CN109265449A - Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途 - Google Patents

Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属药物化学技术领域，涉及通式（Ⅰ）EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途，及其与无机或有机的酸所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及其在制备治疗乳腺癌的药物，特别是特征为表现异常的EGFR和HER2靶点的疾病药物上的应用。所述化合物具有重要价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制作用。

Description

EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地说是一种EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和其作为药物制剂的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)家族是酪氨酸激酶的一类，人类EGFR家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。研究表明，EGFR家族的过度表达，能导致多种恶性肿瘤的发生。因此，众多制药公司和药学工作者对EGFR和HER2受体抑制剂做了大量的研究工作并取得了一定的成就，如：拉帕替尼，阿法替尼，奥希替尼等。酪胺酸激酶抑制剂(Tyrosine KinaseInhibitor)，主要作用于上皮细胞生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响与控制相关性。如果癌细胞的受体过度表达或是过度活化，癌细胞将会大量生长，因而连带地增加治愈困难度以及再发的机率。
第一代酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼等，其抗表皮生长因子氨酪酸激酶抑制剂作用已经获得临床研究支持。但临床应用中发现，此类药物并不足以遏制肿瘤的进展，而且会引起肿瘤细胞的耐药性。第二代酪氨酸激酶抑制剂，为了改善化合物的药动学性质，参考喹唑啉类化合物与EGFR结合的晶体复合物的空间构象、构效关系及电荷分布等情况进行设计与改造。通过对已上市药物的临床数据分析，部分经过小分子酪氨酸激酶靶向治疗的患者，在治疗症状完全解除后一段时间病情又复发，即获得性耐药，如阿法替尼。第三代酪氨酸激酶抑制剂研究人员在第一和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用过程中发现了一系列与EGFR不良反应(如皮疹和腹泻等)相关的问题以及EGFR突变引起的肿瘤耐药问题，如奥希替尼。因此，一种具有高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性耐药的新一代抑制剂有待急需研发。
发明内容
发明目的：
本发明的目的是提供一种EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂和其盐类，尤其是其与无机的或有机的酸的生理上可接受的盐类，并提供含有该药理学上有效化合物的药物制剂及其应用。
技术方案：
本发明是通过以下技术方案来实现的。
通式(Ⅰ)所示的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐：
其中，R1表示：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；R2表示：氢、乙酰基、环丙甲酰基、环己基甲酰基、四氢呋喃-2-甲酰基。
所述的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，R1选自单取代的氢、甲基、甲氧基、氟或氯。
所述的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，R2选自乙酰基、环丙甲酰基或四氢呋喃-2-甲酰基。
所述EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，该抑制剂或其药学上可接受的盐与无机酸形成药用盐，其成盐适用的酸为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或马来酸。
所述EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有该任一衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备治疗以异常的EGFR和HER2为靶点的疾病药物上的应用。
所述EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有该任一EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备抗乳腺癌药物的应用。
所述的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有该任一EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，其用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
优点及效果：
本发明的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂还具有但不限于以下有益效果：
(1)相对于阿法替尼，本发明所提供的喹唑啉衍生物均具有良好的药理活性。喹唑啉衍生物Ⅰ-1～Ⅰ-6对体外培养细胞生长的抑制活性IC50(μg/ml)值基本上均小于阳性对照药阿法替尼，有的甚至两者活性相差接近10倍，例如：Ⅰ-1对HUVEC、A-549和MCF-7的抑制活性分别为0.42、0.15和0.11μg/ml。因此，所设计的喹唑啉衍生物具有更好的抑制活性。
(2)相对于阿法替尼，本发明所提供的喹唑啉衍生物Ⅰ-2具有良好的选择性。喹唑啉衍生物Ⅰ-2对体外培养细胞生长的抑制活性IC50(μg/ml)值如下：对HUVEC、A-549和MCF-7的抑制活性分别为3.54、6.36和0.69μg/ml，对A-549和MCF-7的抑制活性数值相比较，几乎接近一个数量级。由此可见，所设计的喹唑啉衍生物具有更好的选择性，因此更有利于对MCF-7细胞的抑制。
附图说明：
图1是EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的通式；
图2是合成式通式(Ⅰ)所示的化合物衍生物的路线图。
具体实施方式：
本发明涉及通式(Ⅰ)的新颖化合物和其盐类、及其制法，含有该药理学上有效化合物的药物制剂及其应用。本发明根据药物设计理念，通过将喹唑啉母核结构进行适当的修饰与改造，特别是喹唑啉4位氨基的取代官能团以及7位的位点进行，设计成结构新颖的化合物，以其找到高特异、活性更好的新型靶向抗乳腺癌化合物，减少药物的耐药性。
如图1所示，通式(Ⅰ)所示的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐：
其中，R1表示：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；R2表示：氢、乙酰基、环丙甲酰基、环己基甲酰基、四氢呋喃-2-甲酰基。
R1选自单取代的氢、甲基、甲氧基、氟或氯。
R2选自乙酰基、环丙甲酰基、四氢呋喃-2-甲酰基。
该抑制剂或其药学上可接受的盐与无机酸形成药用盐，其成盐适用的酸为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或马来酸。
一种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括所述EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有该任一衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备治疗以异常的EGFR和HER2为靶点的疾病药物上的应用。
所述EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有该任一EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备抗乳腺癌药物的应用。
所述的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有该任一EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，其用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
本发明所述的化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药，或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
本发明通过体外四氮唑盐还原法(MTT法)试验表明：具有通式(Ⅰ)结构的喹唑啉衍生物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、人肺腺癌细胞(A-549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)等具有很强的细胞增殖抑制作用。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
合成式(Ⅰ)所示的化合物衍生物如下：
其中R1和R2如上所定义。
如图2所示，将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉与取代的苄胺胺化反应得到中间体2，中间体2在钯碳催化下还原得到中间体3，中间体3与3-N,N-二甲氨基甲基丙烯酰氯盐酸盐酰胺化得到中间体4，中间体4再与取代的哌嗪偶联反应得到目标化合物Ⅰ。
实施例1
(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((1-苯基乙基)氨基-7-(4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(Ⅰ-1)的合成：
在100毫升的单口瓶中，加入4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉1(1.00g,0.44mmol)、1-苯基乙胺(0.53g,0.44mmol)、三乙胺(1ml)和甲苯(20ml)，搅拌，加热70℃，反应5小时，反应毕，降温，蒸干溶剂，得到粗品经柱层析得到1.18g 7-氟-6-硝基-N-(1-苯乙基)喹唑啉-4-胺2a，收率86.0％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.31(d,J＝4.8，3H,CH3),4.06(q,J＝4.8，1H,CH),7.26-7.43(m,5H,ArH),7.96(d,1H,ArH),8.55(s,1H,ArH),8.81(d,1H,ArH)；ESI-MS:m/z 313.1[M+H]+。
将7-氟-6-硝基-N-(1-苯乙基)喹唑啉-4-胺2a(2.00g,6.40mmol)、10％钯碳0.1克和20ml的乙醇加入到50毫升单口瓶中，通入氢气，加热回流，反应6小时，反应毕，降温，过滤，滤液蒸干，得到粗品经柱层析得到1.62g 7-氟-N4-(1-苯乙基)喹唑啉-4,6-二胺3a，收率89.6％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.33(d,J＝4.8，3H,CH3),4.04(q,J＝4.8，1H,CH),6.46(s,2H,NH2),7.22-7.44(m,5H,ArH),7.95(d,1H,ArH),8.58(s,1H,ArH),8.83(d,1H,ArH)；ESI-MS:m/z 283.1[M+H]+。
在0℃下，将7-氟-N4-(1-苯乙基)喹唑啉-4,6-二胺3a(1.50g,5.31mmol)、三乙胺(1ml)和二氯甲烷(15ml)加入到单口瓶中，滴加(E)-4-(二乙胺基)丁-2-烯酰氯(0.78g,5.31mmol)，滴毕，升至室温，反应10小时，加水萃取，有机相干燥，蒸干，得到粗品经柱层析得到1.75g(E)-4-(二乙胺基)-N-(7-氟-4-((1-苯乙基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺4a,收率83.7％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.32(d,J＝4.8，3H,CH3),2.78(s,6H,CH3),3.05(d,J＝4.8，2H,CH2),4.02(q,J＝4.8，1H,CH),6.42(d,1H,CH),6.72-6.85(m,1H,CH),7.21-7.44(m,5H,ArH),7.94(d,1H,ArH),8.56(s,1H,ArH),8.81(d,1H,ArH),10.03(S,1H,NH)；ESI-MS:m/z 393.2[M+H]+。
在100毫升的单口瓶中加入(E)-4-(二乙胺基)-N-(7-氟-4-((1-苯乙基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺4a(1.00g,2.54mmol)、哌嗪-1-基(四氢呋喃-2-基)甲基酮(0.52g,2.80mmol)、K2CO3(1.05g,7.62mmol)、KI(0.10g)和25毫升DMF，加热到90℃反应8小时，降至室温，加水，二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸干，得到粗品经柱层析得到1.16g(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((1-苯基乙基)氨基-7-(4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(Ⅰ-1)，收率81.8％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.32(d,J＝4.8，3H,CH3),1.90-2.23(m,4H,CH2),2.77(s,6H,CH3),3.03(d,J＝4.8，2H,CH2),3.36-3.46(m,8H,CH2),3.71-3.74(m,2H,CH2),4.01(q,J＝4.8，1H,CH),4.68-4.70(m,1H,CH),6.41(d,1H,CH),6.71-6.84(m,1H,CH),7.22-7.43(m,5H,ArH),7.95(d,1H,ArH),8.55(s,1H,ArH),8.80(d,1H,ArH),10.02(S,1H,NH)；ESI-MS:m/z 558.3[M+H]+。
实施例2
(E)-4-(二甲氨基)-N-(7-(4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)-4-((1-(4-苯甲基乙基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(Ⅰ-2)的合成：
按照实施例1相同的方法制备，将原料1-苯基乙胺替换为1-(4-苯甲基)乙胺，经胺化，还原，酰胺化，偶联反应得到目标化合物Ⅰ-2，收率68.5％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.34(d,J＝4.8，3H,CH3),1.92-2.23(m,4H,CH2),2.33(s,3H,CH3),2.76(s,6H,CH3),3.03(d,J＝4.8，2H,CH2),3.36-3.46(m,8H,CH2),3.73-3.74(m,2H,CH2),4.01(q,J＝4.8，1H,CH),4.64-4.70(m,1H,CH),6.41(d,1H,CH),6.71-6.84(m,1H,CH),7.22-7.43(m,4H,ArH),7.96(d,1H,ArH),8.54(s,1H,ArH),8.81(d,1H,ArH),10.04(S,1H,NH)；ESI-MS:m/z 572.3[M+H]+。
实施例3
(E)-N-(4-((1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-7-(4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(Ⅰ-3)的合成：
按照实施例1相同的方法制备，将原料1-苯基乙胺替换为1-(4-氯苯基)乙胺，经胺化，还原，酰胺化，偶联反应得到目标化合物Ⅰ-3，收率78.4％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.32(d,J＝4.8，3H,CH3),1.91-2.23(m,4H,CH2),2.75(s,6H,CH3),3.03(d,J＝4.8，2H,CH2),3.36-3.46(m,8H,CH2),3.73-3.74(m,2H,CH2),4.01(q,J＝4.8，1H,CH),4.66-4.70(m,1H,CH),6.41(d,1H,CH),6.71-6.84(m,1H,CH),7.22-7.43(m,4H,ArH),7.96(d,1H,ArH),8.54(s,1H,ArH),8.81(d,1H,ArH),10.03(S,1H,NH)；ESI-MS:m/z 592.3[M+H]+。
实施例4
(E)-4-(二甲氨基)-N-(4-((1-(4-甲氧苯基)乙基)氨基)-7-(4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(Ⅰ-4)的合成：
按照实施例1相同的方法制备，将原料1-苯基乙胺替换为1-(4-苯甲氧基)乙胺，经胺化，还原，酰胺化，偶联反应得到目标化合物Ⅰ-2，收率88.3％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.32(d,J＝4.8，3H,CH3),1.91-2.23(m,4H,CH2),2.77(s,6H,CH3),3.02(d,J＝4.8，2H,CH2),3.36-3.46(m,8H,CH2),3.73-3.74(m,2H,CH2),3.93(s,3H,CH3),4.01(q,J＝4.8，1H,CH),4.68-4.70(m,1H,CH),6.41(d,1H,CH),6.72-6.84(m,1H,CH),7.22-7.43(m,4H,ArH),7.97(d,1H,ArH),8.54(s,1H,ArH),8.82(d,1H,ArH),10.02(S,1H,NH)；ESI-MS:m/z 588.3[M+H]+。
实施例5
(E)-N-(7-(4-乙酰哌嗪-1-基)-4-((1-苯乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(Ⅰ-5)的合成：
按照实施例1相同的方法制备，将原料哌嗪-1-基(四氢呋喃-2-基)甲基酮替换为1-(哌嗪-1-基)乙酮经偶联反应得到目标化合物Ⅰ-5，收率89.2％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.31(d,J＝4.8，3H,CH3),2.32(s,1H,CH3),2.78(s,6H,CH3),3.03(d,J＝4.8，2H,CH2),3.36-3.46(m,8H,CH2),4.01(q,J＝4.8，1H,CH),6.41(d,1H,CH),6.71-6.84(m,1H,CH),7.21-7.43(m,5H,ArH),7.95(d,1H,ArH),8.55(s,1H,ArH),8.82(d,1H,ArH),10.01(S,1H,NH)；ESI-MS:m/z 502.3[M+H]+。
实施例6
(E)-N-(7-(4-(环丙甲酰基)piperazin-1-yl)-4-((1-哌嗪-1-基)-4-((1-苯乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(Ⅰ-6)的合成：
按照实施例1相同的方法制备，将原料哌嗪-1-基(四氢呋喃-2-基)甲基酮替换为环丙基(哌嗪-1-基)甲酮经偶联反应得到目标化合物Ⅰ-6，收率77.6％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ0.86-0.92(m,4H,CH2),1.16-1.22(m,1H,CH),1.31(d,J＝4.8，3H,CH3),2.76(s,6H,CH3),3.03(d,J＝4.8，2H,CH2),3.36-3.46(m,8H,CH2),4.01(q,J＝4.8，1H,CH),6.41(d,1H,CH),6.71-6.84(m,1H,CH),7.21-7.43(m,5H,ArH),7.95(d,1H,ArH),8.53(s,1H,ArH),8.81(d,1H,ArH),10.03(S,1H,NH)；ESI-MS:m/z 528.3[M+H]+。
实施例7
片剂制备方法如下：
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于60℃烘箱中干燥约3小时，将剩余羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ8mm浅冲压片。
实施例8
注射液的制备：
工艺：取注射用水15ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为6.0，加入0.1％的活性炭吸附30分钟。用0.22μm精滤。按每安瓿5毫升灌装，108℃高温灭菌60分钟即得注射液。
实施例9
化合物Ⅰ的体外抗肿瘤活性试验：
(1)材料：
细胞株：人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、人肺腺癌细胞(A-549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)。
试剂：MTT，Amresco公司；DMEM、DMEM/F12培养基，Gibco公司；小牛血清，兰州民海生物；胰蛋白酶，Amresco公司。
仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；CO2培养箱，Thermo公司，型号：HERACell150；倒置显微镜，Carl Zeiss公司，型号：Axiovert 200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise。
(2)方法：
细胞培养：细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM或DMEM/F12完全培养液中，置37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱中，传代3次后备用。
MTT比色法检测：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度为3～6×104个/mL)，置培养箱24h后，每孔加10μl药液。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，于酶标仪492nm单波长比色，测定OD值，试验结果见表1。
抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。Bliss法计算受试化合物IC50值。
(3)结果：
表1.对体外培养细胞生长的IC50(μg/ml)

Claims (7)

1.通式(Ⅰ)所示的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐：
其中，R1表示：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；R2表示：氢、乙酰基、环丙甲酰基、环己基甲酰基、四氢呋喃-2-甲酰基。
2.根据权利要求1所述的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自单取代的氢、甲基、甲氧基、氟或氯。
3.根据权利要求1所述的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自乙酰基、环丙甲酰基或四氢呋喃-2-甲酰基。
4.根据权利要求1～3所述任一EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于：该抑制剂或其药学上可接受的盐与无机酸形成药用盐，其成盐适用的酸为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或马来酸。
5.权利要求1～3中所述任一EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有该任一衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备治疗以异常的EGFR和HER2为靶点的疾病药物上的应用。
6.权利要求1～3中所述任一EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有该任一EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为制备抗乳腺癌药物的应用。
7.根据权利要求6所述的EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及含有该任一EGFR和HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的应用，其用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
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