JPH04504254A - 置換エテンの調製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エーンの一 本発明は、特定の置換エテノに関するものであり、さらに詳しくは、特定のＮ− 置換アルキルまたはアリールアルキルチオニトロエテノアミン類、その誘導体、 その製造における中間体および上記に示したすべてのものを製造するための方法 に関するものである。

−Ｒ的に、上記のニトロエテン系は公知であるが、ここに開示されている、ある 特定のニトロエテノ類は新規であると考えられ、医薬的に活性のある末端基−Ｎ ＨＣ（・ＣＨＮＯｘ）ＮＨＫ（式中、Ｘは有機基である）を含むヒスタミンＨ， アンタゴニスト、例えば式 をもつニペロチジン（ｎｉｐｅｒｏｔｉｄｉｎｅ）のような医薬品化合物の製造 における中間体として、既知の用途をもつ。

スペイン国特許第５２３４４８号明細書には、２−二トロジチオ酢酸（１−ニト ロ−２，２−ビスメルカプト−エチレン）の二カリウム塩からＮ−メチル−１− メチルチオ−２−ニトロエテンアミンへの調製方法が開示されている。この調製 方法は、３段階からなり、第１に、ジメチル硫酸と反応させることにより、ＫＳ 基を１つだけメチル化し、第２に、メチルアミンと反応させることにより、得ら れたＣ　Ｈ’ｓ　Ｓ−基をＣＨ、Ｎ　Ｈ−基に転換し、第３に、さらに一定量の ジメチル硫酸と反応させることにより、２番目のＫＳ基をメチル化することであ る。この特許は、他のＮ−置換チオニトロエテノアミン類の製造に関して、何も その可能性について言及していない。

このスペイン国特許に記載されている方法は、ビス（メチルチオ）誘導体のよう な不必要な反応生成物が生成されないように、すべての段階で注意深い制御が必 要であり、毒性のあるジメチル硫酸を繰り返し反応させなければならいため、不 利なものである。

一般的に、アミン類のもつ孤立電子対は、すでに陰に２価に荷電している分子と の反応を阻害するので、アミン類は、２価のアニオンと反応しないことが化学技 術分野において公知である。この阻害は、ジメチル硫酸には起こらない、従って 、スペイン国特許第５２３４４８号の一連の方法は、現在の技術分野での考え方 に則しているものである。

しかしながら、本出願人は、特定のアミン類は、２価の陰イオンの２−ニトロジ チオアセテートと直接反応され得ることを見いだした。これによって、アミノ置 換チオ置換二トロエテンの高度に選択的な２つの段階をもつ製造方法が開発され た。

本発明は、枝別れ鎖第−アルキルアミン、第二アルキルアミン、アリールアルキ ルアミンおよび複素環アルキルアミン（前記アリールアルキルアミンおよび複素 環アルキルアミンのアルキル部分は、その鎖中にヘテロ原子を含む直鎖第一アミ ン類ではない）から選ばれたアミンと、２−二トロジチオ脂肪酸のニカリウム塩 とを反応させることを特徴とする、Ｎ−置換アルキルまたはアリールアルキルチ オニトロエテノアミン類の製造に有用な−カリウム塩の製造方法を提供するもの である。

この方法は、各段階での注意深い制御が不必要であり、アミン化の際、少しも過 剰に置換されずにビスアミノ化誘導体が得られ、且つ優れた回収率で得られるこ とが優れている。

このようにして得られたーカリウム塩は、アルキル化またはアリールアルキル化 して、必要なアルキルまたはアリールアルキルチオニトロエテンアミンを得るこ とができる。

もっとも単純なニカリウム塩、すなわちニカリウム２−ニトロジチオアセテート （またはニカリウムニトロチオロチオノアセテートとしても知られる）とジメチ ルアミンのようなアミンとの場合において、連続反応のアウトラインを以下に示 す： 続いて、この中間体をジメチル硫酸のようなメチル化剤と反応させてＮ、Ｎ−ジ メチル−１−メチルチオ−２−二トロエテンアミンに転換させる。これを以下に 示す：これらの反応は、反応Ｉにおいて、他のアルキル、アリールアルキルまた は複素環アルキルアミン類を用いたとき、あるいは反応■において、他のアルキ ル化剤またはアリールアルキル化剤を用いたときにも同様に行われる。

本発明の範囲内で使用される他のアミン類は、他の第二脂肪アミン、置換された または枝別れした鎖の脂肪アミン、例えばビナコリルアミン（３−アミノ−２， ２−ジメチルブタン）、アリールアルキルアミン類、例えばベンジルアミン（ア ミノトルエン）、複素環アルキルアミン類、例えばビペロニルアミン（３，４− メチレン−ジオキシベンジルアミンまたはジオキシアミノトルエン）から選択す ることができる。

出発材料として必要な２−二トロジチオアセテートの二カリウム塩は、エタノー ルウェットケークを製造する方法である、イー・フロイント（Ｅ　Ｆｒｅｕｎｄ ）、ヘミツシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）、５２巻、５４２頁（１９１ ９年）の方法により調製することができる。ここに与えられた重量は、１００％ 基準であり、エタノールは溶媒として使用されている。ブテンおよびプロペンを 基にするもののような２−二トロジチオアセテートのニカリウム塩の類似物も、 同様の方法で製造することができる。

本出願人は、極性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツール またはジメチルスルホキシド中でアミン化反応（反応Ｉ）を行うのが奸ましいと 考える。

コストおよび取り汲いの容易さを考えると、水が溶媒として好適である１反応源 度（水または他の溶媒二ニトロジチオアセテートのニカリウム塩）は、重量比で ２０＝１〜１：１とすることができるが、好ましくは重量比で１０＝１〜５：１ がよい。

調製するときのニトロジチオ酢酸のニカリウム塩に存在するエタノールは、上記 の濃度の範囲においてすべて含まれ、水性溶媒とは、極性有機溶媒の僅かな含量 を含むものとする。ここに言及されるすべての濃度は、特記しない限り重量部で ある。

アミン化段階では、アミンコニトロジチオ酢酸のニカリウム塩のモル比を０．８ ：１から〉２：１とすれば良好な回収率が得られるが、最も経済的には１．１： １の比が好ましい。

アミノ化反応の反応温度は、０℃〜１００℃の範囲とすることができるが、２０ ℃〜６０℃が好ましい、アミノ化反応生成物は、形成されたときの溶液として使 用することができ、あるいは回収することができる。

チオアミド塩をチオアルキル誘導体く反応■）に転換するためのアルキル化また はアリールアルキル化反応は、０℃〜６０℃の範囲で行うことができるが、適当 な反応時間で行い且つ副反応を避けるために、１０℃〜４０℃の範囲で行うのが 好適である。

好適なアルキル化またはアリールアルキル化剤は、アルキルハライドまたはａ酸 塩およびベンジルハライドである。とくに簡便な試薬は、ジメチル帽Ｌジエチル 硫酸、メチルクロライド、メチルブロマイド、ヨウ化メチルおよびベンジルクロ ライドである。簡便には、アルキル化またはアリールアルキル化は、ペンジルト リメチルアンモニウムクロライドのような相間移動剤の存在下行われる。

アルキル化またはアリールアルキル化段階のとき、アルキル化／アリールアルキ ル化剤二ニトロジチオ酢酸のニカリウム塩のモル比を、１：１から〉４：１とし て使用することができるが、最適な回収率は、２：１から２．５：１のモル比を 用いることにより得られる。

生成物のニトロエテンアミンは、濾過のような従来の回収方法によって、あるい は、好ましくは水に不混和性の塩素化溶剤、例えばメチレンクロライド、エチレ ンジクロライドまたはクロロベンゼンのような有機溶媒を用いて、反応混合物か ら直接生成物を抽出することによって、回収することができる。これは、続いて 乾燥、濃縮およびプロパン−２−オールのような好適な溶媒から再結晶化するこ とができる。

上記のように生成されたニトロエテンアミンは、さらにアミンと反応して、基− ＮＣ（＝ＣＨＮＯ）ＮＨＸ（式中、Ｘはアルキル、アリールアルキルまたは複索 環アルキル基を表す）を有する化合物を生成することができる１例えば、二カリ ウム塩がニカリウムニトロジチオアセテートであり、反応■に使用されるアミン がピペロニルアミンであり、且つ反応■のアルキル化またはアリールアルキル化 生成物が、続いて２−［５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−フランメ チルチオ］エチルアミンと反応する場合は、この生成物は、医薬的な活性化合物 であるニベロチジンである。

他の活性材料は、反応■および■の異なる方法を用いて生成することができる０ 例えば同じニカリウム塩を用い、反応ｌに使用したアミンがビナコリルアミンで あり、反応■の生成物がアリールまたはとくに４−アミノピリジンのような様々 なヘテロアリールアミンと反応する場合、様々な低血圧特性をもつ化合物を製造 することができる。

さらに、前記の基−ＮＣ（＝ＣＨＮＯ）ＮＨＸを含む化合物の製造に関して、上 記で述べた類似の方法、つまり反応■のアミン化と続くアミン化の位置を逆にし て行うことも本発明の範囲であることが理解される。この類似法の概念は、反応 ■および続くアミノ化に適合するので、上記のアミン類のすべての範囲に及ぶ。

本発明をさらに容易に理解するために、本発明に従う特定の調製方法を詳細に述 べる。

実施例Ｉ Ｎベンジル−１−メ　ル　−２〜ニトロエーン　ミン２８０ｍ１の水に溶解され たニカリウムニトロジチオアセテート（６４，７ｇ＞を４０℃に加熱し、続いて ベンジルアミン（４８，７ｇ）を１時間かけて加えた。６０℃に加熱し、この温 度を４時間維持した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、１晩撹拌した。ベン ジルトリメチルアンモニウムクロライド（４ｇ）、続いてジメチル硫酸（１０６ ｇ）を１時間かけて充填した。さらに６時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過し 、２−プロパツールによって再結晶化し、表題の化合物（融点１１２℃）を３１ 　ｇ（４６％）得た。

実施例２ ＮＮジ　ルー１−メ　ル　−２−ニトロエーン　ζン水（６３０ｍｌ）に溶解さ れたニカリウムニトロジチオアセテート（１１８ｇ）の溶液に、水中の４０％− ／Ｈ浴溶液して、ジメチルアミン（１，１当量）を加えた。２０〜２５℃で６時 間撹拌した後、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（７ｇ）、続いてジ メチル［６（１７５ｇ）を１時間かけて充填した。１晩撹拌した後、反応混合物 をジクロロメタンの１００論１で３回抽出した。　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｓ上で乾燥し た後、混合されている有機相をレッドオイルに濃縮し、溶離液として酢酸エチル を用いるシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い、イソプロパツールによ って再結晶化した後、融点６０℃の表題の化合物３６　ｇ（４０％）を得た。

実施例３ １工Ｌゴ（チール−２２−ジメ　ルプロビルー１−メ　ル　−２−二トロエーン アミン ニカリウムニトロジチオアセテートの水溶液（３００ｇ１５重量％）に、ビナコ リルアミン（３２ｇ＞を１時間かけて加えた。６０℃に加熱し、この温度を４時 間維持した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、１晩撹拌した。

ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（３ｇ）、続いてジメチル１ｉＬｒ ｌｉを１時間かけて充填した。１晩撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンの ５０−１で３回抽出した０ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、混合された有機相を濃縮 し、残渣を２〜１０パノールによって再結晶化し、新規と考えられる表題の混合 物（融点６９℃）の１３ｇ（３３％）を得た。

実施例４ Ｎ−３４−メ　レンジ　シメ　ル　１−メ　ル　−２−ニトロエーン　之ン ニカリウムニトロジチオアセテート（３０３ｇ）の１５１Ｈ／−溶液、ビベロニ ルアミン（４５，３ｇ）およびジクロロエタンを加熱し、１時間還流した。有機 相を分離し、２０℃で水性相にベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（１ ｇ）を加え、続いて１時間かけてジメチル［６（７５ｇ）を加えた０反応混合物 を１晩撹拌し、アセトンにより沈殿物を再結晶化して、表題の化合物２４ｇ（４ ２％）（＠点１２６℃）を得た。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　３年１０月　４日

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．枝分れ鎖第一アルキルアミン、第二アルキルアミン、アリールアルキルアミ ンおよび複素環アルキルアミン（該アリールアルキルアミンおよび複素環アルキ ルアミンのアルキル部分は、鎖中にヘテロ原子を含む直鎖第一アミンではない） から選択されたアミンと、２−ニトロジチオ−脂肪酸のニカリウム塩とを反応さ せることを特徴とする、Ｎ−置換アルキルまたはアリールアルキルニトロエテン アミンの製造における中間体として有用な−カリウム塩の製造方法。
2. ２．脂肪酸が２−ニトロジチオアセテートである、請求の範囲１に記載の方法。
3. ３．アミンが、ジメチルアミン、ピナコリルアミン、ベンジルアミンおよびピペ ロニルアミンである、請求の範囲１または２に記載の方法。
4. ４．極性有機溶媒媒体とニカリウム塩との比が２０：１から１：１の重量比の反 応濃度、アミンとニカリウム塩とのモル比が０．８：１から２：１、反応温度が ０℃〜１００℃で、実質上反応が完全に行われるように続けられる、水性または 極性有機溶媒媒体において行う、請求の範囲１ないし３のいずれか１つに記載の 方法。
5. ５．−カリウム塩をアルキル化またはアリールアルキル化し、生成物を回収する 、請求の範囲１ないし４のいずれか１つに記載された方法により、−カリウム塩 を調製することを包含する、Ｎ−置換Ｓ−置換チオニトロエテンアミンの製造方 法。
6. ６．アルキル化またはアリール化が、−カリウム塩とジメチル硫酸、ジエチル硫 酸、メチルクロライド、メチルブロマイド、ヨウ化メチルおよびベンジルクロラ イドから選択された試薬と反応することにより行われる、請求の範囲５に記載の 方法。
7. ７．アルキル化が相間移動剤の存在下行われる、請求の範囲６に記載の方法。
8. ８．請求の範囲１ないし４のいずれか１つに記載された方法により生成された− カリウム塩／溶媒混合物に、アルキル化またはアリールアルキル化剤を導入する ことを包含する、請求の範囲５ないし７のいずれか１つに記載の方法。
9. ９．アルキル化またはアリールアルキル化剤とニカリウム塩とのモル比が、少な くとも１：１であり、反応温度が０℃〜６０℃であり、反応時間が、反応が実質 上完全に行われる時間である、請求の範囲５ないし８のいずれか１つに記載の方 法。
10. １０．生成物ニトロエテンアミンが濾過によって回収される、請求の範囲５ない し９のいずれか１つに記載の方法。
11. １１．生成物ニトロエテンアミンが、溶媒抽出によって回収される、請求の範囲 ５ないし９のいずれか１つに記載の方法。
12. １２．−カリウム塩が水性媒体において生成され、生成物エテンアミンが水に混 和しない塩素化有機溶媒において抽出される、請求の範囲８に記載の方法。
13. １３．２−ニトロジチオ脂肪酸のニカリウム塩と、枝分れ鎖第一アルキルアミン 、第二アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環アルキルアミン（ 前記アリールアルキルアミンおよび複素環アミンのアルキル部分は、鎖中にヘテ ロ原子を合む直鎖第一アミンではない）から選択されたアミンとを反応させ、ニ トロジチオ脂肪酸の−カリウム壇を形成させる第１ステップ、該−カリウム塩を アルキル化またはアリールアルキル化する第２ステップ、およびアルキル化また はアリールアルキル化した塩とアミンとを反応させる第３ステップを包含する、 基−ＮＣ（＝ＣＨＮＯ２）ＮＨＸ（式中、Ｘはアルキル、アリールアルキルまた は複素環アルキル基を表す）を含む化合物を製造するための方法。
14. １４．第１ステップと第３ステップの位置を逆にした、請求の範囲１５に記載の 類似方法。
15. １５．第３の方法のステップにおいて使用される、または第１の方法のステップ でアミンを使用する請求の範囲１４によるアミンが、２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノメチル）−２−フランメチルチオ］エチルアミンである、請求の範囲 １３に記載の方法。
16. １６．使用される２−ニトロジチオ脂肪酸の塩が二カリウムニトロジチオアセテ ートであり、第１のステップまたは第３の方法のステップにおいて、アミンがピ ペロニルアミンであり、生成物が医薬的に活性のある化合物のニペロチジンであ る、請求の範囲１５に記載の方法。
17. １７．ニカリウム塩が、二カリウムニトロジチオアセテートであり、アミンがピ ナコリルアミンであり、およびアルキル化剤がメチル化剤であり、生成物が、ル −（１−メチル−２．２−ジメチルプロピル）−１−メチルチオ−２−ニトロエ テンアミンである、請求の範囲５に記載した方法により得られた新規な中間体と しての生成物。
18. １８．請求の範囲１ないし１６のいずれか１つに記載した方法により得られた生 成物。