JPS6128667B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−ハロアルカノイルアミノ酸又はそ
の塩を水溶液中、あるいは低級アルコール中でチ
オール化することにより、Ｎ−メルカプトアルカ
ノイルアミノ酸を極めて経済的に製造する方法に
関するものである。

種々のチオール化反応が文献によつて公知であ
る。アルキルハライドと硫化水素ナトリウム
（NaSH）あるいは硫化水素カリウム（KSH）を
水溶液中、あるいはアルコール中で加熱する方法
は通常の有機化学の教科書〔例えばC.R.ノラー
著テキスト・オブ・オルガニツク・ケミストリ
ー、第３版トツパン258頁（1966）〕に記載されて
いる最も古典的なチオール化合物の製造法であ
り、この方法を用いたメルカプトカルボン酸の製
法（特開昭和50−71622）が公知である。一般
に、チオール化合物は酸化反応よつてジスルフイ
ド化合物に変化しやすいために上記の古典的な方
法で純粋なチオール化合物を得難い場合、塩基の
存在下にチオ酢酸やチオ安息香酸を作用させてチ
オール基をアセチル基あるいはベンゾイル基が保
護基として導入された形の化合物へ変換する方法
が採用される（特開昭52−116457）。ところが、
これらの保護基は最後には除去する必要があつて
通常の脱保護条件即ちアンモニア性アルコールと
の反応、あるいはカセイソーダ水溶液で処理する
方法が採用されるとき、これらの反応条件下でチ
オール化合物はシスルフイドへの酸化反応が非常
に起り易く、副生ジスルフイドを再還元する必要
が生じて反応工程が一層複雑となる。更には、チ
オ酢酸やチオ安息香酸は高価な試薬である上に、
原料のハロゲン化合物に関しても高価なブロム化
合物を用いないとチオール化合物への変換収率が
低く、経済性の面で改善が望まれていた。さらに
同じ副生物の（モノ）スルフイドは、ジスルフイ
ドと異なり、チオール化合物として回収すること
が困難なため、その副生物を極力抑制することが
望まれる。

本発明者らは、硫化水素アルカリ金属化合物の
経済性を生かし、更にはハロゲン化合物として
も、求核置換反応に対しては低活性ではあるが安
価なクロル化合物を用いる簡便なチオール化合物
の製造法を確立すべく鋭意検討を重ねた。

Ｎ−ハロアルカノイルアミノ酸又はその塩は、
経口投与が可能な高血圧治療薬として注目されて
いるＮ−メルカプトアルカノイルアミノ酸（例え
ば特開昭52−116457）の重要な製造原料である
が、これら化合物のチオール化反応に関して詳細
な検討を行なつた結果通常採用される、水溶液中
でNaSHを作用させる方法〔例えばP.クラソン
（Klason），T.カールソン（Carlson），ヘミツシ
エ・ベリヒテ（Ber），第39巻，732〜８頁（1906
年）〕は、NaSHの水溶液が強アルカリ性である
上に、水の沸点にまで加熱するのが通例で、した
がつて、化学的に安定なハロゲン化合物からのチ
オール化合物合成にのみ採用されている。

目的化合物のＮ−メルカプトアルカノイルアミ
ノ酸は特定の光学活性体にして初めて強い生理活
性を示すことが分つている。したがつて、原料の
Ｎ−ハロアルカノイルアミノ酸として光学活性体
を用いる場合、チオール化反応時にラセミ化が起
こらないことが必須条件である。ところが、前記
の古典的なチオール化反応では、強アルカリ水溶
液中で高温下にさらされることとなり、通常、ラ
セミ化のみならずペプチド結合が開裂してしまう
おそれすら考えられ、とても本目的化合物の合成
に適用することは考えの及ばないところである。
事実、いくつかの公知技術（特開昭52−116457あ
るいは同昭54−55565）においては、予め保護基
によつて保護されたチオール誘導体を合成したの
ちにアミノ酸と緩和な条件下に結合させるか、あ
るいはＮ−ハロアルカノイルアミノ酸を原料とし
た場合でも、チオ酢酸あるいはチオ安息香酸を緩
和な反応条件下に作用させる方法が採用されてい
て、直接、例えばNaSHを作用させた例は、本出
願人が既に特許出願（昭和54年12月13日出願「Ｎ
−メルカプトアシルアミノ酸の製造法」）した、
極性非プロトン溶媒を用いる方法が最初の例であ
る。

本発明者らは、極性非プロトン溶媒を用いるこ
とが、尚かつ経済性において改善の余地があると
考え、更に一層経済的なＮ−メルカプトアルカノ
イルアミノ酸の製造法に関して詳細な検討を行つ
た。

その過程に於て、触媒としてヨウ化カリの如き
無機ヨード塩を共存させた、炭素数にして１〜３
からなる低級アルコール（以下、単に低級アルコ
ールと記す）中で、例えば３倍モル当量のNaSH
を作用させて加熱還流すると好収率で目的のチオ
ール化反応が進行することを見出した。更に驚く
べきことに、Ｎ−ハロアルカノイルアミノ酸を、
直接、過剰量のNaSH水溶液に溶解し、60〜80℃
に加熱してみたところ、ラセミ化が全く起こるこ
となく、好収率で目的のＮ−メルカプトアルカノ
イルアミノ酸が得られる事実を見出し、本発明を
完成するに至つた。以下に本発明を具体的に説明
する。

本発明は、次の反応式で表わされる。

〔（）式及び（）式中、ｎは０又は１〜３
の整数、ＲはＨ又はCH₃，ＹはＳ又はCH₂を表わ
す〕 即ち、本発明は（）式で示されるＮ−ハロア
ルカノイルアミノ酸又はその塩を、水溶液又は炭
素数１〜３の低級アルコール中で、２〜６倍当量
の硫化水素アルカリ金属塩（以下MSHと略記）
と、反応温度40℃〜100℃で反応させて、（）式
で示されるＮ−メルカプトアルカノイルアミノ酸
を製造する方法である。

本反応は触媒を添加しても、あるいは添加しな
い方法でも実施できる。添加する触媒としては、
反応系内にヨードアニオンを遊離して、化合物
〔〕のクロル原子と置換反応を行ない、チオー
ル化反応に対する反応性増大化に寄与するもので
あれば何でもよいが、通常、ヨウ化カリウム等の
無機ヨード塩が用いられる。反応を無触媒下に行
う場合、反応時間が長くかかり、副反応生成物で
あるジスルフイドやスルフイドの生成量が若干増
加するが、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
によつて、目的化合物を単離することは容易であ
る。

通常のチオール化反応にあつては、ハロゲン原
子として求核置換反応に対して良い脱離基である
ブロムあるいはヨード原子が用いられるが、本発
明方法は脱離基としては低活性であるが経済性と
いう点で有利なクロル原子を用いて好収率でチオ
ール化合物に変換できることが大きな特徴であ
る。（）式で示した化合物の塩としてはアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
あるいは有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミ
ン等との塩が本発明の原料化合物として採用でき
る。又、（）式で示した化合物は、それぞれ対
応する酸ハライドとアミノ酸とから、いわゆる
Schotten−Baumann法によつて合成される。特
にＹがCH₂，ｎが１である化合物Ｎ−（３−クロ
ロ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）Ｌ−プロリン
は、本出願人によつて昭和54年12月13日付で特許
出願済の「β−ハロゲノイソブチリルハライドの
製造方法」によつて得られるＤ−β−クロロイソ
ブチリルクロリドを塩基の存在下にＬ−プロリン
と結合させる方法で容易に取得できる光学活性化
合物であり、これを原料として経口投与が可能な
高血圧治療薬として注目されるＮ−（３−メルカ
プト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リンが本発明の方法によつて極めて経済的に製造
できる。

最も好ましい本発明の製法について述べるなら
ば、MSH化合物、好ましくはNaSHの0.5〜1.0M
水溶液に、化合物（）又はその塩に対して
MSHが２〜６倍モル、特に好ましくは４〜５倍
モルとなるように化合物（）又はその塩を溶解
し、触媒として0.01〜10モル％（対化合物（）
又はその塩）、好ましくは0.1〜0.5モル％の無機
ヨード塩例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウ
ムヨウ化マグネシウム、あるいはヨウ化亜鉛等、
特に好ましくはヨウ化カリウムを加えて、40〜
100℃、好ましくは60〜80℃に加熱下撹拌する方
法が採用される。反応の経時変化はNMRスペク
トルを測定することによつて知ることができる
が、通常80℃では３時間、60℃では５〜６時間を
要し、触媒を添加しない場合は、反応時間が更に
１〜２時間長くなつて、かつ副生ジスルフイド及
びスルフイドの生成量が若干増加する。化合物
（）の塩としては、通常のアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩あるいはアンモニウム塩、又は
一般の有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシル
アミン塩等が採用できる。炭素数１〜３の低級ア
ルコールを溶媒として用いる場合も、反応条件は
水溶液の場合と全く同様であるが、通常、用いる
アルコールの加熱還流下に行うのが望ましい。ア
ルコールとしてはメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノールが採用される。な
お、チオール化試剤として硫化水素アンモニウム
を採用することもできる。

本発明の方法に従つて、触媒を添加した場合、
尚かつ少量のジスルフイド化合物の副生は、さけ
られないが、チオール化反応完結後に、反応液を
水で約倍量に希釈してから、硫酸等の鉱酸を用い
て液性を酸性とし、亜鉛末を加えて還元すると、
ジスルフイドを全て目的の化合物（）に変換す
ることができる。この後、酢酸エチル等の有機溶
剤で抽出すれば、最終的にはほとんど定量的収率
でＮ−メルカプトアルカノイルアミノ酸をうるこ
とができる。

このように、本発明は、Ｎ−メルカプトアルカ
ノイルアミノ酸を製造する際に係わる全ての試
薬、溶媒類に関し、最も安価なものを採用できる
点で、従来法に比して格段の経済性を有するもの
である。

以下に、実施例をもつて本発明を説明する。

実施例 １ １−（３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン0.5ｇ及び硫化水素ナトリウム
２水和塩0.84ｇを６mlの水に溶解し80℃で４時
間、窒素雰囲気下に撹拌しながら反応させた。反
応液を氷水10mlで希釈し、硫酸でPH１としてから
亜鉛粉末0.5ｇを加え窒素雰囲気下20℃で４時間
撹拌し、少量生成しているジスルフイドを還元し
た後、反応液をセライトを用いて亜鉛末から過
分離し、亜鉛末をメタノールで洗い、液とメタ
ノール洗液を合わせてから、エバポレーターでメ
タノールを除去し、残液を酢酸エチル50mlで３回
抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。えられた無色シロツプ0.47ｇ
は２〜３％のスルフイドを含むが、酢酸エチル−
ｎヘキサンから２回再結して１−（３−メルカプ
ト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ンの結晶0.35ｇ（71％）を得た。融点84〜85℃、
〔α〕^２２ _Ｄ＝−128.5（Ｃ＝1.7，EtOH） 実施例 ２ 触媒としてKI2mgを用いた以外は実施例１と同
じ方法でチオール化反応（反応時間２時間）、チ
オール化物の単離精製を行ない１−（３−メルカ
プト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リンを得た。この反応においてはスルフイドの生
成はほとんど認められなかつた。融点84〜85℃、
〔α〕^２２ _Ｄ＝−129゜（Ｃ＝1.7EtOH） 実施例 ３ ハロゲン化物としてＮ−（３−クロロ−２−Ｄ
−メチルプロパノイル）−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボン酸〔〔α〕^２２ _Ｄ＝−134゜（Ｃ＝２，
EtOH）〕を用い、触媒としてKI2mgを用いた以外
は、実施例１と同様にして（反応時間２時間）、
Ｎ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸（70
％）をえた。融点92〜94℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝−172゜
（Ｃ＝１，MeOH） 実施例 ４ １−（３−クロロ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン2.2ｇ及び硫化水素ナトリウム
２水和塩3.24ｇを50mlのエタノールに溶解し78℃
で５時間、窒素雰囲気下に撹拌しながら反応させ
た。反応後、エバポレーターでエタノールを除去
し、氷水20mlに希釈し硫酸でPH１としてから亜鉛
末1.21ｇを加え窒素雰囲気下20℃で４時間撹拌
し、少量生成しているジスルフイドを還元した
後、反応液をセライトを用いて亜鉛末から過分
離し、亜鉛末をメタノールで洗い液とメタノー
ル洗液を合わせてから、エバポレーターでメタノ
ールを除去し、残液を酢酸エチル50mlで３回抽出
した酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。得られた無色シロツプ1.67ｇは２
〜３％のスルフイドを含むが、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンから２回再結して１−（３−メルカプト
−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン
の結晶1.4ｇ（65％）を得た。融点84〜85℃，
〔α〕^２２ _Ｄ＝−126.5゜（Ｃ＝1.7，EtOH） 実施例 ５ 触媒としてKI8.3mgを用いた以外は実施例３と
同じ方法でチオール化反応（反応時間２時間）、
チオール化物の単離精製を行ない１−（３−メル
カプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンを得た。この反応においてはスルフイドの
生成はほとんど認められなかつた。収率70％、融
点84〜85℃、〔α〕^２２ _Ｄ＝−127゜（Ｃ＝1.7，
EtOH）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） （式中、ｎは０又は１〜３の整数、ＲはＨ又は
   CH₃YはＳ又はCH₂を表わす） で示されるＮ−ハロアルカノイルアミノ酸又はそ
   の塩を、水又は炭素数１〜３の低級アルコール中
   で、２〜６倍当量の硫化水素アルカリ金属塩と、
   反応温度40℃〜100℃で反応させることを特徴と
   する、次式（） （式中、ｎ，Ｒ，Ｙは前記と同じ） で示されるＮ−メルカプトアルカノイルアミノ酸
   の製法。 ２ 反応を、触媒としての無機ヨード塩の存在下
   に行う特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３ 触媒の添加量が、Ｎ−ハロアルカノイルアミ
   ノ酸又はその塩に対して0.01〜10モル％である特
   許請求の範囲第２項記載の製法。