JP2015509535A - ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)の阻害剤として有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法に関する。
アダプター関連キナーゼ1(AAK1)は、セリン/スレオニンキナーゼのArk1/Prk1ファミリーの一員である。AAK1 mRNAにはショート及びロングと呼ばれる2種のスプライシング型が存在する。ロング型は脳及び心臓において優勢であり、強く発現する(非特許文献1)。AAK1はシナプトソーム調製物に豊富に含まれ、培養細胞においてエンドサイトーシス構造と共局在化する。AAK1は、シナプス小胞の再利用及び受容体媒介性のエンドサイトーシスに重要なプロセスであるクラスリン被覆エンドサイトーシスを調節する。AAK1が、受容体のカーゴとクラスリン被覆とを連結するヘテロ四量体であるAP2複合体に結び付く。クラスリンとAAK1との結合がAAK1キナーゼ活性を刺激する(非特許文献2、非特許文献3)。AAK1は、AP−2のmu−2サブユニットをリン酸化し、それによりmu−2とカーゴ受容体上のチロシンを含むソーティングモチーフとの結合を促す(非特許文献4、非特許文献5)。Mu2のリン酸化は受容体の取込みに必要ではないが、リン酸化は内在化の効率を高める(非特許文献6)。
本発明は、AAK1ノックアウトマウスが疼痛に高い耐性を示すという発見に一部基づくものである。この発見が研究を促し、最終的にAAK1阻害剤、それを含む組成物及びそれらを使用する方法の発見へと至った。
特に明示のない限り、「本発明の化合物」、「本開示の化合物」等の語句は、本明細書中で開示される化合物を指す。
本発明の一実施形態は、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)をin vitro及びin vivoの両方で阻害する方法であって、AAK1を本発明の化合物と接触させることを含む、方法を包含する。
医薬配合物は、任意の適切な経路による、例えば、経口(口腔又は舌下を含む)、直腸、鼻腔、局所(口腔、舌下又は経皮を含む)、膣内、又は非経口(皮下、皮内(intracutaneous)、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内又は皮内(intradermal)の注射又は注入を含む)の経路による投与に適合させることができる。かかる配合物は、薬学分野において知られる任意の方法によって、例えば、有効成分を担体(複数の場合もあり)又は賦形剤(複数の場合もあり)と混ぜ合わせることによって調製することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。
本発明の或る特定の態様は下記実施例から理解することができる。
AAK1遺伝子の破壊に関するホモ接合型(−/−)マウスを遺伝子トラップ法及び相同組換えという2つの方法によって準備した。
マイクロ波バイアル内の65mg(0.157mmol)のイソプロピル4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートに、29mg(0.157mmol)の2−ブロモ−6−メトキシピリジン、43mg(0.313mmol)のK2CO3、18mg(0.016mmol)のPd(PPh3)4、3mLのDME、続いて1mLの水を添加した。得られる混合物を125℃で0.33時間マイクロ波処理した。これをEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させた。これを濃縮し、中性分取HPLCで精製して、42mgの所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.30(d,J=6.32Hz,6H)3.60〜3.74(m,4H)3.81(br.s.,4H)4.04(s,3H)5.00(quin,J=6.25Hz,1H)6.39(d,J=7.83Hz,1H)6.55(dd,J=8.08、0.76Hz,1H)7.62(dd,J=8.08、7.58Hz,1H)7.83〜7.93(m,1H)8.37(d,J=7.83Hz,1H)8.66(s,1H)。LRMS(ESI)m/e 397[(M+H)+、C20H24N6O3についての算出値396]。
3−(4−(3−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール(200mg、0.51mmol)、2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(156mg、1.0mmol)、炭酸カリウム(211mg、1.53mmol)、Pd(OAc)2(3mg、0.01mmol)及びx−Phos(10mg、0.02mmol)を封管内の2mLのジオキサン及び1mLの水に取り、85℃で2時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、アセトニトリル及びDCMを用いてセライトプラグを通して濾過し、真空還元した。島津製作所の中性相分取で精製し、凍結乾燥して、12mgの生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.83(dd,J=1.77、7.58Hz,1H)、8.77(d,J=7.83Hz,1H)、8.51(s,1H)、7.99(dd,J=1.89、4.93Hz,1H)、7.10(dd,J=4.80、7.58Hz,1H)、6.86(d,J=8.08Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.84〜3.90(m,4H)、3.48〜3.53(m,4H)、3.15(t,J=7.07Hz,1H)、1.29(d,J=6.82Hz,6H)。LRMS(ESI)m/z 421[(M+H)]+、C21H24N8O2についての算出値:420.48。
(S)−2−アミノ−1−(4−(3−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−4−メチルペンタン−1−オン(300mg、0.59mmol)、2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(135mg、0.88mmol)、炭酸カリウム(326mg、2.36mmol)、Pd(OAc)2(3mg、0.011mmol)及びx−Phos(11mg、0.022mmol)を封管内の2mLのジオキサン及び1mLの水に取り、85℃で2時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、アセトニトリル及びDCMを用いてセライトプラグを通して濾過し、真空還元した。島津製作所の中性相分取で精製し、凍結乾燥して、28.1mgのギ酸塩生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.82(dd,J=2.02、7.58Hz,1H)、8.77(d,J=7.83Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.27(s,1H)、7.99(dd,J=1.77、4.80Hz,1H)、7.09(dd,J=4.80、7.58Hz,1H)、6.83(d,J=8.08Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.62〜3.93(m,9H)、1.72〜1.88(m,1H)、1.23〜1.42(m,2H)、0.91(dd,J=6.57、10.11Hz,6H)。LRMS(ESI)m/z 424[(M+H)]+、C22H29N7O2についての算出値:423.52。
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−(3−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−N,4−ジメチルペンタンアミド(220mg、0.54mmol)、2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(164mg、1.1mmol)、炭酸カリウム(291mg、2.15mmol)、Pd(OAc)2(2mg、0.011mmol)及びx−phos(10mg、0.022mmol)を2mLのアセトニトリル及び1mLの水に取り、85℃の封管内で2時間加熱した。次いで、反応物をアセトニトリル及びDCMを用いてセライトを通して濾過し、真空還元した後、島津製作所の中性相分取で精製し、生成物画分を凍結乾燥して、41.3mgの(S)−2−アミノ−N−((S)−1−(3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−N,4−ジメチルペンタンアミドを0.5当量のギ酸塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.87〜8.97(m,1H)、8.72(s,1H)、8.50(s,1H)、8.30(s,1H)、7.96(dd,J=2.02、4.80Hz,1H)、7.00〜7.11(m,1H)、6.51(d,J=7.83Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.48〜3.64(m,1H)、3.43(br.s.,3H)、2.96(s,2H)、2.81(s,1H)、2.11〜2.28(m,2H)、1.72〜1.89(m,1H)、1.19〜1.39(m,2H)、0.90(dd,J=1.89、6.69Hz,6H)。(ESI)m/z 438[(M+H)]+、C23H31N7O2についての算出値:437.5。
(S)−2−アミノ−1−(4−(3−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−3−メチルブタン−1−オン(110mg、0.29mmol)、(2−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(88mg、0.58mmol)、炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)、Pd(OAc)2(1mg、0.0058mmol)及びx−Phos(5mg、0.012mmol)を窒素下で3mLのジオキサン及び1mLの水に取り、85℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、アセトニトリル及びDCMを用いてセライトプラグを通して濾過した。真空還元し、島津製作所の中性相分取で精製し、凍結乾燥し、1.5当量のギ酸塩生成物を18mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.83(dd,J=1.77、7.58Hz,1H)、8.78(d,J=7.83Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.35(s,2H)、7.99(dd,J=1.89、4.93Hz,1H)、7.09(dd,J=4.93、7.45Hz,1H)、6.85(d,J=7.83Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.81〜3.89(m,1H)、3.74(d,J=5.31Hz,3H)、3.68(d,J=7.58Hz,3H)、1.76〜1.89(m,1H)、0.94(d,J=6.82Hz,3H)、0.86(d,J=6.82Hz,3H)。LRMS(ESI)m/z 410[(M+H)]+、C21H27N7O2についての算出値:409.5。
3(S)−2−アミノ−1−(4−(3−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−3−メトキシプロパン−1−オン(400mg、1.04mmol)、2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(240mg、1.56mmol)、炭酸カリウム(435mg、3.12mmol)、Pd(OAc)2(5mg、0.021mmol)及びx−Phos(14mg、0.042mmol)を封管内の2mLのジオキサン及び1mLの水に取り、85℃で2時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、アセトニトリル及びDCMを用いてセライトプラグを通して濾過し、真空還元した。島津製作所の中性相分取で精製し、凍結乾燥して、39mgのギ酸塩生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.82(dd,J=1.89、7.45Hz,1H)、8.76(d,J=7.83Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.29(s,1H)、7.99(dd,J=1.89、4.93Hz,1H)、7.09(dd,J=4.93、7.45Hz,1H)、6.84(d,J=7.83Hz,1H)、3.98〜4.02(m,4H)、3.61〜3.85(m,8H)、3.31〜3.45(m,2H)LRMS(ESI)m/z 412[(M+H)]+、C20H25N7O3についての算出値:411.47。
(S)−2−アミノ−1−(4−(3−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン(420mg、1.1mmol)、(2−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(240mg、1.6mmol)、炭酸カリウム(435mg、3.2mmol)、Pd(OAc)2(5mg、0.021mmol)及びx−Phos(14mg、0.043mmol)を窒素下で4mLのジオキサン及び1mLの水に取り、85℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、アセトニトリル及びDCMを用いてセライトプラグを通して濾過した。真空還元し、島津製作所の中性相分取で精製し、凍結乾燥し、1当量のギ酸塩生成物を18mg得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.81(dd,J=1.77、7.58Hz,1H)、8.75(d,J=7.83Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.29(s,1H)、7.97〜8.03(m,1H)、7.06〜7.09(m,1H)、6.83(d,J=7.83Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.69〜3.78(m,3H)、3.80(s,4H)、3.84(s,2H)、0.94(s,9H)LRMS(ESI)m/z 424[(M+H)]+、C22H29N7O2についての算出値:423.52。
鈴木カップリング反応を、6−[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ−[1,2−]ピリダジンの合成について記載されるのと同じ条件下で行い、72%の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.98〜2.14(m,1H)2.23(dtd,J=14.02、8.17、8.17、6.27Hz,1H)3.66(d,J=5.02Hz,4H)3.71〜3.82(m,4H)3.83〜4.02(m,4H)4.10(s,3H)5.27〜5.39(m,1H)6.38(d,J=7.78Hz,1H)7.00(dd,J=7.53、5.02Hz,1H)8.04(dd,J=4.77、1.76Hz,1H)8.37(d,J=7.78Hz,1H)8.63(s,1H)8.73(dd,J=7.53、1.76Hz,1H)。
鈴木カップリング反応を他の実施例に用いた手順に従って行った。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.29(d,J=6.57Hz,3H)3.40(s,3H)3.42〜3.56(m,2H)3.61〜3.70(m,4H)3.72〜3.81(m,4H)4.10(s,3H)5.06(td,J=6.25、4.17Hz,1H)6.37(d,J=7.83Hz,1H)7.00(dd,J=7.58、5.05Hz,1H)8.03(dd,J=4.80、1.77Hz,1H)8.36(d,J=7.83Hz,1H)8.63(s,1H)8.73(dd,J=7.45、1.89Hz,1H)。
これは、(R)−テトラヒドロフラン−3−イル4−(3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを作製する上記の鈴木カップリング手順に従って合成した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.66〜1.80(m,2H)1.95〜2.02(m,2H)3.51〜3.62(m,2H)3.67(d,J=4.55Hz,4H)3.71〜3.82(m,4H)3.88〜4.00(m,2H)4.09(s,3H)4.94(tt,J=8.43、3.95Hz,1H)6.36(d,J=7.58Hz,1H)6.99(dd,J=7.07、5.31Hz,1H)8.03(d,J=4.80Hz,1H)8.35(d,J=7.58Hz,1H)8.62(s,1H)8.72(d,J=7.33Hz,1H)。LRMS(ESI)m/e 439[(M+H)+、C22H26FN6O4についての算出値438]。
鈴木カップリング反応をLP−943795の合成について記載されるのと同じ条件下で行い、61%の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.02〜2.14(m,1H)2.16〜2.30(m,1H)3.66(d,J=4.80Hz,4H)3.72〜3.82(m,4H)3.84〜4.01(m,4H)4.10(s,3H)5.33(td,J=3.85、1.89Hz,1H)6.38(d,J=7.83Hz,1H)7.01(dd,J=7.45、4.93Hz,1H)8.04(dd,J=5.05、1.77Hz,1H)8.38(d,J=7.83Hz,1H)8.64(s,1H)8.73(dd,J=7.33、1.77Hz,1H)。LRMS(ESI)m/e 425[(M+H)+、C21H24N6O4についての算出値424]。
鈴木カップリング反応を他の実施例の合成に用いた典型的な条件下で行い、64%の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.29(d,J=6.32Hz,3H)3.40(s,3H)3.42〜3.54(m,2H)3.61〜3.70(m,4H)3.71〜3.81(m,4H)4.09(s,3H)5.06(quind,J=6.32、6.32、6.32、6.32、4.04Hz,1H)6.38(d,J=7.83Hz,1H)7.00(dd,J=7.45、4.93Hz,1H)8.03(dd,J=4.93、1.89Hz,1H)8.36(d,J=7.83Hz,1H)8.63(s,1H)8.74(dd,J=7.58、2.02Hz,1H)。LRMS(ESI)m/e 427[(M+H)+、C21H26N6O4についての算出値426]。
典型的な鈴木カップリング条件下で2−メトキシエチル4−(3−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペラジン(d8)−1−カルボキシレート及び適切なボロン酸を使用して、表題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.41(s,3H)3.58〜3.70(t,J=3.40Hz,2H)4.09(s,3H)4.27〜4.32(t,J=3.40Hz,2H)6.35(d,J=7.83Hz,1H)6.99(dd,J=7.58、4.80Hz,1H)8.02(dd,J=4.80、1.77Hz,1H)8.35(d,J=7.83Hz,1H)8.62(s,1H)8.72(dd,J=7.45、1.89Hz,1H)。LRMS(ESI)m/e 421.2[(M+H)+、C21H26N6O4についての算出値420.5]。
典型的な鈴木カップリング条件下で2−イソプロピル4−(3−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)ピペラジン(d8)−1−カルボキシレート及び適切なボロン酸を使用して、表題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.29(d,J=6.32Hz,6H)2.48(s,3H)4.07(s,3H)4.98(quin,J=6.25Hz,1H)6.32(d,J=7.83Hz,1H)6.84(d,J=7.58Hz,1H)8.33(d,J=7.83Hz,1H)8.56〜8.60(m,2H)。LRMS(ESI)m/e 419.2[(M+H)+、C21H26N6O4についての算出値418.5]。
化合物を、最大化合物濃度が96μMとなるようにMutiprobe(PerkinElmer)及びBiomek FX(Beckman Coulter)を用いてLabcyte LDVプレート(Labcyte、カタログ番号LP−0200)へと段階希釈させた。次いで化合物を、ECHO 550 Liquid Handler(Labcyte)を用いてGreiner 384ウェル反応プレート(Greiner、番号781076)に分注した(pinged)(1ウェル当たり75nL)。その後、合計12μlの反応バッファー(Molecular Devices製のTweenとDTTとを含有するIMAPバッファー)を陰性対照用のカラム1及びカラム13の各ウェルに添加して、12μlの2×AAK1(0.2nMの完全長ヒトタンパク質、NCBIアクセッション番号NP_055726.2)を残りのウェルに添加した。次に酵素を化合物と室温で10分間プレインキュベートした。反応は、2×Mu2(0.2μM、完全長ヒトタンパク質)、2×低温ATP(2μM)、及び1.3μCiの高温33P−ATPを含有する12μlの基質ミックスをMinitrak(PerkinElmer)によって添加することで開始した。反応は室温で1時間進行させた。一方で、Millipore 384ウェルP81フィルタープレート(Millipore、カタログ番号MZPHN0W10)をプレートウォッシャー(plate washer)(Zoom ZW、Titertek製)に載せ、50μlの1%リン酸で予め湿潤させた。次いでキナーゼ反応は24μlの2%リン酸を各ウェルに添加することで停止した後、Minitrakを使用して、40μlを各ウェルから予め湿潤させたMillipore 384ウェルP81フィルタープレートに移した。反応混合物をP81プレートにおいて室温で10分間インキュベートし、その後Zoomフィルターウォッシャー(filter washer)を用いて100μl/ウェルの1%リン酸で5回洗浄した。各フィルタープレートの下部に封をした後、各ウェルに20μlのMicroscint 40を添加して、プレートの上部にFlashplateカバーで封をした後、TopCount(PerkinElmer)による読み取りまで1時間置いた。
HEK293F細胞をDMEM(Gibco、カタログ番号11965)、10% FBS(SAFC Biosciences、カタログ番号12103C)、1×GPS(グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシン)を含む培地中で培養した。細胞がトランスフェクション時に約80%コンフルエントとなるように、1日目に細胞を10cm径の皿の上でプレーティングした。およそ1200万の細胞がトランスフェクション時の10cm径の皿に存在していた。2日目、各皿を48μgのDNA及び144μlのLipofectamine 2000(Invitrogen、カタログ番号11668−019)でトランスフェクトした。DNAは、3μgのAAK1/HA/pIRES(完全長ヒト、NCBIアクセッション番号NP_055726.2)、45μgのFlag/AP2MI/pcDNA(完全長ヒト)、及び1.5mlのOPTI−MEMを含む混合物(10cm径の皿1つ当たり)で構成されていた。Lipofectamine 2000は、144μlのLipofectamine 2000及び1.5mlのOPTI−MEMを含む混合物(10cm径の皿1つ当たり)で構成されていた。各混合物を個々の15ml容のチューブに移し、室温で5分間インキュベートした後、2つの混合物を組み合わせて、室温で20分間インキュベートした。次いで成長培地を各10cm径のプレートから吸引して、10mlのDMEM+10% FBS(GPSなし)と交換した。最後に、3mlのDNA/Lipofectamineミックスを各10cm径の皿に添加し、穏やかに混合した後、プレートを37℃、5% CO2で一晩、インキュベートした。
様々な本発明の化合物で得られたin vitroデータを下記表1に提示する。表1において、「MW」は分子量を意味し、「P81アッセイ」は上記のP81フィルタープレートアッセイを表し、「CBA」は上記のHEK281細胞ベースアッセイを表し、「−−」は所与のアッセイの結果が得られなかったことを意味し、「*」は1.0μM以下の値を意味し、「**」は0.1μM以下の値を意味し、「***」は0.01μM以下の値を意味する。
AAK1ノックアウトマウスの研究によって、AAK1遺伝子の破壊がホルマリン脚試験を用いて測定される疼痛応答に影響を及ぼすことが示された。上記の実施例5.6.1を参照されたい。同じ試験を用いて、AAK1阻害剤の投与も疼痛応答に影響を与え得ることが確認された。
Claims (63)
- アダプター関連キナーゼ1(AAK1)活性を阻害する方法であって、AAK1と式:
R1はR1A又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のR1Aによるものであり、
各R1Aは独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のR1Bによるものであり、
各R1Bは独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ又はハロであり、
各R1Cは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
R2は−NR2AR2Bであり、ここでR2Aは水素であり、R2Bは任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ若しくは複数のR2Cによるものであり、又はR2AとR2Bとがともに1つ若しくは複数のR2Cで任意に置換された4員〜7員の複素環を形成し、
各R2Cは独立して、−OR2D、−N(R2D)2、−C(O)R2D、−C(O)OR2D、−C(O)N(R2D)2、−N(R2D)C(O)OR2D、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はR2Dによるものであり、
各R2Dは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり、
R3は水素、又は1つ若しくは複数のシアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで任意に置換されたC1−6アルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを接触させることを含む、方法。 - AAK1活性によって媒介される疾患又は障害を治療又は管理する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式:
R1はR1A又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のR1Aによるものであり、
各R1Aは独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のR1Bによるものであり、
各R1Bは独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ又はハロであり、
各R1Cは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
R2は−NR2AR2Bであり、ここでR2Aは水素であり、R2Bは任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ若しくは複数のR2Cによるものであり、又はR2AとR2Bとがともに1つ若しくは複数のR2Cで任意に置換された4員〜7員の複素環を形成し、
各R2Cは独立して、−OR2D、−N(R2D)2、−C(O)R2D、−C(O)OR2D、−C(O)N(R2D)2、−N(R2D)C(O)OR2D、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はR2Dによるものであり、
各R2Dは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり、
R3は水素、又は1つ若しくは複数のシアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで任意に置換されたC1−6アルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。 - 前記疾患又は障害がアルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病又は統合失調症である、請求項2に記載の方法。
- 前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項3に記載の方法。
- 前記神経因性疼痛が線維筋痛症又は末梢神経障害(例えば、糖尿病性神経障害)である、請求項4に記載の方法。
- R1がR1Aである、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- R1が、任意に置換されたC1−12ヒドロカルビルである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- R1が、任意に置換されたフェニルである、請求項7に記載の方法。
- R1が、任意に置換された2員〜12員のヘテロカルビル(例えば、2員〜8員のヘテロカルビル、2員〜6員のヘテロカルビル、2員〜6員のヘテロカルビル)である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- R1が、任意に置換されたピリジニル、チオフェン又はイミダゾールである、請求項9に記載の方法。
- R1Aがハロである、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- R1Aが−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、又は−C(O)N(R1C)2である、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- R1Aが−OR1Cである、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- R1Bが−N(R1C)2、−OR1C、ハロである、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- R2A及びR2Bがともに、1つ又は複数のR2Cで任意に置換された4員〜7員の複素環を形成する、請求項1又は2に記載の方法。
- R1Cが水素である、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- R1CがC1−12ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、プロピル等のC1−6ヒドロカルビル、C1−4ヒドロカルビル)である、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- R2Cが−C(O)OR2D、−C(O)N(R2D)2、又は−N(R2D)C(O)OR2Dである、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- R2Cが−C(O)R2Dである、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- R2Dが水素である、請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
- R2DがC1−12ヒドロカルビル(例えば、メチル、エチル、プロピル等のC1−6ヒドロカルビル、C1−4ヒドロカルビル)である、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- R2Dが、少なくとも1つの窒素原子を含む2員〜12員のヘテロカルビルである、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも1つのR2Dが、任意に置換されたC1−12ヒドロカルビルであり、任意の置換が1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシルによるものである、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- R2Dが、少なくとも1つの窒素原子を含む2員〜12員のヘテロカルビルである、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- R3が水素である、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が式:
Aは環状C1−12ヒドロカルビル又は4員〜7員の複素環であり、
Dは4員〜7員の複素環であり、
各R1Aは独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のR1Bによるものであり、
各R1Bは独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ又はハロであり、
各R1Cは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
各R2Cは独立して、−OR2D、−N(R2D)2、−C(O)R2D、−C(O)OR2D、−C(O)N(R2D)2、−N(R2D)C(O)OR2D、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はR2Dによるものであり、
各R2Dは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり、
nは1〜3であり、
mは0〜3である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1又は2に記載の方法。 - Dがピペリジニルではない、請求項26に記載の方法。
- R2Cが−N(R2D)2ではない、請求項26に記載の方法。
- Aがフェニルではない、請求項26に記載の方法。
- mが1である、請求項26に記載の方法。
- mが2である、請求項26に記載の方法。
- R2Dはエチルではない、請求項26に記載の方法。
- 式:
Aは環状C1−12ヒドロカルビル又は4員〜7員の複素環であり、
Dは4員〜7員の複素環であり、
各R1Aは独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のR1Bによるものであり、
各R1Bは独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ又はハロであり、
各R1Cは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
各R2Cは独立して、−OR2D、−N(R2D)2、−C(O)R2D、−C(O)OR2D、−C(O)N(R2D)2、−N(R2D)C(O)OR2D、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はR2Dによるものであり、
各R2Dは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり、
nは1〜3であり、
mは0〜3であり、
ただし、Dがピペリジニルであり、Aがフェニルであり、及びR2Cが−N(R2D)2である場合、R2Dはエチルではない)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - Dがピペラジン又はピロリジンである、請求項33に記載の化合物。
- nが1である、請求項33に記載の化合物。
- mが1である、請求項33に記載の化合物。
- Aがピリジニル、チオフェン又はイミダゾールである、請求項33に記載の化合物。
- XがNであり、mが1又は2である、請求項38に記載の化合物。
- 式:
XがCH又はNであり、
各R1Aが独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のR1Bによるものであり、
各R1Bが独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ又はハロであり、
各R1Cが独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
各R2Cが独立して、−OR2D、−N(R2D)2、−C(O)R2D、−C(O)OR2D、−C(O)N(R2D)2、−N(R2D)C(O)OR2D、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はR2Dによるものであり、
各R2Dは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
mは0〜3である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R2Cが、任意に置換されたフェニル又はピリジニルではない、請求項40に記載の化合物。
- 式:
XがCH又はNであり、
各R1Aが独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のR1Bによるものであり、
各R1Bが独立して、−OR1C、−N(R1C)2、−C(O)R1C、−C(O)OR1C、−C(O)N(R1C)2、−N(R1C)C(O)OR1C、シアノ又はハロであり、
各R1Cが独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
各R2Cが独立して、−OR2D、−N(R2D)2、−C(O)R2D、−C(O)OR2D、−C(O)N(R2D)2、−N(R2D)C(O)OR2D、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はR2Dによるものであり、
各R2Dは独立して、水素、又は任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル若しくは2員〜12員のヘテロカルビルであり、任意の置換は1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり、
mは0〜3である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 少なくとも1つのR1Aがハロである、請求項33〜49のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1Aが−OR1Cである、請求項33〜49のいずれかに記載の化合物。
- R1Cが、任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル(例えば、C1−6ヒドロカルビル、C1−4ヒドロカルビル)である、請求項51に記載の化合物。
- R2Cが−C(O)OR2D、−C(O)N(R2D)2、又は−N(R2D)C(O)OR2Dである、請求項33〜49のいずれかに記載の化合物。
- R2Cが−C(O)R2Dである、請求項33〜49のいずれかに記載の化合物。
- 各R2Dが独立して、水素、又はC1−12ヒドロカルビル(例えば、C1−6ヒドロカルビル、C1−4ヒドロカルビル)である、請求項53又は54に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR2Dが、任意に置換されたC1−12ヒドロカルビルであり、任意の置換が1つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシルによるものである、請求項53又は54に記載の化合物。
- R2Dが、少なくとも1つの窒素原子を含む2員〜12員のヘテロカルビルである、請求項53又は54に記載の化合物。
- 請求項33〜57のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
- AAK1活性を阻害する方法であって、AAK1を請求項33〜57のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- AAK1活性によって媒介される疾患又は障害を治療又は管理する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項33〜57のいずれかに記載の化合物又は請求項58に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患又は障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病又は統合失調症である、請求項60に記載の方法。
- 前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項61に記載の方法。
- 前記神経因性疼痛が、線維筋痛症又は末梢神経障害(例えば、糖尿病性神経障害)である、請求項62に記載の方法。
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