ZA200506121B - Bicyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof - Google Patents

Bicyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof Download PDF

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ZA200506121B
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Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre
Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - 5 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocycien der allgemeinen
Formel
Rd
R Re Oso A
NN YN
0 oC
Z Re [ N re om, deren Tautomere, deren Stereocisomere, deren Gemische und deren Salze, insbe- sondere deren physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen
Sauren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren
Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der
Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel | bedeutet
R® ein Wasserstoffatom oder eine C.s-Alkylgruppe, :
R® eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkem jeweils durch die Reste R' bis R® substituiert ist, wobei
R' und R?, die gleich oder verschieden sein kénnen, jeweils ein Wasserstoff-,
Fluor-, Chior-, Brom- oder Jodatom, eine C4-Alkyl-, Hydroxy-, C14-Alkoxy-, Cz.s-Alkenyl- oder C.s-Alkinyigruppe, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe, :
eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxy- gruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und
R? ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, : eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstelien, )
R° ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chior- oder Bromatom, eine Hydroxy- oder Ci.4-Alkyloxygruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygrupps, eine Ca4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R* substituiert ist, wobei
R* eine Hydroxy-, Cig-Alkyloxy-, Cse-Cycloalkyloxy-, Cae-Cycloalkyi-
Cis-alkyloxy-, Amino-, Cig-Alkylamino-, Di-(Cys-alkyl)amino-, Bis-(2-C1.s- alkyloxy-ethyl)-amino-, Bis-(3-C1.s-alkyloxy-propyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Pipe- ridin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin- 1-yl-, 4~(Cys-Alkyl)-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yi- oder 4-(Cs3-Alkyl)- homopiperazin-1-ylgruppe darstellt, eine Ca.r-Cycloalkyloxy- oder C,,-Cycloalkyl-C1.4-alkyloxygruppe, eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe,
eine Tetrahydrofuranyl-C,.4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyi-C,.-alkyloxygruppe, eine Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy- oder Piperidin-4-yloxy-Gruppe, eine 1-(Ci.a-Alky!)-pyrrolidin-3-yloxy-, 1-(C..s-Alkyl)-piperidin-3-yloxy- oder 1-(Cs.s-Alkyl)- piperidin-4-yloxy-Gruppe, eine Ci.4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R® substituierte
Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei
R°® ein Wasserstoffatom oder eine C.3-Alkylgruppe darstelit, oder eine Cis-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R® substituierte Morpholinyl- oder Homomorpholinyigruppe substituiert ist, wobei R® wie vorstehend erwahnt definiert ist,
R® und RY, die gleich oder verschieden sein kdnnen, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Ci.a-Alkylgruppe und
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwé&hnten Arylgruppen jewsils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R® mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kdnnen und
R® ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine
Cig-Alkyl-, Hydroxy-, Cis-Alkyloxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstelit, unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwahnten Hetero- arylgruppen eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwahnten Heteroaryigruppen jewesils durch den
Rest R® mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kdnnen und R® wie vorstehend erwéhnt definiert ist, und soweit nichts anderes erwéahnt wurde, die vorstehend erwahnten Alkyigruppen gerad- kettig oder verzweigt sein kénnen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel | sind diejenigen, in denen
R*® ein Wasserstoftatom, ’
R® eine durch die Reste R' bis R® substituierte Phenylgruppe, wobei : R' ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Triftuormethyl- oder Ethinylgruppe, eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxygruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwahnten Gruppen gegebenenfalis durch ein Fliuor- oder Chioratom substituiert ist, oder eine Pyridinyloxy- oder Pyridinyimethoxygruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erw&hnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder
Trifluormethylgruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und
RS ein Wasserstoffatom darstellen,
R® ein Wasserstoffatom, 50 . "eine C1.a-Alkyloxygruppe, eine Cqe-Cycloalkyloxy- oder Cs.6-Cycloalkyl-C;.z-alkyloxy-Gruppe,
: eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-,
Tetrahydrofuranyi-C,.-alkyloxy - oder Tetrahydropyranyl-Cs.-alkyloxy-Gruppe, : eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R* substituiert ist, wobei 5 | :
R* eine Hydroxy-, Ci.a-Alkyloxy-, Amino-, Cy.3-Alkylamino-, Di-(C1.s-alkyl)amino-,
Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Homopiperidin-1-yi-,
Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(C,.a-Alkyl)-piperazin-1- yl-, Homopiperazin-1-yl-, oder 4-(C.s-Alkyl)-homopiperazin-1-yl-Gruppe darstellt, 10 . eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R* substituiert ist, wobei R* wie vorstehend erwahnt definiert ist, oder eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R* substituiert ist, wobei R* wie vorstehend erwahnt definiert ist,
R® und RY, die gleich oder verschieden sein kdnnen, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
X ein Stickstoffatom bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwahnt wurde, die vorstehend erwahnten Alkyigruppen geradkettig oder verzweigt sein kénnen, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen aligemeinen Formel | sind diejenigen, indenen :
R® ein Wasserstoffatom,
R® eine 3-Ethinylphenyi-, 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenyi- gruppse, Co
R° ein Wasserstoffatom, . 5 eine Methoxy-, Ethyloxy-, 2-(Methoxy)ethyloxy-, 3-(Morpholin-4-yl)propyloxy-, Cyclo- butyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclopentyimethoxy-,
Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetra- hydrofuran-2-yimethoxy-, Tetrahydrofuran-3-ylmethoxy- oder Tetrahydropyran-4-y}- methoxy-Gruppe,
R® und R® jeweils ein Wasserstoffatom und
X ein Stickstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereocisomers, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Forme! | sind diejenigen, in denen
R® ein Wasserstoffatom,
R® eine 3-Chlor-4-fiuor-phenylgruppe, :
RC eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-Gruppe,
R® und R® jeweils ein Wasserstoffatom und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
~ deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise sei folgende besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel erwahnt: 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(homomorpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yiJamino}- 7-{(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin sowie deren Salze.
Die Verbindungen der aligemeinen Formel | lassen sich beispielsweise nach folgenden
Verfahren herstellen: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel ad b
Raw obo
HO
90d
L
N Re , (1) in der
R® R° R° und X wie eingangs erwahnt definiert sind und R’ und R®, die gleich oder verschieden sein kénnen, Ci.4-Alkylgruppen darstellen, mit einer Verbindung der aligemeinen Formel
Rd 0] A
YON
H Nv
Re , (11) in der
RY und R® wie eingangs erwahnt definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmaBigerweise in einem Losungsmittel oder Losungsmittel- gemisch wie Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Acetonitril, AcetonitrilWasser,
Dioxan, Ethylenglycoldimethylether, Isopropanol, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen
Base, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0jundec-7-en und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lithiumsalzes wie Lithiumchlorid bei Tempera- turen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgefiihit. Die Reaktion kann auch mit einem reaktiven Derivat der
Verbindung der allgemeinen Formel Ill durchgefiihrt werden, beispielsweise dem Hydrat oder einem Hemiacetal. b) Umsetzung einer Verbindung der aligemeinen Formel
R Re O NN
XX NH
Le
C
R (IV) in der
Re, RP, R® und X wie eingangs erwahnt definiert sind und Z' eine Austrittsgruppe wie ein
Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Rd
NN
NW;
RW in der RY und R® wie singangs erwahnt definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmaBigerweise in einem Ldsungsmittel wie Isopropanol,
Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Sulfolan, Toluol oder
Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer anorga- nischen oder organischen Base, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium- hydroxid, Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin und gegebenentalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalijodid bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchge- fahrt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lésungsmittel oder in einem UberschuB der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgefihrt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen kdnnen gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder iminogruppen wahrend der
Umsetzung durch abliche Schutzgruppen geschitzt werden, welche nach der Umset- zung wieder abgespaiten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzrest fir eine Hydroxygruppe die Trimethyisilyl-,
Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste fiir eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxy- carbonyi-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschlieBende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wassrigen Ldsungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsaure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxar/Wasser, in
Gegenwart einer Saure wie Trifluoressigsaure, Salzsaure oder Schwetelsaure oder in
Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyirestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators wie PalladiumyKohle in einem gesigneten Lsungsmittel wie Methanol, :
Ethanol, Essigsaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure
"wie Salzsaure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei
Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy- benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsaure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Saure wie Trifluoressigséure oder Salzsaure oder durch
Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenentfalls unter Verwendung eines Losungs- mittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether. :
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Saure wie Salzsiure gegebenenfalls in Gegenwart eines Ldsungsmittels wie
Essigséure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit
Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Losungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner konnen die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel |, wie bereits eingangs erwahnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So kdnnen beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre
Enantiomeren auigetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromato- graphie in ihre cis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe
Allinger N. L. und Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry®, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der aligemeinen Formel | mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromato- graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschlieBend wie oben erwahnt in die
Enantiomeren getrennt werden kdnnen.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Saulentrennung an chiralen
Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven L&sungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Sauren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen
Loslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Saizen oder Derivaten die freien
Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kdnnen. Besonders gebrauchliche, optisch aktive Sauren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsaure oder Dibenzoylweinsaure, Di-O-p-toluoyl-weinsiure, Apfelsdure, Mandelsaure,
Camphersulfonséure, Glutaminsiure, Asparaginsiure oder Chinasaure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver
Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren kdnnen die erhaltenen Verbindungen der Formel | in ihre Salze, insbesondere fiir die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch vertraglichen
Salze mit anorganischen oder organischen S&uren, Ubergefiihrt werden. Als Sauren kommen hierfir beispielsweise Salzsiure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, + Methansulfonsaure, Phosphorsaure, Fumarsaure, Bernsteinsaure, Milchsaure,
Zitronensaure, Weinsaure oder Maleinsaure in Betracht. : Wie bereits eingangs erwahnt, weisen die erfindungsgemaBen Verbindungen der ‘allgemeinen Formel | und ihre physiologisch vertraglichen Salze wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den
Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. AuBerdem ist es mdglich, daB die
Signalibertragung an weiter abwartsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt gepriift:
Die Hemmung der humanen EGF-Rezeptorkinase wurde mit Hilfe der cyto- plasmatischen Tyrosinkinase-Doméne (Methionin 664 bis Alanin 1186 basierend auf } der in Nature 309 (1984), 418 publizierten Sequenz) bestimmt. Hierzu wurde das
Protein in Sf9 Insektenzellen als GST-Fusionsprotein unter Verwendung des
Baculovirus-Expressionssystems exprimiert. :
Die Messung der Enzymaktivitit wurde in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbin- dungen in seriellen Verdannungen durchgefithrt. Das Polymer pEY (4:1) von SIGMA “wurde als Substrat verwendet. Biotinyliertes pEY (bio-pEY) wurde als Tracer-Substrat zugesetzt. Jede 100 ul Reaktionsidsung enthielt 10 ut des Inhibitors in 50% DMSO, 20 pl der Substrat-Ldsung (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM Magnesiumacetat, 2.5 mg/ml poly(EY), 5 ug/ml bio-pEY) und 20 ul Enzympraparation. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 5041 einer 100 uM ATP Lb&sung in 10 mM Magnesiumchlorid gestartet. Die Verdinnung der Enzympréparation wurde so eingestelit, daB der
Phosphat-Einbau in das bio-pEY hinsichtlich Zeit und Enzymmenge linear war. Die
Enzympraparation wurde in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM Kochsalz, - 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT und 10% Glycerin verdannt.
Die Enzymassays wurden bei Raumtemperatur (iber einen Zeitraum von 30 Minuten ausgefihrt und durch Zugabe von 50 ul einer Stopplésung (250 mM EDTA in 20 mM
HEPES pH 7.4) beendet. 100 ul wurden auf eine Streptavidin-beschichtete
Mikrotiterplatte gebracht und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurde die Platte mit 200 ul einer Waschidsung (50 mM Tris, 0.05% Tween 20) gewaschen.
Nach Zugabe von 100 ul eines HRPO-gelabelten anti-PY Antikorpers (PY20H Anti-
PTyr:HRP von Transduction Laboratories, 250 ng/ml) wurde 60 Minuten inkubiert.
Danach wurde die Mikrotiterplatte dreimal mit je 200 ul Waschlésung gewaschen. Die
Proben wurden dann mit 100 ul einer TMB-Peroxidase-Ldsung (A:B = 1:1, Kirkegaard
Perry Laboratories) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion gestoppt. Die
Extinktion wurde bei ODasonm mit einem ELISA-Leser gemessen. Alle Datenpunkte wurden als Triplikate bestimmt.
Die Daten wurden mittels einer iterativen Rechnung unter Verwendung eines Analysen- programmes (Graph Pad Prism Version 3.0; sigmoidale Kurven, variable Steigung) angepaft. Alle lterationsdaten wiesen einen Korrelationskoeffizienten von iiber 0.9 auf.
Die Maxima und Minima der Kurven liegen mindestens mit einem Faktor 5 auseinander.
Aus den Kurven wurde die ICso. (Wirkstoffkonzentration die die Aktivitat der EGF-
Rezeptorkinase zu 50% hemmt) bestimmt.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Verbindung Hemmung der EGF- (Beispiel Nr.) Rezeptorkinase : IC50 [nM]
I CE
Die erfindungsgemaBen Verbindungen der aligemeinen Formel | hemmen somit die
Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-
Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nitzlich zur Behandlung pathophysiologischer
Prozesse, die durch Uberfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuro- epithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulérer
Endothelzellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemaBen Verbindungen sind auch nitzlich zur Vorbeugung und
Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veranderten Schieimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosin- kinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzlindlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, : allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, a1-Anti- trypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven
Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet fir die Behandlung von Erkrankungen des
Magen-Darm-Traktes und der Gallengénge und -blase, die mit einer gestdrten Aktivitat der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzindlichen
Veranderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und
Geschwiren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-
Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M.
Ménétrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome.
2005, 06121
AuBerdem kénnen die Verbindungen der allgemeinen Formel | und deren physiologisch vertragiichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyper- proliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Pro- "5 zesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hamatopoetischer Zellen, der Behandlung von Nasenpolypen, etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften kénnen die erfindungsgemaBen
Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen
Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Mono- therapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in
Kombination mit Topoisomerase-inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B.
Vinblastin), mit Nukieinsauren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclo- phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren meta- bolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikdrpern etc. Far die Behandlung von Atemwegserkrankungen k&nnen diese Verbindungen allein oder in
Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch (z.B.
Ambroxol, N-Acetylcystein), broncholytisch (z.B. Tiotropium oder Ipratropium oder
Fenoterol, Salmeterol, Salbutamol) und/oder entziindungshemmend (z.B. Theophylline oder Glucocorticoide) wirksamen Substanzen angewendset werden. Fir die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes kdnnen diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitats- oder Sekretions-beeinflussenden
Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen konnen entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen
Wirkstoffen kann intravends, subkutan, intramuskulr, intraperitoneal, intranasal, durch
Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere
Aerosolformulierungen geeignet sind. 30 .
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemaBen Verbindungen in der Regel bei warmblltigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosie- rungen von 0.01-100 mg/kg Kdrpergewicht, vorzugsweise bei 0.1-15 mg/kg verwendet.
Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren Ublichen inerten Trager-
stoffen und/oder Verdinnungsmitteln, z.B. mit Maisstarke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zeliulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensaure,
Woeinsaure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Poly- ethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylceliulose oder fetthaltigen
Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in Gbliche galenische Zube- reitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Ldsungen, Sprays oder Zapfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung naher erautern ohne diese zu beschrénken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminol-6-[(diethoxy-phosphoryl)-acetylamino]-7-[( S)-(tetra- hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin 60.07 g Diethoxyphosphorylessigsaure werden in 750 ml N,N-Dimethylformamid vorge- legt und bei Raumtemperatur mit 48.67 g N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach been- deter Gasentwicklung werden 90.00 g 4-[(3-Chlior-4-fluor-phenyl)amino}-6-amino-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa 4-5 Stunden bei Raumtemperatur gerihrt, bis die Umsetzung volistandig ist. Nun wird das Reaktionsgemisch im Wasserbad leicht erwarmt und es werden zweimal je 750 mi
Wasser zugegeben. Die dicke Suspension wird Gber Nacht nachgeriihrt und am néchsten Morgen werden nochmals 350 ml Wasser zugegeben. Die Suspension wird im Eisbad abgekiihit, eine Stunde hachgeriihrt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit 240 mi N,N-Dimethylformamid/Wasser (1:2) und 240 ml Diisopropylether nachge- waschen und im Umluftirockenschrank bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 117.30 g (88 % der Theorie)
RrWert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Mesthano! = 9:1)
Massenspektrum (ESI*): m/z = 553, 555 [M+H]* - Analog Beispiel | werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(diethoxy-phosphoryl)-acetylamino}-7-[( R)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin :
Massenspektrum (ESI*): m/z = 5583, 555 [M+H]" (2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino}-6-[(diethoxy-phosphoryl)-acetylamino]-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 185-187°C (3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(diethoxy-phosphoryl)-acetylamino]-chinazolin
Massenspektrum (ESI): m/z = 491, 493 [M-HJ (4) 4-{(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(diethoxy-phosphoryl)-acetylamino)-7- cyclopentyloxy-chinazolin
RrWert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 20:1)
Beispiel II
Homomorpholin-4-vi-acetaldehyd-hydrochlorid hergestellt durch Rahren (2,5 Stunden) von 4-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-homomorpholin mit halbkonzentrierter Salzsaure bei 80°C. Die erhaltene Losung wird direkt unter Bsp. 1 weiter umgesetzt.
Beispiel lll 4-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-homomorpholin hergestelit durch Rihren (5 Stunden) von Homomorpholin-hydrochiorid mit
Bromacetaldehyd-dimethylacetal in Gegenwart von Kaliumcarbonat in N-
Methylpyrrolidinon bei 80°C.
Ri-Wert: 0.2 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wassriges Ammoniak = 90:10:1)
Herstellung der Endverbindungen:
Beispig] 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(homomorpholin-4-yl)-1-0xo-2-buten- 1-yllamino}-
Z-[(S)-(tetrahvdrofuran-3-vi)oxyl-chinazoiin
TL, or oN NTS
Sor
LAA,
Q
Zu einer Lésung aus 300 mg Lithiumchlorid in 20 mi Wasser wird bei Raumtemperatur eine Losung aus 3.9 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-(diethoxy-phosphoryi)- acetylamino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy}-chinazolin in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann werden 2.35 g Kaliumhydroxid-Platzchen zugesetzt und das Reaktions- gemisch wird im Eis/Aceton-Kiihibad auf -3°C abgekahit. Nun wird die unter Beispiel Ii erhaltens L&sung des Homomorpholin-4-yi-acetaldehyd-hydrochiorids innerhalb von 5 min bei einer Temperatur von 0°C zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das
Reaktionsgemisch noch 10 min bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerthrt. Zur Aufarbeitung werden 100 mi Essigester zugegeben und wassrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird mit gesattigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, Uber Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch Uber eine Kieselgelsaule mit Essigester/Methanol/konz. methanolischem Ammoniak als Lauimittel gereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit wenig Diisopropylether geruhrt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.40 g (63 % der Theorie)
Rr-Wert: 0.09 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wassriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI*): mvz = 542, 544 [M+H]*
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten
Verfahren kdnnen auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
CC — “XX (o) xn } of NH NT
Se
Le 7 . ol NH NWT ocr — 0 “| XL ci NH WT
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Beispiel 2
Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
AA. Php
Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthalt:
Wirksubstanz 75.0 mg
Calciumphosphat 93.0 mg :
Maisstarke 355 mg :
Polyvinyipyrrolidon 10.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg 230.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstérke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxy- propyimethyicellulose und der Hélfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden PreBlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestelit, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge- wiinschten Form gepref3t.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewdlbt
Die so hergesteliten Dragéekerne werden mit einem Film Gberzogen, der im wesent- lichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Fiimdragées werden mit
Bienenwachs gegléanzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Beispiel 3 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthalt:
Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg
Maisstarke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 40 mg
Magnesiumstearat 20 mg 220.0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Starke werden gemischt und mit einer waBrigen Lésung des
Polyvinylpyrrolidons gleichméBig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preBfertige
Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 4 .
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz -
Zusammensetzung: 1 Tablette enthalt:
Wirksubstanz 150.0 mg 5 Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstarke 40.0 mg
Kolioide Kieselgelsaure 10.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Magnesiumstearat 10 mg 300.0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstarke und Kieselsaure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen waBrigen Polyvinyipyrrolidonldsung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreBt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 5
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz s
Zusammensetzung: 1 Kapsel enthait:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstérke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung: :
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschen- weite gegeben und in einem geeigneten Gerat homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der GroBe 1 abgefilllt.
Kapselfillung: ca. 320 mg )
Kapselhulle: Hartgelatine-Kapsel GroBe 1.
Beispiel 6
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Zapfchen enthait:
Wirkstoff 150.0 mg
Polyathylengiykol 1500 550.0 mg
Polyathylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyathylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekihite Formen gegossen.
Beispiel 7
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 100 mi Suspension enthalten:
Wirkstoff 1.00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g p-Hydroxybenzoeséuremethylester 005 ¢ p-Hydroxybenzoesaurepropylester 001 g
Rohrzucker 10.00 g
Glycerin 5.00 g
Sorbitidsung 70%ig 20.00 g
Aroma 0.30 g "Wasser dest.ad 100.00 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rilhren p-Hydroxybenzoe- sauremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylicsllulose-
Natriumsalz geldst. Es wird auf Raumtemperatur abgekihit und unter Rahren der
Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lésen des Zuckers, der Sorbildsung und des Aromas wird die Suspension zur EntiGftung unter Rihren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 8
Ampulien mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsaure s.q.
Aqua bidest ad 20 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI geldst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiitriert und in 2 ml Ampullen abgeflit.
Beispjel 9
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsaure s.q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI geldst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 mi Ampullen abgefillit.
Beispiel 10 :
Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz 1 Kapsel enthalt:
Wirksubstanz 50 mg
Lactose fir Inhalationszwecke 15.0 mg 200 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Lactose fiir Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefuillt.
Kapseigewicht: 70.0 mg
KapselgroBe: 3 :
Beispiel 11
Inhalationsldsung fiir Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz 1 Hub enthalt:
Wirksubstanz 2.500 mg
Benzalkoniumchlorid 0.001 mg 1N-Salzsaure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15.000 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) geldst.
Der pH-Wert der Losung wird mit 1N-Salzséaure eingestelit. Die eingestellte Lésung wird filtriert und in fiir den Handvermebler geeignete Behalter (Kartuschen) abgefiillt.
Fullmasse des Behalters: 4.5 g

Claims (10)

30 oo Patentanspriiche
1. Bicyclische Heterocyclen der aligemeinen Formel Rd R RO 0) SOUR ~ - Re N Re 0} in denen R® ein Wasserstoffatom oder eine C14-Alkylgruppe, R® eine Phenyl, Benzyl- oder 1-Phenylethyigruppe, in denen der Phenylkem jewsils durch die Reste R' bis R® substituiert ist, wobei R' und R? die gleich oder verschieden sein kdnnen, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cy4-Alkyl-, Hydroxy-, C.s-Alkoxy-, Co.a-Alkenyl- oder C..s-Alkinyigruppe, eine Aryl, Aryloxy-, Aryimethyl- oder Aryimethoxygruppe, eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroaryimethoxy- gruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und R? ein Wasserstoff-, Fluor-, Chior- oder Bromatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstelien,
R° ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chior- oder Bromatom, eine Hydroxy- oder C,4-Alkyloxygruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe, eine Co4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R* substituiert ist, wobei R* eine Hydroxy-, Cis-Alkyloxy-, Cas-Cycloalkyloxy-, Cae-Cycloalkyk
Ci.s-alkyloxy-, Amino-, Cis-Alkylamino-, Di-(Cis-alkyl)amino-, Bis-(2-C1.s- alkyloxy-ethyl)-amino-, Bis-(3-C.s-alkyloxy-propyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Pipe-
15. ridin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin- 1-yl, 4-(Cy.3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder 4-(Cs.3-Alkyl)- homopiperazin-1-ylgruppe darstellt, eine Ca7-Cycloalkyloxy- oder Cz.~Cycloalkyl-C,4-alkyloxygruppe, eine Tetrahydrofuran-3-ylosxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe, eine Tetrahydrofuranyl-C,.¢-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Cy.4-alkyloxygruppe, eine Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy- oder Piperidin-4-yloxy-Gruppe, eine 1-(Cs.s-Alkyl)-pyrrolidin-3-yloxy-, 1-(C1.s-Alkyl)-piperidin-3-yloxy- oder 1-(Cy.3-Alkyl)- piperidin-4-yloxy-Gruppe, : eine C+4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R® substituierte Pyrrolidinyi-, Piperidinyl- oder Homopiperidinyigruppe substituiert ist, wobei R® ein Wasserstoffatom oder eine Ci.3-Alkylgruppe darstellt, :
n oder eine Ci4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R® substituierte Morpholinyl- oder Homomorpholinylgruppe substituiert ist, wobei R® wie vorstehend erwahnt definiert ist, R® und RY, die gleich oder verschieden sein kénnen, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Ci.a-Alkylgruppe und : X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom, wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwahnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R® mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kdnnen und R® ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cia-Alkyl-, Hydroxy-, Ci.s-Alkyloxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellt, unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwahnten Hetero- arylgruppen eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwahnten Heteroaryigruppen jeweils durch den Rest R® mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kénnen und R® wie vorstehend erwahnt definiert ist, und soweit nichts anderes erwahnt wurde, die vorstehend erwahnten Alkylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein kénnen, deren Tautomere, deren Sterecisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel | gemaB Anspruch 1, in denen R* ein Wasserstoffatom, :
R® eine durch die Reste R' bis R® substituierte Phenylgruppe, wobei R' ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinylgruppe, eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxygruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwdhnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, oder eine Pyridinyloxy- oder Pyridinylmethoxygruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwahnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist,
R? ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R?® ein Wasserstoffatom darstellen, R° ein Wasserstoffatom, eine C,.3-Alkyloxygruppe, eine C4.g-Cycloalkyloxy- oder C3.¢-Cycloalkyl-C4.2-alkyloxy-Gruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tefrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyi-C.2-alkyloxy - oder Tetrahydropyranyi-C.-alkyloxy-Gruppe, eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R* substituiert ist, wobei
R* eine Hydroxy-, Cy.3-Alkyloxy-, Amino-, C1.s-Alkylamino-, Di-(Cy.e-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(Cy3-Alkyl)-piperazin-1- yl-, Homopiperazin-1-yl-, oder 4-(C.3-Alkyl)-homopiperazin-1-yl-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R* substituiert ist, wobei R* wie vorstehend erwahnt definiert ist, oder eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R* substituiert ist, wobei R* wie vorstehend erwahnt definiert ist, R® und RY, die gleich oder verschieden sein kdnnen, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X ein Stickstoffatom bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwahnt wurde, die vorstehend erwéhnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein konnen, deren Tautomere, deren Stereocisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der aligemeinen Formel | gemaB Anspruch 1, in denen R® ein Wasserstoffatom, R® eine 3-Ethinylphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3,4-Diftuorphenyl- oder 3-Chior-4-fluor-phenyi- gruppe, R°® ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethyloxy-, 2-(Methoxy)ethyloxy-, 3-(Morpholin-4-yl)propyloxy-, Cycio- butyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetra- hydrofuran-2-ylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yimethoxy- oder Tetrahydropyran-4-yl- methoxy-Gruppe,
3s R® und RY jewesils ein Wasserstoftatom und "5 X ein Stickstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Sterecisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel | geman Anspruch 1, in denen R® ein Wasserstoffatom, R® eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe, R° eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-Gruppe, R® und RY jeweils ein Wasserstoffatom und X ein Stickstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Folgende Verbindung der allgemeinen Formel | gemaB Anspruch 1: 4-[(3-Chior-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(homomorpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yljamino}- 7-[(S)~{tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin sowie deren Salze.
6. Physiologisch vertrAgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Anspriiche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Sauren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Anspriche 1 bis 5 oder ein physiologisch vertragliches Salz gemaB Anspruch 6 neben ge- gebenenfalls einem oder mehreren inerten Tragerstoffen und/oder Verdinnungsmittein.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Anspriche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes oder der Gallengange und - blase.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemaB Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, da auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Anspriiche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Tragerstoffe und/oder Ver- dinnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel | geméaB den Anspriichen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daB a) eine Verbindung der aligemeinen Formel sR ANY Rb oO soul
LL. N Re , (In) in der Re, RP, R° und X wie in den Anspriichen 1 bis 5 erwéhnt definiert sind und R’ und RS, die gleich oder verschieden sein konnen, Ci4-Alkylgruppen darstellen, mit einer Ver- bindung der allgemeinen Formel
Re : o : H Nv Re , (I) inder RY und R® wie in den Anspriichen 1 bis 5 erwahnt definiert sind, umgesetzt wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel R RC O NN NNT Y YN z x NX NH LL in der R% R® R°und X wie in den Anspriichen 1 bis 5 erwahnt definiert sind und Z' eine Aus- trittsgruppe darstelit, mit einer Verbindung der aligemeinen Formel Rd Ho A NV Rw) in der RY und R® wie in den Anspriichen 1 bis 5 erwahnt definiert sind, umgesetzt wird und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter : Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewiinschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der aligemeinen Formel | in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel | in ihre Salze, insbesonders fiir die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch vertraglichen Salze, Obergefihrt wird.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1731511B1 (en) 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1957468A2 (en) 2005-09-06 2008-08-20 T.K. Signal Ltd. Polyalkylene glycol derivatives of 4 - (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
US8404697B2 (en) 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
SI1948180T1 (en) 2005-11-11 2013-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
SI1981863T1 (en) * 2006-01-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
US8877764B2 (en) 2006-09-18 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
RU2012103492A (en) * 2009-07-02 2013-08-10 Ньюджен Терапьютикс, Инк. PHYPHORUS-CONTAINING CHINOZOLINE COMPOUNDS AND METHODS OF APPLICATION
ES2731901T3 (en) 2009-07-06 2019-11-19 Boehringer Ingelheim Int Process for drying BIBW2992, its salts and solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
CN102020639A (en) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-amido quinazoline or 3-cyano quinoline derivative, preparation method thereof and application of derivative to medicament
EP2608792B1 (en) 2010-08-26 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of administering an egfr inhibitor
CN102675287A (en) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pharmaceutically acceptable salts of (E)-N-(4-((3-chloro-4-(2-pyridyl methoxy) phenyl) amino)-3-cyano-7-ethyoxyl-6-quinolyl)-3-((2R)-1-methyl pyrrolidine-2-propyl)-2-acrylamide, preparation method and application of salts in medicines
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
WO2013135176A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 苏州迈泰生物技术有限公司 Aminoquinazoline derivative and use thereof in preparing anti-malignant tumor medicament
CN103874696B (en) * 2011-10-12 2015-06-03 苏州韬略生物科技有限公司 Quinazoline derivatives as kinases inhibitors and methods of use thereof
EP2951171A1 (en) 2013-02-01 2015-12-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Radiolabeled quinazoline derivatives
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3402536A4 (en) 2016-01-13 2019-07-03 Hadasit Medical Research Services And Development Limited Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof
TWI808958B (en) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
TWI820414B (en) * 2020-04-17 2023-11-01 大陸商北京賽特明強醫藥科技有限公司 Quinazoline compounds, preparation method and use thereof
CN115806548B (en) * 2021-09-15 2024-10-11 甫康（上海）健康科技有限责任公司 Pharmaceutical composition containing EGFR inhibitor, and preparation method and application thereof
WO2023051687A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 北京赛特明强医药科技有限公司 Quinazoline compound, composition, and application thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19911509A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10042060A1 (en) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10063435A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline derivatives, pharmaceuticals containing these compounds, their use and process for their preparation

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