30
DK186681A (en) 1981-10-29
SE8102660L (en) 1981-10-29
AR230279A1 (en) 1984-03-01
NZ196844A (en) 1984-04-27
PT72935A (en) 1981-05-01
FI811304L (en) 1981-10-29
IL62675A0 (en) 1981-06-29
ES8301964A1 (en) 1983-01-01
GB2075500A (en) 1981-11-18
ES501665A0 (en) 1983-01-01
PT72935B (en) 1982-04-12
LU83322A1 (en) 1981-12-01
AU6972481A (en) 1981-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192202C (en) 2 (1H) -pyridinone derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives.
FR2479224A1 (en) DIAMINO-PYRIDINES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INTERMEDIATES AND CARDIOTONIC AGENTS
JPS6032630B2 (en) Pyridinyl-2(1H)-pyridinone, its production method, and cardiotonic agent comprising the same
NL8004815A (en) NEW PYRIDAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE PYRIDAZINE DERIVATIVES.
US4504482A (en) [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
NL8102077A (en) NEW PYRIDAZINONES, METHOD OF PREPARING THE SAME AND CARDIOTONIC PREPARATIONS.
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
EP0056260A1 (en) Pyridinyl-substituted-benz imidazole derivatives and preparation
US4305943A (en) 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
NL8006824A (en) NEW PYRIDIN DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS.
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
LU83840A1 (en) 1,2-DIHYDRO-5 (PYRIDINYL) NICOTINAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS CARDIOTONIC AND INTERMEDIATE AGENTS .;
US4362734A (en) 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
CA1166254A (en) 4-substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use
NL192109C (en) Crystalline iminium salts, process for their preparation, cardiotonic preparations containing these salts, and their use for the preparation of bypiridinone derivatives.
NL8103362A (en) NEW PYRIDINYL AMINOPHENOLS, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND CARDIOTONIC PREPARATIONS.
LU83251A1 (en) IMIDAZO (4,5-B) PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS CARDIOTONIC AGENTS
BE884859A (en) 6- (PYRIDINYL) -3 (2H) PYRIDAZINONES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
EP0055453A2 (en) 5-(Pyridinyl)-benzimidazole derivatives and preparation
US4366319A (en) Process for preparing 5-(pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-ones
US4362735A (en) 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
JPH0250903B2 (en)
NL8105204A (en) (PYRIDINYL) BENZENE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND CARDIOTONIC PREPARATIONS.
JPS61204183A (en) Cardiac stimulant 1,6-naphthylidine-2(1h)-ones and manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed