DE3107280A1 - Verfahren zur herstellung von 5-cyan-(3,4'-bipyridin)-6(1h)-on - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-cyan-(3,4'-bipyridin)-6(1h)-on

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DE3107280A1 DE19813107280 DE3107280A DE3107280A1 DE 3107280 A1 DE3107280 A1 DE 3107280A1 DE 19813107280 DE19813107280 DE 19813107280 DE 3107280 A DE3107280 A DE 3107280A DE 3107280 A1 DE3107280 A1 DE 3107280A1
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Description

STERLING DRUG INC., NEW YORK/USA
Case 3686 A
Verfahren zur Herstellung von 5-Cyan-/ 3,4'-bipyridin_7-
6(1H)-on
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Cyan-/ 3,4'-bipyridin_7-6(1H)~pyridinon direkt aus 4-Picolin.
US 4 004 012 zeigt zwei Methoden zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-OXO-5-(pyridinyl)-nicotinonitrilen, und die Umwandlung durch Hydrolyse in die entsprechenden Nicotinamide, eine Methode zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo~5-(pyridinyl)-nicotinamiden
und nacheinander die Umwandlung der Nicotinamide in die entsprechenden 3-Aminoverbindungen. Diese Methoden werden strukturell in den Spalten 3 und 4 von US 4 004 012 dargestellt. Zwei Methoden werden beschrieben zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitrilen (III der PS), d.h.
1. durch Reaktion von <JL- (Pyridinyl)-ß- (R1R3N)-acrolein (II in der PS) mit 06-Cyan-acetamid in der Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise eines Alkali-niedrigalkoxids, z.B. Natriummethoxid oder A'thanol; und
2. durch Erwärmen von 06-(Pyridinyl)-malonaldehyd mit 06-Cyanacetamid in Anwesenheit eines katalytischen Kondensationsmittels, vorzugsweise von Morpholin oder Piperidin und/oder seinem Acetat.
/©529
Wie im Beispiel A-1 in dem gemeinsamen Absatz der Spalten 9 und 10 von US 4 004 012 gezeigt, wird das Produkt bei der Methode 1 als eeLn Natriumsalz gewonnen, umkristallisiert und anschließend durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure in 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitril umgewandelt. Ebenfalls beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinamiden durch Reaktion von oC-(Pyridinyl)-ß-, (R1R2N)-acrolein mit Malonamid.
Das kürzlich veröffentlichte Referat / "Current Abstracts of Chemistry", Vol. 74, Issue 814, Item 285573, 1979_7 einer polnischen Veröffentlichung j_ Nantkanomirski und Kaczmarek, Polish J. Pharmacol. Pharmacy 30(5), 707-12 (1978)_7 zeigt u.a. die Reaktion von 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-acrolein /"gleich wie ß-(Dimethylamine)-oC-(4-pyridinyl)-acrolein_7 mit Malononitril in Anwesenheit von Natriummethoxid in Methanol zur Bildung von 2-Methoxy-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
Arnold /~Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 863, 868 (1963)J zeigt die Herstellung von ß-Dimethylamino-o£-(4-pyridinylacrolein nach drei verschiedenen Methoden:
a) Formylierung von 4-Picolin mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid;
b) Formylierung von 4-Picolin mit Dimethylformamid und Phosgen in Chloroform; und
c) Formylierung von 4-(2-Dimethylaminovinyl)-pyridin mit Dimethylformamid und Phosgen in Chloroform.
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur direkten Umwandlung von 4-Picolin in 5-Cyano-/~3,4'-bipyridin_7-6(1H)-on durch Reaktion von 4-Picolin unter etwa 30°C mit mindestens drei Moläquivalenten eines anorganischen Säurehalogenids pro Mol 4-Picolin und überschüssigem Dimethylformamid, Umsetzung in Lösung des nichtisolierten resultierenden N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl) -
2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalzes (nach Zusatz des Reaktionsgemischs zu kalten Wasser, Einstellen des pH-Werts auf etwa 8,0 und Abfiltrieren der ausgefällten anorganischen kationischen Salze) mit überschüssigem <v£--Cyan-acetamid und mindestens drei Moläquivalenten Base und anschließendes Isolieren von 5-Cyan-/ 3,4'-bipyridin_7-6(1H)-on in Form der freien Base (nach dem Neutralisieren) oder in Form seines anorganischen kationischen Salzes.
Die Erfindung betrifft das Verfahren, das die Stufen umfaßt der Reaktion von 4-Picolin unter etwa 3O°C, vorzugsweise etwa 20 bis 25°C, mit mindestens 3 Moläquivalenten eines anorganischen Säurehalogenids, vorzugsweise von Phosphoroxychlorid, pro Mol 4-Picolin und überschüssigem Dimethylformamid, Zusatz des Reaktionsgemischs zu kaltem Wasser und Einstellen des pH-Werts auf etwa 8,0, während die Temperatur unter etwa 30°C, vorzugsweise unter 25°C gehalten wird, Abfiltrieren der ausgefällten anorganischen kationischen Salze, Behandeln des wässrigen Filtrats, das N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalz enthält, mit einem Überschuß von ot-Cyan acetamid und mindestens 3 Moläquivalenten Base, wobei man die Temperatur weiterhin unter etwa 30°Cr vorzugsweise unter 25°C hält, und anschließendes Isolieren von entweder 5-Cyan -/ 3,4'-bipyridin_7-6(1H)-on als sein anorganisches kationisches Salz oder nach dem Neutralisieren in seiner freien Basenform. Das resultierende 5-Cyan -/~3,4'-bipyridin_7-6(1H)-on ist nützlich als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von Amrinon, nämlich 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, alternativ bezeichnet als 5-Amino-,/ 3,4 '-bipyridin_7~6 (1H)-on, supra. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche, worin die angegebenen Temperaturen unter 25 C liegen, Phosphoraxychlorid als das anorganische Säurehalogenid verwendet wird, und die pH-Wert-Einstellung auf etwa 8,0 erfolgt, unter Verwendung von wässriger Natriumhydroxidlösung, wobei Natriumchlorid als anorganisches kationisches Chlorid resultiert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren weist den Vorteil auf, daß man nicht zunächst das bisher verwendete Zwischenprodukt zur Herstellung der Produkte, d.h. 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on oder ß-Dimethylamino- au-(4-pyridinyl)-acrolein herstellen, isolieren und reinigen muß.
Die Art und Weise der Herstellung und die Verwendung der Erfindung wird im folgenden allgemein beschrieben, so daß der Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie diese anwenden und durchführen kann.
Ein wichtiges Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, die Temperatur unter etwa 30 C, vorzugsweise bei 20-25 C während der Bildung des anorganischen kationischen Salzes von 5-Cyan -[_ 3,4 ' -bipyridin_/-6 (1H) -on zu halten. Zwar ist Phosphoroxychlorid das bevorzugte anorganische Säurechlorid, das bei dein Verfahren verwendet wird, jedoch können auch andere derartige Säurechloride verwendet werden, wie Phosgen, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Carbonyldibromid, Thiophosgen und dgl.; Phosphoroxychlorid ist vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens bevorzugt. Wässrige Natriumhydroxidlösung wurde bevorzugt als Base verwendet, die für die Reaktion von N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_/-N-methylmethaniminiumsalz und o6-Cyanacetamid zur Herstellung des anorganischen kationischen Salzes (Natriumsalz unter Verwendung von NaOH) benötigt wird, jedoch kann auch jegliches andere anorganische basische Mittel verwendet werden, das geeignet ist zur Erzielung eines pH-Wertbereiches von etwa 10 bis 14, vorzugsweise 12 bis 13, z.B. Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dgl. Bevorzugt wird ein etwa 50 % molarer Überschuß an oO -Cyanacetamid zur Erzielung bester Ausbeuten verwendet, jedoch kann auch ein niedriger molarer Überschuß von etwa 30 bis 35 1 verwendet werden; selbstverständlich kann ein größerer Überschuß an c£-Cyanacctamid verwendet werden, jedoch ohne besonderen Vorteil. Vorzugsweise worden etwa C bis IO Volumen Dimethyl formamid pro
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Volumen 4-Picolin verwendet; jedoch zeigte es sich, daß die Reaktion zufriedenstellend verläuft mit so wenig wie etwa 5 Volumen Dimethylformamid pro Volumen 4-Picolin. Mehr Dimethylformamid, nämlich bis zu etwa 15 bis 20 oder mehr Volumen Dimethyl formamid pro Volumen 4-Picolin können verwendet werden, jedoch ergibt sich kein besonderer Vorteil im Hinblick auf einen geringeren Überschuß.
Das Produkt, 5-Cyan-/~3,4'-bipyridin_7~6(1H)-on als sein anorganisches kationisches Salz, nämlich Natriumsalz bei Verwendung von Natriumhydroxid als Base, wird zweckmäßig und vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren isoliert. Das kationische Salz aus dem Produkt wird leicht in Wasser gelöst, und wird in Lösung neutralisiert durch Zusatz von Säure, vorzugsweise Essigsäure, auf einen schwach sauren pH-Wert, nämlich etwa 5,0 bis 6,5, vorzugsweise etwa 6,0 bis 6,5.
Die Isolierung von N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalz aus dem Reaktionsgemisch nach seiner Zugabe zu kaltem Wasser, das Einstellen des pH-Werts auf und die Entfernung der ausgefällten anorganischen kationischen Salze sind im nachfolgenden gezeigt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
5-Cyan -£~3, 4 ' -bipyridin_?-6 (11I) -on
Zu 550 ml Dimethylformamid, gekühlt in einem Eisbad, wurden tropfenweise unter Rühren während 2 h 420 g (2,75 Mol) Phosphoroxychlorid gefügt, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurd:> Unter kontinuierlichem Kühlem unter 25°C wurden 85 g (0,91 Mol) 4-Picolin zugetropft. Nach dem beendeten Zusatz von 4-Picolin
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wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die maximale Temperatur betrug 3O°C. Diese Lösung wurde durch einen Tropf trichter zu 1,8 eisgekühltem Wasser gefügt, was eine maximale Temperatur von 20°C erlaubte. Unter kontinuierlichem Kühlen und Rühren wurde der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von 1,10 1 35 % wässriger Natriumhydroxidlösung auf 8,0 eingestellt, wobei eine maximale Temperatur von 25°C erlaubt wurde. Hatte der pH-Wert 6-7 erreicht, so ergab sich eine schwere, jedoch rührbare Ausfällung anorganischer Salze (wahrscheinlich ein Gemisch von Natriumchlorid und Natriumdihydrogenphosphat). Nachdem der pH-Wert 8 erreicht hatte, wurde das Reaktionsgemisch auf 10°C gekühlt, und der Feststoff wurde. durch Filtrieren gesammelt. Der Filterkuchen aus anorganischen Salzen wurde sorgfältig trockengepreßt und wurde anschließend nacheinander mit 200 ml eiskaltem Wasser und 150 ml kaltem Äthanol gewaschen. Das Filtrat, das in einem 5 1-Kolben vorlag und in Lösung N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalz (voraussichtlich ein Gemisch von Chlorid und Dihydrogenphosphat) enthielt, wurde auf 15 bis 20 C erwärmt, und zu der warmen Lösung wurden in einer Portion 132 g (1,57 Mol) o£-Cyanacetamid gefügt, gefolgt vom Zusatz von 225 ml 35 % Natriumhydroxid während 1 h. Die Temperatur durfte 25°C nicht überschreiten. Nach etwa 20 Min. während des Zusatzes fiel das Natriumsalz des Produkts aus. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktion weitere 2 h gerührt, auf 1O°C gekühlt, mit 1 1 kaltem Äthanol verdünnt und filtriert. Die Zugabe von Äthanol schien die Filtrationsgeschwindigkeit zu erhöhen. Das wässrige Filtrat wurde beiseite gesetzt, bevor der Filterkuchen mit Äthanol frei von der gelben Farbe gewaschen wurde. Der Filterkuchen wurde anschließend mit Äther gewaschen, um einiges Äthanol zu entfernen. Das fast weiße Natriumsalz des Produkts wurde in 2,0 1 von 55°C gelöst; der pH des Wassers inder I&ang wurde arschliei3enä durch tropfenweisen Zusatz von Essigsäure auf 6,0 eingestellt, und os wurde auf 10 C gekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde gesammelt, und c]er Filterkuchen wurde nacheinander mit 100 ml kaltem Wasser, 100 ml Äthanol und 200 ml Äther gewaschen. Das
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hellbeige Pulver wurde bei 55 0C im Vakuum während 20 h getrocknet, unter Bildung von 104,0 g 5-Cyan -/"3,4'-bipyridin_7-6(1H)-on vom Fp. >3OO°C. Das kirschrote wässrige Filtrat, das beiseite gesetzt worden war, wurde durch tropfenweisen Zusatz von Essigsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt. Die Lösung wurde mit dem vorstehenden Produkt angeimpft, auf 10°C gekühlt, und die Ausfällung wurde gesammelt. Der Filterkuchen wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 55°C während 20 h getrocknet, unter Bildung eines weiteren Teils von 21,5 g 5-Cyan-/ 3,4'-bipyridin_7~6(1H)-on vom Fp, > 3000C. Die Gesamtausbeute betrug 125,5 g und war auf 70,3 % angestiegen.
Beispiel 2
N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalz
In einem weiteren Ansatz nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde das vorstehend im Titel angegebene Zwischenprodukt-Iminiumsalz aus einer Probe des wässrigen Filtrats vom pH-Wert 8 nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze (voraussichtlich ein Gemisch von Natriumchlorid und Natriumdihydrogenphosphat) wie folgt isoliert: Ein 300 ml Anteil des wässrigen Filtrats wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit sechs 500 ml Anteilen Ä'thylacetat aufgeschlämmt (wobei das Lösungsmittel jeweils dekantiert wurde), und der verbleibende Rückstand wurde an einem Rotationsverdampfer bei 50°C abgestreift, unter Bildung eines viskosen Materials von 8,5 g N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_7-N-methylmethaniminiumsalz (voraussichtlich hauptsächlich Chlorid plus etwas Dihydrogenphosphat), dessen NMR mit der zugeordneten Struktur im Einklang steht. Dieses viskose Material wurde unter Hochvakuum gesetzt und wurde auf einem Wasserbad von 50°C während 3 h erwärmt, um jegliches verbleibende Wasser zu entfernen, wobei man 8,0 g des Materials enthielt. Das N-/~3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-
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propenyliden_/-N-methylmethaniminiumchlorid wird in der Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Anmeldetag mit
dem Titel "Neue Iminiumsalze und Verfahren zur Herstellung von 5-(Cyan- oder Carbamyl)-/~3,4'-bipyridin_7~6(1H)-on und deren
Verwendung" beschrieben. Die Anmeldung beschreibt und beansprucht ein Verfahren, das darin besteht, 4-Picolin mit Phosgen und Dimethylformamid umzusetzen, unter Bildung von in fast
quantitativer Ausbeute des neuen N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_/-N-methylmethaniminiumchlorid-hydrochlorids in kristalliner Form und Umsetzen des Salzes mit Q-CH-CONH- und Base in wasserfreiem Medium, unter Bildung (nach Neutralisation) in hoher Gesamtausbeute von 3-Q-5-(4-Pyridinyl)-2(iH)-pyridinon, worin Q Cyan oder Carbamyl ist.

Claims (4)

Dr. F. Zumstein sen. - Pr. E. Assfinanin --Dr. R. Koenigsberger Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE J I U / ^ V> U ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Case 3686 A Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Cyan-/"'3,4 '-bipyridin_7~6 OH) on als anorganisch kationisches Salz davon oder in der Form seiner freien Base, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Picolin unter etwa 30°C mit mindestens drei Moläquivalenten eines anorganischen Säurehalogenids und überschüssigem Dimethylformamid umsetzt, das Reaktionsgemisch zu eiskaltem Wasser fügt und den pH-Wert auf etwa 8,ο einstellt, während man die Temperatur unter etwa 30°C halt, das ausgefällte anorganische kationische Salz abfiltriert, das wässrige Filtrat, das N-/ 3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenyliden_/-N-methylmethaniminiumsalz enthält, mit einem Überschuß an ob -Cyanacetamid und mindestens 3 Moläquivalenten Base behandelt, wobei man die Temperatur weiterhin unter etwa 30°C "hält und anschließend entweder 5-Cyan-/ 3,4'-bipyridin_/-6 (1H)-on als sein anorganisches kationisches Salz oder gegebenenfalls, nach Neutralisation, in Form seiner freien Base isoliert.
v/
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphoroxychlorid als anoiganisches Säurechlorid verwendet.
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3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumhydroxid als Base verwendet.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in jedem Falle im Temperaturbereich unter 25°C arbeitet.
DE19813107280 1980-02-26 1981-02-26 Verfahren zur herstellung von 5-cyan-(3,4'-bipyridin)-6(1h)-on Withdrawn DE3107280A1 (de)

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