DE10053795A1 - Neue Verwendung von Naphthalinsulfonamiden - Google Patents

Neue Verwendung von Naphthalinsulfonamiden

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DE10053795A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Naphthalinsulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT¶6¶-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Napthalinsulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkran­ kungen, die mit einem 5-HT6-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
Die fototechnische Anwendung von N-Aryl-benzolsulfonamiden ist beispielsweise aus den US-A-3,482,971 und US-A-3,925,347 bekannt.
Die WO 90/09787 offenbart N-Aryl-arensulfonamide als Radio- oder Chemo­ sensibilisierungsmittel in der Krebstherapie.
Die EP-A-0 815 861 beschreibt N-Indolyl-benzolsulfonamide mit Affinität zum 5- HT6-Rezeptor zur Bekämpfung von zentralnervösen Störungen.
N-Aryl-arensulfonamide mit 5-HT6-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behand­ lung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems sind aus den WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623 und WO 00/12073 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung als antivirale Arznei­ mittel sind Gegenstand der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/06520.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/06520 beschriebene Verbindungen 5-HT6-Rezeptor-antagonistische Wirkung zeigen und sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkran­ kungen eignen, die durch Antagonisierung des 5-HT6-Rezeptors behandelbar sind.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für (C1-C6)Alkyl steht, das substituiert ist durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C6- C10)Aryl(C1-C3)alkylamino, (5- bis 10-gliedriges)Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy­ carbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C3-C7)cyclo­ alkylamino, und einem Rest der Formel (II)
besteht, worin X für CH2, O, N-R4 oder S steht, wobei R4 (C1-C4)Alkyl, (C1- C5)Alkanoyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei (C1-C4)Alkyl, (C1- C5)Alkanoyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl in der Definition von R4 jeweils durch ein bis zwei Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder
R1 für (5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl steht, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substi­ tuiert sein kann, oder
R1 für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der Formel (III) steht
worin a die Zahl 0 oder 1 bedeutet, Y für O, N-R4 oder 5 steht, wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und für eine Einfach- oder Doppel­ bindung steht,
R2 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl oder (C6- C10)Arylcarbonyl steht,
R3 für
steht
worin
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder (C1-C4)Alkanoyloxy substituiert ist, oder (C3- C7)Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder ver­ schieden durch (C1-C4)Alkyl substituiert ist,
und deren Salzen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
(C1-C8)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C6)Alkyl, (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff­ reste mit 1 bis 6, 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Es seien beispielsweise ge­ nannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Iso­ pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
(C3-C7)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevor­ zugt ist Cyclopropyl.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in der Definition von (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(C3-C7)Cycloalkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Cycloalkylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Cycloalkylaminogruppen handeln, wie die vorstehend bei (C3-C7)Cycloalkyl genannten, wie beispielsweise Cyclopropyl­ amino etc.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die aus­ gewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indoli­ cenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-C6)Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder verzweigt­ kettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.
5-HT6-Rezeptor-Antagonisten im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die an den humanen 5-HT6-Rezeptor binden und dort antagonistisch wirken. Vorzugsweise zeigen diese Verbindungen im unten beschriebenen Assay, "Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren", einen Ki von weniger als 10-5 M, und in einem der unten beschriebenen funktionellen Tests, "cAMP-Bestimmungen" und "h5HT6- Luciferase Reportergen Test", eine antagonistische Wirkung (IC50 Wert von weniger als 10-5 M).
Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind, sind insbesondere Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Beispielsweise seien ge­ nannt kognitive Störungen wie die Alzheimersche Krankheit, altersbedingte Gedächt­ nisstörungen, Demenz, die nach Schlaganfall auftritt, frontotemporale Demenz, vaskuläre Demenz, Korsakoff Syndrom und andere Demenzformen (Sleight et al., Drug News and Perspectives 1997, 10, 214-224), die Parkinsonsche Krankheit, sowie Depression, Schizophrenie und Psychosen (Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410). Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie (Routledge et al. Br. J. Pharmacol. 2000, 130, 1606-1612), Migräne, Angst, Panik Attacken, Entzugserscheinungen, Zwangshandlungen, Schlafstörungen, Essstörungen (Bulimie, Anorexia), Amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzungen, Huntingtonscher Krankheit, Schädel- Hirn-Trauma, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD; WO 00/12073) und zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von kognitiven Störungen, ins­ besondere der Alzheimerschen Krankheit oder anderer Demenzformen.
Die Verbindungen der Formel (I) schließen u. a. die folgenden Substitutionsmuster ein, die in der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind:
Hierbei ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia), (Ib) und (Ic) besonders bevorzugt.
Weiterhin schließen die Verbindungen der Formel (I) die folgenden Substitutions­ muster ein, die ebenfalls im Umfang der Erfindung enthalten sind:
Hierbei ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (Ig) und (Ih) bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin:
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
steht, worin
R5 (C1-C6)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin R5 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man
  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
    V für Halogen oder Triflat, vorzugsweise für Brom oder Jod steht,
    in einer Palladium-katalysierten Kupplung nach Suzuki oder Stille mit hetero­ cyclischen Boronsäuren oder heterocyclischen Stannanen in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die heterocyclisch-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    in welcher
    R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    R4 für (5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, das ein- bis dreifach gleich oder ver­ schieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, steht,
    überführt,
    und diese dann gegebenenfalls z. B. über eine katalytische Hydrierung zu Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (VI)
    in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    R5 für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der oben ange­ gebenen allgemeinen Formel (III) steht,
    umsetzt,
    oder
  • 2. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
    R6 für (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Carboxyl und für (C1-C6)Alkyl, das durch Carboxyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist, steht,
    in literaturbekannter Weise gegebenenfalls nach Ester-Hydrolyse in die korrespon­ dierenden Weinreb-Amide überführt und diese mit komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
    in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
    R7 für Formyl und für (C1-C6)Alkyl, das durch Formyl substituiert ist, steht,
    reduziert,
    und diese dann z. B. über eine reduktive Aminierung in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
    R8 für (C1-C7)Alkyl, das durch (C6-C10)Aryl(C1-C3)alkylamino, (5- bis 10-glie­ driges) Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C3-C7)Cycloalkylamino, oder durch einen Rest der oben ange­ gebenen allgemeinen Formel (II) substituiert ist, steht,
    umsetzt.
Beispielhaft werden die Verfahren [A] und [B] zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
Die in den Verfahren [A] und [B] als Ausgangsverbindungen verwendeten Ver­ bindungen der allgemeinen Formeln (IV) bzw. (VII) sind nach literaturbekannten Methoden aus den entsprechenden Sulfonsäurechloriden (siehe z. B. C. Huntress, J.Amer.Chem.Soc. 62, 1940, 511-512 und D. Becker, H. J. E. Loewenthal, Tetra­ hedron 48, 12, 1992, 2515-2522) und Anilinen herstellbar. Beispielhaft wird dies im folgenden Reaktionsschema gezeigt:
Die Herstellung der Aniline wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 1 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 3 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 5 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 2 und 6 erfolgt in analoger Weise.
Analog lassen sich die ortho-Derivate herstellen.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.
Biologische Tests 1. Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren
Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an humanen rekombinanten S- HT6 Rezeptoren kann wie folgt bestimmt werden. Membranen von HEK293 Zellen, die humanen rekombinanten 5-HT6 Rezeptoren exprimieren (RB-HS6, Receptor Biology, Inc., Beltsville MD 20705, USA) wurden im Verhältnis 1 : 40 suspendiert in eiskaltem Probenpuffer bestehend aus 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA, 0,1% Ascorbinsäure und 10 µM Pargyline (pH 7,4) und homogenisiert (Polytron). 100 µl Membransuspension, 50 µl [3H]-LSD (spezifische Aktivität 75 Ci/mmol, Endkonzentration 1 nM) und 50 µl Testsubstanzlösung (8 verschiedene Konzentrationen, 10-5 bis 10-9 M) wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert und anschlie­ ßend das am Rezeptor gebundene [3H]-LSD durch Filtration vom freien [3H]-LSD abgetrennt. Die vom Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Szintilla­ tionsspektroskopie bestimmt. Alle Tests wurden in Dreifachbestimmungen durchge­ führt. Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill- Gleichung, speziell: one-site competition). Aus dem IC50-Wert der Verbindungen (Konzentration der Testsubstanz, bei der 50% des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L von [3H]-LSD wurde die Inhibitionskonstante der Testsubstanz Ki bestimmt (Ki = IC50/(1+L/KD)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen K, von weniger als 10-5 M.
2. cAMP-Bestimmungen
Die antagonistische Wirkung von 5-HT6-Liganden kann an HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, bestimmt werden.
HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, werden gewaschen, von der Kulturschale abgelöst, zweimal zentrifugiert und wieder suspendiert in Dulbecco's modified Eagle Medium (DMEM) ohne Phenolrot. 80 µl Suspension werden bei einer Dichte von 10000 Zellen/Loch in eine 96-Loch-Platte übertragen und bei 37°C für 30 min inkubiert. Antagonisten (10-9 bis 10-4 M) werden zusammen mit dem Agonisten 5-HT (100 nM), pargyline (20 µM) und dem Phos­ phodiesterase-Inhibitor Ro 20-1724 (100 µM) in einem Volumen von 20 µl/Loch zugegeben. Nach 20 min bei 37°C wird die Inkubation beendet durch Zugabe von 200 µl Ethanol und die Proben werden bei -20°C aufbewahrt. Nach Zentrifugation bei 470 g (4°C, 5 min) werden 75 µl Aliquots des Überstands in Packard OptiPlates überführt, im Vakuum verdampft und in 0.05 M acetate Puffer wiederaufgenommen. Die cAMP-Konzentration wird bestimmt mit dem BIOTRAK cAMP [125I] Scintillation Proximity Assay (SPA) System (Amersham). Die Konzentration des Antagonisten, die 50% Inhibition zur Folge hat (IC50), wird berechnet durch die Formel E = B + E0.IC50(I + IC50), wobei E die gemessene cAMP Konzentration ist, E0 die in Gegenwart von 100 nM 5-HT ohne Antagonist produzierte cAMP Konzen­ tration, B der Basalwert der cAMP Konzentration und I die Konzentration des Antagonisten.
3. h5HT6-Luciferase Reportergen Test
Mit diesem biologischen Test kann die 5-HT6-agonistische Wirkung von Verbindungen bestimmt werden.
Stammkulturen einer HEK293-h5HT6 Reporter-Zellinie wurden analog zu der in der WO 98/37061, S. 55f. beschriebenen Methode hergestellt.
Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stamm­ kulturen wurden in α-MEM mit 5% dialysiertem FCS bei 37°C unter 5% CO2 ge­ züchtet und jeweils nach 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well Platten ausgesät in Optimem Medium (GIBCO) und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 × in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzentration im Testansatz: 0,5%). 10 Minuten später wurde Serotonin (5-HT) zugegeben und die Kulturen anschließend 4 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert.
Aktivierung der 5-HT6-Rezeptoren durch 5-HT führt zur Stimulierung von Adenylatzyklase und damit zur Erhöhung der cAMP-Konzentration in der Zelle. Im HEK293-h5HT6-Luciferase System induziert die cAMP-Erhöhung die Expression des Reportergens Luciferase. Antagonisten vermindern diese Induktion.
Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% TritonX100) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2,5 mM ATP, 0,5 mM Luciferin, 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatsu Kamerasystem gemessen.
Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition).
Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Präven­ tion kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z. B. "Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics", Iqbal et al., ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete Tiermodelle hierfür sind z. B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests, oder Objekt- bzw. Subjekt-Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
4. Morris-Test
Mit dem Morris-Test wird räumliches Orientierungslernen bei Nagern erfasst. Der Test eignet sich hervorragend zur Bewertung der lern- und gedächtnisfördernden Wirkung von Substanzen. In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wasser­ gefüllten Schwimmbecken zu lokalisieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z. B. 30 min vor dem ersten Schwimmversuch pro Tag, verabreicht. Kontrollen erhalten das entsprechende Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Ver­ kürzung der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus, sowie in einer Reduktion der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform, d. h. je besser sich das Tier an die Lokalisation der Plattform erinnert, desto kürzer wird die zurückgelegte Strecke und desto schneller wird die Plattform erreicht. Der Test wird mit kognitiv beeinträchtigten Tieren, wie alten Tieren oder Tieren mit einem experi­ mentell induzierten Hirnschaden durchgeführt. Behandlung von Ratten mit Scopolamin führt zu einer starken Beeinträchtigung der Lernleistung im Morris-Test. Dieses kognitive Defizit ist ein Tiermodell für die Alzheimersche Erkrankung.
5. Objekt-Wiedererkennungstest
Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unter­ scheiden.
Der Test wird wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d. h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beobachtungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durchgang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführ­ licher untersuchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskriminationsindex ausgedrückt. Ein Diskriminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d. h. sie hat das alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie unbe­ kannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d. h. die Ratte hat das alte Objekt wieder­ erkannt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravitreal gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen ab­ zuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Laufmittelgemische
E Methylenchlorid : Methanol 100 : 5
F Methylenchlorid : Methanol 10 : 1
G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10 : 1 : 0,1
Q Cyclohexan : Essigester 1 : 1
ZA Petrolether : Essigester 1 : 2
Beispiele
Ausgangsverbindungen
1. 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure-methylester
Eine Lösung von 1,92 g [9,13 mmol] N-(4-Aminophenyl)-3-fluor-2,2-dimethyl­ propanamid in 74 ml wasserfreiem Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 2,60 g [9,13 mmol] 5-(Chlorsulfonyl)-2-naphthoesäure-methylester versetzt. Nach zwei­ stündigem Rühren wird das überschüssige Pyridin weitestgehend abrotiert. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt. Es wird filtriert. Der dabei gewonnene Feststoff wird mit Ether verrührt und anschliessend abgesaugt. Es werden 3,78 g (85% d. Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Smp.: < 213°C.
Rf: 0.45 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 3.93 (s; 3H), 4.42 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.36 (d; 2H), 7.68 (t; 1H), 8.17 (dd; 1H), 8.24 (d; 1H), 8.41 (d; 1H), 8.76 (d; 1H), 8.83 (d; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.53 (s; 1H).
MS (DCI, NH3): 476 (M+NH4 +), 458 (M+), 228, 211.
2. 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino] anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure
Eine Lösung von 3,79 g [8,27 mmol] 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]- anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure-methylester in 200 ml Methanol wird mit 10 ml 2-molarer Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit 2-molarer Salzsäure angesäuert. Es fällt ein weißer Niederschlag aus, der mit Wasser gewaschen wird. Nach Trocknen werden 3,24 g (88% d. Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Smp.: < 240°C.
Rf: 0.06 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.43 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.67 (t; 1H), 8.17 (dd; 1H), 8.23 (d; 1H), 8.39 (d; 1H), 8.72 (s; 1H), 8.82 (d; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.53 (s; 1H), 13.30 (s broad; 1H).
MS (ESI): 445 (M+H+), 427.
3. 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)amino] anilino}sulfonyl)-N-methoxy-N methyl-2-naphthamid
Eine Lösung von 2,0 g [4,50 mmol] 5-({4-[(3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)- amino]anilino}sulfonyl)-2-naphthoesäure in 30 ml Dichlormethan wird bei 0°C nacheinander mit 0,83 g [5,40 mmol] 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), 1,04 g [5,40 mmol] N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 0,53 g [5,40 mmol] N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 1,77 ml [9,90 mmol] Hünig-Base versetzt. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur kommen. Nach zwei Stunden wird mit Wasser versetzt. Es fällt ein weißer Nieder­ schlag aus, der abgesaugt wird. Es wird aus Aceton umkristallisiert. Die dabei erhaltene Mutterlauge wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester, 1 : 2). Die Produktfraktion ergibt mit den Kristallen aus der Umkristallisation 1,83 g (82% d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Smp.: 149°C.
Rf: 0.44 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.16 (s; 6H), 3.32 (s; 3H), 3.56 (s; 3H), 4.43 (d; 2H), 6.91 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.62 (t; 1H), 7.86 (d; 1H), 8.18 (d; 1H), 8.29 (d; 1H), 8.31 (s; 1H), 8.77 (d; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.50 (s; 1H).
MS (ESI): 510.3 (M+Na+), 488.3 (M+H+), 427.
4. 3-Fluor-N-(4-{[(6-formyl-1-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-2,2-dimethylpropanamid
Bei 0°C wird unter Argon eine Lösung von 1,42 g [2,91 mmol] 5-({4-[(3-Fluor-2,2- dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)-N-methoxy-N-methyl-2-naphthamid in 60 ml wasserfreiem THF mit 0,94 ml [3,20 mmol] einer 3,4-molaren Red-Al-Lösung in Toluol versetzt. Nach einer Stunde zeigt DC etwa 50 %igen Umsatz. Es wird deshalb mit weiteren 0,94 ml [3,20 mmol] der 3,4-molaren Red-Al-Lösung in Toluol versetzt. Nach weiteren 60 Minuten ist die Umsetzung vollständig. Es wird mit einer wässrigen Natriumdihydrogenphosphat-Lösung vorsichtig gequenscht. Es wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Solvenz im Vakuum wird ein Rohprodukt erhalten, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird (Laufmittel : Cyclohexan/Essigester, 1 : 1). Es werden 1,04 g (80% d. Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Smp.: 203°C.
Rf: 0.65 (Cyclohexan/Essigester, 1 : 2).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.44 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.72 (t; 1H), 8.10 (dd; 1H), 8.28 (dd; 1H), 8.43 (d; 1H), 8.71 (d; 1H), 8.88 (d; 1H), 9.16 (s; 1H), 10.20 (s; 1H), 10.57 (s; 1H).
MS (ESI): 429 (M+H+).
5. N-(4-([(4-Brom-1-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid
4,30 g [14,0 mmol] 4-Brom-1-naphthalinsulfonylchlorid werden zu einer Lösung von 2,96 g [3,0 mM] N-(4-Aminophenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid in 25 ml wasserfreiem Pyridin bei Raumtemperatur gegeben und 10 Minuten verrührt. DC Kontrolle in (E). Zur Aufarbeitung wird mit Methylenchlorid verdünnt und 3× mit je 50 ml 2N Schwefelsäure gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird am Vakuum vom Solvenz befreit und zur Reinigung an Kieselgel (Laufmittel E) gesäult. Man erhält 4 g [59% d. Th] N-(4-{[(4-Brom-1-naphthyl)sulfonyl]amino- phenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid als farblosen Feststoff.
Smp.: 194°C
Rf: 0.66 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.43 (d; 2H), 6.92 (d; 2H), 7.38 (d; 2H), 7.80-7.90 (m; 2H), 8.02 (s, breit; 2H), 8.25-8.35 (m; 1H), 8.76-8.86 (m; 1H), 9.23 (s; 1H), 10.65 (s; 1H).
MS (ESI): 481 (M+H+), 479.
Herstellbeispiele
Beispiel 2
N-{4-[((6-((4-Ethylpiperazino)methyl]-1-naphthyl}sulfonyl)amino]-phenyl}-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid Hydrochlorid
Unter Argon werden 500 mg Molekularsieb 3Å und 150 µl [1,21 mmol] 1-Ethyl­ piperazin in 5 ml wasserfreiem Methanol vorgelegt. Es wird nacheinander mit 100 µl [0,40 mmol] 4-molarer Salzsäure in Dioxan, 86 mg [0,20 mmol] 3-Fluor-N-(4-{[(6- formyl-1-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-2,2-dimethylpropanamid und 8,8 mg [0,14 mmol] Natriumcyanoborhydrid versetzt. Man lässt das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nach Aufarbeitung werden 77 mg (68% d. Th.) eines farb­ losen Feststoffs erhalten.
Smp.: < 260°C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 1.21 (t; 3H), 2.48 (2H, breit, teilweise vom Solvenz verdeckt), 3.13-2.88 (m, breit; 6H), 3.38 (m, breit, teilweise vom Wassersignal verdeckt; 2H), 3.77 (s; 2H), 4.43 (d; 2H), 6.93 (d; 2H), 7.37 (d; 2H), 7.58 (t; 1H), 7.68 (d; 1H), 7.97 (s; 1H), 8.12 (d; 1H), 8.15 (d; 1H), 8.71 (d; 1H), 9.21 (s; 1H), 10.03 (s, breit; 1H), 10.53 (s; 1H).
MS (ESI): 527.3 (M+H+), 507.
Beispiel 18
3-Fluor-2,2-dimethyl-N-[4-({(4-[4-pyridinyl)-1-naphthyl]sulfonyl}amino)-phenyl]propanamid
2,0 g [4,2 mmol] N-(4-{[(4-Brom-1-naphthyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3-fluor-2,2- dimethylpropanamid, 1,27 g [5,2 mmol] 4-(Trimethylstannyl)pyridin, 0,47 g [4,6 mmol] Triethylamin und 0,15 g [0,2 mmol] Bis(triphenyl)palladium(II)dichlorid werden in 18 ml DMF gelöst und bei 100°C über Nacht unter Argon verrührt. Das Reaktionsgemisch färbt sich über Nacht schwarz. Nach DC-Kontrolle (Laufmittel G) wird noch eine Spatelspitze Katalysator zugegeben und den Tag über bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abfiltriert und mit Essigester nachgewaschen. Die organische Phase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Anschluss das Solvenz am Vakuum ent­ fernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel aufgezogen und an Kieselgel gesäult. LM- Gradient: A, B, C. Man erhält 0,85 g (43% d. Th.) eines Feststoffs.
Smp.: 240°C
Rf: 0.47 (CH2Cl2/MeOH/NH3, 10 : 1 : 0.1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.17 (s; 6H), 4.43 (d; 2H), 7.01 (d; 2H), 7.42 (d; 2H), 7.50-7.86 (m; 6H), 8.25 (d; 1H), 8.68-8.90 (m; 3H), 9.24 (s; 1H), 10.70 (s; 1H).
MS (ESI): 478 (M+H+).
Analog wurden die in den folgenden Tabellen dargestellten Verbindungen hergestellt.

Claims (8)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für (C1-C6)Alkyl steht, das substituiert ist durch ein bis drei Sub­ stituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (C1- C4)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Aryl(C1-C5)alkylamino, (5- bis 10-gliedri­ ges) Heteroarylamino, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, Mono- oder Di(C3-C7)cycloalkylamino, und einem Rest der Formel (II)
besteht, worin X für CH2, O, N-R4 oder S steht, wobei R4 (C1- C4)Alkyl, (C1-C5)Alkanoyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei (C1-C4)Alkyl, (C1-C3)Alkanoyl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl in der Definition von R4 jeweils durch ein bis zwei Hydroxygruppen substituiert sein kann, oder
R1 für (5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl steht, das ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert sein kann, oder
R1 für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus der Formel (III) steht
worin a die Zahl 0 oder 1 bedeutet, Y für O, N-R4 oder S steht, wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
R2 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl oder (C6-C10)Arylcarbonyl steht,
R3 für
steht,
worin
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder ver­ schieden durch Halogen, Hydroxy oder (C1-C4)Alkanoyloxy sub­ stituiert ist, oder (C3-C7)Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)Alkyl substituiert ist,
und deren Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib) oder (Ic):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen der Formeln (Ig) oder (Ih):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
steht, worin
R5 (C1-C6)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei
R3 für
steht, worin
R5 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
6. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Erkrankung eine kognitive Störung ist.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Erkrankung die Alzheimersche Krankheit oder eine andere Demenzform ist.
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