PT93659B - Processo para a preparacao de etenos substituidos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 93 659
REQUERENTE: GLAXO GROUP LIMITED, britânica, industrial, com sede em Clarges House, 6-12 Clarges Street Londres, W1Y 8DH, Inglaterra.
EPÍGRAFE: ·· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ETENOS
SUBSTITUÍDOS
INVENTORES: James Ian Grayson, Graham Heyes, Arthur Jackson e Paul Edward Rowney.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Reino Unido em 05 de Abril de 1989, sob o n- . 89 07700.2.
INPI MOO 113 RF 16732 η 3.6
FINE ORGANICS LIMITED
PROCESSO PARA A PREPARAçSO DE ETEMOS SUBSTITUÍDOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
RESUMO
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um sal de potássio útil rta preparação de 1-alquiltio-2-nitroetenaminas N-substituídas produzido pela reacção do sal de dipotâssio do ácido nitroditioacético com certas alquilaminas de cadeia linear, convertendo desse modo só um dos grupos—KS num grupo a1qui1amina„ 0 sal de monopotássio resultante pode ser alquilado para produzir o pretendido composto 1-alquiltio N—substituído o qual pode reagir com uma amina adequada para produzir a ranitidina antagonista dã histamina H._,.
presente invento diz respeito à preparação de determinados etenos substituídos, mais específicamente determinadAs 1-alquiltio-2-nitroetenaminas N-substituídAs. Tais derivadas são úteis com intermediários na preparação dos compostos farmaceuticamente activos, incluindo particularmente a histamina Hy-antagonista N-C2-C5-(dimeti lamino >meti 1-2-furan i1meti 11ioleti 1]~N'-meti1-2-nitro-l,l-etenodiamina conhecida como ranitidina.
A descrição da patente espanhola 523448 descreve a preparação da 1-alqui1tio-2-nitroetenamina- N-meti1 tio—2-nitroetenamina M-substituída pela seguinte sequência de reacção:
KS SK (Cn3)2SO4
Y * chno2 ch3sv
SK ch3nh2
CKtNH ckno2 (ii)
CKNO2 (iii) (CH3)2so4
SCH· ckno2 (iv) □ material de partida na anterior sequência é o sal de dipotássio do ácido de nitroditioacé tico (1— ni tro—2,2—bismercapto-etileno), e o terceiro estágio do processo envolve primeiro a metilação pela reacção com sulfato dimetilo, segundo a conversão do gru.po resultante CH-rS no grupo CHTNH pela reacção com metilamina e terceiro metilação adicional usando uma quantidade adicional de sulfato de dimetilo.
A descrição da patente UK n2 21602O4 também descreve a preparaç So aminas por ção) de um de N-meti1-1-alqui1 tio (e.g. 1-meti 1 tio)-2-nitroetenu.m processo que envolve uma. alquilqção (e.g. metila.intermediário tal como (iii) anterior.
terceiro estágio do processo descrita na patente espanhola, foi descoberto para requerer um cuidadoso controlo em todos os estágios para evitar a produção não desejada de produtos de reacção tais como o derivado bis(meti 1 tio) e é desvantajosa pelo facto de requerer a repetição da reacção do sulfato de dimetilo devido à natureza tóxica deste composto.
έ sabido na. técnica química que, em geral, as aminas não reagem com dianiSes desde que o par isolado de electrSes na amina iniba a reacção com uma molécula, que já está duplamente negativamente carregada. Esta inibição não se aplica ao sulfato dimetilo. A sequência do processo da patente espanhola N2 523448 está portanto de acordo com a convicção corrente da técnica.
presente requerente descobriu surpreendentemente, contudo, que certas aminas podem ser postas a reagir directamente com o dianião nitroditioacetato. Isto permitiu um processo de dois estágios altamente selectivos para a produção aminosu.bsti tuídos tiosubstituídos que no seu d utiliza menos um passo do processo do que a Patente prático uma vez que não requer um controlo apertado do processo, não substitui em demasia durante fornece o produto desejado com excelente rendimento de nitroetenos esenvo1vimento Espanhola, é a cada passo a aminação e presente invento fornece um processo para a preparaçao de um sal de potássio de fómula (I)
ι (I) na qual R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou um grupo alquilo substituído de cadeia linear contendo um heteroátomo na cadeia e que compreende a reacção ds uma alquilqmina primária seleccionada de al qu.i 1 aminas primárias cadeia linear e de alquilaminas primárias de cadeia linear substituídas contendo um heteroátomo na cadeia com um sal de dipotássio de ácido de nitroditioacético.
De acordo com uma execução preferida do invento, d nitroditioacetato de dipotássio pode ser posto a reagir com metilamina para dar um composto de fórmula (I) na qual R^ é um grupo metilo. Este produto foi verificado pela Requerente com comatografia de camada fina camada ser o mesmo composto que o produzido no segunda passo da reacção (reacção com metilamina) da anteriormente identificada Patente Espanhola ali exemplificado no Exempla 2 parágrafos 1 e 2.
Outras alquilaminas primárias dentro do âmbito do presente invento são as que são baseadas em cadeias lineares de-?, por exemplo, 2a 4 átomos de carbono. Na cadeia alquilamina primária contendo um heteroátomo, tal heteroátomo pode, exemplo, ser enxofre, sendo a cadeia tipicamente por
-CH,. S . CH, . CH, . NH, sendo um exemplo de um composto contendo tal cadeia e estando dentro do âmbito do presente invento (CH3)2N.CH2.C c
II chah2
CH—CH isto é, 2-C5- (Ν, N-dimeti 1 ami nome ti 1 ) -2-f uranmeti ltioletil ami na
Deve ser compreendido do anteriormente descrito que a alquilamina primária contendo um beteroátomo pode ser substituída, sem destruir o seu carácter essencial de arnina primária. D produto desta última arnina identificada, reagindo, de acordo com o invento, com nitroditioacetato de dipotássio para conseguir aminação de um dos grupos KS, é novo e tem a fórmula (ch3)2n.ch2 c c.ch2
s.ch2
CH— CH
chno2 e constitui uma característica adicional do invento sal de potássio de fórmula (I) pode ser subsequentemente alquilado para dar l~a1qui1tic-2-nitroetenamina-N-substituída de fórmula (II)
R-NH SR-, 1 \ / c ( II ) chno2 na qual R é definido como na fórmula (I) e R^ representa um grupo alquilo C^__^, preferencial mente metilo.
sal de dipotássio do ácido nitroditioacético requerido como material de partida pode ser preparado pelo processo de E. Freund, Chem. Ber. 52. 542 (1P1P) que produz um bolo húmido de etanol. Os pesos aqui referidas sáo numa base de 100X, sendo o etanol tratado como solvente.
Preferimos executar a reacção da aminaçáo num solvente polar, por exemplo, água, metanol, etanol, isopropanol ou sulfóxido dimetilo. Tendo em vista os custos e facilidade de manuseamento, a água é o solvente preferido, ft concentração da reacção para o sal de dipotássio do ácido de nitroditioacético) pode ser 20s1 a 1:1 mas é preferencialmente 10:1 a 5:1 por peso. Todas as concentrações aqui citadas são em partes por peso a não ser que seja determinado de outra maneira.
obtidas
Para o estágio de usando uma aminaçáo bons rendimentos podem de amina:sal d i potássio do ser ác ido πitrocfitioacÉ-tico numa relação molar de C,S:1 a >'2:í, mas para, uma maior economia um relação molar de 1.,1:1 é preferível .
A temperatura de reacção para a reacção de aminação pode estar compreendida na gama de D':'C a 100*C mas é preferivelmente entre 20,;,C e ó€>':'C.
Ά reacção da. alquilação para converter o sal de tioamida num derivado tio-alquilo pode ser executada na gama de temperaturas de entre de ô‘:'C a Ó0‘:,C, mas é preferencialmente executada na gama de entre 1O’:'C e 4O’:’C para que de um tempo de reacção aceitável e evite reacçSes laterais..
Agentes alquilantes adequados são os haletos ou sulfatos de aniquilo . Agentes particularmente convenientes são o sulfato de dimetilo, cloreto de metilo, brometo de metilo, iodeto de metilo, dos quais o sulfato de dimetilo é particularmente preferido. Preferencialmente a alquilação é efectuada. na presença de um agente de transferância de fase tal como cloreto de benzi 1trimetilamónio.
Durante o estágio de alquilação, agente de alquilação : sal de dipotássio de tico de 1:1 a >4:1 pode ser utilizada, mas são obtidas utilizando uma relação molar de :
a relação molar de ácido nitroditioacéóptimos rendimentos
2:1 a 2,5:1.
Preferencialmente o sal de potássio da fórmula (I) é feito reagir in situ com o agente de alquilação, e nesse caso a reacção será, em geral executada no mesmo solvente dD estáqio de aminação.
Um de a reacção processo preferido de acordo com o invento compreendo nitroditioacetato dipotássio com metilamina para dar o composto de fórmula (I) no qual R^ é um grupo metil .1.n situ, seguida pela metilação usando sulfata dimetil para dar
N-meti1-1-meti 1tio-2-nitroetenamina, ,i.e. d composto de fórmula (II) no qual R^ e R? representam ambos grupos metilo.
produto nitroetenamina de fórmula (II) pode ser recuperada por processos convencionais de trabalho tais como filtraçao ou, mais preferencialmente, extracção da mistura de reacção usando um solvente orgânico adequado, o qual é, de preferência, um solvente substancialmente clorado imiscível na água tal como o cloreto de metileno, dicloreto de etileno ou clorobenzeno seguido por secagem e concentração do extracto orgânico. 0 produto obtido pelo porcesso de trabalha é desejávelmente recristalizado a partir de um solvente adequado tal como o propan-2-ol.
De acordo com uma característica adicional, o invento fornece um processo para a preparação de ranitidina que compreende a reacção de 1-alqui1tio-2-ηitroetenamina-N-substituída de fórmula (II), preparado como anteriormente descrito, com uma amina apropriada.
De acordo com uma execução particular do invento, a ranitidina. pode ser preparada de 2-C5-(N,N--dimetilaminometil )-2-furanmeti1tioletílamina como a amina, de preferencia usando N—meti 1-1—meti 1 tio—2—nitroetenamina como o composto de fórmula (II).
Alternativamente a ranitidina pode ser preparada por reacção do composta de fórmula (II) na qual Rj é uma porção 2— C5— (Ν,N—dimeti 1 aminoe ti 1 ) — 2—f uranmeti 11io 1 eti 1 e Rr-, á um grupo alquila (de preferência um grupo metilo) com metilamina.
-9De modo a que α presente inventa possa ser prontaraente compreendido, algumas preparações de acordo com ele vão ser agora descritas em detalhe»
EXEMPLO 1
M-metil-l-metiltio-2-nitroetanamina
Nitroditioacetato de dipotássio (129 g) foi dissolvido em 560 ml de água. Meti lamina aquosa (407. p/p, 52g) foi então adicionada e a solução agitada a .30-‘C durante 6 horas para permitir a formação de sal de potássio 1-(meti 1amino)-2-nitroetenotiol até a formação estar completa
Depois de arrefecer até 20*C, o cloreto de benziltrimetilamónio (8g> foi adicionado á solução produzida como anteriormente descrito seguido por sulfato de dimetilo (19'lg) durante cerca de 1 hora. 0 metanotiol envolvido foi removido com uma 1avagem adequada„
Depois foi filtrada para recristalização a tendo um ponto de corresponde a um dipotássio.
de agitar durante a noite, a mistura da. reacção remover o precipitada sólido que, depois da. partir de propan-2-ol, deu o composto em título fusão de 110°C com uma produção de 61 g. Isto rendimento de 68,77. baseado no composto de
EXEMPLO 2
IM-meti 1-1-meti i tio-2-nitroetenamina
Numa preparação por um lado idêntica à descrita, no
Exemplo 1 a mistura de reacção, obtida depois da agitação durante a noite,, foi extraída com diclorometano <3 x lúõ ml). Depois de seca com sulfato de magnésio as fases orgânicas combinadas foram concentradas e os resíduos recristaliçados de propan-2~ol para produzir 76 q do composto em título tendo um ponto de fusão de 110’-C« Isto corresponde a um rendimento de 85,7% baseado no composto de dipotássio.
EXEMPLO 3
N-IZ2-IZ5- (d imeti1 amino)meti1-2-furani 1 metiltio 3-etili-N'-metil-2-nitro-l,1-etenodiamina
Uma solução de 2-E5~(iM,N~dimetilaminometil)-2-furanmeti1tioletilamina (32,1 g) em água (25 ml) foi adicionado gota a gota durante 4 horas a uma solução agitada de N-meti1-1-meti1tio-2-nitroetenamina (23 g) em água (4Θ ml) a 50°C. A mistura da reacção foi aquecida a 50°C durante mais 2 horas e depois aquecida a 9O'-’C. Foi adicionada metil isobutil cetona â solução e a. água removida por destilação azeotrópica. A solução foi arrefecida a 60°C e adicionado carvão vegetal <1,5 g). A mistura foi filtrada, o resíduo de carvão vegetal lavado com metil isobutil cetona (5ô ml) e o filtrado combinado e as lavagens foram arrefecidas a 0 c om pos to em título tendo um ponto de fusão de 6S-70°C cristalizado com uma produção de 39 g e foi filtrado.
-11EXEMPLO sal de potássio de? 1-Çl2-ECC5~L(dimeti1amino1meti13~2~ -furani 1 Imeti. 1 3 tiolg ti 1 3amino3-2-nitroetenotiol
Ao nitroditioacetate de dipotássio (139 g) dissolvido em 5όΘ mis ds água foi adicionado 2-C5-(N,N-dimetilaminometi1)-2— furanmeti1 tiojeti1amina (195 q) durante cerca de 45 minutos. A mistura da reaeção foi aquecida a 40C'C durante 2 horas, depois a 60''C durante mais duas horas e finalmente agitada à temperatura ambiente durante a noite para formar o composto em titulo c.c.f. silica (1,2-diclroetano: metanol : ácido acético, 15:5:1) Rf 0.31.
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES ia - processo para a preparação de um sal de potássio de fórmula <I)R-ιΝΗ S'K+ • V. / (I) chno2 na qual R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou um grupo alquilo substituído de cadeia linear contendo um heteroátomo na cadeia caracterizado por compreender a reacção de uma alquilamina primária seleccionada de alquilaminas C . primárias 1 H· de cadeia linear e alquilaminas substituídas de cadeia linear contendo um heteroátomo na cadeia com o sal de dipotássio do ácido nitroditioacético.
- 2â rizado por a- Processo de acordo com a reivindicação 1 amina ser meti lamina.caracte
- 3â - Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior caracterizado por ser efectuada em áqua como solvente.- Processo para a preparação de 1-alqui1tio-2-nitroetenamina N-substi tuída. de fórmula(II) •13-
R-|NH sr2 V 1111 chno2 na qual R^ é grupio alquilo de cadeia linear ou um grupio alquilo substituído contendo um heteroétomo na cadeia e Ro representa um grupo alquilo caracterizado par compreender a reacção de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1 por um processo definido em qualquer das reivindicações 1 a 3, e subsequentemente a reacção de um composto de fórmula (I) com um agente de alquilação adequado para a preparação de 1-al qu.i 1 tio-2-ni troetenamina N-substituida de fórmula (II).5â - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a reacção com o agente de alquilação ser efectuada sobre composto de fórmula (I) preparado in situ.óê - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 5 caracterizado por o agente de alquilação ser um agente de metilação.7ã - Processo de acordo com a reivindicação ó caracterizado por o agente de metilação ser sulfato de dimetilo.ga - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 7 caracterizado pior a alquilação um agente de transferência de fase.ser conduzida na presença de <?â - Processo de acordo com qualquer das reivindicações - 4 a 8 caracterizado por se preparar um composto de fórmula (II) no qual R^ e R„, representam ambos grupos metilo.10â - Processo para a preparação de ranitidina caracterizado por compreender a preparação de 1-alqui1tio-2-nitroetenamina N-substituida de fórmula (II) como definido na reivindicação 4 por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 10, e subsequente reacção do composto de fórmula (II) com uma amina apropriada.llâ - Processa de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por a amina ser 2-C5- (N,N-dimeti laminometi 1 ) -2-furari-meti 1tioletilamina.12â - Processo de acordo com a reivindicação lí caracterizado por o composto de fórmula (II) ser N-meti1-1-meti 1tio-2-nitroetenamina.13â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a amina ser 2-C5-(N,N-dimeti'laminometil)-2-furanmetiltioletilamina.14a - Processo para a preparação de um novo intermediário, o composta definido pela fórmulaCH3)2N.CH2.C c.ch2.s.ch2ch2nhCH—CH chno2KS caracterizado por se fazer reagir 2-C5-(M,N-dimetilaminofnetil ) —furanmeti1tioleti1amina com nitroditioacetato de dipotássio.Lisboa, 4 de Abril de 1990
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