DD207909A1 - Verfahren zur herstellung von pyrid-4-ylmalondialdehyd - Google Patents

Abstract

DURCH DIFORMYLIERUNG VON VERBINDUNGEN DER ALLGEMEINEN FORMEL II, IN DER X UND Y WASSERSTOFF, X WASSERSTOFF UND Y CHO, CH(OR HOCH 1) TIEF 2 ODER COOH SOWIE X UND Y GEMEINSAM R HOCH 1 TIEF 2 N-CH= BEDEUTEN KOENNEN ODER DER ENTSPRECHENDEN PYRIDINIUMSALZE MIT KOMPLEXEN AUS SUBSTITUIERTEN FORMAMIDEN U. SAEURECHLORIDEN AUS DER REIHE PHOSGEN, OXALYLCHLORID, PHOSPHORTRICHLORID, PHOSPHORPENTACHLORID SOWIE THIONYLCHLORID IN ORGANISCHEN, MIT WASSER NICHT MISCHBAREN LOESUNGSMITTELN WIRD PYRID-4-YLMALONDIALDEHYD IN HOHER REINHEIT UND IN AUSBEUTEN UEBER 80 % ERHALTEN.

Description

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Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von Pyrid-4-ylmalondialdehyd

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrid-4-ylmalondialdehyd I.

OHC-CH-CHO

I ist als drei C-Atome liefernde Cyclisierungskomponente für die Synthese biologisch v/irksamer Heterocyclen von besonderer Bedeutung, ·

Charakteristik der bekannten technischen Lösung

Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Pyrid-4-ylm&londialdehyd.beschrieben v/orden, das in der Einwirkung eines Komplexes aus Dimethylformamid und Phosphoroxyohlorid auf 4-Methyl-pyridin und Verseifung des intermediär gebildeten vinylogen Formamidiniumsalzes besteht (Z. Arnold, Coil« Czech. Ghem. Comm. 28, 863 (1963)).

Das bekannte Verfahren hat den Nachteil, daß ein großer Überschuß an Dimethylformamid als Lösungsmittel erforderlich ist. Nur etwa 20$ der eingesetzten Menge von 15 mol Dimethylformamid/ mol 4-Methylpyriöin gehen in die Diformylierungsreaktion ein. Der Hauptteil geht bei der Hydrolyse des Diformylierungsgemisches als wasserlösliche Komponente verloren. Der genannte große Dimethylformamid—Überschuß verursacht nicht nur eine erhebliche Verteuerung des Verfahrens, sondern

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auch eine starke Abwasserbelastung. Hinzu kommt eine erhöhte Löslichkeit der Zielverbindung infolge des Dimethylformamid-Gehalts bei Aufarbeitung der Reaktionsprodukte in wäßrigem Medium und damit ein Verlust an Pyrid-4-ylmalondialdehyd.

Wie Versuche ergaben, ist die Diformylierung von 4-Methylpyridin unter den bekannten Bedingungen allein mit der stach! ometrlschen Dimethylformamid-Menge nicht möglich, da starke Verharzungen eintreten und die Ausbeute gering ist. PUr die Hydrolyse des Diformylierungsgemisches ist nach dem bekannten Verfahren Eis erforderlich. Diese Verfahrensweise ist unter technischen Bedingungen sehr kostspielig. Nach dem bekannten Verfahren wird nach alkalischer Hydrolyse des intermediären vinylogen Formamidiniumsalzes IV mit Natriumhydroxid das Reaktionsprodukt durch Neutralisation bis zum pH-Wert 7 gefällt. Es wird eine Ausbeute von 80$ angegeben. Diese Ausbeute war bei eigenen Versuchen zwar zu reproduzieren, das Produkt erwies sich indessen als ein Gemisch anorganischer Salze - vorwiegend Dinatriumhydrogenphosphaife — mit Pyrid-4-ylmalondialdehyd, in dem letzterer nur zu etwa 47% enthalten ist. Aus diesem Gemisch ist der Dialdehyd nach aufwendiger und verlustreicher Umkristallisation nur in einer Ausbeute von 37$ zu erhalten.

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, die Nachteile des bekannten Verfahrens durch Verringerung der erforderlichen Dimethylformamid-Menge, Vermeidung des Einsatzes von Eis und Fällung eines von Fremdsalzen praktisch freien Pyrid-4-ylmalondialdehyds su beseitigen.

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^ des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pyrid-4-ylmalondialdehyd zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß Verbin dungen der allgemeinen Formel II

CHXY

, O ' ' ' ' :

II III

oder der entsprechenden Pyridiniumsalze der üblichen anorganischen Säuren, insbesondere der Halogenwasserstoffsäuren oder der Schwefelsäure, in der

X und Y β Wasserstoff

X « Wasserstoff, Y « CHO, COOH, CH(OR¹)₂, wobei

R a niederes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, sowie X und Y gemeinsam R₂ N-CH bedeuten,

formyliert werden, wobei die Reaktion mit dem aus stöchiometrisohen Mengen eines If ,N-disubstituierten Formamids der allgemeinen Formel III, in der R und Ir niederes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R niederes Alkyl und R Aryl oder R und R gemeinsam den Tetramethylen- oder Pentamethylenrest, in denen bis zu 4 Methylenreste durch bis zu 2 Vinylenreste sowie Methylen durch Sauerstoff ersetzt sein können, bedeuten, oder deren Gemische und eines Säurehalogenids oder deren Gemische aus der Reihe Phosgen, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphoroxychlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder -bromid sowie Thionylchlorid gebildeten Komplexes in organischen, mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Lösungsmitteln ausgeführt, das Reaktionsgemisch mit Wasser hydrolysiert, das intermediäre vinyloge Formamid!« niumsalz IV mit Alkalihydroxid zersetzt und der Pyrid-4-ylmalondialdehyd durch Einstellung des-Reaktionsgemisches auf einen pH-Bereich zwischen 5 und 6, vorzugsweise auf einen

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pH-Wert von 5,5 , abgeschieden wird (vgl· Formelsohema)« Formelschema

IiL ^_._ _ ^ ,_Λ

Hat

Ö~CH-~C~-~CH-~O

-NHR²R³

Als Formamide der allgemeinen Formel III kommen vorzugsweise Dimethylformamid, Oiethylformamid, N-Methy1-formanilid, N-Formyl-piperidin und N-Formyl~morpholin in Betracht, Unter den genannten Säurehalogeniden haben insbesondere Phosgen und Oxalylohlorid den Vorteil, nur wenige Säureäquivalente in das Reaktionsgemisch einzubringen* Sie erfordern bei der nachfolgenden Hydrolyse des intermediären vinylogen Formamidiniumsalzes IV entsprechend geringere Alkalimengen, die letztlich zu geringeren Salzkonzentrationen bei der Aufarbeitung führen bzw· eine Aufarbeitung in konzentrierterer Lösung bezüglich des vinylogen Formamidiniumsalzes erlauben, ohne daß die Gefahr einer Verunreinigung des Pyrid-4-ylmalondialdehyde mit sich zugleich abscheidenden anorganischen Salzen besteht.

Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise Methylenohlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Bthylenchlorid, Trichlorethylen, Toluen, Chlorbenzen und Diohlorbenzen oder

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deren G-emisohe in Präge. Die Diformylierung der Verbindungen gemäß Formel II unter intermediärer Bildung eines vlnylogen Pormamidiniumsalzes IV wird entweder in der Weise ausgeführt, daß der Komplex aus einem Formamid gemäß Formel III und Säurechlorid aus der genannten Reihe vorgebildet und dieser dann mit Verbindungen der Formel II umgesetzt wird· Die Komplexbildung kann bereits in Gegenwart der genannten organischen Lösungsmittel erfolgen· Das Lösungsmittel kann jedoch auch erst mit den Verbindungen der Formel II zugegeben werden·

Zum anderen kann die Komplexbildung auch in situ bei Gegenwart der Verbindungen gemäß Formel II erfolgen, indem entweder zum Gemisch aus Verbindung gemäß Formel II und Formamid gemäß Formel III Säurechlorid oder zum Gemisch aus Verbindung gemäß Formel II und Säurechlorid Formamid gemäß Formel III gegeben wird· Organisches Lösungsmittel kann dabei zusammen mit einem beliebigen Reaktionspartner eingebracht werden·

Für die Diformylierung von Verbindungen der Formel II wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Formamid der Formel III nur in Mengen von 2 bis 3 mol / mol Verbindung gemäß Formel II eingesetzt und mit Säurechlorid in einen reaktiven Komplex übergeführt·

Die Umsetzung zur Diformylierung der Verbindungen gemäß Formel II unter intermediärer Bildung von vinylogem Formamidiniumsalz IV erfolgt durch Erhitzen der Komponenten auf Temperaturen zwischen 30 und 120 ⁰C, vorzugsweise 50 bis 90 °C·

Das erfindungsgemäß in Gegenwart organischer Lösungsmittel erhaltene Reaktionsgemisch ist überraschenderweise unter geringer Wärmeentwicklung in Wasser löslioh, so daß abweichend vom bekannten Verfahren die Notwendigkeit des Einsatzes von Eis entfällt.

Die aus dem in Wasser gelösten Reaktionsgemisch abgetrennten organischen Lösungsmittel sind ohne weitere Reinigung, gegebenenfalls nach Trocknung, für die Umsetzung wieder verwendbar·

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Die Spaltung des vinylogen Formamiainiumsalzes IV erfolgt durch Srhitzen mit Alkalien in wäßriger Lösung, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaiiumhydroxid, auf Temperaturen von 40 bis 100 ⁰C, vorzugsweise 60 bis 90 ⁰C. Die Abscheidung von Pyrid-4-ylmalondialdehyd aus der Lösung seines Alkalisalzes V, die sich bei der Spaltung des Vinylogen Formamidiniumsalzes bildet, erfolgt durch Ansäuern mit Mineral- oder Carbonsäuren, vorzugsweise mit Salzsäure, erfindungsgemäß bis zu einem pH-Bereioh von 5 bis 6, vorzugsweise durch Einstellung eines pH-Wertes von 5,5 · Durch Fällung beim genannten pH-Bereich wird überraschenderweise nicht nur eine wesentlich höhere Ausbeute erreicht, sondern im Gegensatz zum bekannten Verfahren erfindungsgemäß auch ein reines, von Fremdsalzen praktisch freies Zielprodukt gewonnen. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Ausbeuten Über 80$ erreicht.

Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. ;

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Zu 46,5 ml (0,6 mol) Dimethylformamid wurden bei 10 bis 15 ⁰C unter Rühren 55 ml (0,6 mol) Phosphoroxychlorid getropft, Bs wurden 100 ml Trichlorethylen zugegeben und bei Temperaturen zwischen 10 und 15 ⁰C 19,5 ml (0,2 mol) 4-Methyl-pyridin eingetragen· Nach 8stündigem Erhitzen auf 85 ⁰C wurde in 750 ml Wasser gegossen und das Lösungsmittel abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde unter Kühlung mit einer Lösung von 192 g (3,4 mol) Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser versetzt und 1,5 h bei 85 ⁰G gerührt. Nach dem Erkalten wurde mit 150 ml ca. 20proz. Salzsäure bis zum pH-flfert 5,5 angesäuert, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Rosafarbene Nadeln

F. 225 - 232 ⁰G.

Ausbeute: 25,4 g (85,2%) Pyrid-4-ylmalondialdehyd· C₈H₇NO₂ (149,2).

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Ber.: C 64,39 H 4,7$ N 9,39 Gef·: 0 64,03 H 4,48 N 9,22

Beispiel 2

Zu einem Gemisch aus 100 ml Trichlorethylen und 81,2 g (0,6 mol) U-Methyl-formanilid wurden bei 10 bis 15 ⁰C unter Rühren 55 ml (0,6 mol) Phosphoroxyohlorid getropft· Bei Temperaturen zwischen 15 und 20 ⁰C wurden 34,7 g (0,2 mol) Pyrid-4-ylessigsäure-hydrochlorid eingetragen· Es wurde wie im Beispiel 1 .beschrieben weitergearbeitet· Ausbeute: 24,8 g (83,2#) Pyrid-4-ylmalondialdehyd·

Beispiel 3

In der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wurden 38,9 g (0,3 mol) 4-Methyl-pyridin-hydrochlorid, 70 ml (0,9 mol) Dimethylformamid und 107 g (0,9 mol) Thionylchlorid in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt· Ausbeute: 35,5 g (79,3#) Pyrid44-ylmalondialdehyd·

Beispiel 4 -

In der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wurden 19,5 ml.(O,2moi) V (0,6 mol) Phosphoroxychlorid in 150 ml Toluen umgesetzt· Ausbeute: 25,1 g (80,8%) Pyrid-4-ylmalondialdehyd·

Beispiel 5

In 200 ml Trichlorethylen wurden 62,5 g (0,3 mol) Phosphorpentachlorid suspendiert. Bei Temperaturen bis zu 80 ⁰C wurden 46,5 ml (0,6 mol) Dimethylformamid und anschließend 18,6 g (0,2 mol) 4-Methyl-pyridin zugetropft· Es wurde 8 h bei 85 ⁰C gerührt, nach dem Erkalten in 600 ml Wasser gegossen, mit einer Lösung von 168 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser alkalisiert, 75 min zwischen 65 und 80 ⁰C erhitzt und mit 340 ml ca· 20 proz· Salzsäure bis zum pH-Wert 5,5 angesäuert· Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Ausbeute: 23,9 g (80,2 #) Pyrid-4-ylmalondialdehyd·

\f .if-ttyJ ^SI (O*L) tomtthyL {ormonxcl und S5mL

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Beispiel 6

In ein Gemisch aus 46,4 ml (0,6 tnol) Dimethylformamid und 100 ml Trichlorethylen wurden unter kräftigem Rühren 59,4 g (0,6 mol) Phosgen bei 20 ⁰C eingeleitet. Bei gleicher Temperatur wurden 18,6 g (0,2 mol) 4-Methyl-pyridin zugetropft· Es wurde 6 h bei 35 bis 40 ⁰C gerührt, in 750 ml Wasser gegossen und die Trichlorethylenschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit einer Lösung von 168 g ( 3 mol) Kaliumhydroxid in 168 ml Wasser versetzt und 1 h bei 85 ⁰C gerührte ITach dem Erkalten wurde mit ca. 20proz· Salzsäure bis zum pH-Wert 5,5 angesäuert, nach dreistündigem Stehen abgesaugt, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet·

Ausbeute: 24,3 g (81,4 70 Pyrid-4-ylmalondialdehyd

1 α JRH 1983*060^3

ft

Claims (2)

240301 Ί Brfindungsanspruoh

1· Verfahren zur Herstellung von Pyrid-4-ylmalondialdehyd I durch Formylierung von 4-Methyl-pyridin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II

CWXy

II

oder der entsprechenden Pyridiniumsalze anorganischer Säuren, in der

X und Y»H

X β H, Y - CHO, COOH, CH(0R¹)₂, wobei R¹ niederes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist_t sowie

ι ι

X und Y gemeinsam RgN-CHj« bedeuten, mit Formami· den der Formel III,

ρ -a ] ρ

in der R und R niederes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R

3?/- 2 3

niederes Alkyl und R^Voder R und R^ gemeinsam den Tetramethylen- oder Pentamethylenrest, in denen bis zu 4 Methylenreste durch bis zu 2 Vinylenreste sowie Methylen durch Sauerstoff ersetzt sein können, bedeuten, in Gegenwart von Säurehalogeniden umgesetzt werden,

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II oder ihrer Salze, insbesondere der Halogenwasserstoffsäuren und der Schwefelsäure, mit Formamiden der Formel III in Mengen von 2 bis 3 mol pro mol Verbindung der Formel II und Säurehalogeniden, insbe-·, sondere aus der Reihe Phosgen, Oxalylchlorid, Phosphortriohlorid oder -bromid, Phosphoroxychlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder -bromid sowie Thionylchlorid in einer für die Komplexbildung mit den Formamiden der Formel

\Γ , Aryl.

III ausreichenden Menge auf 30 bis 120 ⁰C, vorzugsweise 50 bis 90 ⁰O, in Gegenwart von organischen, mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Lösungsmitteln erhitzt werden, das vinyloge Formamidiniumsalz IV

HaL^C

IV

in Wasser gelöst, durch Erhitzen in alkalischer Lösung auf 40 bis 100 ⁰C, vorzugsweise 60 bis 90 ⁰C, gespalten und der Pyrid-4-ylmalondialdehyd durch Ansäuern der alkalischen Lösung bis zu einem pH-Bereioh von 5 bis 6, vorzugsweise bis zu einem pH-Wert von 5,5 , abgeschieden wird·