JP2005536523A - 抗癌薬として有用なイソチアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、哺乳類における過増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である新規のイソチアゾール誘導体に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトにおける過増殖性疾患の治療におけるこのような化合物の使用方法に、ならびにこのような化合物を含有する製剤組成物にも関する。
本発明は、以下の式1:
R1は、任意に1〜4個のR3基で置換される4〜10員複素環式芳香族環であって、前記R1基は任意に4〜10員アリールまたは複素環式基と融合され、前記4〜10員アリールまたは複素環式基は任意に1〜3個のR3基により置換され、そして前記複素環式部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ(=O)部分により置換され、
R3は、各々独立して、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−NR5C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR5SO2R4、−SO2NR4R5、−NR5C(O)R4、−C(O)NR4R5、−NR4R5、−S(O)jR4(ここで、jは0〜2の範囲の整数である)、−SO3H、−NR4(CR5R6)tOR5、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6〜C10アリール)、−S(CH2)t(C6〜C10アリール)、−O(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(5〜10員複素環式)および−(CR5R6)mOR5(ここで、mは1〜5の整数であり、そしてtは0〜5の整数である)から選択され、前記アルキル基は任意にO、Sおよび−N(R5)−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のO原子、2個のS原子または1個のOおよびS原子は互いに直接結合されないし、前記アリールおよび複素環式R3基は任意にC5〜C10アリール基、C5〜C8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、前記複素環部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ(=O)部分により置換され、そして前記R3基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は任意にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR5SO2R4、−SO2NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR5C(O)R4、−C(O)NR4R5、−NR4R5、−(CR5R6)mOR5(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR4およびR4の定義に列挙される置換基から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され、
R5およびR6は、各々独立して、HまたはC1〜C6アルキルである}により表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物に関する。
本発明の特定の実施形態としては、以下の化合物:
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリミジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−クロロヘキシルメチルスルファニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルスルファニル]−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(2−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−ヘキシルスルファニル]−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルスルファニル−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−フェネチルスルファニル−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(1−フェニル−エチルスルファニル)−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(2−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(3,5−ジメトキシ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
5−(ピリジン−3−イルアミノ)−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
5−(ピリジン−3−イルアミノ)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(1−フェニル−プロピルスルファニル)−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリミジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(ピリミジン−5−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド
または上記化合物の製薬上許容可能な塩、プロドラッグおよび溶媒和物が挙げられる。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(R)3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
(R)3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに上記化合物の製薬上許容可能な塩および溶媒和物である。
MP阻害剤、その他の抗VEGF抗体または脈管形成のその他のエフェクターの阻害剤も、本発明に用いられ得る。
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、直鎖、分枝鎖または環状部分(例えば融合および架橋二環式およびスピロ環部分)あるいは上記部分の組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。アルキル基が環状部分を有するためには、当該基は少なくとも3つの炭素原子を有さなければならない。
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、そして「アルキル」の定義で上に提示されたような直鎖、環状または分枝鎖部分も有する一価炭化水素ラジカルを含む。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、O−アルキル基を含み、この場合、「アルキル」は上記と同様である。
式1の化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩、水和物および溶媒和物は、下記のように調製され得る。別記しない限り、R1およびR2は上記と同様である。
TrkAのチロシンキナーゼ活性を抑制する本発明の化合物の能力は、外因性基質であるポリGluTyr(PGT、SigmaTM、4:1)のリン酸化を抑制する化合物の能力を測定する検定に組換え酵素を用いて測定され得る。ヒトNGF/TrkA受容体のキナーゼドメインは、バキュロウイルス発現系を用いてグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質としてSf9昆虫細胞中で発現される。タンパク質は、グルタチオンアガロースアフィニティーカラムを用いてこれらの細胞の溶解物から精製される。酵素検定は、PGT基質(1.0 ugPGT/ウエル)で被覆される96ウエルプレート中で実施される。プレート中のATPの最終濃度は、40 uMである。試験化合物は先ずジメチルスルホキシド(DMSO)中に希釈され、次に96ウエルプレート中で連続希釈される。PGTプレートに付加される場合、検定におけるDMSOの最終濃度は0.06%である。組換え酵素は、リン酸化緩衝液(50 mMのHEPES、pH7.4、0.14 MのNaCl、2.2 mMのMgCl2、2.5 mMのMnCl2、0.1 mMのDTT、0.2 mMのNa3VO4)中で希釈される。反応は、ATPへのならびに試験化合物への組換え酵素の付加により開始される。振盪しながら室温で30分間インキュベーション後、0.5 MのEDTA、pH8.0を用いて反応が停止され、次に吸引される。プレートは洗浄緩衝液(1Xイミダゾール洗浄緩衝液)で洗浄される。リン酸化PGTの量は、ABTS基質を用いて発現されるHRP接合(HRPはホースラディッシュペルオキシダーゼである)PY−54抗体(Transduction Labs)を用いたインキュベーションにより定量され、そして反応は405 nmでワラックビクター(Wallac Victor2)TMプレート読取器で定量される。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の抑制は、吸光度低減として検出され、そしてシグナルを50%抑制するために必要とされる化合物の濃度は、試験化合物に関するIC50値と報告されている。
チロシンキナーゼ活性を抑制する本発明の化合物の能力は、外因性基質であるポリGluTyr(PGT、SigmaTM、4:1)のリン酸化を抑制する化合物の能力を測定する検定に組換え酵素を用いて測定され得る。ヒトKDR/VEGF受容体のキナーゼドメイン(アミノ酸805〜1350)は、バキュロウイルス発現系を用いてグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質としてSf9昆虫細胞中で発現される。タンパク質は、グルタチオンアガロースアフィニティーカラムを用いてこれらの細胞の溶解物から精製される。酵素検定は、PGT基質(0.625 μgPGT/ウエル)で被覆される96ウエルプレート中で実施される。試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)中に希釈され、次に検定におけるDMSOの最終濃度が1.6%(v/v)であるよう、PGTプレートに付加される。組換え酵素は、リン酸化緩衝液(50 mMのHepes、pH7.3、125 mMのNaCl、24 mMのMgCl2)中で希釈される。反応は、最終濃度10μMにATPを付加することにより開始される。振盪しながら室温で30分間インキュベーション後、反応物は吸引され、そしてプレートは洗浄緩衝液(PBS−0.1%Tween20含有)で洗浄される。リン酸化PGTの量は、TMBペルオキシダーゼ(TMBは3,3‘,5,5’−テトラメチルベンジジン)を用いて発現されるHRP接合(HRPはホースラディッシュペルオキシダーゼである)PY−54抗体(Transduction Labs)を用いたインキュベーションにより定量され、そして反応は450 nMでバイオラド(BioRad)TMマイクロプレート読取器で定量される。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の抑制は吸光度低減として検出され、そしてシグナルを50%抑制するために必要とされる化合物の濃度は、試験化合物に関するIC50値と報告されている。
本発明の化合物(本明細書中では以後、「活性化合物(単数または複数)」)の投与は、作用部位への化合物のデリバリー(送達)を可能にする任意の方法により実行され得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(例えば静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入)、局所および直腸投与が挙げられる。
3−シクロヘキシルメトキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボニトリル(3):3−ヒドロキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボニトリル(10 g, 58 mmol)を無水THF(200 mL)中に溶解する。シクロヘキシルメタノール(11 mL, 87.1 mmol)およびジフェニル−2−ピリジル−ホスフィン(30.5 g, 116 mmol)を溶液に付加する。ジアゼン二カルボン酸ビス(N’−メチルピペラジド)(32.7 g, 116 mmol)を無水THF(200 mL)中にスラリー化し、1時間に亘って反応物に滴下する。反応物を室温で3日間撹拌し、次に水で希釈して、EtOAc(100 mL×3)で抽出する。次に併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。クロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)とその後の二次クロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により3(7.3 g, 52%)を得る。
3−メチルスルファニル−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボニトリル(7):4−アミノピリジン(930 mg, 9.9 mmol)を無水THF(30 mL)に溶解し、カリウムtertブトキシド(1.11 g, 9.9 mmol)を添加する。その結果生じた溶液を室温で1時間撹拌する。3,5−ビス−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボニトリル(6)(1.0 g, 4.94 mmol)を添加し、反応物を3日間撹拌する。塩化アンモニウム(173 mg, 9.9 mmol)を添加し、その結果生じた懸濁液を室温で30分間撹拌する。少量の水を添加し、溶液を濾過する。母液を真空濃縮する。クロマトグラフィー(5%MeOH/塩化メチレン)により7(1.0 g, 81%)を得る。
2−シアノ−チオアセトイミジン酸2,4,6−トリメトキシ−ベンジルエステル(11):水(11 mL)およびエタノール(11 mL)中のNaOH(373 mg, 9.4 mmol)の溶液に、(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−メタンチオール(10)(2 g, 9.4 mmol)を室温で添加する。次にマロニトリル(0.588 mL, 9.4 mmol)を添加し、懸濁液を0℃に冷却する。4時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(14.6 mL)を添加し、懸濁液を濾過する。固体をエーテルで、次にヘキサンで洗浄する。固体を収集し、さらに真空乾燥して、13を白色固体(1.57 g, 60%)として得る。
3,5−ビス−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(16):オキソン(446.3 g, 0.73 mol)をEtOH(150 mL)および水(850 mL)中でスラリー化する。3,5−ビス−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(15)(28.5 g, 0.121 mol)を添加する。反応物を0℃に冷却し、硫酸を1.5時間に亘って滴下する。次に反応物を室温に暖めて、14時間撹拌する。次に反応物を濾過し、多量の水で洗浄して、16(33.1 g, 92%)を白色固体として得る。
Claims (15)
- 以下の式:
R1は、任意に1〜4個のR3基で置換される4〜10員複素環式芳香族環であって、前記R1基は任意に4〜10員アリールまたは複素環式基と融合され、前記4〜10員アリールまたは複素環式基は任意に1〜3個のR3基により置換され、そして前記複素環式部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ(=O)部分により置換され、
R2は、H、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、−(CR3R3)t(C6〜C10アリール)または−(CH2)t(5〜10員複素環式)であって、この場合、tは0〜5の整数であり、前記アルキル基は任意にO、Sおよび−N(R5)−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のO原子、2個のS原子または1個のOおよびS原子は互いに直接結合されないし、前記シクロアルキル、アリールおよび複素環式R2基は任意にC6〜C10アリール基、C5〜C8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、前記複素環部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ(=O)部分により置換され、前記R2基の−(CH2)t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、tは2〜5の整数であり、そして前記R2基は任意に1〜5個のR3基により置換され、
R3は、各々独立して、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−NR5C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR5SO2R4、−SO2NR4R5、−NR5C(O)R4、−C(O)NR4R5、−NR4R5、−S(O)jR4(ここで、jは0〜2の範囲の整数である)、−SO3H、−NR4(CR5R6)tOR5、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6〜C10アリール)、−S(CH2)t(C6〜C10アリール)、−O(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(5〜10員複素環式)および−(CR5R6)mOR5(ここで、mは1〜5の整数であり、そしてtは0〜5の整数である)から選択され、前記アルキル基は任意にO、Sおよび−N(R5)−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のO原子、2個のS原子または1個のOおよびS原子は互いに直接結合されないし、前記アリールおよび複素環式R3基は任意にC5〜C10アリール基、C5〜C8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、前記複素環部分の1または2個の炭素原子は任意にオキソ(=O)部分により置換され、そして前記R3基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は任意にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR5SO2R4、−SO2NR4R5、−C(O)R4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR5C(O)R4、−C(O)NR4R5、−NR4R5、−(CR5R6)mOR5(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR4およびR4の定義に列挙される置換基から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され、
R4は、各々独立して、H、C1〜C10アルキル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)および−(CH2)t(5〜10員複素環式)から選択されるが、この場合、tは0〜5の整数であり、前記アルキル基は任意にO、Sおよび−N(R5)−から選択される1または2個の異種部分を含むが、但し、2個のO原子、2個のS原子または1個のOおよびS原子は互いに直接結合されないし、前記アリールおよび複素環式R4基は任意にC6〜C10アリール基、C5〜C8飽和環式基または5〜10員複素環式基に融合され、そしてH以外の前記R4置換基は任意にハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R5、−C(O)OR5、−CO(O)R5、−NR5C(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5R6、ヒドロキシ、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され、
R5およびR6は、各々独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。}により表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物。 - R1が5〜6員窒素含有芳香族複素環式環である、請求項1記載の化合物。
- 5〜6員窒素含有芳香族複素環式環が3−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび4−ピリミジルからなる群から選択される、請求項2記載の化合物。
- R2がC1〜C4アルキル、−(CR3R3)t(C6〜C10アリール)または−(CH2)t(5〜10員複素環式)である、請求項1記載の化合物。
- C1〜C4アルキルがメチル、エチルまたはプロピルである、請求項4記載の化合物。
- R2が−(CR3R3)t(C6〜C10アリール)である、請求項4記載の化合物。
- R2が−(C2〜C10アルキル)2(C6〜C10アリール)である、請求項6記載の化合物。
- R2が−C(H)(C1〜C10アルキル)(C6〜C10アリール)である、請求項7記載の化合物。
- R2が−C(H)(メチル)(フェニル)、−C(H)(エチル)(フェニル)または−C(H)(プロピル)(フェニル)である、請求項8記載の化合物。
- 前記−(CR3R3)t(C6〜C10アリール)基がハロおよびC1〜C4アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により任意に置換されるベンジルである、請求項6記載の化合物。
- XがSでありそしてR2が−(CR3R3)t(C6〜C10アリール)である、請求項1記載の化合物。
- 以下の:
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリミジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−シクロヘキシルメトキシ−5−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
5−(1H−ベンゾイマダゾール−2−イルアミノ)−3−シクロヘキシルメトキシ−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド一蟻酸塩、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルスルファニル]−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(2−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(2−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(1−フェニル−プロピルスルファニル)−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(ピリミジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−(4−クロロ−ベンジルスルファニル)−5−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(6−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
3−[1−(4−クロロ−フェニル)−プロピルスルファニル]−5−(6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、
からなる群から選択される請求項1記載の化合物または前記化合物の製薬上許容可能な塩、プロドラッグおよび溶媒和物。 - 治療的有効量の請求項1記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む哺乳類における過増殖性障害の治療のための医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、哺乳類における過増殖性障害の治療方法。
- 脳、黒色腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎、腎臓、卵巣、婦人科学的および甲状腺の癌の治療のためである、請求項14記載の方法。
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