KR101391461B1 - Ｍｅｋ 억제제로서의 피리돈 설폰아미드 및 피리돈 설파미드 - Google Patents

Ｍｅｋ 억제제로서의 피리돈 설폰아미드 및 피리돈 설파미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 MEK의 억제제이면서 암 및 다른 과다증식성 질환의 치료에 유용한 N'-알킬 설파미드인, N-(오르토페닐아미노 디하이드로피리딜)설폰아미드 및 N-(오르토페닐아미노 디하이드로피리딜)에 관한 것이다.

Description

ＭＥＫ 억제제로서의 피리돈 설폰아미드 및 피리돈 설파미드{PYRIDONE SULFONAMIDES AND PYRIDONE SULFAMIDES AS MEK INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본원에 참고로 포함되는 2006년 4월 18일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/793,129호의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 MEK의 억제제이면서 염증성 질환, 암 및 다른 과다증식성 질환의 치료에 유용한 N'-알킬 설파미드인, N-(오르토페닐아미노 디하이드로피리딜)설폰아미드 및 N-(오르토페닐아미노 디하이드로피리딜)에 관한 것이다.
암 발생의 원인이 되는 종양유전자는 일반적으로 특정 정상 세포 유전자["원형-종양유전자(proto-oncogene)"]가 돌연변이된 형태이다. 종양유전자는 수용체 티로신 키나제, 세린-트레오닌 키나제 또는 다운스트림 신호전달 분자와 같은 비정상형의 신호경로 성분을 코딩한다. 중심적인 다운스트림 신호전달 분자는 Ras 단백질로서, 이것은 세포질막의 내면에 고정되며 결합된 구아노신삼인산(GTP, guanosine triphosphate)을 구아노신이인산(GDP, guanosine diphosphate)으로 가수분해한다. 성장 인자 수용체는, 성장 인자에 의해 활성화될 때, Ras 위의 구아닌 누클레오타 이드 교환 활성을 활성화하는 연쇄반응을 개시한다. Ras는 GTP가 결합한 활성 "온(on)" 상태(이후 "Ras.GTP"라 한다) 및 GDP가 결합한 비활성 "오프(off)" 상태 사이에서 변화된다. 활성 "온" 상태인 Ras.GTP는 세포의 성장 및 분화를 조절하는 단백질에 결합하여 이것을 활성화한다.
예를 들어, "미토겐-활성 단백질 키나제[MAP(mitogen-activated protein) kinase] 캐스케이드"에서 Ras.GTP는 세린/트레오닌 키나제 캐스케이드를 활성화한다. 그 자체의 활성화에 Ras.GTP를 필요로 하는 것으로 공지된 일부 키나제 집단 중 하나는 Raf류이다. Raf 단백질은 "MEK1" 및 "MEK2"[미토겐-활성 ERK-활성화 키나제의 약어(여기서, ERK는 세포외 신호조절 단백질 키나제로서, MAPK로도 명명됨)]를 활성화한다. MEK1 및 MEK2는 이중작용성 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나제로서 MAP 키나제 키나제로도 공지되어 있다. 따라서, Ras.GTP는 Raf를 활성화하고 이것은 MEK1 및 MEK2를 활성화하며 이들은 MAP 키나제(MAPK)를 활성화한다. 미토겐에 의한 MAP 키나제의 활성화는 증식에 필수적인 것으로 판단되는데, 이 키나제의 구조 활성은 세포내 변형을 유도하기에 충분하다. 우세한 네거티브 Raf-1 단백질을 사용하여 다운스트림 Ras 신호전달을 차단하면, 세포표면 수용체로부터 유도되든 종양유전자 Ras 돌연변이로부터 유도되든 유사분열을 완전히 억제할 수 있다.
Raf 및 Ras의 상호작용은 세포 증식의 제어에 있어서 주요 조절 단계이다. 지금까지, MAPK를 제외한 MEK 기질로는 확인된 것이 없지만, MEK가 MEK 키나제 또는 MEKK1 및 PKC와 같은 다른 업스트림 신호 단백질에 의해 활성화될 수도 있음이 최근 보고되었다. 활성화된 MAPK는 전위되어 핵에 축적되며, 여기서 인산화되고 Elk-1 및 Sapla와 같은 전사 인자를 활성화하여 c-fos 유전자 발현과 같은 유전자 발현을 증대시킨다.
일단 활성화되면, Raf 및 다른 키나제는 MEK-1의 경우 MEK를 그의 인접한 두 개의 세린 잔기인 S218 및 S222 상에서 인산화시킨다. 이러한 인산화는 키나제로서 MEK의 활성화에 필요하다. 이렇게, MEK는 하나의 아미노산에 의하여 분리되는 두 개의 잔기, 즉 티로신(Y185) 및 트레오닌(T183) 상의 MAP 키나제를 인산화한다. MEK는 MAP 키나제와 강하게 결합하여 이것을 인산화하는 것으로 보여지며, 이것은 MEK에 의한 MAP 키나제의 인산화에는 우선적으로 두 단백질 사이에 강한 상호작용이 필요할 수 있음을 시사하는 것이다. 두 요소, 즉 MEK의 다른 특이성 및 인산화 이전 MAP 키나제와의 강한 상호작용에 대한 필요성은 MEK의 작용 메카니즘이 다른 단백질 키나제의 메카니즘과 충분히 상이하여 MEK의 선택적 억제제로 고려될 수 있음을 시사하는 것이다. 아마도, 이러한 억제제는 ATP 결합부위의 차단을 수반하는 더 통상적인 메카니즘을 통해서 보다는 오히려 알로스테리(allosteric) 메카니즘을 통해서 작동될 수 있다.
따라서, MEK1 및 MEK2는 종양유전자 돌연변이가 MEK 구조 또는 발현에 영향을 미치지 않는 경우에도 항증식 치료를 위한 타당하고 허용되는 표적이다. 예를 들어, 문헌[Barrett 등의 미국 특허공개 공보 제2003/0149015호 및 Boyle 등의 2004/0029898호] 참고할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 일반식 I의 화합물, 그의 염 또는 프로드러그를 제공한다.
본 발명은 또한 하기 일반식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112008079522388-pct00001
상기 식에서,
B는 H, C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
A 및 A'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며; 또는
A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐, 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-C6 사이클로알킬기 중 1 또는 2 개의 환 탄소 원자는 독립적으로 O, N 또는 S에 의해 임의로 치환되며; 또는
R1은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 5 또는 6-원 복소환기이고, 여기서 복소환기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 시아노메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
하나의 아속(subgeneric) 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 모두 할로겐인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X가 할로겐이고, Y가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X가 F이고, Y가 Br 또는 I인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 모두 할로겐인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고, Y가 할로겐인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H이며, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 C1-C6 알킬이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 사이클로프로필 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H 또는 메틸이며, R1이 C1-C6 알킬이고, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 사이클로프로필 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 C1-C6 알킬이며, C(A)A'가 사이클로부틸이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H이며, R1이 C1-C6 알킬이고, C(A)A'가 사이클로부틸이며, B가 H 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 사이클로부틸 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 C2-C6 알케닐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H 또는 메틸이며, R1이 푸릴, 피롤릴 또는 티에닐이고, C(A)A'가 사이클로프로필이며, B가 H 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 사이클로프로필 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 C1-C6 알킬이며, C(A)A'가 사이클로펜틸이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 사이클로부틸 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H 또는 메틸이며, R1이 C1-C6 알킬이고, C(A)A'가 사이클로부틸이며, B가 H 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 사이클로부틸 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로부틸이고, B가 디하이드록시-C1-C6 알킬이며, R1이 C1-C6 알킬이고, 상기 사이클로부틸 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로부틸이고, B가 디하이드록시-C1-C4 알킬이며, R1이 C1-C4 알킬이고, 상기 사이클로부틸 및 C1-C4 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 디하이드록시-C1-C6 알킬이며, R1이 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 디하이드록시-C1-C4 알킬이며, R1이 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 모노하이드록시-C1-C6 알킬이며, R1이 C1-C6 알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로프로필 기는 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 모노하이드록시-C1-C6 알킬이며, R1이 C1-C6 알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로프로필 기는 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 모노하이드록시-C1-C6 알킬이며, R1이 C1-C4 알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로프로필 기가 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X가 CF3, CHF2, CH2F, 또는 F이고; Y가 할로겐이며; R2가 할로겐이고; C(A)A'가 사이클로프로필이며; B가 H 또는 디하이드록시-C1-C6 알킬이고; R1이 C1-C6 알킬이며, 상기 모든 알킬기가 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 디하이드록시-C1-C6 알킬이며, R1은 C1-C4 알킬이고, 상기 모든 알킬기가 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
일반식 I의 화합물의 일부 구체예에서, X 및 Y는 할로겐이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X는 F이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, Y는 Br 또는 I이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, Y는 Br이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, Y는 I이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X는 F이고, Y는 Br이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X는 F이고 Y는 I이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X 및 Y 중 하나는 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성한다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로부틸기를 형성한다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸기를 형성한다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환된다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 H이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 C3-C6 사이클로알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 하나의 환 탄소 원자가 O, N 또는 S에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 하나의 환 탄소 원자가 O, N 또는 S에 의해 치환되고 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 두 개의 환 탄소 원자가 O, N 또는 S에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 두 개의 환 탄소 원자가 O, N 또는 S에 의해 치환되고 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R2는 H, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R2는 H이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R2는 할로겐이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R2는 C1-C3 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 5-원 복소환기이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 6-원 복소환기이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 모르폴릴, 피페리디닐, 피리딜 또는 티에닐이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며, R1은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있는 5-원 복소환기이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며, R1은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있는 6-원 복소환기이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며, R1은 푸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 모르폴릴, 피페리디닐, 피리딜 또는 티에닐이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며, R1은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 하나의 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 또는 치환된 아민 기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 하나의 하이드록시기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 하나의 알콕시 기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 하나의 옥시기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 하나의 아민 또는 치환된 아민 기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 2 개의 하이드록시기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 비치환된 C2-C6 알케닐이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 하나의 하이드록시기에 의해 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 2 개의 하이드록시기에 의해 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며, 그리고 B는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며, 그리고 B는 하나의 하이드록시기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며, 그리고 B는 2 개의 하이드록시기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이며, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 1 또는 2 개의 하이드록시기에 의해 임의로 치환되고, 각각의 C2-C6 알케닐은 독립적으로 1 또는 2 개의 하이드록시기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 하기 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112008079522388-pct00002
상기 식에서,
B는 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
A 및 A'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며; 또는
A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐, 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-C6 사이클로알킬기 중 1 또는 2 개의 환 탄소 원자는 독립적으로 O, N 또는 S에 의해 임의로 치환되며; 또는
R1은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 5 또는 6-원 복소환기이고, 여기서 복소환기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 시아노메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
D는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
하나의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 모두 할로겐인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 D가 H 또는 메틸인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X가 할로겐이고, Y가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 D가 H 또는 메틸이고, X가 F이고, Y가 Br 또는 I인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 D가 에틸이고, X 및 Y가 모두 할로겐인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고, Y가 할로겐인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H이며, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 메틸이며, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 C1-C6 알킬이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 사이클로프로필 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H 또는 메틸이며, R1이 C1-C6 알킬이고, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 사이클로프로필 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 C1-C6 알킬이며, C(A)A'가 사이클로부틸이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H이며, R1이 C1-C6 알킬이고, C(A)A'가 사이클로부틸이며, B가 H 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 사이클로부틸 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 C2-C6 알케닐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C2-C6 알케닐, 사이클로프로필 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H 또는 메틸이며, R1이 푸릴, 피롤릴 또는 티에닐이고, C(A)A'가 사이클로프로필이며, B가 H 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 사이클로프로필 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X, Y 및 R2가 할로겐이고, R1이 C1-C6 알킬이며, C(A)A'가 사이클로펜틸이고, B가 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 사이클로펜틸 및 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 H 또는 메틸이며, R1이 C1-C6 알킬이고, C(A)A'가 사이클로부틸이며, B가 H 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로부틸이고, B가 디하이드록시-C1-C6 알킬이며, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로부틸이고, B가 디하이드록시-C1-C4 알킬이며, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 디하이드록시-C1-C6 알킬이며, R1이 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 추가의 특정의 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 디하이드록시-C1-C4 알킬이며, R1이 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 모노하이드록시-C1-C6 알킬이며, D가 H 또는 메틸이고, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 모노하이드록시-C1-C6 알킬이며, D가 H 또는 메틸이고, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C2-C6 사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 모노하이드록시-C1-C6 알킬이며, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'B가 에틸이고, D가 에틸이며, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'B가 메틸이고, D가 메틸이며, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 모노하이드록시-C1-C6 알킬이며, D가 메틸이고, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X가 CF3, CHF2, CH2F, 또는 F이고; Y가 할로겐이며; R2가 할로겐이고; C(A)A'가 사이클로프로필이며; B가 H 또는 디하이드록시-C1-C6 알킬이고; R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 아속 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 할로겐이고, R2가 할로겐이며, C(A)A'가 사이클로프로필이고, B가 디하이드록시-C1-C6 알킬이고, R1이 상술한 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 일반식 II의 화합물을 제공한다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, D는 H 또는 메틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, D는 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, D는 H이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, D는 메틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, D는 에틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, D는 n-프로필이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, D는 이소프로필이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, C(A)(A')B는 메틸 또는 에틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, C(A)(A')B는 메틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, C(A)(A')B는 에틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, C(A)(A')B는 메틸이고, D는 메틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, C(A)(A')B는 메틸이고, D는 에틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, C(A)(A')B는 에틸이고, D는 메틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, C(A)(A')B는 에틸이고, D는 에틸이다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성한다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환된, 사이클로프로필기를 형성한다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환된, 사이클로부틸기를 형성한다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환된, 사이클로펜틸기를 형성한다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성한다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께. 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 하나의 기에 의해 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성한다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 2 개의 기에 의해 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성한다.
일반식 II의 화합물의 일부 구체예에서, X 및 Y는 모두 할로겐이다.
일반식 II의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X는 F이다.
일반식 II의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, Y는 Br 또는 I이다.
일반식 II의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, Y는 Br이다.
일반식 II의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, Y는 I이다.
일반식 II의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X는 F이고, Y는 Br이다.
일반식 II의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X는 F이고 Y는 I이다.
일반식 II의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X 및 Y 중 하나는 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이다.
일반식 II의 화합물의 추가적이거나 부가적인 구체예에서, X 및 Y는 독립적으로 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 하기 화학식 중에서 선택된다:
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따라서, 일반식 I 및 일반식 II의 화합물은 MEK의 억제제이자, 암 및 다른 과다증식성 질환의 치료제로서의 가능성을 가진다.
다른 일면에서, 본 발명은 유효량의 일반식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은은 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 이러한 조성물은 보조제, 부형제 및 보존제, 흡착 지연용 제제, 충진제, 결합제, 흡수제, 완충제, 붕해제, 가용화제, 다른 담체 및 다른 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조성물의 제조 방법이 당업계에 널리 알려져 있다.
다른 일면에서, 본 발명은 유효량의 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은은 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 이러한 조성물은 보조제, 부형제 및 보존제, 흡착 지연용 제제, 충진제, 결합제, 흡수제, 완충제, 붕해제, 가용화제, 다른 담체 및 다른 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조성물의 제조 방법이 당업계에 널리 알려져 있다.
일부 일면에서, 본 발명은 질환으로부터 고통받은 개체에서 그 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의, 일반식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 일면에서, 본 발명은 질환으로부터 고통받은 개체에서 그 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의, 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 포유동물에서 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 포유동물에서 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료학적 유효량의 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 인간에서 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 인간에게 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 인간에서 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 인간에게 치료학적 유효량의 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료학적 유효량의 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 염증성 질환, 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 염증성 질환, 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료학적 유효량의 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 MEK 케스케이드에 의해 조절되는 장애 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 상기 MEK 캐스케이드를 조절하는데 유효한 양의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 환자에 대한 적절한 투여량은 당업자들에 의해 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다.
다른 일면에서, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 서방성 제제, 용액, 현탁액의 형태로, 비경구 주사를 위해 멸균 용액, 현탁액 또는 유제로서, 국소 투여하기 위해 연고 또는 크림으로서, 또는 직장 투여하기 위해 좌제로서 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 약학 조성물은 정확한 투여량을 단일 투여하는데 적합한 단위 투여형으로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏ 체중/일의 범위로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일의 범위로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.002 내지 약 6 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 충분할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 상한 이상의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 단일 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 이상 다중 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 포유동물에 투여하기 위한 것이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 약학 조성물은 약제학적 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 치료제를 추가로 포함한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 세포독성제, 항혈관생성제 및 항신생물제의 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 항신생물제는 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신(epidophyllotoxin), 항신생물성 효소, 국소이성화 억제제, 프로카바진(procarbazine), 마이토잔트론(mitoxantrone), 백금 배위결합 복합체, 생물학적 반응 조절물질(biological response modifier) 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자(haematopoietic growth)로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 택솔(taxol), 보르테조미브(bortezomib) 또는 둘 다이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 약학 조성물은 부가적인 요법과 병용하여 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 부가적인 요법은 방사선 요법, 화학 요법 또는 이 둘의 조합이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 약학 조성물는 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
다른 일면에서, 본 발명은 MEK 효소를 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 방법은 MEK 효소를, 상기 효소를 억제하는데 충분한 양의, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물과 접촉시켜 상기 효소를 억제하는 단계를 포함한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 1% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 2% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 3% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 4% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 5% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 10% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 20% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 25% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 30% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 40% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 50% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 60% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 70% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 75% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 80% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 적어도 약 90% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효소는 본래 완전히 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, MEK 효소는 MEK 키나제이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, MEK 효소는 MEK1이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, MEK 효소는 MEK2이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 접촉시키는 단계가 세포내에서 일어난다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 세포는 포유동물 세포이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 포유동물 세포는 인간 세포이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, MEK 효소는 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 의해 억제된다.
다른 일면에서, 본 발명은 MEK 매개 장애로 고통받는 개체에서 MEK 매개 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 기체에게 유효량의, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 경구적으로, 십이지장내로, 비경구적으로(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 흡입을 포함), 국소적으로 또는 직장으로 투여된다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 서방성 제제, 용액, 현탁액의 형태로, 비경구 주사를 위해 멸균 용액, 현탁액 또는 유제로서, 국소 투여하기 위해 연고 또는 크림으로서, 또는 직장 투여하기 위해 좌제로서 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 약학 조성물은 정확한 투여량을 단일 투여하는데 적합한 단위 투여형으로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 약학 조성물은 약제학적 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏ 체중/일의 범위에 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위에 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 충분할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 상한 이상의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 단일 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 이상 다중 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, MEK 장애로 고통받는 개체는 포유동물이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 개체는 인간이다. 일부 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 부가적인 요법과 병용하여 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 부가적인 요법은 방사선 요법, 화학 요법 또는 이 둘의 조합이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 하나의 치료제와 병용하여 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 세포독성제, 항혈관생성제 및 항신생물제의 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 항신생물제는 알킬화제, 항대사물질, 에피도필톡신, 항신생물성 효소, 국소이성화 억제제, 프로카바진, 마이토잔트론, 백금 배위결합 복합체, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 택솔(taxol), 보르테조미브(bortezomib) 또는 둘 다이다. 일부 구체예에서, MEK 매개 장애는 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 허혈, 심장 장애, 신경계 장애, 섬유발생 장애(fibrogenetic disorder), 증식성 장애, 과다증식성 장애, 비암성 과다증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착증, 건선, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심장 부전, 만성 통증, 신경병성 통증, 건성안(dry eye), 폐쇄각 녹내장(closed angle glaucoma) 및 광 각 녹내장(wide angle glaucoma)으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, MEK 매개 장애는 염증성 질환이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, MEK 매개 장애는 과다증식성 질환이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, MEK 매개 장애는 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종 및 악성 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 섬유발생 장애는 피부경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 류마티스성 관절염, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신염 또는 폐섬유증이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여된다.
다른 일면에서, 본 발명은 암세포를 퇴화시키거나 암세포의 성장을 억제시키거나 암세포를 사멸시키는 방법으로서, 상기 암세포를, 암세포를 퇴화시키거나 암세포의 성장을 억제시키거나 암세포를 사멸시키는데 유효한 양의, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 암세포는 뇌, 유방, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 신장 또는 결장직장 암세포를 포함한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 조성물은 적어도 하나의 치료제와 함께 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 택솔, 보르테조미브 또는 둘 다이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 세포독성제, 항혈관생성제 및 항신생물제의 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 항신생물제는 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물성 효소, 국소이성화 억제제, 프로카바진, 마이토잔트론, 백금 배위결합 복합체, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 이루어진 군 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, 암세포는 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 1%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 2%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 3%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 4%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 5%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 10%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 20%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 25%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 30%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 40%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 50%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 60%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 70%가 퇴화된다.추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 75%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 80%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 90%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 100%가 퇴화된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 기본적으로 암세포의 모두가 퇴화된다. 일부 구체예에서, 암세포가 세멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 1%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 2%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 3%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 4%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 5%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 10%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 20%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 25%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 30%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 40%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 50%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 60%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 70%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 75%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 80%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 90%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 100%가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 기본적으로 암세포의 모두가 사멸된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 1% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 2% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 3% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 4% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 5% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 10% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 20% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 25% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 30% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 40% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 50% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 60% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 70% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 75% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 80% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 90% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암세포의 성장이 약 100% 억제된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 사용된다.
다른 일면에서, 본 발명은 개체에서 증식성 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 증식성 질환은 암, 건선, 재협착증, 자가면역 질환 또는 죽상동맥경화증이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 증식성 질환은 과다증식성 질환이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 증식성 질환은 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종 및 악성 질환으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 섬유발생 장애는 피부경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 류마티스성 관절염, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신염 또는 폐섬유증이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 뇌암 또는 부신피질 암종이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 유방암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 난소암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 췌장암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 전립선암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 신장암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 결장직장암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 골수성 백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 신경교아세포종(glioblastoma)이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 여포성 림프종이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 pre-B 급성 백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 만성 만성 림프성 B-백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 중피종이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 소세포 계열 암(small cell line cancer)이다. 일부 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 부가적인 요법과 함께 병용하여 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 부가적인 요법은 방사선 요법, 화학 요법 또는 이 둘의 조합이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 하나의 치료제와 함께 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 세포독성제, 항혈관생성제 및 항신생물제의 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 항신물제는 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물성 효소, 국소이성화 억제제, 프로카바진, 마이토잔트론, 백금 배위결합 복합체, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 택솔, 보르테조미브 또는 둘 다이다. 일부 구체예에서, 경구적으로, 십이지장내로, 비경구적으로(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 흡입을 포함), 국소적으로 또는 직장으로 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏ 체중/일의 범위로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위에 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 충분할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 상한 이상의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 단일 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 이상 다중 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 증식성 질환으로 고통받는 개체가 포유동물이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 개체는 인간이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여된다.
다른 일면에서, 본 발명은 개체에서 염증성 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 기체에게 유효량의, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 염증성 질환은 만성 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장병성 관절염, 신경병성 관절염, 건선 관절염, 화농 관절염, 죽상동맥경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 창자 질환, 과민성 대장 증후군, 궤양 대장염, 역류 식도염, 크론병(Crohn's 질환), 위염, 천식, 알레르기, 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 건선, 습진 또는 피부경화증 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 부가적인 요법과 함께 병용하여 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 하나의 치료제와 병용하여 투여된다. 일부 구체예에서, 경구적으로, 십이지장내로, 비경구적으로(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 흡입을 포함), 국소적으로 또는 직장으로 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏ 체중/일의 범위로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위에 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 충분할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 상한 이상의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 단일 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 이상 다중 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 염증성 질환으로 고통받는 개체가 포유동물이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 개체는 인간이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여된다.
다른 일면에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 섬유발생 장애는 피부경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 류마티스성 관절염, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신염 또는 폐섬유증이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 뇌암 또는 부신피질 암종이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 유방암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 난소암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 췌장암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 전립선암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 신장암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 결장직장암이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 골수성 백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 신경교아세포종이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 여포성 림프종이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 pre-B 급성 백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 만성 림프성 B-백혈병이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 중피종이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 암은 소세포 계열 암이다. 일부 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 부가적인 요법과 함께 병용하여 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 부가적인 요법은 방사선 요법, 화학 요법 또는 이 둘의 조합이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 하나의 치료제와 병용하여 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 세포독성제, 항혈관생성제 및 항신생물제의 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 항신생물제는 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물성 효소, 국소이성화 억제제, 프로카바진, 마이토잔트론, 백금 배위결합 복합체, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 택솔, 보르테조미브 또는 둘 다이다. 일부 구체예에서, 경구적으로, 십이지장내로, 비경구적으로(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 흡입을 포함), 국소적으로 또는 직장으로 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏ 체중/일의 범위로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위에 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 충분할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 상한 이상의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 단일 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 이상 다중 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 암으로 고통받는 개체가 포유동물이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 개체는 인간이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여된다.
다른 일면에서, 본 발명은 개체에서 종양의 크기를 감소시키거나 종양 크기의 증가를 억제하거나 종양의 증식을 감소시키거나 종양의 증식을 예방하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 종양의 크기가 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 1% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 2% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 3% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 4% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 5% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 10% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 20% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 25% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 30% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 40% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 50% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 60% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 70% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 75% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 80% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 85% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 90% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양의 크기가 최소 95% 감소된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 종양이 근절된다. 일부 구체예에서, 종양의 크기가 증가하지 않는다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 1% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 2% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 3% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 4% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 5% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 10% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 20% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 25% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 30% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 40% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 50% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 60% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 70% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 75% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 75% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 80% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 90% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 최소 95% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 예방된다. 일부 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 부가적인 요법과 함께 병용하여 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 부가적인 요법은 방사선 요법, 화학 요법 또는 이 둘의 조합이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 하나의 치료제와 함께 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 세포독성제, 항혈관생성제 및 항신생물제의 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 항신생물제는 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물성 효소, 국소이성화 억제제, 프로카바진, 마이토잔트론, 백금 배위결합 복합체, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 치료제는 택솔, 보르테조미브 또는 둘 다이다. 일부 구체예에서, 경구적으로, 십이지장내로, 비경구적으로(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 흡입을 포함), 국소적으로 또는 직장으로 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏ 체중/일의 범위로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위에 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 충분할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 상한 이상의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 단일 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 이상 다중 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 암으로 고통받는 개체가 포유동물이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 개체는 인간이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여된다.
다른 일면에서, 본 발명은 환자에서 일정 효과를 달성하기 위한 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 효과는 환자에서 각종 암의 억제, 면역 질환의 억제 및 염증성 질환의 억제로 이루어진 군 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, 효과는 각종 암의 억제이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효과는 면역 질환의 억제이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 효과는 염증성 질환의 억제이다. 일부 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 부가적인 요법과 함께 병용하여 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 부가적인 요법은 방사선 요법, 화학 요법 또는 이 둘의 조합이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 하나의 치료제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 경구적으로, 십이지장내로, 비경구적으로(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 흡입을 포함), 국소적으로 또는 직장으로 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏ 체중/일의 범위로 존재한다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏/일의 범위에 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 충분할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 상기 범위의 상한 이상의 투여량 수준이 필요할 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 단일 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 1회 이상 다중 투여로 투여될 수 있다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 2회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 3회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 투여된다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 1일 4회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 암으로 고통받는 개체가 포유동물이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 개체는 인간이다. 추가적이거나 부가적인 구체예에서, 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여된다.
참고 문헌의 인용
본 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허출원은 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지적된 바와 같은 정도로 본원에 참고로 포함된다.
상세한 설명
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에 상세히 설명되어 있다. 본 발명의 원리를 이용하여 예시적인 구체예를 설명한 다음의 상세한 설명을 참고함으로써 본 발명의 특징 및 이점을 더 잘 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예가 본원에 개시 및 설명되어 있지만, 이러한 구체예는 단지 예로서 제공된 것이다. 본 발명을 실시함에 있어서 본원에 개시된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 변경이 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 당업자들은 다수의 변경, 변화 및 치환이 본 발명으로부터 벗어남이 없이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 다음의 청구범위는 본 발명의 일면의 범위를 한정하는 것 및 이들 청구항들 및 그들의 동등물의 범위내에서 방법 및 구조를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 표제부는 단지 조직적인 목적을 위한 것이지 개시된 특허 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특허, 특허출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이에 한정되지 않는 본원에 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 임의의 목적을 위해 그의 전체로서 명백히 본원에 참고로 포함된다.
특정의 화학 용어
달리 한정되지 않는한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 특허 대상이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 본원에서 전체적인 설명에 걸쳐 언급된 모든 특허, 특허출원 간행물은 달리 지적되지 않는한 그의 전체로서 참고로 포함된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우에, 이 부분에서 그것들이 우세하다. 참고문헌이 URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소로 이루어진 경우, 이러한 식별자는 변할 수 있고 인터넷상의 특정의 정보는 변동할 수 있으나 등가의 정보는 인터넷 또는 다른 적절한 참고문헌 공급원을 조사함으로써 확인될 수 있다는 것으로 이해된다. 거기에 참고문헌은 이러한 정보의 유용성 및 공공의 보급을 입증한다.
앞서 말한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시이자 설명이지 청구된 임의의 특허 대상의 제한이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 달리 특별히 언급되지 않는 한, 단수의 사용은 복수개념을 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단일 형태 "a", "an" 및 "the"는 그 내용이 달리 명확히 지적되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것임을 유념해야 한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미하는 것임을 유념해야 한다. 게다가, 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 다른 형태, 이를 테면 "포함한다(include, includes)" 및 "포함된(included)"의 사용은 제한되지 않는다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED" Vols. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York.]을 비롯한 참고 도서에서 찾아볼 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 해당 기술내에서 질량 분석학, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광학 및 약리학의 종래 방법이 사용된다. 특정의 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 개시된 분석 화학, 합성 유기화학 및 의약 및 약품 화학의 실험실 과정 및 기술 및 그와 관련하여 사용된 명명법은 당업계에 공지된 것들이다. 화학 합성, 화학 분석, 약품 제조, 제형 및 전달 및 환자의 치료에 대하여 표준 기술이 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은 당업계에서 통상 달성된 바와 같이 또는 본원에 개시된 바와 같이 예를 들어 제조업자 설명서의 키트를 사용하여 수행될 수 있다. 앞서 말한 기술 및 과정은 일반적으로 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되거나 논의된 다양한 일반적이고 추가적인 특정의 참고문헌에 기술된 바와 같이 그리고 당업계에 널리 알려진 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 명세서 전체에 결쳐, 기 및 그의 치환체는 안정한 부분 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
치환기가 좌측에서 우측으로 기록된 그들의 통상적인 화학식에 의해 명시되는 경우, 이들은 마찬가지로 우측에서 좌측으로 구조를 기록함으로써 생성되는 화학적으로 동일한 치환체를 포함한다. 비한정적인 예로서, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
달리 지적되지 않는 한, "알킬", "아민", "아릴"에 한정되지 않지만 이들과 같은 일반적인 화학 용어의 사용은 이들의 임의의 치환된 형태와 동등하다. 예를 들어, 본원에 사용된 "알킬"은 임의로 치환된 알킬을 포함한다.
본원에 나타낸 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있으며, 각각의 중심은 R 또는 S 입체배치, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 본원에 나타낸 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며, 각각은 E(트랜스) 또는 Z(시스) 입체배치, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 하나의 특정의 입체이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체 또는 에피머(epimer)의 표현은 모든 가능한 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 나타낸 화합물은 모든 별도의 입체배치의 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체이성질체, 광학이성질체 및 에피머 형태 및 그의 상응하는 혼합물을 포함한다. 특정의 입체중심을 반전시키거나 변하지 않게 유지하기 위한 기술 및 입체이성질체의 혼합물을 분리하기 위한 기술은 당업계에 널리 알려져 있으며, 특정 상황에 적절한 방법을 선택하는 것은 당업자의 능력 범위내에 있다. 예를 들어, 문헌[Furniss et al. (eds ), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; and Heller, Acc. Chem Res. 1990, 23, 128]을 참고할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부분", "화학적 부분", "기(group)" 및 "화학적 기"는 분자의 특정의 단편 또는 작용기를 말한다. 화학적 부분은 종종 분자에 부착되거나 그 안에 포매된 화학적으로 인식되는 실체이다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 두 원자 사이의 화학 결합을 말하며, 원자들이 결합에 의해 연결된 경우 두 부분은 더 큰 구조의 일부인 것으로 고려된다.
용어 "촉매기(catalytic group)"는 반응에 대한 활성화 장벽을 낮추도록 작용함으로써 촉매작용을 돕는 화학적 작용기를 말한다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술되는 사례 또는 환경이 일어나거나 일어나지 않는 것 및 설명이 상기 사례 또는 환경이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 이하에 정의된 바와 같이 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 추가로, 임의로 치환된 기는 비치환되거나(예, -CH2CH3), 완전치환되거나(예, -CF2CF3), 일치환되거나(예, -CH2CH2F), 완전 치환된 경우에서 일치환된(예, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등) 경우의 사이에 있는 수준으로 치환될 수 있다. 하나 이상의 치환체를 가진 임의의 기와 관련하여, 이러한 기가, 입체적으로 현실성이 없고/없거나 합성적으로 실현불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴(예, 치환된 알킬은 임의로 치환된 사이클로알킬기를 포함하며, 무한한 잠재력이 있는 임의로 치환된 알킬기를 포함하는 것으로서 정의됨)을 유도하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 당업자들에 의해 이해될 것이다. 따라서, 개시된 임의의 치환체는 일반적으로 약 1,000 달톤의 최대 분자량, 더욱 전형적으로는 최대 약 500 달톤을 가진 것으로서 이해되어야 한다(단, 거대분자 치환체가 명확하게 의도된 경우, 예를 들어 폴리펩타이드, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, DNA, RNA 등은 제외).
본원에 사용된 C1-Cx는 C1-C2, C1-C3... C1-Cx를 포함한다. 단지 예로서, "C1-C4" 로서 표현된 기는 부분에 1 내지 4 개의 탄소원자가 존재하는 것, 즉, 1 개의 탄소원자, 2 개의 탄소원자, 3 개의 탄소원자 또는 4 개의 탄소원자 및 범위 C1-C2 및 C2-C3를 나타낸다. 따라서, 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬기에 1 내지 4 개의 탄소원자가 존재하는 것, 즉 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 중에서 선택되는 것을 나타낸다. 본원에 나오는 경우엔 언제나, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 제시된 범위에서의 각각의 정수를 말한다; 예, "1 내지 10 개의 탄소원자"는 기가 1 개의 탄소원자, 2 개의 탄소원자, 3 개의 탄소원자, 4 개의 탄소원자, 5 개의 탄소원자, 6 개의 탄소원자, 7 개의 탄소원자, 8 개의 탄소원자, 9 개의 탄소원자 또는 10 개의 탄소원자를 가질 수 있다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성한다"란 일반식 I 및 II의 화합물에 대하여 다음의 구조를 말한다:
Figure 112008079522388-pct00022
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "탄화수소"는 단지 탄소와 수소 원자를 가진 화합물 또는 화학적 기를 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 말한다. 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 인, 실리콘, 셀레늄 및 주석 중에서 독립적으로 선택될 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 둘 이상의 헤테로원자가 존재하는 구체예에서, 둘 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나 헤테로원자 중 일부 또는 모두가 각각 나머지와 상이할 수 있다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "알킬"은 1 내지 10 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소원자를 가진 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 측쇄 포화 탄화수소 1가 라디칼을 말한다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실 및 더 긴 알킬기, 이를 테면 헵틸, 옥틸 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 나오는 경우엔 언제나, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"과 같은 수치 범위는 알킬기가 1 개의 탄소원자, 2 개의 탄소원자, 3 개의 탄소원자, 4 개의 탄소원자, 5 개의 탄소원자 또는 6 개의 탄소원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미하는데, 표현된 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재를 포괄한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "알킬렌"은 상기-정의된 1가 라디칼 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 말한다. 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2-) 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "알케닐"은 2 내지 약 10 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 6 개의 탄소원자를 가진 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 측쇄 탄화수소 1가 라디칼을 말한다. 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 배좌로 존재할 수 있고, 두 이성질체 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예로는 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 나오는 경우엔 언제나, "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐"과 같은 수치 범위는 알케닐기가 2 개의 탄소원자, 3 개의 탄소원자, 4 개의 탄소원자, 5 개의 탄소원자 또는 6 개의 탄소원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미하는데, 표현된 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 존재를 포괄한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 "알케닐렌"은 상기-정의된 1가 라디칼 알케닐로부터 유도된 2가 라디칼을 말한다. 예로는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로필렌 이성질체(예, -CH2CH=CH- 및 -C(CH3)=CH-) 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "알키닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며 2 내지 약 10 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 6 개의 탄소원자를 가진 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 측쇄 탄화수소 1가 라디칼을 말한다. 예로는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디닐 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 나오는 경우엔 언제나, "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐"과 같은 수치 범위는 알키닐기가 2 개의 탄소원자, 3 개의 탄소원자, 4 개의 탄소원자, 5 개의 탄소원자 또는 6 개의 탄소원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미하는데, 표현된 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 존재를 포괄한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "알키닐렌"은 상기-정의된 1가 라디칼 알키닐로부터 유도된 2가 라디칼을 말한다. 예로는 에티닐렌(-C≡C-), 프로파길렌(-CH2-C≡C-) 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "지방족"은 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 비환식 포화되거나 부분포화되거나 완전 불포화된 비방향족 탄화수소를 말한다. 따라서, 용어는 집합적으로 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 상술한 바와 같이 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 구조를 말하는데, 여기서 골격쇄 탄소원자 (및 경우에 따라 임의의 관련 수소원자) 중 하나 이상이 각각 독립적으로 헤테로원자(즉, 탄소 이외의 원자, 이를 테면 산소, 질소, 황, 실리콘, 인, 주석 또는 이들의 조합물과 같으나 이에 한정되지 않음) 또는 헤테로원자 기(-O-O-, -S-S-, -O-S-, -S-O-, =N-N= -N=N-, -N=N-NH-, -P(O)2-, -0-P(O)2-, -P(O)2-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2- 등과 같으나 이에 한정되지 않음)로 대체된다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 상술한 바와 같이 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 말하는데, 여기서 하나 이상의 수소원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 이들의 조합에 의해 대체된다. 일부 구체예에서, 둘 이상의 수소원자는 서로 동일한 할로겐 원자로 대체될 수 있고(예, 디플루오로메틸), 다른 구체예에서 둘 이상의 수소원자는 모두 서로와 동일하지 않은 할로겐 원자로 대체될 수 있다(예, 1-클로로-1-플루오로-1-요오도에틸). 할로알킬기의 비한정적인 예는 플루오로메틸 및 브로모에틸이다. 할로알케닐기의 비한정적인 예는 브로모에테닐이다. 할로알키닐기의 비한정적인 예는 클로로에티닐이다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "퍼할로"는 수소원자 모두가 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 이들의 조합에 의해 대체된 기를 말한다. 따라서, 비한정적인 예로서 용어 "퍼할로알킬"은 H 원자가 모두 불소, 염소, 브롬 또는 요오도, 또는 이들의 조합에 의해 대체된 알킬기를 말한다. 퍼할로알킬기의 비한정적인 예로는 브로모, 클로로, 플루오로메틸이다. 퍼할로알케닐의 비한정적인 예는 트리클로로에테닐이다. 할로알키닐기의 비한정적인 예는 트리브로모프로피닐이다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "탄소쇄"는 선형, 환형 또는 이들의 임의의 조합인 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 기를 말한다. 쇄 길이를 산출하기 위해, 쇄가 링커(linker)의 일부이고 그 링커가 핵심 주쇄의 일부로서 하나 이상의 환을 포함하는 경우, "쇄"는 단지 제시된 환의 하부 또는 상부로 구성되거나 둘 다로 구성되지 않은 탄소원자를 포함하는데, 여기서 환(들)의 상부 및 하부는 길이가 동일하지 않으며, 더 짧은 길이가 쇄 길이를 결정하는데 사용되어야 한다. 쇄가 주쇄의 일부로서 헤테로원자를 포함하는 경우, 이들 원자는 탄소쇄 길이의 일부로서 산출되지 않는다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "사이클", "사이클릭", "환" 및 "원 환"은 공유적으로 폐쇄된 구조를 말하는 것으로, 본원에 개시된 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 및 폴리사이클릭 융합 또는 비융합 환 시스템을 포함한다. 환은 임의로 치환될 수 있다. 환은 융합 환 시스템의 일부를 형성할 수 있다. 용어 "원(membered)"은 환을 구성하는 골격 원자의 수를 나타내는 것이다. 따라서, 단지 예로서, 사이클로헥산, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6-원 환이고, 사이클로펜탄, 피롤, 테트라하이드로푸란 및 티오펜은 5-원 환이다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "융합된"은 둘 이상의 환이 하나 이상의 결합을 공유하는 사이클릭 구조를 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 15 개의 환 탄소원자 또는 3 내지 약 10 개의 환 탄소원자를 가진 임의로 치환된 포화 탄화수소 1가 라디칼 환을 말하는데, 치환체로서 부가적인 비-환 탄소원자를 포함할 수 있다(예, 메틸사이클로프로필). 본원에 나오는 경우엔 언제나, "C3-C6 사이클로알킬" 또는 "C3-6 사이클로알킬"과 같은 수치 범위는 사이클로알킬기가 3 개의 탄소원자, 4 개의 탄소원자, 5 개의 탄소원자 또는 6 개의 탄소원자로 이루어질 수 있다는 것, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸을 의미하는데, 표현된 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "사이클로알킬"의 존재를 포괄한다. 용어는 융합된, 비융합된, 브릿지된 또는 스피로 라디칼을 포함한다. 융합된 사이클로알킬은 부착 환이 사이클로알킬 환인 2 내지 4 개의 융합된 환을 포함할 수 있고, 나머지 개개의 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데칼리닐 및 비사이클로[2.2.1] 헵틸 및 아다만틸 환 시스템이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 예로서 하기한 부분이 포함되나 이들에 한정되지 않는다:
Figure 112008079522388-pct00023
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "사이클로알케닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 이중결합 및 3 내지 약 20 개의 환 탄소원자, 3 내지 약 12 개의 환 탄소원자 또는 3 내지 약 10 개의 탄소원자를 가진 비방향족 1가 라디칼 환의 임의로 치환된 탄화수소를 말한다. 이 용어는 융합된, 비-융합된, 브릿지된 및 스피로 라디칼을 포함한다. 융합된 사이클로알케닐은 부착 환이 사이클로알케닐 환인 2 내지 4 개의 융합 환을 포함할 수 있고, 나머지 개개의 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 융합된 환 시스템은 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합인 결합에 걸쳐 융합될 수 있다. 사이클로알케닐의 예로는 사이클로헥세닐, 사이클로펜타디에닐 및 비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔 환 시스템이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 예로는 다음의 부분이 포함되나 이들에 한정되지 않는다:
Figure 112008079522388-pct00024
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "알리사이클릴" 또는 "알리사이클릭"은 3 내지 약 20 개의 환 탄소원자, 3 내지 약 12 개의 환 탄소원자, 3 내지 약 10 개의 환 탄소원자를 가진 임의로 치환된 포화되거나 부분포화되거나 완전 불포화된 비방향족 탄화수소 환 시스템을 말한다. 따라서, 상기 용어는 집합적으로 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기를 포함한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "비방향족 헤테로사이클릴" 및 "헤테로알리사이클릴"은 3 내지 약 12 개의 환원자를 가진 임의로 치환된 포화되거나 부분포화되거나 완전 불포화된 비방향족 환 1가 라디칼을 말하며, 여기서 환 원자 중 하나 이상은 산소, 질소, 황, 인, 실리콘, 셀레늄 및 주석(이들 원자에 한정되지 않음) 중에서 독립적으로 선택되는 탄소가 아닌 원자이다. 환에 둘 이상의 헤테로원자가 존재하는 구체예에서, 둘 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나 헤테로원자 중 일부 또는 모두가 각각 나머지와 상이할 수 있다. 상기 용어는 융합된, 비융합된, 브릿지된 또는 스피로 라디칼을 포함한다. 융합된 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 부착 환은 비방향족 헤테로사이클인 2 내지 4 개의 융합된 환을 포함할 수 있고, 나머지 개개의 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 융합된 환 시스템은 단일결합 또는 이중 결합에 걸쳐 융합될 수도 있고 탄소-탄소, 탄소-헤테로원자 또는 헤테로원자-헤테로원자인 결합에 걸쳐 융합될 수 도 있다. 상기 용어는 또한 3 내지 약 12 개의 골격 환 원자를 가진 라디칼 및 3 내지 약 10 개의 골격 원자를 가진 라디칼을 포함한다. 그의 모 분자에 대한 비방향족 헤테로사이클릭 서브유닛의 부착은 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 부가적인 치환은 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 이루어질 수 있다. 비한정적인 예로서, 이미다졸리딘 비방향족 헤테로사이클은 그의 N 원자(이미다졸리딘-1-일 또는 이미다졸리딘-3-일) 또는 그의 탄소원자(이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일 또는 이미다졸리딘-5-일) 중 임의의 것을 통해 모 분자에 부착될 수 있다. 특정 구체예에서, 비방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐기 또는 티오카르보닐기, 이를 테면 예를 들어 옥소- 및 티오-함유 기를 가진다. 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-티옥솔라닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 또한 비방향족 헤테로사이클로도 언급되며, 이들로는 하기한 것들이 포함된다:
Figure 112008079522388-pct00025
상기 용어는 또한 탄수화물의 모든 환 형태가 포함되며, 이들로는 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족"은 4n+2 개의 π 전자(여기서, n은 정수이다)를 포함하는 비편재된 π-전자 시스템을 가진 평면, 사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 부분을 말한다. 방향족 환은 5, 6, 7, 8, 9 개 또는 9 개를 초과하는 수의 원자로 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있고, 모노사이클릭 또는 융합-환 폴리사이클릭일 수 있다. 상기 용어 방향족은 모든 탄소를 함유하는 환(예, 페닐) 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 환(예, 피리딘)을 포괄한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "아릴"은 6 내지 약 20 개의 환 탄소원자의 임의로 치환된 방향족 탄화수소 라디칼을 말하는데, 이들로는 융합 및 비융합 아릴 환이 포함된다. 융합된 아릴 환 라디칼은 2 내지 4 개의 융합 환을 포함하는데, 여기서 부착 환은 아릴 환이고, 나머지 개개의 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 추가로, 용어 아릴은 6 내지 약 12 개의 환 탄소원자를 가진 융합 및 비융합 환, 및 6 내지 약 10 개의 환 탄소원자를 가진 것들이 포함된다. 단일 환 아릴기의 비한정적인 예로 페닐이 포함되고; 융합 환 아릴기로는 나프틸, 펜안트레닐, 안트라세닐, 아쥴레닐이 포함되며; 비융합 비아릴기로는 비페닐이 포함된다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "아릴렌"은 상기-정의된 1가 라디칼 아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 말한다. 예로는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 20 개의 골격 환 원자를 가진 임의로 치환된 방향족 1가 라디칼을 말하는 것으로, 여기서 상기한 기의 환이 2 개의 인접하는 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다는 조건하에, 환 원자 중 하나 이상은 산소, 질소, 황, 실리콘, 인, 주석 또는 이들의 조합물과 같으나 이에 한정되지 않는 것들 중에서 독립적으로 선택된다. 환에 둘 이상의 헤테로원자가 존재하는 구체예에서, 둘 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나 헤테로원자 중 일부 또는 모두가 각각 나머지와 상이할 수 있다. 용어 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 융합 및 비융합된 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 용어 헤테로아릴은 또한 5 내지 약 12 개의 골격 환 원자를 가진 융합 및 비융합 헤테로아릴, 및 5 내지 약 10 개의 골격 환 원자를 가진 것들이 포함된다. 헤테로알릴기에의 결합은 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다. 따라서, 비한정적인 예로서, 이미다졸기는 그의 탄소원자(이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일) 또는 그의 질소원자(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일) 중 임의의 것을 통해 모 분자에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로아릴기는 그의 탄소원자 중 임의의 것 또는 모두를 통해 및/또는 그의 헤테로원자 중 임의의 것 또는 모두를 통해 추가로 치환될 수 있다. 융합 헤테로아릴 라디칼은 2 내지 4 개의 융합 환을 함유할 수 있는데, 여기서 부착 환은 헤테로방향족 환이고, 나머지 개개의 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 단일 환 헤테로아릴기의 비한정적인 예로는 피리딜이 포함되고; 융합 환 헤테로아릴기로는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 아크리디닐이 포함되며; 비융합 비헤테로아릴기로는 비피리디닐이 포함된다. 헤테로아릴의 추가적인 예로는 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 등, 및 이들의 산화물, 이를 테면 예를 들어 피리딜-N-옥사이드가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기의 예시적인 예로는 다음의 부분들이 포함된다:
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본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "헤테로아릴렌"은 상기-정의된 1가 라디칼 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼이다. 예로는 피리디닐 및 피리미디닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "헤테로사이클릴"은 집합적으로 헤테로알리사이클릴기 및 헤테로아릴기를 말한다. 본원에서, 헤테로사이클에서 탄소원자의 수가 표시된 경우엔 언제나(예, C1-C6 헤테로사이클), 적어도 하나의 비탄소원자(헤테로원자)가 환에 존재해야 한다. "C1-C6 헤테로사이클"과 같은 표시는 환내 탄소원자의 수만을 말하는 것이지 환에 포함된 원자의 총수를 말하는 것이 아니다(즉, 4, 5 또는 6-원 환에서, 적어도 하나의 원자는 탄소원자이고, 적어도 하나의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 2 내지 4 개의 원자는 탄소원자 또는 헤테로원자임). 둘 이상의 헤테로원자를 가진 헤테로사이클의 경우, 둘 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다. 비방향족 복소환기는 환에 3 개의 원자만을 가진 기를 포함하는 반면, 방향족 복소환기는 환에 적어도 5 개의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클로의 결합(즉, 모분자에의 부착 또는 추가의 치환)은 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 이루어질 수 있다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "카보사이클릴"은 집합적으로 알리사이클릴기 및 아릴기를 말하며; 즉 공유적으로 폐환 구조인 모든 탄소가 포화되거나 부분포화되거나 완전 불포화되거나 방향족일 수 있다. 카보사이클릭 환은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 개 또는 9 개를 초과하는 탄소원자로 형성될 수 있다. 카보사이클은 임의로 치환될 수 있다. 상기 용어는 카보사이클릭이 환 주쇄가 탄소와는 다른 적어도 하나의 원자를 가진 헤테로사이클릭 환과는 다르다는 것을 구별한다.
단독으로 사용되거나 병용된 용어 "할로겐", "할로" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "하이드록시"는 1가 라디칼 -OH를 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "시아노"는 1가 라디칼 -CN을 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "시아노메틸"은 1가 라디칼 -CH2CN을 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "니트로"는 1가 라디칼 -NO2를 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "옥시"는 2가 라디칼 -O-를 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "옥소"는 2가 라디칼 =O를 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-로도 표기될 수 있는 2가 라디칼 -C(=O)-을 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 -COOH로도 표기되는 부분 -C(O)OH을 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "알콕시"는 -O-지방족기 및 -O-카보사이클릴기를 비롯한 알킬 에테르 라디칼 -O-알킬을 말하는 것으로, 여기서 알킬기, 지방족기 및 카보사이클릴기는 임의로 치환될 수 있고, 상기 용어 알킬, 지방족 및 카보사이클릴은 본원에 정의된 바와 같다. 알콕시 라디칼의 비한정적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "설피닐"은 2가 라디칼 -S(=O)-을 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "설포닐"은 2가 라디칼 -S(=O)2-를 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "설폰아미드", "설폰아미도" 및 "설폰아미딜"은 2가 라디칼인 기 -S(=O)2-NH- 및 -NH-S(=O)2-을 말한다.
본원에 단독으로 사용되거나 병용된 용어 "설파미드", "설파미도" 및 "설파미딜"은 2가 라디칼인 기 -NH-S(=O)2-NH-를 말한다.
본원에 사용된 "반응물"은 공유 결합을 생성하는데 사용된 친핵체 또는 친전자체를 말한다.
구조에 부착된 치환체를 정의하는데 둘 이상의 라디칼이 연속적으로 사용된 경우, 첫 번째 명명된 라디칼은 말단인 것으로 고려되고 마지막으로 명명된 래디탈 은 해당 구조에 부착된 것으로 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, 라디칼 아릴알킬은 알킬기에 의해 해당 구조가 부착된다.
특정의 약제학적 용어
본원에 사용된 용어 "MEK 억제제"는 본원에서 일반적으로 기술된 Mek 1 키나제 측정검사에서 측정된 바 MEK 활성과 관련하여 약 100μM 이하 또는 약 50μM 이하의 IC50을 나타내는 화합물을 말한다. "IC50"는 효소(예, MEK)의 활성을 최대 수준의 반으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본원에 기술된 화합물은 MEK에 대해 억제활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본원에서 일반적으로 기술된 Mek 1 키나제 측정검사에서 측정된 바, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 MEK와 관련하여 약 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 5μM 이하, 더욱더 바람직하게는 약 1μM 이하, 가장 바람직하게는 약 20O nM 이하를 나타낸다.
장애 등으로 고통받는 개체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "대상", "환자" 또는 "개체"는 포유동물 및 비포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예로는 포유동물강의 임의의 구성원: 인간, 침팬지와 같은 비인간 영장류, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 이를 테면 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 이를 테면 토끼, 개 및 개; 설치류를 비롯한 실험실 동물, 이를 테면 래트, 마우스 및 기니아 피그 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 비포유동물의 예로는 새, 어류 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 하나의 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" "치료하는" 또는 "치료" 및 다른 문법적 동등물로는 질환 또는 질병 증상을 경감하거나 완화시키거나 개선하는 것, 부가적인 증상을 예방하는 것, 증상의 기본적인 대사 원인을 예방하는 것, 질환 또는 질병을 억제하는 것, 예를 들어 질환 또는 질병의 발달을 저지하는 것, 질환 또는 질병을 구제하는 것, 질환 또는 질병의 퇴행을 유발하는 것, 질환 또는 질병에 의해 야기된 병태를 구제하는 것, 질환 또는 조건의 증상을 정지시키는 것이 포함되며, 예방을 포함시키고자 한다. 용어는 또한 치료학적 이점 및/또는 예방학적 이점을 달성하는 것을 포함한다. 치료학적 이점이란 치료될 기본적인 장애의 개선 또는 근절을 의미한다. 또한, 치료학적 이점은 환자가 기본적인 장애로 여전히 영향을 받을 수 있음에도 불구하고 환자에서 개선점이 관찰되도록 기본적인 장애와 관련된 생리학적 증상을 하나 이상 근절 또는 개선함으로써 달성된다. 예방학적 이점의 경우, 조성물은 특정 질환의 발생 위험이 있는 환자 또는 질환의 생리학적 증상을 하나 이상을 가진 것으로 보고되었거나 심지어 이러한 질환으로 진단받지 않은 환자에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량", "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"는 치료될 질환 또는 질병의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 구제하게 되는 투여된 적어도 하나의 제제 또는 화합물의 충분한 양을 말한다. 결과는 징후, 증상 또는 질환의 원인의 감소 및/또는 경감 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 사용을 위한 "유효량"은 질환을 임상적으로 유의하게 감소시키는데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개체에서 적절한 "유효량"은 용량 증가 연구(dose escalation study)과 같은 기술을 사용하여 결성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 소망하는 생물학적 작용 부위에 화합물 또는 조성물을 전달하도록 사용될 수 있는 방법을 말한다. 이들 방법으로는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구적 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입), 국소 및 직장 투여가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 당업자들은 예를 들어 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.]에 개시된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술을 잘 알고 있다. 바람직한 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 경구적으로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "허용가능한"은 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여, 치료할 대상의 총체적인 건강에 대해 지속적인 유해 효과를 가지지 않는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용가능한"이란 본원에 개시된 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 폐기하지 않으며 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 말하는 것으로, 즉 상기 물질은 그것이 함유된 조성물의 구성성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않거나 원치않은 생물학적 효과를 야기하지 않고 개체에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학 조성물"은 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제와 같으나 이들의 한정되지 않는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 화학적 구성성분과 임의로 혼합된 생물학적 활성 화합물을 말한다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 세포 또는 조직에로의 화합물을 편입을 촉진하는 비교적 비독성의 화학적 화합물 또는 제제를 말한다.
본원에 사용된 용어 "작용제"는 다른 분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 증대시키는 분자, 이를 테면 화합물, 약물, 효소 활성제 또는 호르몬 조절인자를 말한다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는 다른 분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나 억제하는 분자, 이를 테면 화합물, 약물, 효소 활성제 또는 호르몬 조절인자를 말한다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"란 단지 예로서 표적의 활성을 증대시키는 것, 표적의 활성을 억제하는 것, 표적의 활성을 제한하는 것 또는 표적의 활성을 확대하는 것을 비롯하여 표적의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 바꾸도록 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절인자"는 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 말한다. 상호작용으로는 작용제 및 길항제의 상호작용이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드러그"은 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적 활성 대사물질 및 잔기를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 말한다. 특정의 용인된 유도체 또는 프로드러그는 이러한 화합물이 환자에게 투여되었을 때(예, 경구 투여된 화합물이 혈액내로 보다 용이하게 흡수되도록 함으로써) 본 발명에 따른 화합물의 생체이용성을 증가시키거나 생물학적 구획(예, 뇌 또는 림프계)에의 모 화합물의 전달을 증대시키는 것들이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효능을 유지하고 생물학적이지 않거나 원치않은 염을 말한다. 본원에 개시된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 본 발명에 따른 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안 원위치에서 제조될 수 있거나 별도로 유리 염기 형태의 정제 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고 이로써 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 본원에 개시된 화합물과 광물 또는 유기 산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염이 포함되는데, 이를 테면 아세트산염, 아크릴산염, 아디핀산염, 알긴산염, 아스파라긴산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 중황산염, 중아황산염, 브롬화물, 부티르산염, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트(camphorate), 캄포르설폰산염, 카프론산염, 카프릴산염, 클로로벤조산염, 염화물, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 데칸산염, 디글루콘산염, 인산이수소, 디니트로벤조산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 반황산염(hemisulfate), 헵탄산염, 헥산산염, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조산염, γ-하이드록시부티르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시에탄설폰산염, 요오드화물, 이소부티르산염, 락트산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 만델산염, 메타인산염, 메탄설폰산염, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, 인산일수소, 1-나프탈렌설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 팔모산염, 펙트산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 피로황산염, 피로인산염, 프로피온산염, 프탈산염, 페닐아세트산염, 페닐부티르산염, 프로판설폰산염, 살리실산염, 숙신산염, 황산염, 아황산염, 숙신산염, 스베린산염, 세바신산염, 설폰산염, 타르트산염, 티오시안산염, 토실산염, 운데코네이트(undeconate) 및 크실렌설폰산염이 포함된다. 그 자체로는 약제학적으로 허용되지는 않지만 옥살산과 같은 다른 산은 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다(예를 들어 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참고할 수 있다). 또한, 유리 산 그룹을 포함할 수 있는 본원에 개시된 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와 반응하거나 암모니아와 반응하거나 약제학적으로 허용되는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 반응할 수 있다. 대표적인 알칼리 염 또는 알칼리 토류 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 염기의 예시적인 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민으로는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다. 본원에 개시된 화합물은 또한 이들이 함유할 수 있는 임의의 염기성 질소-함유 기의 사급화를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 수(water) 또는 오일(oil)-가용성 또는 분산성 생성물은 이러한 사급화에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어 문헌[Berge et al., supra.]을 참고할 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드러그로는 에스테르, 탄산염, 티오탄산염, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 삼차 아민의 사급 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체, 인산염 에스테르, 금속염 및 설폰산염 에스테르가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어 각각 본원에 참고로 포함되는 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참고할 수 있다. 본원에 개시된 프로드러그로는 하기한 기 및 이들 기의 조합; 아민 유도 프로드러그가 포함되나 이들에 한정되지 않는다:
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하이드록시 프로드러그로는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르 및 이황화물 함유 에스테르가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "증대시키다" 또는 "증대시키는"은 소망하는 효과의 지속기간 또는 효능을 증가시키거나 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증가시키는 것에 관하여, 용어 "증대시키는"은 시스템상에서 다른 치료제의 효과의 지속기간 또는 효능을 증가시키거나 연장하는 능력을 말한다. 본원에 사용된 "증대시키는-유효량"은 소망하는 시스템에서 다른 치료제의 효과를 증대시키는데 적합한 양을 말한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적 배합물", "부가적인 요법을 투여하는", "부가적인 치료제를 투여하는" 등은 하나 이상의 활성 성분을 혼합 또는 배합하여 생성된 약제학적 치료제를 말하는 것으로, 활성 성분의 고정 및 비고정 배합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 배합물"은 본원에 개시된 화합물 중 적어도 하나와 적어도 하나의 공-제제(co-agent)가 모두 환자에게 단일 단위물(entity) 또는 단일 투여형(dosage)의 형태로 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 배합물"은 본원에 개시된 화합물 중 적어도 하나와 적어도 하나의 공-제제가 환자에게 개별 단위물로서 동시에(simultaneously), 공동으로(concurrently) 또는 다양한 시간 제한을 두고 순차적으로 투여되는 것을 말하는데, 이러한 투여는 환자의 체내에서 둘 이상의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 이들은 또한 칵테일 치료제, 예를 들어 셋 이상의 활성 성분의 투여에 적용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공투여(co-admimstration)", "와 병용투여되는" 및 그의 문법적 동등물 등은 단일 환자에의 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제가 동일 또는 상이한 투여경로로 또는 동일 또는 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함시키고자 한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 제제와 공투여될 것이다. 이들 용어는 제제 및/또는 그의 대사물질 모두가 동물에 같은 시간에 존재하도록 둘 이상의 제제를 동물에 투여하는 것을 포함한다. 이들은 별개의 조성물의 동시 투여, 별개 조성물의 시간차 투여 및/또는 두 제제가 존재하는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 제제(들)는 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 제제(들)은 조성물에 혼합된다.
본원에 사용된 용어 "대사물질"은 화합물이 대사되었을 때 형성된 화합물의 유도체를 말한다.
본원에 사용된 용어 "활성 대사물질"은 화합물이 대사되었을 때 형성된 화합물의 생물학적 활성 유도체를 말한다.
본원에 사용된 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되도록 하는 모든 과정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 말한다. 따라서, 효소는 화합물의 특이적 구조 변경을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 각종 산화 반응 및 환원 반응을 촉매하는 반면, 이인산 우리딘 글루쿠론산 전이효소는 방향족 알코올기, 지방족 알코올기, 카르복시산기, 아민기 및 유리 설프하이드릴기로의 활성화 글루쿠론산 분자의 전이를 촉매한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다.
화합물
하기 일반식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그가 본원에 개시된다:
Figure 112008079522388-pct00028
상기 식에서,
B는 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
A 및 A'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며; 또는
A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐, 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-C6 사이클로알킬기 중 1 또는 2 개의 환 탄소 원자는 독립적으로 O, N 또는 S에 의해 임의로 치환되며; 또는
R1은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 5 또는 6-원 복소환기이고, 여기서 복소환기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 시아노메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
또한, 하기 일반식 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그가 본원에 개시된다:
Figure 112008079522388-pct00029
상기 식에서,
B는 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
A 및 A'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며; 또는
A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐, 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 및 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-C6 사이클로알킬기 중 1 또는 2 개의 환 탄소 원자는 독립적으로 O, N 또는 S에 의해 임의로 치환되며; 또는
R1은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 5 또는 6-원 복소환기이고, 여기서 복소환기는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 시아노메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 및 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
D는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
추가적이거나 부가적인 구체예에서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 하기 화학식 중에서 선택된다:
Figure 112008079522388-pct00030
Figure 112008079522388-pct00031
Figure 112008079522388-pct00032
Figure 112008079522388-pct00033
Figure 112008079522388-pct00034
Figure 112008079522388-pct00035
Figure 112008079522388-pct00036
Figure 112008079522388-pct00037
Figure 112008079522388-pct00038
Figure 112008079522388-pct00039
Figure 112008079522388-pct00040
Figure 112008079522388-pct00041
Figure 112008079522388-pct00042
Figure 112008079522388-pct00043
Figure 112008079522388-pct00044
Figure 112008079522388-pct00045
Figure 112008079522388-pct00046
Figure 112008079522388-pct00047
Figure 112008079522388-pct00048
바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가적이거나 부가적인 구체예에서, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 용매화물을 제공한다.
추가적이거나 부가적인 구체예에서, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 다형태를 제공한다.
추가적이거나 부가적인 구체예에서, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 제공한다.
추가적이거나 부가적인 구체예에서, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 호변이성질체를 제공한다.
추가적이거나 부가적인 구체예에서, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 프로드러그를 제공한다.
추가적이거나 부가적인 구체예에서, R1은 그것이 부착된 환에 융합된다.
추가적이거나 부가적인 구체예에서, B는 H, C1-C4 알킬, 또는 C2-C6 알케닐이며, 상기 C2-C6 알케닐은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환된다.
추가적이거나 부가적인 구체예에서, A 및 A'는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C2-C6 알케닐이며, 상기 C2-C6 알케닐은 하이드록시, 알콕시, 옥시, 아민 및 치환된 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환된다.
기 A, A', B, D, X, Y, R1 및 R2에 대해 상기 제시된 정의 이외에, 화학적 및 약제학적 분야의 당업자들에 의해 예측될 수 있는 부가적인 치환이 포함된다.
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 활성 대사물질, 약제학적으로 허용되는 프로드러그 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 MEK 효소의 활성을 조절할 수 있고; 그 자체로 비정상적 MEK 효소 활성이 질환 또는 질병의 병변 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 질병을 치료하는데 유용하다.
합성법
또 다른 일면으로, 본원에 개시된 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 이하에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이하의 방법 및 실시예는 이들 방법을 설명하기 위해 의도된 것이다. 방법이나 실시예 모두 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 개시된 화합물은 또한 본원에 개시된 방법과 함께 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 당업자들에게 알려진 표준 합성 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 게다가, 본원에 나타낸 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당업자들의 관례 및 지식에 따라 변할 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 상업적 공급원, 이를 테면 알드리치 케미칼 코퍼레이션[Aldrich Chemical Co.(위스콘신 밀워키 소재)], 시그마 케미칼 코퍼레이션[Sigma Chemical Co.(미주리 세인트루이스 소재)]로부터 얻을 수 있거나, 출발 물질은 합성될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 및 상이한 치환체를 가진 다른 관련 화합물은 예를 들어 문헌[March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., VoIs. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, PROTECTIVES IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)](이들 문헌은 모두 그의 전체가 참고로 포함된다)에 기술된 바와 같이, 당업자들에게 알려진 기술 및 재료를 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 본 분야에 공지된 반응으로부터 유도될 수 있고, 본원에 제공된 바와 같은 일반식에서 발견할 수 있는 각종 부분의 도입을 위해 상기 반응은 당업자가 인지하고 있는 바와 같은 적절한 시약 및 조건을 사용함으로써 변형될 수 있다. 지침으로써, 다음의 합성 방법이 이용될 수 있다.
친핵체와 친전자체의 반응에 의한 공유 결합의 형성
본원에 개시된 화합물은 새로운 작용기 또는 치환체를 형성하도록 각종 친전자체 또는 친핵체를 사용하여 변형될 수 있다. "공유 결합 및 그의 전구체의 예"로 명명된 아래 표는 이용가능한 각종 친전자체 및 친핵체의 조합에 대한 지침으로서 사용될 수 있거나 수득되는 공유결합 및 전구체 작용기의 선택된 예를 열거한 것이다. 전구체 작용기는 친전자체기 및 친핵체으로서 제시되어 있다.
공유결합 산물 친전자체 친핵체
카복사미드 활성화 에스테르 아민/아닐린
카복사미드 아실 아지드 아민/아닐린
카복사미드 아실 할라이드 아민/아닐린
에스테르 아실 할라이드 알코올/페놀
에스테르 아실 니트릴 알코올/페놀
카복사미드 아실 니트릴 아민/아닐린
이민 알데히드 아민/아닐린
히드라존 알데히드 또는 케톤 히드라진
옥심 알데히드 또는 케톤 하이드록실아민
알킬 아민 알킬 할라이드 아민/아닐린
에스테르 알킬 할라이드 카르복시산
티오에테르 알킬 할라이드 티올
에테르 알킬 할라이드 알코올/페놀
티오에테르 알킬 설폰산염 티올
에스테르 알킬 설폰산염 카르복시산
에테르 알킬 설폰산염 알코올/페놀
에스테르 무수물 알코올/페놀
카복사미드 무수물 아민/아닐린
티오페놀 아릴 할라이드 티올
아릴 아민 아릴 할라이드 아민
티오에테르 아진딘 티올
보론산염 에스테르 보론산염 글리콜
카복사미드 카르복시산 아민/아닐린
에스테르 카르복시산 알코올
히드라진 히드라지드 카르복시산
N-아실우레아 또는 무수물 카보디이미드 카르복시산
에스테르 디아조알칸 카르복시산
티오에테르 에폭시드 티올
티오에테르 할로아세트아미드 티올
암모트리아진 할로트리아진 아민/아닐린
트리아지닐 에테르 할로트리아진 알코올/페놀
아미딘 이미도 에스테르 아민/아닐린
우레아 이소시아네이트 아민/아닐린
우레탄 이소시아네이트 알코올/페놀
티오우레아 이소티오시아네이트 아민/아닐린
티오에테르 말레이미드 티올
아인산 에스테르 포스포라미다이트 알코올
실릴 에테르 실릴 할라이드 알코올
알킬 아민 설폰산 에스테르 아민/아닐린
티오에테르 설폰산 에스테르 티올
에스테르 설폰산 에스테르 카르복시산
에테르 설폰산 에스테르 알코올
설폰아미드 설포닐 할라이드 아민/아닐린
설폰산 에스테르 설포닐 할라이드 페놀/알코올
공유 결합 및 그의 전구체의 예
보호기의 사용
개시된 반응에서, 최종 생성물에 요구되는 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 보호할 필요가 있는데 이는 반응에 있어서 이들의 원치않은 참여를 피하기 위해서이다. 보호기는 보호기가 제거될 때까지 일부 또는 모든 반응성 부분을 차단하고 이러한 기가 화학 반응에 참여하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 각각의 보호기는 상이한 수단에 의해 제거가능한 것이 바람직하다. 전체적으로 다른 반응 조건하에서 분열되는 보호기는 상이한 제거 요건을 충족시킨다. 보호기는 산, 염기 및 수소화분해에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 그룹은 산에 불안정하므로, 수소화분해에 의해 제거가능한 Cbz 기 및 염기에 불안정한 Fmoc 기에 의해 보호된 아미노기의 존재하에 카르복시 및 하이드록시 반응 부분을 보호하는데 사용될 수 있다. 카르복시산 및 하이드록시 반응성 부분은, 카르밤산 t-부틸 카바메이트와 같이 산에 불안정한 기에 의하거나 산과 염기 모두에 안정하나 가수분해로 제거가능한 카르밤산염에 의해 차단된 아민의 존재하에, 메틸, 에틸 및 아세틸과 같으나 이들에 한정되지 않은 염기에 불안정한 기에 의해 차단될 수 있다.
카르복시산 및 하이드록시 반응성 부분은 또한 가수분해로 제거가능한 보호기, 이를 테면 벤질기에 의해 차단될 수 있는 반면, 산과의 수소결합이 가능한 아민기는 염기에 불안정한 기, 이를 테면 Fmoc에 의해 차단될 수 있다. 카르복시산 반응성 부분은 본원에 예시된 바와 같이 간단한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 이들은 산화적으로 제거가능한 보호기, 이를 테면 2,4-디메톡시벤질로 차단될 수 있는 반면, 공존하는 아미노기는 불소화물에 불안정한 카르밤산 실릴에 의해 차단될 수 있다.
안정하고 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 후속적으로 제거될 수 있으므로, 알릴 차단기는 산- 및 염기-보호기의 존재하에 유용하다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복시산은 산에 불안정한 카르밤산 t-부틸 또는 염기에 불안정한 아세트산염 아민 보호기의 존재하에 Pd-촉매된 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한, 그 작용기는 차단되어 반응할 수 없다. 작용기가 수지로부터 떨어지면 반응에 이용될 수 있다.
보호기 또는 차단기는 하기한 것들 중에서 선택될 수 있다:
Figure 112008079522388-pct00049
보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명 이외에 다른 보호기가 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 그의 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일반식 I 및 일반식 II의 화합물의 제조
아래 반응식에 따라 합성될 수 있는 일반식 I 및 일반식 II의 화합물의 제조 방법이 본원에 개시된다.
I. 염화 알킬설포닐의 제조
Figure 112008079522388-pct00050
II. 염화 알킬설폰아미딜의 제조
아민을 디클로로메탄 중에서 염화설푸릴로 처리하여 염화 설폰아미딜을 형성한다.
Figure 112008079522388-pct00051
III. 아릴 아민의 제조
4-하이드록시-3-니트로피리딘을 옥시염화인과 반응시켜 4-클로로-3-니트로피리딘을 형성하고, 염기와의 반응에 의해 상응하는 피리돈으로 전환시킨다. 산의 존재하에 2-X-4-Y-벤자민으로 처리하여 디아릴아민을 제공한다. 피리돈을 탈양성자화에 이어 적절한 알킬 할라이드와의 반응에 의해 알킬화시킬 수 있다. 니트로기를 환원시켜 N-(4-(아릴아미노)-1-R1-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)아민을 제공한 다음, 염화 알킬설포닐과 추가로 반응시켜 일반식 I의 화합물을 형성하거나 염화 알킬설폰아미딜과 추가로 반응시켜 일반식 II의 화합물을 형성한다.
Figure 112008079522388-pct00052
III. 설폰아미드의 제조; 일반식 I의 화합물
아릴아민을 염화 알킬설포닐(AA'C(B)-SO2-Cl)과 커플링시켜 N-(4-(아릴아미노)-1-R1-5-R2-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)알킬설폰아미드을 형성한다.
Figure 112008079522388-pct00053
일반식 I의 화합물은 또한 아래 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008079522388-pct00054
일반식 I의 화합물은 또한 아래 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008079522388-pct00055
일반식 I의 화합물은 또한 N-(4-(아릴아미노)-1-R1-5-R2-O-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)(디하이드록시 치환된 알킬)설폰아미드를 제공하도록 아래 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008079522388-pct00056
IV. 설파미드의 제조; 일반식 II의 화합물
아릴아민을 염화 알킬설폰아미딜(AA'C(B)-N(D)-SO2-Cl)과 커플링시켜 N-(4-(아릴아미노)-1-R1-5-R2-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)알킬설파미드를 형성한다.
Figure 112008079522388-pct00057
일반식 II의 화합물은 또한 N-(4-(아릴아미노)-1-R1-5-R2-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)(디하이드록시 치환된 알킬)설파미드를 제공하도록 아래 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008079522388-pct00058
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 추가의 형태
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 이성질체
본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 본원에 나타내어진 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen, E) 및 주잠멘(zusammen, Z) 이성질체 및 그의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 일반식내에 있는 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 각각의 중심은 R 또는 S 배좌로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 광학이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 부가적인 구체예에서, 단일 정제 단계, 조합 또는 상호변환으로부터 생성된 광학이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이 또한 본원에 개시된 적용예에 유용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제(resolving agent)와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 이 부분입체이성질체를 분리하여 광학적으로 순수한 광학이성질체를 회수함으로써 이들 개개의 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 광학이성질체의 분리는 본원에 개시된 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있는데, 분리가능성 복합체가 바람직하다(예, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 고유의 물리적 성질(예, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지고 있어, 이러한 차이점들을 이용함으로써 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 이후, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실용적 수단에 의해, 분해제와 함께 광학적으로 순수한 광학이성질체를 회수한다. 그들의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분해하는데 적용가능한 기술에 대한 보다 상세한 설명은 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions" John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌은 전체로서 본원에 참고로 포함된다.
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 표지화
동위체 표지화된 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물 및 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 예를 들어, 본 발명은 동위체 표지화된 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 동위체 표지화된 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 따라서, 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 또한 본원에 인용된 것들과 동일하나 사실 실제 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된, 동위체 표지화된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위체의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위체, 이를 테면 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl이 포함된다. 상기 언급한 동위체 및/또는 다른 원자의 다른 동위체를 가진 본원에 개시된 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위내의 것이다. 특정의 동위체 표지화된 일반식 I의 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위체가 포함된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 측정검사에 유용하다. 제조 용이성 및 검출능을 위해서는 삼중수소(즉 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위체가 특히 바람직하다. 더욱이, 이중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위체의 치환에 의해, 더 우수한 대사적 안정성을 생성할 수 있는 특정의 치료적 이점(예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 필요 용량의 감소)이 제공될 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위체 표지ㅎ화된 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 일반적으로 동위체 표지화되지 않은 시약을 쉽게 입수가능한 동위체 표지화된 시약으로 치환함으로써 본원에 개시된 방법을 수행하여 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 발색단 또는 형광 부분의 사용, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지를 포함하나 이들에 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지화될 수 있다.
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 예를 들어, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 화합물은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온)에 의해 대체되거나 유기 염기와 배위결합하는 경우 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 염기 부가염은 또한 유리 산 형태의 본원에 개시된 화합물을, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기 및 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함하나 이들이 한정되지 않는 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 게다가, 개시된 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 사용될 수 있다.
더욱이, 본원에 개시된 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시켜 형성된 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있는데, 상기 무기산으로는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등이 포함되나 이들에 한정되지 않고, 상기 유기산으로는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, Q-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵탄산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 아세트산 tert-부틸, 황산라우릴, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시글루탐산, 하이드록시나프토에산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 용매화물
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 용매화물 및 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 예를 들어, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 용매화물은 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 결정화 공정중에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올 화합물이 형성된다. 본원에 개시된 화합물의 용매화물은 본원에 개시된 공정중 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 개시된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올을 포함하나 이들에 한정되지 않는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본원에 제공된 화합물 및 목적을 위해, 용매화된 형태가 비용매화된 형태와 동일한 것으로 고려된다.
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 다형태
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 다형태 및 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 예를 들어, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 다형태를 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 다형태는 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 화합물은 다형태로서 공지된 모든 결정 형태를 포함한다. 다형태는 동일한 원소 조성을 가지나 결정 충전 배열(crystal packing arrangement)이 상이한 화합물을 포함한다. 다형태는 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정형, 광학적 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 가질 수 있다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도와 같은 다양한 인자에 의해 하나의 결정 형태가 우세할 수 있다.
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 프로드러그
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 프로드러그 및 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 예를 들어, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 프로드러그를 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 프로드러그는 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
프로드러그는 일반적으로 대상에게 투여되어 흡수된 후 대사 경로에 의한 전환과 같은 몇몇 과정을 통해 활성 종 또는 더 큰 활성 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 몇몇 프로드러그는 활성을 저하시키고/시키거나 약물에 용해도 또는 일부 다른 성질을 부여하는, 프로드러그 위에 존재하는 화학기를 가진다. 화학기가 프로드러그로부터 분열되고/되거나 변형되면, 활성 약물이 생성된다. 일부 상황에서, 프로드러그는 모 약물보다 투여하기가 쉬울 수 있기 때문에, 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용가능한 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드러그는 또한 약학 조성물에서 모 약물 보다 개선된 용해도를 가질 수 있다. 비한정적인 프로드러그의 예는, 수용해도가 이동성에 불리하게 작용하는 세포막내외로의 수송을 용이하게 하기 위해 에스테르("프로드러그")로서 투여되지만 이후엔 수용해도가 유리한 세포내에서 활성 실체인 카르복시산으로 대사적으로 가수분해되는, 본원에 개시된 화합물이다. 프로드러그의 추가적인 예는 펩타이드가 대사되어 활성 부분을 드러내는, 산성 기에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)일 수 있다.
프로드러그는 부위-특이 조직으로의 약물 수송을 증대시키기 위한 조정인자로서 사용하기 위해 가역적 약물 유도체로서 설계될 수 있다. 지금까지 프로드러그의 설계는 물이 주 용매인 영역에 표적화시키는데 효과적이도록 치료학적 화합물의 수용해도를 증가키는 것으로 이루어져 왔다. 예를 들어, 문헌[Fedorak et al., Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, Al, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. ScL, 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in 약물 Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참고할 수 있으며, 상기 문헌은 그 전체로서 본원에 포함된다.
부가적으로, 본원에 개시된 화합물은 당업자들에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다{예를 들어 보다 상세설명에 대해 문헌[Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참고할 수 있다}. 단지 예로서, 적절한 프로드러그는 일반식 I 또는 일반식 II의 비유도체화 화합물을 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등과 같으나 이들에 한정되지 않는 적합한 카바밀화제(carbamylating agent)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그가 생체내에서 대사되어 본원에 설명된 바와 같은 유도체를 형성하는 본원에 개시된 프로드러그의 형태는 청구범위내에 포함된다. 실제로, 본원에 개시된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그일 수 있다.
일부 구체예에서, 프로드러그는 둘 이상(예, 2 개, 3 개 또는 4 개)의 아미노산 잔기 중 하나의 아미노산 잔기 또는 폴리펩타이드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명에 따른 화합물의 유리 아미노기, 하이드록시기 또는 카르복시산기에 공유적으로 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 통상 3 개의 문자 기호로 표시된 20 개의 자연발생 아미노산이 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 이들로는 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-아닐린, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰이 포함된다. 부가적인 형태의 프로드러그가 또한 포함된다.
유리 아미노기, 아미도기, 하이드록시기 또는 카르복시기를 가진 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있다. 예를 들어, 유리 카르복시기는 아미드 또는 알킬에스테르로서 유도될 수 있다. 유리 하이드록시기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에 개설된 바와 같이, 헤미숙신산염, 인산에스테르, 아세트산디메틸아미노 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는 기를 사용하여 유도될 수 있다. 하이드록시기의 탄산염 프로드러그, 설폰산에스테르 및 황산에스테르이므로, 하이드록시기 및 아미노기의 카르밤산염 프로드러그가 또한 포함된다.
아실기가 에테르, 아민 및 카르복시산 작용성을 포함하나 이들에 한정되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술된 바와 같이 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸에테르로서 하이드록시기의 유도체화가 또한 포함된다. 이러한 형태의 프로드러그는 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 개시되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이러한 모든 프로드러그 부분은 에테르, 아민 및 카르복시산 작용성을 포함하나 이들에 한정되지 않는 기를 포함할 수 있다.
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 방향족 환 부분위의 부위는 각종 대사 반응에 영향을 받기 쉬울 수 있고, 따라서, 방향족 환 구조에 대한 적절한 치환체를 포함시키면 이러한 대사 경로를 감소시키거나 최소화하거나 제거할 수 있다.
약학 조성물
약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 장애를 치료하기 위한 것이다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 포유동물에서 장애를 치료하기 위한 것이다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 인간에서 장애를 치료하기 위한 것이다.
MEK 조절
MEK를 MEK의 활성을 조절하기에 충분한 양의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물과 접촉시킴으로써 MEK 활성을 조절하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 MEK를 MEK의 활성을 억제하기에 충분한 양의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물과 접촉시킴으로써, MEK 활성을 억제하는 방법이 또한 개시된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 용액을, 상기 용액중에서 MEK의 활성을 억제하기에 충분한 양의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물을 접촉시킴으로써, 용액중에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 세포를, 상기 세포에서 MEK의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 개시된 화합물과 접촉시킴으로써, 세포에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 조직을, 상기 조직에서 MEK의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 개시된 화합물과 접촉시킴으로써, 조직에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유기체를, 상기 유기체에서 MEK의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 개시된 화합물과 접촉시킴으로써, 유기체에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 동물을, 상기 동물에서 MEK의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 개시된 화합물과 접촉시킴으로써, 동물에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 포유동물을, 상기 포유동물에서 MEK의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 개시된 화합물과 접촉시킴으로써, 포유동물에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 인간을, 상기 인간에서 MEK의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 개시된 화합물과 접촉시킴으로써, 인간에서 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
비정상적 세포 성장
비정상적 세포 성장을 억제하는 화합물, 약학 조성물 및 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 비정상적 세포 성장은 포유동물에서 일어난다. 비정상적 세포 성장을 억제하는 방법은 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하여 비정상적 세포 성장을 억제시키는 단계를 포함한다. 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하는 방법은 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하는데 유효한 양의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 방법은 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 일정량의 화학치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하는데, 여기서 화합물, 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체 및 화학치료제의 양은 모두 비정상적 세포 성장을 억제하는데 유효하다. 다수의 화학치료제가가 현재 당업계에 공지되어 있으며 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학치료제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 중격 항생제(intercalating antibiotic), 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화 억제제, 생물학적 반응 조절물질, 항호르몬, 혈관생성 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
방사선 요법과 병용하여 일정량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하는 방법이 또한 개시되는데, 여기서 화합물, 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 양은 방사선 요법과 병용하여 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하는데 효과적이다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기술이 당업계에 공지되어 있으며, 이들 기술은 본원에 개시된 병용 요법에 사용될 수 있다. 이러한 병용 요법에서 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 투여는 본원에 개시된 바와 같이 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물에서 비정상적 세포 상장을 억제하는 방법 및 약학 조성물에 관한 것으로서, 조성물은 일정량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 또는 그의 동위체 표지화된 유도체, 및 항혈관생성제, 신호 전달 억제제 및 항증식성제 중에서 선택된 일정량의 하나 이상의 물질을 포함한다.
항혈관생성제, 이를 테면 MMP-2(매트릭스-금속단백분해효소 2) 억제제, MMP-9(매트릭스-금속단백분해효소 9) 억제제, 및 COX-11(사이클로옥시게나제 11) 억제제는 본원에 개시된 본 발명의 화합물 및 약학 조성물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 CELEBREXTM[알렉콕시브(alecoxib)], 발덱콕시브(valdecoxib) 및 로펙콕시브(rofecoxib)가 포함된다. 유용한 매트릭스 금속단백분해효소 억제제의 예가 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개), WO96/27583 (1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허출원 제97304971.1호 (1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허출원 제99308617.2호 (1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 (1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 제606,046호(1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허출원 제931,788호 (1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개), PCT 국제출원 제PCT/IB98/01113호 (1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허출원 제99302232.1호 (1999년 3월 25일 출원), 영국 특허출원 제9912961.1호 (1999년 6월 3일 출원), 미국 가특허출원 제60/148,464 (1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 제5,863,949호 (1999년 1월 26일 등록), 미국 특허 제5,861,510호(1999년 1월 19일 등록) 및 유럽 특허 공개 제780,386호 (1997년 6월 25일 공개)에 개시되어 있으며, 상기 공보는 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 없거나 전혀 없는 것들이다. 다른 매트릭스-금속단백질분해효소(즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이 더욱 바람직하다. 본 발명에 유용한 MMP 억제제의 몇몇 특정 예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.
투여 방식
일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그가 본원에 개시된다. 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물이 또한 본원에 개시된다. 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 표준 약제학적 관례에 따라 단독 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 약학 조성물로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위에 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법으로는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구적 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 국소 및 직장 투여가 포함된다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 치료를 필요로 하는 영역에 국소적으로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 수술중 국소 주입, 국소 도포, 예를 들어 크림, 연고, 주사, 카테터 또는 이식물에 의해 달성될 수 있으나 이들에 한정되지 않고, 상기 이식물은 예를 들어 시알라스틱 막(sialastic membrane) 또는 화이버와 같은 막을 비롯한 다공성, 비다공성 또는 젤라틴 물질로 제조되었다. 투여는 또한 종양 또는 신생물 또는 발암전 조직의 부위(또는 이전 부위)에 직접 주사에 의할 수 있다. 예를 들어 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에 논의된 바와 같이 당업자들은 본 발명의 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 제제화 및 투여 기술에 친숙하다.
제제로는 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (피부, 구강, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것들이 포함되며, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 질병 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 제제는 단위 투여형으로 편리하게 제시될 수 있고, 제약 분약에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 부성분으로 이루어진 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이 둘다와 균일하고 친밀하게 회합한 다음, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 불연속 단위, 이를 테면 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제로서; 산제 또는 과립제로서; 수용액 또는 비수용액 중의 현탁액 또는 용액으로서; 또는 수중유 액체 유제 또는 유중수 액체 유제로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 거환제(bolus), 지제(electuary) 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제로는 정제, 젤라틴으로 제조한 압입형 캡슐제, 및 가소제, 이를 테면 글리세롤 또는 소르비톨과 젤라틴으로 제조한 연질의 밀봉 캡슐제가 포함된다. 정제는 임의로 하나 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 활성 성분을 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동형으로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 분할선을 그을 수 있으며, 그 안에 있는 활성성분이 지속방출 또는 제어방출되도록 제제화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여형이어야 한다. 압입형 캡슐제는 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐제의 경우, 활성 화합물은 적합한 액체, 이를 테면, 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다. 그 외에, 안정화제가 첨가될 수 있다. 적합한 코팅을 가진 당의정 코어가 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 임의로 검 아라비아, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 랙커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 배합을 특징화하거나 식별을 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.
약제학적 제제는 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여형, 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중회-투여 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 유제, 용액 또는 현탁액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 제제는 단위-투여 또는 다중회-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이얼로 제시될 수 있고, 사용직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 멸균 발열성 물질제거 증류수(sterile pyrogen-free water)만을 첨가하면 되는 분말 형태 또는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시사용용 주사 용액 및 현탁액은 앞서 개시된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제제로는 제제를 수용자의 혈액과 등장화시키는 용질, 정균제, 완충액 및 항산화제를 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방유, 이를 테면 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 이를 테면 올레산에틸, 트리글리세리드, 또는 리포솜이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 이를 테면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트린을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 용액의 제제화를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기간 작용형 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의하거나 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 즉, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 재료(예를 들어, 용인된 오일 중 유제로서) 또는 이온교환수지와 함께 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 향정 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 착향 기제(flavored basis)에 활성 성분을 포함할 수 있다.
약제학적 제제는 또한 직장용 조성물, 이를 테면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌제 기제를 함유하는 좌제 또는 정체관장제로 제제화될 수 있다.
약제학적 제제는 국소적, 즉 비전신적 투여에 의해 투여될 수 있다. 이로는 화합물이 혈류에 유의적으로 들어가지 않도록 본 발명의 화합물을 표피 또는 구강 외부에 도포하는 것 및 이러한 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적하는 것이 포함된다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 말한다.
국소 투여에 적합한 약제학적 제제로는 피부를 통해 염증 부위에 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 이를 테면 겔, 도고제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제가 포함된다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 제제의 중량 기준으로 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어 1% 내지 2%을 포함한다. 그러나, 10% w/w로 많은 양을 포함할 수 있는데, 5% w/w 미만의 제제를 포함하는 것이 바람직하고, 0.1% 내지 1% w/w를 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
흡인 투여용 약제학적 제제는 취입기(insufflator), 분무기(nebulizer), 가압팩, 또는 에어로졸 분무를 전달하는 다른 통상의 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압팩은 적합한 추진제 이를 테면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 결정될 수 있다. 다르게는, 흡인 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 약제학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들어 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제와 화합물의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여형, 예를 들어 흡인기 또는 취입기의 도움으로 분말이 투여될 수 있는 블리스터 팩(blister pack), 젤라틴, 카트리지 또는 캡슐제로 제시될 수 있다.
상기 상세히 언급된 성분 이외에, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 해당 제제와 관련된 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 착향제를 함유할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
제제
본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 소포, 예를 들어 리포솜에 전달될 수 있다{예를 들어, 문헌[Langer, Science 1990, 249,1527-1533, Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Bernstein and Fidler, Ed., Liss, N.Y., pp 353-365, 1989)]을 참고할 수 있다}. 본원에 개시된 화합물 및 약학 조성물은 또한 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다{문헌[Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng 14 201, Buchwald et al Surgery, 1980 88, 507, Saudek et al. N Engl J Med 1989, 321, (574)]을 참고할 수 있다}. 부가적으로, 제어 방출 시스템은 치료학적 표적의 가까이에 위치될 수 있다{문헌[Medical Applications of Controlled Release, 1984, Vol. 2, pp 115-138]을 첨고할 수 있다.}). 본원에 개시된 약학 조성물은 또한 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 구내정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭시르제의 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 경구 사용으로 의도된 조성물은 약학 조성물의 제조에 대하여 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 세련되고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 이를 테면 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼륨 또는 인산나트륨, 과립화제 및 붕해제, 이를 테면 미소결정 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로스(crosscarmellose), 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 이를 테면 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 이를테면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 공지된 기술에 의해 코팅하여 약물의 맛을 차폐하거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸친 지속적 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 수가용성 맛 차폐 물질 또는 에틸 셀룰로오스, 또는 셀룰로오스 아세트산염 부티르산염과 같은 시간 지연 물질이 필요에 따라 사용될 수 있다. 경구 사용용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아이고, 분산제 또는 습윤제는 자연발생 인지질, 예를 들어 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥세탄올, 또는 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 및 헥시톨, 이를 테면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조산염, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제 및 하나 이상의 감미제, 이를 테면 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 야채유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 이를 테면 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 비즈왁스(beeswax), 고형 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 위에 설명한 것들과 같은 감미제 및 착향제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 이를 테면 부틸화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시될 수 있다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
약학 조성물은 또한 수중유 유제의 형태일 수 있다. 유성상은 야채유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연발생 인지질, 예를 들어 대두 레시틴, 및 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르 또는 에스테르, 및 헥시톨 무수물, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제, 착향제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제, 보존제, 착향 및 착색 제제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
약학 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 멸균 주사용 제제는 또한 활성 성분이 유성상에 용해된 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 먼저 대두유와 레시틴의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 이어, 이 유성 용액을 물과 글리세롤의 혼합물에 도입하고, 마이크로에멀젼을 형성하도록 처리한다. 주사가능 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류에 도입될 수 있다. 다르게는, 본 화합물의 일정한 혈중 농도를 유지하도록 하는 방식으로 용액 또는 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이와 같이 일정한 농도를 유지하기 위해서, 연속 정맥내 전달 장치가 이용될 수 있다. 이러한 장치의 예가 Deltec CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프이다. 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위해 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액으로서 존재할 수 있다. 그 외에, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 온화한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능 제제에 사용된다.
약학 조성물은 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 억제제를 보통 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 따라서 이들은 직장에서 녹아 약물을 방출하게 될 것이다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 야채유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다.
국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용될 수 있다. 본원에 사용된 국소 적용예로는 구강 세척액 및 가글이 포함될 수 있다.
약학 조성물은 당업계에 통상적인 기술로 널리 알려진 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 또는 적합한 비내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통한 비내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서, 용량 투여는 물론 투여 요법에 있어서 간헐적이라기 보다는 연속적일 수 있다.
용량
투여되는 약학 조성물의 양은 먼저 치료되는 포유동물에 의존적일 것이다. 약학 조성물이 인간 대상에게 투여되는 경우, 일일 용량은 보통 개개인 환자의 연령, 성별, 식이, 체중, 총체적인 건강 및 반응, 환자 증상의 중증도, 치료되는 징조 또는 질병의 정확성, 치료할 징조 또는 질병의 중중도, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 성질, 배출 속도, 병용 약물 및 처방 의사의 판단력에 따라 일반적으로 변하는 투여량으로 처방 의사에 의해 결정될 것이다. 또한, 투여 경로는 질병 및 그의 중증도에 따라 달라질 것이다. 바람직하게도, 약학 조성물은 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적합한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하는데 유효한 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 특정 상황에 대한 적합한 투여량은 당업계의 기술 범위내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 소량의 투여량으로 개시된다. 그후, 투여량은 그 상황하에서 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가된다. 편의상, 일일 총 투여량은 적합하다면 하루 동안 부분으로 나뉘어 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 및 해당하는 경우 다른 치료제 및/또는 치료제의 투여량 및 투여 빈도는 상기 개시된 바와 같은 인자를 고려하여 주치 임상의(의사)의 판단에 따라 조절될 수 있다. 즉, 투여될 약학 조성물의 양은 폭넓게 변할 수 있다. 일일 체중 당 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양으로(단일 또는 분할 용량으로 투여), 더욱 바람직하게는 일일 체중 당 최소 약 0.1 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 구체적인 치료학적 투여량으로는 예를 들어 0.01 mg 내지 약 7000 mg의 화합물이 포함되고, 바람직하게는 예를 들어 약 0.05 mg 내지 약 2500 mg이 포함된다. 단위 용량의 제제 중 활성 화합물의 양은 특정의 적용예에 따라 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 200 mg에서 변하거나 조정될 수 있다. 일부의 경우에, 전술한 범위의 하한 이하의 투여량 수준이 충분할 수 있고, 다른 경우에 예를 들어 하루 내내 투여하기 위해 많은 용량을 몇몇의 적은 용량으로 나눔으로써, 많은 용량이 어떠한 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 사용될 수 있다. 투여되는 양은 사용된 화합물의 특정의 IC50 값에 따라 달라질 것이다. 화합물이 단독 치료제가 아닌 병용하여 적용되는 경우, 더 적은 양의 화합물을 투여하는 것이 가능할 수 있으며 여전히 치료학적 또는 예방적 효과를 가진다.
투여형
약학 조성물은 예를 들어 경구 투여에 적합한 형태인 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 서방성 제제, 용액, 현탁액으로서, 비경구적 주사에 적합한 형태인 멸균 용액, 현탁액 또는 유제로서, 국소 투여에 적합한 형태인 연고 또는 크림으로서, 직장 투여에 적합한 형태인 좌제로서 존재할 수 있다. 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여형일 수 있다. 약학 조성물은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 통상의 약제학적 담체 또는 부형체를 포함할 것이다. 또한, 다른 약제 또는 약제학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여형은 필요에 따라 적절히 완충될 수 있다.
적합한 약제학적 담체로는 불활성 희석제 또는 충진제, 물 및 각종 유기 용매가 포함된다. 약학 조성물은 필요에 따라 부가적인 성분, 이를 테면 착향제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 즉, 경구 투여의 경우, 각종 부형제, 이를 테면 시트르산을 함유하는 정제는 각종 붕해제, 이를 테면 전분, 알긴산 및 특정의 복합 실리케이트, 및 결합제, 이를 테면 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 스테아르산 마그네슘, 황산 나트륨라우릴 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐제에 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르제가 경구 투여에 적합한 경우, 그 안에 있는 활성 화합물은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 배합물과 같은 희석제와 함께 각종 감미제 또는 착향제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요에 따라 유화제 또는 현탁화제와 배합될 수 있다.
특정량의 활성 화합물로 각종 약학 조성물을 제조하는 방법은 당업자들에게 공지되어 있거나 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)]을 참고할 수 있다.
병용 요법
본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그는 단독 요법로서 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그는 또한 또 다른 요법(들)과 병용하여 투여될 수 있다.
단지 예로서, 본원에 개시된 화합물 중 하나를 투여받았을 때 환자가 경험하게 되는 부작용 중 하나가 고혈압이면, 본 발명의 화합물과 병용하여 혈압강하제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또한, 단지 예로서, 본원에 개시된 화합물 중 하나의 치료학적 효능은 보조제의 투여에 의해 증대될 수 있다(즉, 보조제 단독으로 최소의 치료학적 이점만을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 병용하여서는 환자에 대한 전체적인 치료학적 이점이 증대된다). 또한, 단지 예로서, 환자가 경험하게 되는 이점은 본원에 개시된 화합물 중 하나를 치료학적 이점을 또한 가진 또 다른 치료제(또한 치료 섭생을 포함함)와 함께 투여함으로써 증대될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 개시된 화합물 중 하나를 투여하여 당뇨병을 치료하는 경우, 치료학적 이점은 환자에게 당뇨병을 위한 또 다른 치료제를 제공함으로써 증가시킬 수 있다. 임의 경우에, 치료할 질환, 장애 또는 질병에 관계없이, 환자가 경험하게 되는 전체 이점은 단순히 두 치료제의 합일 수 있거나 환자는 상승적인 이점을 경험할 수 있다.
다른 요법으로는 다른 치료제, 방사선 요법 또는 둘 다의 투여가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 개시된 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 본원에 개시된 화합물은 다른 치료제로서 동일한 약학 조성물로 투여될 필요는 없고, 물리적 및 화학적 특징이 다르기 때문에 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물/조성물은 그의 혈액 수준을 양호하게 생성 및 유지하도록 경구 투여될 수 있으나, 다른 치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 가능하다면 동일한 약학 조성물에서 투여 방식 및 투여 여부의 결정은 숙련된 임상의의 지식으로 충분히 가능하다. 초기 투여는 당업계에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있으며, 이어 관찰된 효과에 기초하여, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 숙련된 임상의에 의해 조정될 수 있다. 특정 화합물(및 필요에 따라 다른 치료제 및/또는 방사선)의 선택은 주치의의 진단 및 환자 상태에 대한 그의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 의존할 것이다. 다른 치료제로는 화학치료제, 이를 테면 항종양 물질, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카보플라틴 및 사이클로포스파미드; 항대사물질, 예를 들어 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아, 또는 예를 들어 유럽 특허출원 제239362로에 개시된 바람직한 항대사물질 중 하나, 이를 테면 N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 중격 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어, 인터페론; 및 항호르몬, 예를 들어 항에스트로겐, 이를 테면 NolvadexTM[타목시펜(tamoxifen)] 또는 예를 들어 항안드로겐, 이를 테면 CasodexTM(4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아미드) 중에서 선택된 것들을 포함할 수 있다. 이러한 공동 치료는 치료의 개개 성분을 동시적, 순차적 또는 분리된 투여에 의해 달성될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물(및 필요에 따라 화학치료제 및/또는 방사선)은 질환의 성질, 환자의 상태, 및 본 발명의 화합물/조성물과 함께(즉, 단일 치료 프로토콜안에) 투여되는 화학치료제 및/또는 방사선의 실제 선택에 따라 공동으로(예, 동시에, 실질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜안에) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
병용 적용 및 사용에 있어서, 본 발명의 화합물/조성물 및 화학치료제 및/또는 방사선은 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여될 필요는 없으며, 본 발명의 화합물/조성물 및 화학치료제 및/또는 방사선 투여의 우선 순위는 중요하지 않을 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물/조성물을 먼저 투여한 다음 화학치료제 및/또는 방사선을 투여할 수 있거나; 화학치료제 및/또는 방사선을 먼저 투여한 다음 본 발명의 화합물/조성물을 투여할 수 있다. 이러한 양자택일적 투여는 단일 치료 프로토콜 동안 반복될 수 있다. 치료 프로토콜 동안 각각의 치료제의 투여 반복수 및 투여 순서의 결정은 환자의 상태 및 치료될 질환의 평가 후 숙련된 의사의 지식으로 충분히 가능하다. 예를 들어, 화학치료제 및/또는 방사선은 특히 세포독성제인 경우 먼저 투여한 다음 본 발명의 화합물/조성물을 투여하고, 유리한 것으로 결정되면 화학치료제 및/또는 방사선을 투여하여 치료 프로토콜이 완료될 때까지 계속 치료할 수 있다. 즉, 경험 및 지식에 따라, 담당 의사는 치료가 진행됨에 따라 개개 환자의 필요에 따라 치료용 화합물/조성물의 투여 프로토콜을 각각 변경할 수 있다. 담당 임상의는 투여된 용량이 치료에 유효한 지를 판단할 때 환자의 일반적인 건강(well-being) 및 더 명확한 신호, 이를 테면 질환-관련 증상의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실제적인 수축 또는 전이의 억제를 고려할 것이다. 종양의 크기는 방사선학적 연구, 예를 들어 CAT 또는 MRI 스캔과 같은 표준 방법에 의해 측정될 수 있고, 연속적 측정은 종양의 성장이 지연되었는지 또는 심지어 역전되었는지를 판단하는데 사용될 수 있다. 통증과 같은 질환-관련 증상의 경감 및 전체적인 상태의 개선이 또한 치료 효과의 판단을 돕는데 사용될 수 있다.
가능한 병용 요법의 구체적이고 비한정적인 예로는 아래 나타낸 바와 같이 다음의 약물치료제 분류(pharmacotherapeutic classification)에 제시된 제제와 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다. 이들 목록은 한정적으로 해석되어서는 아니되며, 그보다 현재 관련 치료 분야에 공통적인 예시적 예로서 제공되어야 한다. 또한, 병용 요법은 다양한 투여 경로를 포함할 수 있으며, 경구, 정맥내, 안내, 피하, 피부, 및 국소 흡입이 포함되어야 한다.
종양 질환, 증식성 장애 및 암을 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 아로마타제(aromatase) 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐, 코르티코스테로이드, 고나도렐린(gonadorelin) 작용제, 국소이성화 1 및 2 억제제, 미세관 활성제(microtubule active agent), 알킬화제, 니트로소우레아, 항신생물제, 항대사물질, 백금 함유 화합물, 지질 또는 단백질 키나제 표적제, IMiDs, 단백질 또는 지질 포스파타제 표적제, 항혈관생성제, Akt 억제제, IGF-I 억제제, FGF3 조절인자, mTOR 억제제, Smac 모방제, HDAC 억제제, 세포 분화를 유도하는 제제, 브라드키닌(bradykinin) 1 수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 사이클로옥시게나제 억제제, 헤파라나제(heparanase) 억제제, 림포카인 억제제, 시토킨(cytokine) 억제제, IKK 억제제, P38MAPK 억제제, HSP90 억제제, 멀티키나제(multiknase) 억제제, 비스포스파네이트(bisphosphanate), 라파마이신(rapamycin) 유도체, 항세포자멸 경로 억제제, 세포자멸 경로 작용제, PPAR 작용제, Ras 아이소형의 억제제, 텔로메라제(telomerase) 억제제, 프로테아제 억제제, 금속단백분해효소 억제제 및 아미노펩티다제 억제제를 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
종양 질환, 증식성 장애 및 암을 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 다카바진(DTIC, dacarbazine), 악티노마이신(actinomycin) C2, C3, D 및 F1, 사이클로포스파미드, 멜파란(melphalan), 에스트라무스틴(estramustine), 메이탄시놀(maytansinol), 리파마이신(rifamycin), 스트렙토바리신(streptovaricin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 데토루비신(detorubicin), 카르미노파이신(carminomycin), 이다루비신(idarubicin), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 마이토잔트론, 블레오마이신(bleomycin) A, A2 및 B, 캄토테신(camptothecin), 이리노테칸(Irinotecan).RTM, 토포테칸(Topotecan).RTM, 9-아미노캄토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄토테신, 9-니트로캄토테신, 보르테조미브, 테모졸로미드, TAS103, NPI0052, 콤브레타스타틴(combretastatin), 콤브레타스타틴 A-2, 콤브레타스타틴 A-4, 칼리케아미신(calicheamicin), 네오카르시노스타틴(neocarcinostatin), 에포틸론(epothilone) A B, C 및 반합성 변이체, 헤르셉틴(Herceptin).RTM , 리툭산(Rituxan).RTM, CD40 항체, 아스카라기나제, 인터루킨, 인터페론, 류프롤리드(leuprolide) 및 페가스파라가제(pegaspargase), 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 프토라푸르(ptorafur), 5'-데옥시플루오로우리딘, UFT, MITC, S-1 캅펙시타빈(capecitabine), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 타목시펜(tamoxifen), 톨레메핀(toremefine), 톨무덱스(tolmudex), 티미택(thymitaq), 플루타미드(flutamide), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 비칼루타미드(bicalutamide), 피나스테리드(finasteride), 에스트라디올(estradiol), 트리옥시펜(trioxifene), 덱사메타손(dexamethasone), 류프로엘린(leuproelin) 아세트산염, 에스트라무스틴(estramustine), 드롤록시펜(droloxifene), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메게스테롤(megesterol)아세트산염, 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 테스톨락톤(testolactone), 테스토스테론(testosterone), 디에틸스티베스트롤, 하이드록시프로게스테론, 미토마이신(mitomycin) A, B 및 C, 포르피로마이신(porfiromycin), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴, 옥살리플라틴(oxaliplatin), 테트라플라틴(tetraplatin), 백금-DACH, 오르마플라틴(ormaplatin), 탈리도미드(thalidomide), 레날리도미드(lenalidomide), CI-973, 텔로메스타틴(telomestatin), CHIR258, Rad 001, SAHA, 투바신(Tubacin), 17-AAG, 소라페니브(sorafenib), JM-216, 포도필로톡신(podophyllotoxin), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 타르세바(Tarceva).RTM , 이레사(Iressa).RTM, 이마티니브(Imatinib).RTM, 미테포신(Miltefosine).RTM, 페리포신(Perifosine).RTM, 아미노프테린(aminopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 메토프테린(methopterin), 디클로로-메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 티오구아닌, 아자투오프린(azattuoprine), 알로푸리놀(allopurinol), 클라드리빈(cladribine), 플루다라빈(fludarabine), 펜토스타틴(pentostatin), 2-클로로아데노신, 데옥시시티딘, 시토신 아라비노시드, 시타라빈(cytarabine), 아자시티딘(azacitidine), 5-아자시토신, 겐시타빈(gencitabine), 5-아자시토신-아라비노시드, 빈트리스틴(vincristine), 빈블라스틴, 비노렐빈(vinorelbine), 류로신(leurosine), 류로시딘(leurosidine) 및 빈데신(vindesine), 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소테레(taxotere) 및 도세탁셀(docetaxel)을 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
염증성 질환 및 통증을 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 코르티코스테로이드, 비스테로이드 항염증제, 근육 이완제 및 다른 제제와 이들의 배합물, 마취제 및 다른 제제와 이들의 배합물, 거담제 및 다른 제제와 이들의 배합물, 항우울제, 항경련제 및 이들의 배합물; 혈압강하제, 아편유사제, 국소 대마초제제 및 다른 제제, 이를 테면 캡사이신을 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
염증성 질환 및 통증을 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 베타메타손(betamethasone) 디프로피온산염(증폭 및 비증폭), 베타메타손 발레르산염, 클로베타솔(clobetasol) 프로피온산염, 프레드니손(prednisone), 메틸 프레드니손, 디플로라손(diflorasone) 디아세트산염, 할로베타솔(halobetasol) 프로피온산염, 암시노니드(amcinonide), 덱사메타손(dexamethasone), 덱소시메타손(dexosimethasone), 플루오시놀론(fluocinolone) 아세토니드, 플루오시노니드(fluocinonide), 할로시노니드(halocinonide), 클로코르탈론(clocortalone) 피발산염, 덱소시메타손(dexosimetasone), 플루란드레날리드(flurandrenalide), 살리실산염, 이부프로펜(Ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 에토돌락(etodolac), 디클로페낙(diclofenac), 메클로페나메이트(meclofenamate) 나트륨, 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 셀레콕시브(celecoxib), 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine), 바클로펜(baclofen), 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine)/이도카인(lidocaine), 바클로펜/사이클로벤자프린, 사이클로벤자프린/리도카인/케토프로펜(ketoprofen), 리도카인(lidocaine), 리도카인/데옥시-D-글루코오스, 프릴로카인(prilocaine), EMLA 크림[국소 마취제의 공정 혼합물(리도카인 2.5% 및 프릴로카인 2.5%), 구아이페네신(guaifenesin), 구아이페네신/케토프로펜/사이클로벤자프린, 아미트립틸린(amitryptiline), 독세핀(doxepin), 데시프라민(desipramine), 이미프라민(imipramine), 아목사핀(amoxapine), 클로미프라민(clomipramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 둘록세틴(duloxetine), 미르타제핀(mirtazepine), 니속세틴(nisoxetine), 마프로틸린(maprotiline), 레복세틴(reboxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 카바마제핀(carbamazepine), 펠바메이트(felbamate), 라모트리긴(lamotrigine), 토피라메이트(topiramate), 티아가빈(tiagabine), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 카바메지핀(carbamezipine), 조니사미드(zonisamide), 멕실레틴(mexiletine), 가바펙틴(gabapentin)/클로니딘(clonidine), 가바펙틴/카바마제핀, 카바마제핀/사이클로벤자프린, 혈압강하제[클로니딘(clonidine), 코데인(codeine), 로페라미드(loperamide), 트라마돌(tramadol), 모르핀(morphine), 펜타닐(fentanyl), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 레보르파놀(levorphanol), 부토르파놀(butorphanol), 멘톨(menthol), 동록유, 캄포르, 유칼리유, 테르펜유 포함]; B1/CB2 리간드, 아세타미노펜(acetaminophen), 인플릭시마브(infliximab), n) 산화질소 신타제 억제제, 특히 유도 산화질소 신타제의 억제제, 및 다른 제제, 이를 테면 캡사이신을 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
안과 장애 및 안질환을 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 베타-차단제, 탄산탈수효소 억제제, 알파- 및 베타-아드레날린 길항제(al-아드레날린 길항제 포함), 알파 2 작용제, 축동제, 프로스타글란딘 유사체, 코르티코스테로이드 및 면역억제 제제를 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
안과 장애 및 안질환을 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 티몰롤(timolol), 베탁솔로(betaxolol), 레보베탁솔롤(levobetaxolol), 카르테올롤(carteolol), 레보부놀롤(levobunolol), 프로파놀롤(propranolol), 브린졸라미드(brinzolamide), 도르졸라미드(dorzolamide), 니프라딜롤(nipradilol), 로피딘(lopidine), 브리모니딘(brimonidine), 필로카르핀(pilocarpine), 에피네프린(epinephrine), 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트(travoprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 우노프로스톤(unoprostone), 덱사메타손, 프리드니손, 메틸프레드니손, 아자티오프린(azathioprine), 사이클로스포린 및 면역글로불린을 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
자가면역 장애를 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 코르티코스테로이드, 면역억제제, 프로스타글란딘 유사체 및 항대사물질을 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
자가면역 장애를 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니손, 아지티오프린, 사이클로스포린, 면역글로불린, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 우노프로스톤, 인플릭시마브(infliximab), 루툭시마브(rutuximab) 및 메토트렉세이트(methotrexate)를 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
대사 장애를 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 민감제, 비구아니드제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린분비촉진 설포닐우레아 수용체 리간드, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, GSK3 (글루코겐 신타제 키나제-3) 억제제, GLP-1 (글루카곤 유사 펩타이드-1), GLP-1 유사체, DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, RXR 리간드 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, AGE 차단제, PPAR 조절인자 및 비-글리타존(non-glitazone) 형태 PPARS 작용제를 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
대사 장애를 치료하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 인슐린, 메트포르민(metformin), 글리피지드(Glipizide), 글리부리드(glyburide), 아마릴(Amaryl), 메글리티니드(meglitinide), 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide), PT-112, SB-517955, SB4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445, GW-0791, AGN-.sup.194.sup.204, T-1095, BAY R3401, 아카보스(acarbose) 엑센딘(Exendin)-4, DPP728, LAF237, 빌다글립틴(vildagliptin), MK-0431, 삭사글립틴(saxagliptin), GSK23A, 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 특허출원 WO 03/043985호(실시예 4의 화합물 19로서)에 개시된 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠설포닐} 및 GI-262570을 포함하는 군 중에서 선택된 제제와 함께 투여될 수 있다.
질환
질환으로부터 고통받는 개체에서 그 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
본 발명은 또한 인간 또는 다른 포유동물에서 예를 들어 과잉 또는 조절이상 TNF, IL-I, IL-6 및 IL-8 생성을 비롯한 과잉 또는 조절이상 전염증성(pro-inflammatory) 시토킨 생성에 의해 야기된 질환 뿐만 아니라 종양, 혈액, 염증, 안과, 신경계, 면역, 심혈관 및 피부 질환을 포함하나 이들에 한정되지 않는, MEK 키나제가 관여하는 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료로 확대된다. 본 발명은 이러한 시토킨-매개 질환 또는 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 화합물의 용도 및 이러한 사용으로 확대된다. 또한, 본 발명은 임의의 이러한 질환 또는 장애를 치료하기 위해 유효량의 MEK 억제제를 인간에게 투여하는 것으로 확대된다.
MEK 키나제가 직접적으로 관여하거나 전염증성 시토킨(시토킨 TNF, IL-I, IL-6 및 IL-8 포함)을 통해 관여하는 질환 또는 장애로는 건성안, 녹내장, 자가면역 질환, 염증성 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 신경변성 장애, 바이러스 질환, 알레르기, 감염성 질환, 심장마바, 혈관생성 장애, 뇌졸에서 허혈/재관류, 혈관 증식, 기관 저산소증, 심비대, 트롬본-유도 혈소판 응집, 및 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신테타제-2 (COX-2)와 관련된 질병이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 특정 일면에서, 질환은 암, 과다형성, 재협착증, 염증, 면역 장애, 심비대, 죽상동맥경화증, 통증, 편두통, 혈관생성-관련 질병 또는 장애, 의학적 조절(수술, 혈관성형술 또는 다른 조절을 포함하나 이들에 한정되지 않음) 이후 유도된 증식을 포함하나 이들에 한정되지 않는 신체 또는 동물체의 과다증식성 질병이다.
추가의 구체예에서, 상기 과다증식성 질병은 혈액암 및 비혈액 암으로 구성된 군 중에서 선택된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 상기 혈액암은 다발 골수종, 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 상기 백혈병은 급성 및 만성 백혈병으로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 상기 급성 백혈병은 급성 림프성 백혈병(ALL) 및 급성 비림프성 백혈병(ANLL)으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 상기 만성 백혈병은 만성 림프성 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가의 구체예에서, 상기 림프종은 호지킨(Hodgkin's) 림프종 및 비호지킨 림프종으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가의 구체예에서, 상기 혈액암은 다발 골수종이다. 다른 구체예에서, 상기 혈액암은 저악성, 중악성 또는 고악성이다. 다른 구체예에서, 상기 비혈액암은 뇌암, 두경부암, 폐암, 유방암, 생식기계통 암, 소화기계통 암, 췌장암 및 비뇨기계통 암으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가의 구체예에서, 상기 소화기계통 암은 상부소화관의 암 또는 직장결장암이다. 추가의 구체예에서, 상기 비뇨기계통 암은 방광암 또는 신장 세포 암종이다. 추가의 구체예에서, 상기 생식기계통 암은 전립선암이다.
본원에 개시된 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 추가 형태의 암으로는 구강 및 인두 암, 호흡기계통 암, 뼈 및 관절 암, 연조직 암, 피부암, 생식기계통 암, 눈 및 안와 암, 신경계통 암, 림프계 암, 내분비계통 암이 포함된다. 특정 구체예에서, 이들 암은 혀, 입, 인두 또는 다른 구강의 암; 식도암, 위암, 소장암; 결장암 또는 직장, 항문 또는 항문직장 암; 간, 간내담관, 담낭, 췌장 또는 다른 담도 또는 소화기관의 암; 후두, 기관지 및 다른 호흡기관의 암; 심장암, 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 다른 비상피 피부암; 자궁 또는 자궁경부 암; 자궁체암; 난소, 외음부, 질 또는 다른 여성 생식기계통 암; 전립선, 고환, 음경 또는 다른 남성 생식기계통 암; 방광암; 신장암; 신장, 골반 또는 요도암 또는 생식-비뇨 기관의 암; 갑상선 암 또는 내분비계통 암; 만성 림프성 백혈병; 및 피부 T-세포 림프종(과립세포 및 단핵세포 둘다)이 포함된다.
본원에 개시된 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 또 다른 형태의 암으로는 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 청신경종, 역형성 별아교세포종, 기저세포 암종, 미분화배아세포 신경아교종(blastoglioma), 연골육종, 융모막암종, 척삭종, 두개인두종, 피부 흑색종, 낭샘암종, 내피육종(endotheliosarcoma), 배아 암종, 뇌실막세포종, 유잉(Ewing's) 종양, 상피 암종, 섬유육종, 위암, 비뇨생식관 암, 다형성 신경교아세포종, 혈관모세포종, 간세포 암종, 간암, 카포시(Kaposi's) 육종, 대세포 암종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 수질 갑상선 암종, 수모세포종, 수막종, 중피종, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 신경섬유육종, 핍지교종, 골원성 육종, 상피 난소암, 유두 암종, 유두 샘암종, 부갑상선 종양, 갈색세포종, 송과체종, 형질세포종, 망막모세포종, 횡문근육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부암, 흑색종, 소세포 폐 암종, 편평세포 암종, 땀샘 암종, 윤활막종, 갑상선 암, 포도막 흑색종, 및 윌름(Wilm's) 종양이 포함된다.
포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료학적 유효량의 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 항종양제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 중격 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 국소이성화 억제제, 생물학적 반응 조절물질, 항호르몬, 혈관생성 억제제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 질환은 혈액 장애일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 혈액 장애는 겸상적혈구 빈혈, 골수형성이상 장애(MDS) 및 골수증식 장애로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가의 구체예에서, 상기 골수증식 장애는 진성적혈구 증가증, 골수섬유증 및 본태성 혈소판 증가증으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 유해한 부작용이 매우 적은 부가적인 이점을 가진 항염증제로서 유용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 연소성 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장병성 관절염, 신경병성 관절염, 건선 관절염 및 화농 관절염이 포함되나 이들에 한정되지 않는 관절염을 치료하는데 유용하다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 또한 골다공증 및 다른 관련 골장애를 치료하는데 유용하다. 본원에 개시된 이들 화합물, 조성물 및 방법은 또한 역류 식도염, 설사, 염증성 창자 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양 대장염과 같은 위장관 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 폐 염증, 이를 테면 바이러스성 감염 및 낭성 섬유증과 관련된 것을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 또한 단독 또는 통상의 면역조절인자와 병용하여 장기 이식 환자에게 유용하다. 또한, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 가려움증 및 백반증의 치료에 유용하다. 특히, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 특정의 염증성 질환 류마티스성 관절염을 치료하는데 유용하다.
예방되거나 치료될 수 있는 추가의 염증성 질환으로는 천식, 알레르기, 호흡 곤란 증후군 또는 급성 또는 만성 췌장염이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 만성 폐쇄 폐질환 및 폐섬유증을 포함하나 이들에 한정되지 않는 호흡기계통 질환이 예방되거나 치료될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 MEK 키나제 억제제는 또한 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신테타제-2 (COX-2) 생성과 관련된다. 프로스타글란딘과 같이 아라키돈산으로부터 유도된 사이클로옥시게나제 경로의 전염증성 매개체는 유도 COX-2 효소에 의해 생성될 수 있다. COX-2을 조절하면 폭넓은 세포에 작용하는 것으로 폭넓은 질환 상태 및 질명의 중요하고 결정적인 염증성 매개체인 이들 전염증성 매개체를 조절할 수 있다. 특히, 이들 염증성 매개체는 통증, 이를 테면 통증 수용체의 감작 및 부종에 관여하였다. 따라서, 예방되거나 치료될 수 있는 부가적인 MEK 키나제-매개 질병으로는 부종, 진통, 열 및 통증, 이를 테면 신경근육 통증, 두통, 치통, 관절염 통증 및 암에 의한 통증이 포함된다.
또한, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 질환은 안과적 장애일 수 있다. 안과적 질환 및 혈관생성이 발병기전에 관여하는 다른 질환은 치료되거나 예방될 수 있는데, 이들로는 건성안 (쇼그렌(Sjogren's) 증후군 포함), 황반변성, 폐쇄각 및 광각 녹내장, 망막신경절 변성, 눈 허혈, 망막염, 망막병증, 포도막염, 안성 눈부심(ocular photophobia), 및 안조직의 심각한 손상과 관련된 염증 및 통증이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 녹내장성 망막병증 및/또는 당뇨병성 망막병증을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 또한 백내장 수술 및 굴절교정 수술과 같은 안과적 수술로 인한 수술후 염증 또는 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 추가의 구체예에서, 상기 안과적 장애는 건성안, 폐쇄각 녹내장 및 광각 녹내장으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
추가로, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 질환은 자가면역질환일 수 있다. 예방되거나 치료될 수 있는 자가면역 질환으로는 류마티스성 관절염, 염증성 창자 질환, 염증성 통증, 궤양 대장염, 크론병, 치주질환, 악관절 질환, 다발성 경화증, 당뇨병, 사구체신염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브(Grave's) 질환, 용혈 빈혈, 자가면역 위염, 자가면역 호중성백혈구감소증, 저혈소판증, 만성 활동성 감염, 중증근무력증, 아토피 피부염, 이식편대숙주 질환 및 건선이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 예방되거나 치료될 수 있는 염증성 질환으로는 천식, 알레르기, 호흡 곤란 증후군 또는 급성 또는 만성 췌장염이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 특히, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 특정의 자가면역 질환, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증을 치료하는데 유용하다.
추가로, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 질환은 피부 장애일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 피부 장애로는 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 및 다른 비상피 피부암 뿐만 아니라 건선 및 지속적인 가려움이 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 피부 및 피부 구조와 관련한 다른 질환이 본 발명의 MEK 키나제 억제제로 치료되거나 예방될 수 있다.
치료되거나 예방될 수 있는 대사 질환으로는 대사증후군, 인슐린 내성 및 1형 및 2형 당뇨병이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 본원에 개시된 조성물은 인슐린 내성 및 다른 대사 장애, 이를 테면 전형적으로 비정상적으로 확장된 염증성 신호전달과 관련된 죽상동맥경화증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 또한 혈관 질환, 편두통, 결정성동맥주위염, 갑상선염, 재생불량 빈혈, 호지킨 질환, 경화부종(sclerodoma), 류마티스열, I형 당뇨병, 신경근 접합부 질환(중증근무력증 포함), 백색질 질환(다발성 경화증 포함), 사르코이드증, 신장염, 신증후군, , 다발성근염, 치은염, 치주염, 과민증, 수술후 발생한 종창, 허혈(심근 허혈, 심혈관 허혈, 심장 정지에 따른 이차적 허혈 포함)과 같은 질환에서 조직 손상을 치료하는데 유용한다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 또한, 알레르기 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 죽상동맥경화증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 질환은 심혈관 질병일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 심혈관 질병은 죽상동맥경화증, 심비대, 특발성 심근병증, 심장 부전, 혈관생성-관련 질병 또는 장애, 및 의학적 조절 이후 유도된 증식(수술 및 혈관성형술로 인해 야기된 재협착이 포함되나 이들에 한정되지 않음)으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
추가로, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 질환은 신경계 장애일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 신경계 장애는 파킨슨(Parkinson's) 질환, 알츠하이머(Alzheimer's) 질환, 알츠하이머 치매, 및 뇌졸중, 허혈 및 외상으로 인한 중추신경계 손상으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 다른 구체예에서, 상기 신경계 장애는 간질, 신경병성 통증, 우울증 및 양극성 장애로 이루어진 군 중에서 선택된다.
추가로, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 질환은 암, 이를 테면 급성 골수성 백혈병, 가슴샘, 뇌, 폐, 편평세포, 피부, 눈, 망막모세포종, 안내 흑색종, 구강 및 구강인두, 방광, 위(gastric, stomach), 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 머리, 목, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선, CNS, PNS, AIDS 관련 AIDS-관련(예, 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스-유도 암일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 및 조성물은 비암성 과다증식성 장애, 이를 테면 전립선(예, 양성 전립선 비대(BPH)), 재협착 또는 피부(예, 건선)의 양성 과다형성증을 치료하기 위한 것이다.
추가로, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 질환은 포유동물에서 췌장염, 콩팥 질환(증식성 사구체신염 및 당뇨병-유도 신장질환 포함), 통증, 혈관형성 또는 혈관생성과 관련된 질환, 종양 혈관생성, 만성 염증성 질환, 이를 테면 류마티스성 관절염, 염증성 창자 질환, 죽상동맥경화증, 피부 질환, 이를 테면 건선, 습진 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노인성 황반변성, 혈관종, 신경아교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피모양 암일 수 있다.
추가로, 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 질환은 포유동물에서 미분화배아세포 착상의 예방일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 본원에 개시된 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료될 수 있는 환자로는 예를 들어 건선; 재협착; 죽상동맥경화증; BPH; 유방암, 이를 테면 젖샘의 관 조직에서의 유관 암종(ductal carcinoma), 수질 암종, 콜로이드성 암종, 관암종 및 염증성 유방암; 난소의 샘암종 및 난소에서 복강으로 이동하는 샘암종을 비롯한 난소암; 자궁암; 편평세포 암종 및 샘암종을 비롯한 자궁경부 상피에서의 샘암종과 같은 자궁경부암; 전립선암, 이를 테면 샘암종 또는 뼈로 이동하는 샘암종 중에서 선택되는 전립선암; 췌장암, 이를 테면 췌장관의 샘암종 및 췌장관 조직의 상피 암종; 방광 암, 이를 테면 방광의 이행세포 암종, 요로상피 암종(이행세포 암종), 방광을 구획하는 요로상피 세포의 종양, 편평세포 암종, 샘암종 및 소세포 암; 백혈병, 이를 테면 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 척수형성이상증 및 골수증식성 장애; 골암; 폐암, 이를 테면 비소세포 폐암(NSCLC)(편평세포 암종, 샘암종 및 대세포 미분화 암종으로 나뉘어짐), 및 소세포 폐암; 피부암, 이를 테면 기저세포 암종, 흑색종, 편평세포 암종 및 광선 각화증(종종 편평세포 암종으로 발달하는 피부 상태임); 안과 망막모세포종; 피부 또는 안내(눈) 흑색종; 일차적 간암(간에서 시작된 암); 콩팥암; 갑상선 암, 이를 테면 유두, 소포, 수질 및 역형성; AIDS-관련 림프종, 이를 테면 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역모세포 림프종 및 소 비분할 세포 림프종; 카포시 육종; B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 및 간세포 암종을 비롯한 바이러스-유도 암; 인체 림프영양성 바이러스 1 형(HTLV-I) 및 성숙 T-세포 백혈병/림프종; 및 사람 유두종 바이러스(HPV) 및 자궁경부 암, 중추신경계 암(CNS), 이를 테면 신경아교종(별아교세포종 역형성 별아교세포종 또는 다형성 신경교아세포종), 핍지교종, 뇌실막세포종, 수막종, 림프종, 신경집종 및 수모세포종을 비롯한 일차적 뇌종양; 말초신경계(PNS) 암, 이를 테면 신경섬유종 및 신경집종을 비롯한 악성 말초신경초 종양(MPNST) 및 청신경종, 악성 섬유성 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 수막종, 악성 중피종, 및 악성 혼합 뮐러(Muellerian) 종양; 구강 및 구강인두암, 이를 테면 하인두암, 후두암, 비강인두암 및 구강인두암; 위암, 이를 테면 림프종, 위 간질 종양 및 카르시노이드종양; 고환 암, 이를 테면 고환종 및 비고환종을 포함하는 생식세포 종양(GCT), 및 라이디히(Leydig) 세포 종양 및 세르톨리(Sertoli) 세포 종양을 포함하는 성설 간질(gonadal stromal) 종양; 가슴샘 암, 이를 테면 가슴샘종, 흉선 암종, 호지킨 질환, 비호지킨 림프종 카르시노이드 또는 카르시노이드 종양; 직장암; 및 결장암을 가진 것으로 진단된 환자가 포함된다.
키트
본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 본원에 개시된 장애와 같은 장애를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 이들 키트는 용기내에 본원에 개시된 화합물, 화합물들 또는 조성물, 및 임의로 본원에 개시된 각종 방법 및 접근법에 따른 키트의 사용을 교시하는 사용설명서를 포함한다. 이러한 키트는 또한 과학문헌 참고자료, 약제사용설명서(package insert materials), 임상 시험 결과 및/또는 이들의 요약(조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 입증하고/하거나 투여량, 투여법, 부작용, 약물 상호작용 또는 의료 제공자에게 유용한 다른 정보를 기술한 것)과 같은 정보를 포함할 수 있다. 이러한 정보는 각종 연구, 예를 들어 생체내 모델과 관련된 실험실 동물을 이용한 연구, 및 인간 임상 시험에 기초한 연구의 결과에 기초가 될 수 있다. 본원에 개시된 키트는 의사, 간호사, 약제사, 관리자 등을 비롯한 의료 제공자에게 제공, 판매 및/또는 판촉될 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 소비자에게 직접 판매될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 진단용 및 연구용 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 단독 또는 다른 화합물과 병용하여 세포 및 조직내에서 발현된 유전자의 발현 패턴을 밝히기 위해 시차 및/또는 조합 분석의 수단으로서 사용될 수 있다. 하나의 비한정적인 예로서, 발현 패턴은 예를 들어 조사된 유전자의 질환 관련성, 신호전달 경로, 세포 국재화, 발현 수준, 크기, 구조 또는 기능과 관련이 있으므로, 하나 이상의 화합물로 치료한 세포 또는 조직내에서 발현 패턴을 화합물로 처리하지 않은 대조군 세포 또는 조직과 비교하고, 생성된 패턴에 대해 유전자 발현 수준의 차이를 분석한다. 이들 분석은 발현 패턴에 영향을 미치는 다른 화합물의 존재하 또는 부재하에 자극 또는 비자극 세포상에서 수행될 수 있다.
인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 및 제제는 또한 포유동물, 설치류 등을 비롯한 반려동물, 외래성 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에 유용하다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이가 포함된다.
아래 제공된 실시예 및 제법은 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조방법을 더 상세히 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 어떠한 방식으로든 다음의 실시예 및 제법의 범위로 한정되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 다음의 실시예에서, 하나의 키랄 중심을 가진 분자는 달리 언급하지 않는 한 라세미 혼합물로서 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심을 가진 분자는 달리 언급하지 않는 한 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 하나의 광학이성질체/부분입체이성질체는 당업계에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
I. 화학 합성
실시예 1: N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이 드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00059
단계 a: 4-클로로-3-니트로피리딘
Figure 112008079522388-pct00060
톨루엔(60 mL)중 3-니트로피리딘-4-올(4.342 g, 31 밀리몰)의 현탁액에 POCl3(11.6 mL, 124.4 밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음 110℃로 14 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 얼음에 부은 다음 NH4Cl 포화 수용액으로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 모아 물, 염수로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 농축하여 갈색 오일로 만든 후 방치하여 고체화시켰다. (3.68 g, 75% 수율).
Figure 112008079522388-pct00061
단계 b: 4-클로로-5-니트로피리딘-2(1H)-온
Figure 112008079522388-pct00062
500-mL 둥근 바닥 플라스크내 무수 THF(50 mL)를 -78℃로 냉각시키고, 포화 될 때까지(약 20 분) 무수 NH3(기체)를 버블링시켰다. t-부톡시화칼륨(6.5 g, 57.9 밀리몰)을 소량씩 첨가하고 혼합물을 약 35℃로 가온하였다. 0℃에서 무수 THF(20 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘(3.498 g, 22 밀리몰)의 용액에 tBOOH(4.4 mL, 22 밀리몰)(데칸 중 5M)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어, 이 용액을 준비된 KOtBu 용액에 15 분에 걸쳐 적가한 다음, 약 35℃에서 2 시간동안 교반한 후, 5 mL NH4Cl 포화 수용액으로 반응을 정지시켰다(quenching). 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 휘발성 물질을 제거한 다음, NH4Cl 포화 수용액을 사용하여 잔류물을 약산성이 되게 하였다. 고체를 여과하고 차가운 물로 세척하였다. 표제 화합물을 황갈색-분말로 수득한 다음 고진공하에 밤새 건조시켜 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (1.36 g, 35% 수율).
Figure 112008079522388-pct00063
단계 c: 4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-니트로피리딘-2(1H)-온
Figure 112008079522388-pct00064
EtOH(5 mL)에 용해시킨 2-플루오로-4-요오도아닐린(137.5 mg, 0.58 밀리몰) 및 4-클로로-5-니트로피리딘-2(1H)-온(90.1 mg, 0.517 밀리몰)의 혼합물에 6 방울의 HCl(수중 37% wt)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐하고 90℃에서 48 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 용액을 실온에서 20 분동안 교 반하였다. 침전을 여과하고 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (87.3 mg, 45% 수율)
Figure 112008079522388-pct00065
단계 d: 4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온
Figure 112008079522388-pct00066
4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-니트로피리딘-2(1H)-온(1.28 g, 3.41 밀리몰)을 무수 DMF(20 mL)에 용해시키고 빙욕하에 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 NaH (오일 중 60%)(168 mg, 4.2 밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반한 다음 시린지를 통해 요오드화메틸(260 uL, 4.17 밀리몰)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 16 시간동안 교반하였다. 물(20 mL)을 서서히 첨가하고 30 분동안 계속 교반하였다. 생성된 황색 침전을 여과하고 진공하에 40℃에서 5 시간동안 건조시키고, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (1.017 g, 77% 수율)
Figure 112008079522388-pct00067
단계 e: 5-아미노-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)- 온
Figure 112008079522388-pct00068
70 mL의 수성 EtOH(70% 부피) 중 Fe(453 mg, 8.1 밀리몰), NH4Cl(540 mg, 10.1 밀리몰) 및 4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온(960 mg, 2.47 밀리몰)의 혼합물을 2 시간동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 셀라이트(celite) 층에 통과시키고 여과액을 감압하에 농축하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (732 mg, 83% 수율)
Figure 112008079522388-pct00069
단계 f: N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00070
0℃(얼음-염 욕)에서 무수 피리딘(3 mL) 중 5-아미노-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(62.3 mg, 0.174 밀리몰)의 용액에 염화사이클로프로판설포닐(29 mg, 0.206 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온 으로 가온하고 16 시간동안 교반하였다. 수성 HCl(1N)(5 mL)을 첨가하고 혼합물을 15 분동안 교반하여 침전을 형성시킨 다음 여과에 의해 분리하고 진공하에 건조시켜 목적하는 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다. (64 mg, 79% 수율)
Figure 112008079522388-pct00071
실시예 2: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00072
단계 a: 1-알릴-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00073
5-아미노-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(상기 실시예 1의 단계 a-e에 개시된 바와 같이 제조됨)을 0℃에서 얼음-염 욕하에 무수 피리딘에 용해시키고, 염화 1-알릴사이클로프로판-1-설포닐을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 16 시간동안 교반후, 수성 HCl(1N)을 첨가하고 이 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고 진공하에 건조시킨 다음 정제용 TLC(SiO2, EtOAc:MeOH=9:1 (v:v), Rf ~ 0.4)에 의해 정제하였다.
Figure 112008079522388-pct00074
단계 b: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00075
무수 THF(2 mL)에 용해시킨 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(8.3 mg, 0.071 밀리몰) 및 1-알릴-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아미드(36 mg, 0.0715 밀리몰)의 용액에 OsO4(H2O 중 4% wt)(433 uL, 0.071 밀리몰)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 수성의 포화된 Na2S2O3(5 mL)를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 이 용액을 EtOAc(2x20 mL)로 추출하고 유 기층을 모아 염수로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 2-3 mL로 농축시킨 다음 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물로서 침전을 제공하였다. (5 mg, 13% 수율).
Figure 112008079522388-pct00076
실시예 3: N-(5-클로로-4-(2-플루오로-4-브로모페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일) 사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00077
단계 a: 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3-클로로-1-메틸-5-니트로-1 H-피리딘-2-온
Figure 112008079522388-pct00078
무수 DMF(13 mL) 중 NCS(286 mg, 2.14 밀리몰) 및 4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-니트로피리딘-2(1H)-온의 합성과 동일한 방법을 사용하여 합성된 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-5-니트로-1H-피리딘-2-온(451 mg, 1.323 몰)의 현탁액을 50℃로 가열하였다. 5 분후 이 용액은 투명해졌다가 엷은 오렌지색으로 되돌아왔다. 48 시간에 걸쳐 계속 가열하였다. 이 때, LC/MS는 반응 혼합물 중 표제 화합물이 77%임을 나타내었다. 이어, 가열 온도를 70℃로 올리고 이 온도에서 추가로 4 시간동안 유지하였다. 황색 침전이 형성될 때까지 물을 첨가하였다. 실온에서 30 분동안 계속 교반하였다. 이어, 침전을 여과하고 물(5 mL)로 세척한 다음 고진공하에 밤새 건조시켰다. 표제 화합물은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (424 mg, 85% 수율).
Figure 112008079522388-pct00079
단계 b: 5-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3-클로로-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112008079522388-pct00080
본 화합물은 5-아미노-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 동일한 방법을 사용하여 합성하였고, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112008079522388-pct00081
단계 c: 사이클로프로판설폰산 [4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079522388-pct00082
무수 피리딘(2 mL)에 용해시킨 5-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3-클로로-1-메틸-1H-피리딘-2-온(68.3 mg, 0.157 밀리몰)의 용액에 1 mL 피리딘 중 염화사이클로프로판설포닐(22 mg, 0.156 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 약 1 mL의 오일 잔류물이 되도록 감압하에 농축하고 물(30 mL)을 첨가하였다. 용액을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 농축한 다음 침전이 나타나기 시작할 때까지 헥산으로 분쇄하였다. 용액을 -20℃ 냉동고에 20 시간동안 두었다. 침전을 여과하고 고진공하에 건조시킨 다음 HPLC에 의해 정제하였다.
HPLC 순도 92.4%, 체류 시간 = 14.93 분
Figure 112008079522388-pct00083
실시예 4: N-(5-플루오로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일) 사이클로프로판설폰아미드, 반응식 1에 따라 제조함.
Figure 112008079522388-pct00084
N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드(상기 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조됨; 15 mg, 0.0324 밀리몰)을 무수 MeCN(5 mL)에 용해시키고 4-플루오로-1-아자-4-아조니아비사이클로[2,2,2]옥탄-4-이움 1-옥사이드(11 mg, 0.0342 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안, 이어 70℃에서 1 시간동안, 이어 60℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음, 추가의 당량의 불소화제를 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간동안 60℃로 가열하였다. 물(5 mL) 및 수성 HCl(1N, 3 mL)를 첨가하고, 이 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 감압하에 농축하고, 잔류물을 HPLC 정제하여 황갈색 고체를 제공하였다. (3 mg, 19% 수율).
Figure 112008079522388-pct00085
실시예 5: N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00086
단계 a: 디에틸 2-메틸-3-옥소펜탄디오에이트
Figure 112008079522388-pct00087
본 화합물은 미국 특허 제6,833,471호에 따라 합성하였다.
Ar(기체)로 정화시킨(purged) 20 mL의 무수 THF에 디에틸 3-옥소펜탄디오에이트(5 mL, 27.54 밀리몰)을 첨가하고, 이 용액을 -15℃로 냉각시킨 다음 LDA (2M)(15 mL, 30 밀리몰)을 적가하였다. 반응을 Ar(기체)하에 -15℃로 유지한 다음 MeI(3 mL, 48.2 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 반응을 점진적으로 3 시간에 걸쳐 실온으로 도달하게 한 다음 밤새 계속 교반하였다. 18 시간후, 이 반응 혼합물을 0.5 N HCl(수성)과 Et2O의 1:1 혼합물 140 mL에 부었다. 유기층을 분리하여, 수성층을 Et2O(15 mL x 2)로 2회 세척하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 농축하여 황색 오일을 제공하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 정제하여(SiO2, 헥산:EtOAc = 8:2 (v:v)), 표제 화합물로서 무색/엷은 황색 오일을 제공하였다. (1.37 g, 23% 수율).
Figure 112008079522388-pct00088
단계 b: 에틸 4-하이드록시-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산염
Figure 112008079522388-pct00089
트리에틸 오르토포름산염(1.25 mL, 7.51 밀리몰) 및 Ac2O(2 mL)를 디에틸 2-메틸-3-옥소펜탄디오에이트(1.37 g, 6.34 밀리몰)에 첨가하고 135℃로 가열하였다. 1.5 시간후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 얼음-물 욕하에 0℃로 냉각시키고, MeNH2(수 중 40%)(3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 수성 HCl(1N)을 pH 약 7로 될 때까지 첨가하였다. 이 용액을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 및 농축하여 고체를 제공하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래프(SiO2, EtOAc:DCM = 1:1 (v:v), Rf ~ 0.4)에 의해 정제하여 표제 화합물로서 회백색 고체를 제공하였다. (314 mg, 23% 수율).
Figure 112008079522388-pct00090
단계 c: 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산염
Figure 112008079522388-pct00091
무수 톨루엔(13 mL)에 용해시킨 에틸 4-하이드록시-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산염(310 mg, 1.47 밀리몰)의 혼합물에 POCl3(600 uL, 6.44 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙냉의 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 부어 염기성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 농축하여 갈색 고체를 제공하였고, 이를 TLC에 의해 정제 하여(SiO2, EtOAc:DCM = 6:4 v:v; Rf ~ 0.6) 표제 화합물로서 회백색을 제공하였다. (178 mg, 53% 수율).
Figure 112008079522388-pct00092
단계 d: 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산
Figure 112008079522388-pct00093
THF:MeOH의 4:1 혼합물(5 mL)(v:v)에 용해시킨 에틸 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산염(172 mg, 0.75 밀리몰)의 용액에 LiOH의 수용액(1.52 밀리몰, 1M)을 첨가하였다. 40 분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HCl(1N, 수성)을 이용하여 pH 약 1로 산성화시킨 다음 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(30 mL)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물로서 회백색 고체를 제공하였다. (163 mg, 100% 수율).
Figure 112008079522388-pct00094
단계 e: 4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산
Figure 112008079522388-pct00095
-78℃로 냉각시킨 무수 THF(4 mL) 중 2-플루오로-4-요오도아닐린(470 mg, 1.94 밀리몰)의 교반 용액에 LDA(THF 중 2M)(1.35 mL, 2.70 밀리몰)를 첨가하였다. 이 온도에서 10 분동안 격렬히 교반한 후, 무수 THF(8 mL)에 용해시킨 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산(160 mg, 0.792 밀리몰)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 1 시간후 드라이-아이스 욕을 제거하고 반응을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이 때, LC/MS는 반응 혼합물내 미반응 염화물은 33%, 표제 화합물은 23%임을 나타내었다. 동일한 반응 혼합물을 실온에서 추가로 24 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 드라이-아이스/아세톤 욕하에 -78℃로 재냉각시켰다. 추가의 LDA(1.35 mL, 2.70 밀리몰)(THF 중 2M)을 반응 혼합물에 첨가하고, LC/MS가 염화물 재료의 소비를 나타낼 때까지 이를 16 시간동안 천천히 가온하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 수성 HCl(1N)(15 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고(MgSO4) 농축하여 잔류물을 제공한 다음, 이를 DCM으로 분쇄하여 고체를 제공하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (165 mg, 52% 수율).
Figure 112008079522388-pct00096
단계 f: 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 -2,6(3H,5H)-디온
Figure 112008079522388-pct00097
무수 톨루엔(15 mL) 중 4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산(148 mg, 0.368 밀리몰)의 현탁액에 DPPA(95 uL, 0.439 밀리몰) 이어 TEA(56 uL, 0.40 밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액은 투명한 분홍색을 띠었고, 이를 아르곤하에 4 시간동안 100℃로 가열하였으며, 이때 LC/MC는 출발 물질의 완전 소실을 나타내었다. 수성 HCl(1N)(25 mL)을 첨가하고, 이 용액을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 농축하여 오일 잔류물을 제공하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:MeOH = 9:1, Rf ~ 0.25)를 통해 정제하여 표제 화합물로서 회백색 고체를 제공하였다. (139 mg, 95% 수율)
Figure 112008079522388-pct00098
단계 g: N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00099
얼음-욕하에 0℃ 이하로 냉각시킨 무수 DMF(2 mL) 중 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온(23 mg, 0.0576)의 용액에 NaH(광유 중 60%)(5.0 mg, 0.125 밀리몰)를 첨가하였다. 첨가후 냉각욕을 제거하고 이 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 동일한 용액을 드라이-아이스/아세톤 욕에서 -5℃로 재냉각시키고 무수 THF(0.5 mL)에 용해시킨 염화사이클로프로판설포닐(28 mg, 0.20 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 교반한 다음 추가로 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 NaH(오일 중 60%)(5.0 mg, 0.125 밀리몰) 이어 염화사이클로프로판설포닐(15 mg, 0.11 밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 추가로 5 시간동안 교반하였다. 동일한 반응 혼합물에 수성 NaOH(1N)(5 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40 분동안 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 수성 HCl(1N)(25 mL)을 첨가하여 용액을 산성화시킨 후, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4), 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하고, 이를 HPLC 정제하였다. (9.6 mg, 35% 수율).
Figure 112008079522388-pct00100
실시예 6: N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)디메틸-1-설파미드
Figure 112008079522388-pct00101
5-아미노-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(상기 실시예 1의 단계 a-e에 개시된 바와 같이 제조됨, 13 mg, 0.036 밀리몰) 및 DMAP(14 5 mg, 0.119 밀리몰)를 무수 THF(4 mL)에 용해시키고 드라이-아이스/아세톤 욕에서 -35℃로 냉각하였다. 염화디메틸설파모일(4.0 uL, 0.037 밀리몰)을 첨가하고 이 혼합물을 2 시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온하였다. 이어, 무수 피리딘(0.1 mL, 1.23 밀리몰)을 첨가하고 이 혼합물을 4 시간동안 40℃로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 감압하에 휘발성 물질을 제거하고 표제 화합물을 HPLC에 의해 황갈색 오일로서 정제하였다. (3 mg, 18% 수율).
Figure 112008079522388-pct00102
실시예 7: 사이클로프로판설폰산 [4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079522388-pct00103
단계 a: 4-(2-플루오로-4-브로모페닐아미노)-5-니트로피리딘-2(1H)-온
Figure 112008079522388-pct00104
무수 EtOH(60 mL) 중 4-브로모-2-플루오로아닐린(1.751g, 9.21 밀리몰) 및 4-클로로-5-니트로피리딘-2(1H)-온(상기 실시예 1의 단계 a-b에 개시된 바와 같이 제조됨, 1.418 g, 8.13 밀리몰)의 혼합물에 1.2 mL의 HCl(수성 37% wt. H2O 중에서)을 첨가하고, 생성된 혼합물 48 시간동안 환류시켰다. 환류 과정중 암갈색 용액으로부터 침전이 형성되었다. 추가로 48 시간동안 계속 환류시킨 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉장고에서 -10℃로 냉각시켰다. 황색 고체를 진공하에 여과하고 EtOH(5 mL) 이어 헥산(5 mL)으로 세척한 다음 40℃에서 5 시간동안 고진공하에 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (황색 고체, 1.627 g, 61% 수율).
Figure 112008079522388-pct00105
단계 b: 4-(2-플루오로-4-브로모페닐아미노)-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)- 온
Figure 112008079522388-pct00106
-5 -> 0℃에서 무수 DMF(15 mL)에 용해시킨 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-니트로피리딘-2(1H)-온(1.235g, 3.78 밀리몰)의 황색 용액에 NaH(182 mg, 4.55 밀리몰)(오일 중 60%)를 첨가하였다. 0℃에서 20 분후 용액의 색깔이 암갈색으로 되돌아왔다. 실온에서 40 분동안 계속 교반한 다음 5℃에서 시린지를 통해 MeI(283 uL, 4.54 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 36 시간동안 교반하였다. MeI 첨가하고 20 분후 용액으로부터 목적하는 화합물이 침전하기 시작하였다. 물을 첨가하고 침전을 진공 여과한 다음 물로 세척하고 40℃에서 고진공하에 2.5 시간동안 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (1.12 g, 87% 수율).
Figure 112008079522388-pct00107
단계 c: 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-5-니트로-1H-피리딘-2-온
Figure 112008079522388-pct00108
MeCN(40 mL)에 용해시킨 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온(400 mg, 1.17 밀리몰)의 용액에 셀렉트플루오로(416 mg, 1.17 밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 용액이 투명해질 때까지 이 현탁액을 40℃로 10 분동안 가열하였다. 이어, 이 용액을 실온에서 4 일간 교반하였다. 이 때, LC/MS은 목적하는 생성물이 43%이고 미반응 출발물질이 32%임을 나타내었다. 용액을 농축하여 황색 고체를 제공하였다. 아세톤(10 mL) 및 물(30 mL)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 황색 고체를 여과하고 30℃에서 16 시간동안 고진공하에 건조시켰다. 이 혼합물은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (300 mg, 70/30 wt., 71% 수율).
Figure 112008079522388-pct00109
단계 d: 5-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3 -플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112008079522388-pct00110
5-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-1H-피리딘-2-온은 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-3-플루오로-1-메틸-5-니트로-1H-피리딘-2-온으로부터 실시예 1의 중간체(e)의 동일한 방법에 따라 합성되었다. 생성물은 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure 112008079522388-pct00111
단계 e: 사이클로프로판설폰산 [4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079522388-pct00112
본 생성물은 실시예 1에서의 최종 생성물의 합성과 동일한 방법을 사용하여 합성되었다. HPLC 정제후 생성물은 황갈색 고체였다.
Figure 112008079522388-pct00113
실시예 8: 사이클로프로판설폰산 [4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079522388-pct00114
단계 a: 4-(2-플루오로-4-브로모페닐아미노)-1-메틸-5-아미노피리딘-2(1H)-온
Figure 112008079522388-pct00115
4-(2-플루오로-4-브로모페닐아미노)-1-메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온(실시예 7의 단계 b에 상기 개시된 바와 같이 제조됨)을 실시예 1의 단계 e에 상기 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 5-아미노-4-(2-플루오로-4-브로모페닐아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로 전환시켰다.
단계 b: 사이클로프로판설폰산 [4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079522388-pct00116
5-아미노-4-(2-플루오로-4-브로모페닐아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 상기 실시예 1의 단계 f에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 염화사이클로프로판설포닐과 반응시키고 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112008079522388-pct00117
실시예 9: 사이클로프로판설폰산 [5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079522388-pct00118
N-클로로숙신이미드(5.1 mg, 0.038 밀리몰)을 DMSO-d6(0.6 mL) 중 출발 물질(12 mg, 0.026 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 바이얼을 DMF(1 mL)로 세정하고 이 혼합물을 20 시간동안 80℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112008079522388-pct00119
실시예 10: 1-클로로-사이클로프로판설폰산 [4-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드, 반응식 2에 따라 제조됨.
Figure 112008079522388-pct00120
본 표제 생성물은 실시예 5의 화합물 합성의 마지막 단계로부터 HPLC에 의해 분리된 부산물이다.
Figure 112008079522388-pct00121
실시예 11 및 12
(11): 1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로프로판설폰산 [5-플루오로-4-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드
(12): 1-(3-하이드록시-2-옥소-프로필)-사이클로프로판설폰산 [5-플루오로-4-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079522388-pct00122
MeCN(2 mL)에 현탁시킨 셀렉트플루오로(SelectFluro)(16 mg, 0.0497 밀리몰) 및 출발 물질 2(13.8 mg, 0.026 밀리몰)의 혼합물을 60℃에서 16 시간동안 가열하였다. 감압하에 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC 정제하였다. (11, 1.4 mg, 10% 수율; 12, 3.4 mg, 24% 수율; 미반응 2, 2.8 mg, 20%).
Figure 112008079522388-pct00123
실시예 13: 2,3-디하이드록시-프로판-1-설폰산 [4-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079522388-pct00124
단계 a: 염화 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민설파모일
Figure 112008079522388-pct00125
무수 DCM(5 mL) 중 염화설푸릴(SO2Cl2; 90 uL, 1.12 밀리몰)의 용액을 Ar(기체) 대기하에 아세톤/드라이-아이스 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. DCM(2 mL)에 용해시킨 DMAP(138 mg, 1.13 밀리몰) 및 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민(145 uL, 1.12 밀리몰)을 시린지를 통해 10 분에 걸쳐 SO2Cl2 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 1 시간동안 교반한 다음 욕을 제거하고 추가로 2 시간동안 계속 교반하였다.
단계 b: N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민-1-설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00126
5-아미노-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 1의 단계 a-e와 같이 제조됨; 56 mg, 0.16 밀리몰) 및 촉매량의 DMAP를 무수 피리딘(5 mL)에 용해시키고 5℃로 냉각시켰다. 여기에, 단계 a로부터 제조된 용액 2.5 mL(전체 7.0 mL 중)을 적가하였다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 HCl(1N, 수성)로 세척하고 아세트산에틸(2x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO4에서 건조시키고 여과한 다음 농축하여 황갈색 페이스트의 조 생성물을 제공하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 c: 2,3-디하이드록시-프로판-1-설폰산 [4-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3 -일]-아미드
Figure 112008079522388-pct00127
DCM(3 mL) 및 아세트산에틸(3 mL) 중 단계 b에서 분리된 조생성물의 용액(70 mg)에 EtOH 중 HCl(25% wt.)을 첨가하고 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였고, 표제 화합물을 HPLC 정제하였다. (황갈색 분말, 23 mg, 35% 수율).
Figure 112008079522388-pct00128
실시예 14: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5 -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00129
단계 a: 1-[(2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-사이클로프로판설폰아미드-N-(4-(-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온
Figure 112008079522388-pct00130
NaH(광유 중 60%)(21.8 mg, 0.544 밀리몰)을 0℃에서 무수 DMF(5 mL) 중 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온(100 mg, 0.251 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용액을 드라이-아이스/아세톤 욕에서 -5℃로 재냉각시 키고, 무수 THF(2 mL) 중 염화 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-사이클로프로판설포닐(300 mg, 1 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 오일성 잔류물을 제공하고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:MeOH = 9:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 b: 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00131
칼륨 트리메틸실라노테이트(19.2 mg, 0.15 밀리몰)를 무수 THF(5 mL) 중 1-[(2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-사이클로프로판설폰아미드-N-(4-(-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온(33.2 mg, 0.05 밀리몰)의 용액에 첨가하고 이 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄(2 mL)으로 정지시키고 아세트산에틸(3x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 감압하에 농축하여 조 표제 화합물을 제공하였다.
단계 c: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00132
0℃에서 THF(2 mL) 중 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드(20 mg, 0.032 밀리몰)의 용액에 1N HCl(0.128 mL. 0.128 밀리몰)을 첨가하였다. 30 분후 얼음-욕을 제거하고 이 용액을 실온에서 45 분동안 교반하였다. 이어, 이 용액을 0℃로 냉각하고 NaHCO3(3 mL) 포화 용액을 첨가한 다음, 아세트산에틸(3x5 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 감압하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 15: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00133
단계 a: 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산
Figure 112008079522388-pct00134
2-플루오로-4-요오도아닐린 대신 4-브로모-2-플루오로아닐린을 사용하고 실시예 5의 단계 e에 개시된 방법에 의해 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 b: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00135
실시예 5의 단계 f 및 실시예 14의 단계 a, b 및 c에 개시된 방법에 의해 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00136
단계 a: 4-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산
Figure 112008079522388-pct00137
2-플루오로-4-요오도아닐린 대신 2-클로로-4-요오도아닐린을 사용하고 실시예 5의 단계 e에 개시된 방법에 의해 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 b: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00138
실시예 5의 단계 f 및 실시예 14의 단계 a, b 및 c에 개시된 방법에 의해 4-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00139
단계 a: 4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산
Figure 112008079522388-pct00140
2-플루오로-4-요오도아닐린 대신 4-브로모-2-클로로아닐린을 사용하고 실시예 5의 단계 e에 개시된 방법에 의해 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 b: 1-(2-하이드록시에틸)-N-(4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00141
실시예 5의 단계 f 및 실시예 14의 단계 a, b 및 c에 개시된 방법에 의해 4- (4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복시산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00142
단계 a: 1-알릴-사이클로프로판설폰아미드-N-(4-(-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온
Figure 112008079522388-pct00143
염화 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-사이클로프로판설포닐 대신 염화 1-알릴사이클로프로판-1-설포닐을 사용하고 실시예 14의 단계 a에 개시된 방법에 의해 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:MeOH = 9:1)에 의해 정제하였다.
단계 b: 1-알릴-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00144
실시예 14의 단계 b에 개시된 방법에 의해 1-알릴-사이클로프로판설폰아미드-N-(4-(-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008079522388-pct00145
실시예 2의 단계 b에 개시된 방법에 의해 1-알릴-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00146
실시예 18의 단계 a, b 및 c에 개시된 방법에 의해 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온으로부터 표제 화합물 을 제조하였다.
실시예 20: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(4-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00147
실시예 18의 단계 a, b 및 c에 개시된 방법에 의해 1-(2-클로로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온으로부터 표제 화합물을 제조하엿다.
실시예 21: 1-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(4-(2-클로로-4-브로모페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00148
실시예 18의 단계 a, b 및 c에 개시된 방법에 의해 1-(2-클로로-4-브로모페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 22: 2-(1-(N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필)아세트산
Figure 112008079522388-pct00149
단계 a: N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-(2-옥소에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure 112008079522388-pct00150
H2O(1 mL)와 디옥산(3 mL)의 혼합물 중 1-알릴-N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아미드(98 mg, 0.19 밀리몰)의 용액에 과요오드산나트륨(158 mg, 0.74 밀리몰), 2,6-루티딘(0.043 mL, 0.37 밀리몰) 및 사산화오스뮴(0.060 mL, H2O 중 4%, 0.0093 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 이 용액을 CH2Cl2(20 mL)로 희석시키고 수성 HCl(20 mL, 2N)로 세척한 다음 MgSO4에서 건조시키고 농축하여 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-(2-옥소에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드를 제공하고, 이를 어떠한 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 b: 2-(1-(N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소- 1,6-디하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필)아세트산
Figure 112008079522388-pct00151
0℃에서 H2O(1 mL) 및 tert-부탄올(4 mL) 중 2-메틸-2-부텐(0.45 mL, 0.90 밀리몰), 인산칼륨 일염기(27 mg, 0.20 밀리몰) 및 N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-(2-옥소에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드의 암갈색 용액에 아염소산나트륨(55 mg, 0.60 밀리몰)을 첨가하였다. 0℃에서 30 분동안 교반후, 반응을 실온으로 가온하고 16 시간동안 교반하였다. 상기 반응에 HCl 수용액(5 mL, 1N) 및 NaS2O3 포화 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 추출하고 MgSO4에서 건조시킨 다음 농축하였고, 이는 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 90:10)에 의해 정제될 수 있다.
실시예 23: 2-(1-(N-(4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필)아세트산
Figure 112008079522388-pct00152
실시예 22의 단계 a 및 b에 개시된 방법에 의해 1-알릴-N-(4-(4-브로모-2-플 루오로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 24: 2-(1-(N-(4-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필)아세트산
Figure 112008079522388-pct00153
실시예 22의 단계 a 및 b에 개시된 방법에 의해 1-알릴-N-(4-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25: 2-(1-(N-(4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)설파모일)사이클로프로필)아세트산
Figure 112008079522388-pct00154
실시예 22의 단계 a 및 b에 개시된 방법에 의해 1-알릴-N-(4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판-1-설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26
A, A' 및/또는 B가 하나 이상의 알콕시기, 아민기 또는 치환된 아민기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물은 아래 제시된 반응식 또는 합성 화학 분야의 당업자들에게 알려진 다른 등가물에 따라 제조된다.
Figure 112008079522388-pct00155
Figure 112008079522388-pct00156
Figure 112008079522388-pct00157
Figure 112008079522388-pct00158
II. 생물학적 활성
실시예 27: IC50 데이터의 생성
재료 및 시약의 조제: 인간 GST-MEK1 및 구성적으로 활성인 대립유전자 GST-MEK1CA(돌연변이 Ser218Asp 및 Ser222Asp을 지님)를 야생형 인간 MEK1 cDNA로부터 효모 발현 벡터 pGEM4Z[프로메가(Promega), 위스콘신 매디슨 소재]으로 서브클로닝시켰다. GST-MEK1CA는 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)에서 발현되었고, 글루타티온 세파로스(Sepharose) 4B 친화 수지[애머샴 파마슈티카 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech), 뉴저지 피스카타웨이 소재]를 사용하여 부분적으로 정제되었다. ERK2 대립유전자는 pUSEamp[업스테이트 바이오테크놀러지 인코페이션(Upstate Biotechnology, Inc.) 매사추세츠 월삼 소재]에서 MAPK2/Erk2 cDNA(야생형)로부터 벡터 pET21a[노바겐(Novagen), 위스콘신 매디슨 소재]로 서브클로닝되어 N-말단 히스티딘-표지 마우스 ERK2 대립유전자를 생성한다. ERK2는 발현되고 균질화되도록 정제된다[Zhang, 1993 #33]. 수초 염기성 단백질(MBP, myelin basic protein)은 기 브코 비알엘(Gibco BRL)(메릴랜드 록빌 소재)로부터 구입하였다. 이지타이드(EasyTide) 아데노신 5'-삼인산(ATP)([γ-33P])[넨 퍼킨 엘머(NEN Perkin Elmer) 매사추세츠 웨즐리 소재]이 모든 키나제 반응에 대한 방사표지의 공급원이었다. 활성화된 Raf-1(절단) 및 활성화된 MAP키나제2/ERK2를 업스테이트 인코페이션(Upstate, Inc.)(뉴욕 레이크 플래시드 소재)로부터 구입하였다. 4-20%의 표준 프리캐스트 겔(criterion Precast gel)은 바이오-래드(Bio-Rad)(캘리포니아 허큘레스 소재)로부터 구입하였다.
실시예 28: IC50 데이터의 생성
효소적 활성의 결정: 디메틸설폭시드(DMSO) 원액으로부터 1xHMNDE(20 mM HEPES pH 7.2, 1 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1.25 mM DTT, 0.2 mM EDTA)로 화합물을 희석하였다. 전형적인 25-마이크로리터 측정검사는 0.002 나노몰 MEK1CA, 0.02 나노몰 ERK2, 0.25 나노몰 MBP, 0.25 나노몰 비표지 ATP 및 0.1 μCi[γ33P] ATP를 함유하였다. 스크리닝 측정검사는 기본적으로 4 개의 부가물을 포함하였다. 희석 화합물 5 ㎕를 96-웰 측정검사 플레이트에 제공하였다. 이어, 각 웰에 10 ㎕의 2.5x 효소 칵테일(MEK1CA 및 ERK2 만)을 첨가하고 주위 온도에서 30 분동안 예비-인큐베이션하였다. 이어, 2.5x 기질 칵테일(MBP 이외에 표지 및 비표지 ATP) 10 ㎕를 첨가하고 주위 온도에서 60 분동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 10% 트리클로로아세트산(TCA) 100 ㎕를 첨가하고 실온에서 30 분동안 인큐베이션하여 반응을 중단시키 고, 방사표지화된 단백질 생성물을 침전시켰다. 반응 생성물을 물 및 1% 피로인산염으로 미리 습윤화시킨 유리 섬유 96-웰 필터 플레이터 위에서 획득하였다. 이어, 필터 플레이트를 물로 5 회 세척하였다. 물을 무수 에탄올로 치환하고, 플레이트를 실온에서 30 분동안 공기 건조시켰다. 수작업으로 후부를 밀봉하고, 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail) 40 ㎕를 각 웰에 제공하였다. 상부를 밀봉하고 플레이트를 웰 당 2 초간 탑카운트(TopCount)로 산출하였다.
실시예 29: 성장 억제 측정검사(GI50)
성장 억제 실험을 위해, A375 세포를 1000 개 세포/20 ㎖/웰로 백색 384-웰 마이크로플레이트에 플레이팅하였다. 24 시간후, 5X 약물 원액 5 ㎖을 첨가하였다. 모든 약물은 최종 DMSO 농도가 0.5%이도록 먼저 DMSO 중 200X 원액으로서 제조하였다. 세포를 37℃에서 48 시간동안 인큐베이션하고, 및 CellTiterGlo[프로메가(Promega) 위스콘신 매디슨 소재]를 사용하여 ATP 수준을 결정하였다. 대조군 MEK 억제제를 사용하여 완전 성장 억제에 상응하는 ATP 수준을 결정하였고, 완전 성장 억제와 비히클 단독 ATP 수준 사이에서 중간 정도의 ATP 수준을 제공하는 시험 화합물의 농도를 비선형 회귀(GraphPad Prism 4)를 사용하여 GI50인 것으로 결정하였다.
실시예 30: 선택된 화합물의 생물학적 데이터
상기 개시된 바와 같이 제조된 선택 화합물을 본원에 개시된 생물학적 방법에 따라 측정검사하였다. 결과를 아래 표에 제공하였다.
Figure 112008079522388-pct00159
Figure 112008079522388-pct00160
Figure 112008079522388-pct00161
본원에 개시된 실시예 및 구체예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 당업자들에게 제시된 다양한 변경 및 변화는 본 출원의 사상과 영역 및 첨부된 청구범위의 범위내에 포함될 수 있다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.

Claims (62)

  1. 하기 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형태 또는 호변이성질체:
    Figure 112013113477775-pct00162
    Figure 112013113477775-pct00163
    상기 식에서,
    B는 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시 및 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
    A 및 A'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 하이드록시, 알콕시, 옥시 및 아민 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며; 또는
    A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐, 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-C6 사이클로알킬기 중 1 또는 2 개의 환 탄소 원자는 독립적으로 O, N 또는 S에 의해 임의로 치환되며;
    R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 시아노메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 기는 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    D는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은,
    (1) X 및 Y가 모두 할로겐, 메틸, SCH3 또는 트리플루오로메틸이거나,
    (2) A 및 A'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되거나,
    (3) R1이 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이거나, 또는
    (4) B가 1 또는 2 개의 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X 및 Y가 모두 할로겐인 경우, X는 F이고, Y가 Br 또는 I인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, A 및 A'가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환되는 경우,
    (1) R1이 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나,
    (2) R1이 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이거나, 또는
    (3) B가 1 또는 2 개의 하이드록시기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬인 경우, R2가 H, 할로겐 또는 C1-C3 알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물은,
    (1) D가 H, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나,
    (2) C(A)(A')B가 메틸 또는 에틸이고, D가 메틸 또는 에틸이거나, 또는
    (3) A 및 A'가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기를 형성하고, 여기서 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 기는 메틸, 하이드록시 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112013113477775-pct00164
    Figure 112013113477775-pct00165
    Figure 112013113477775-pct00166
    Figure 112013113477775-pct00167
  8. 제1항 또는 제7항의 화합물을 포함하는, 개체 내 암, 종양 또는 백혈병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암 및 결장직장암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    (1) 부가적인 요법과 병용되거나,
    (2) 1 이상의 부가적인 암 요법과 병용되거나; 또는
    (3) 1 이상의 치료제와 병용되고,
    상기 부가적인 요법 또는 암 요법은 방사선 요법, 화학 요법 또는 이 둘의 조합인 것인 약학 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 개체가 포유동물인 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 약학 조성물.
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