TW201100081A - Treatment of pancreatic cancer - Google Patents

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201100081 六、發明說明： 【先前技術】 在美國’騰腺癌係第四大癌症死亡原因。目前，手術 (切除胰腺）係胰腺癌之主要療法。 【發明内容】 根據本發明之第一態樣，在某些實施例中，本文揭示一 種治療複數個胰腺細胞之增生性病症的方法，其包含向有 此需要之個體投與治療有效量之（ί^)-Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-6-甲氧基苯基）二羥基丙基）環丙烷_ 1-磺醯胺、Ν-(4-(2-氟-4-碘笨基胺基）-1，5_二甲基_6_側氧 基-1,6-一虱η比咬_3_基）環丙烧續酿胺、上述任一化合物之 醫藥上可接受之鹽、上述任一化合物之多晶形物（例如， 參見美國專利申請案第12/399,848號）、或其組合。在一些 實施例中’增生性病症係胰腺癌。在一些實施例中，增生 性病症係騰腺之癌變前病況。在一些實施例中增生性病 症係胰腺之增生。在一些實施例中，增生性病症係胰腺之 化生。在一些實施例中，增生性病症係胰腺之發育不良。 在一些實施例中，增生性病症係導管細胞癌、多形性巨細 胞癌、巨細胞癌（類破骨細胞型）、癌症、腺鱗狀癌、黏液 (膠體）癌、囊腫癌（Cystcancer)、腺泡細胞癌、乳頭狀癌、 小細胞（燕麥細胞）癌、胰腺母細胞瘤、混合細胞癌、退行 性癌、胰腺增生、胰腺化生、胰腺發育不良、黏液囊腺 瘤、導官内乳頭狀腫瘤、漿液囊腺瘤、乳頭狀囊性腫瘤、 伴有發育不良之黏液囊性腫瘤、伴有發育不良之導管内乳 146640.doc 201100081 頭狀黏液腫瘤、假乳頭狀實體瘤或其組合。在一些實施例 中，增生性病症係轉移性騰腺癌。在一些實施例中，投與 係非經腸投與、藉由注射投與、靜脈内投與、經口投與、 局部投與或其組合。在-些實施例中，投與係經口投與。 在某些實施例中，本文揭示一種治療胰腺腫瘤之方法， 其包含向患有胰腺腫瘤之個體投與治療有效量之⑻_N_ (3,4-一氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_6·甲氧基苯基）_1(2,3二 ◎ 羥基丙基）環丙烷-1-磺醯胺、Ν-(4-(2-氟-4-碘苯基胺基）-I5-—甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯胺、 上述任一化合物之醫藥上可接受之鹽、上述任一化合物之 多晶形物（例如，參見美國專利申請案第12/399,848號）、 或其組合。在一些實施例中，腫瘤係良性的。在一些實施 例中，腫瘤係惡性的。在一些實施例中，減小腫瘤生長速 率。在一些實施例中，阻止腫瘤尺寸增大。在一些實施例 中’減小腫瘤尺寸。在一些實施例中，阻止腫瘤體積增 Q 大。在一些實施例中，減小腫瘤體積。在一些實施例中， 阻止腫瘤增生。在一些實施例中，減小腫瘤增生。在一些 貫施例中，誘導細胞死亡。在一些實施例中，誘導細胞凋 亡。 在某些實施例中，本文揭示一種裂解胰腺癌細胞、抑制 其生長、抑制其增生或殺死胰腺癌細胞之方法，其包含使 該等細胞與一定量之（5)-:^-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-6-甲氧基苯基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷-1-磺醯胺、 Ν-(4-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1,5-二曱基-6-側氧基-I，6·二氫 146640.doc 201100081 口比咬-3-基）環丙院石黃醯胺、上述任一化合物之醫藥上可接 受之鹽、上述任一化合物之多晶形物（例如，參見美國專 利申請案第12/399,848號）、或其組合接觸。 在某些實施例中’本文揭示一種減緩個體中胰腺癌發生 之進程、逆轉胰腺癌發生或抑制胰腺癌發生的方法，其包 含向個體投與有效量之（lS>N-(3,4-二氟_2_(2_氟_4_碘苯基 胺基）冬曱氧基苯基Η·(2,3_二㈣丙基）環丙烧_i_續酿胺 或其醫藥上可接受之鹽。 在某些實施例中，本文揭示一種降低發生侵襲性胰腺癌 之風險的方法’其包含向有此需要之個體投與有效量之 〇S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_6_曱氧基苯基）小 (2,3-二羥基丙基）環丙烷磺醯胺、n_(4_(2_氟_4碘笨基 胺基）-1,5-二甲基_6_側氧基- i，6-二氫吡啶_3_基）環丙烷磺 酿胺、上述任一化合物之醫藥上可接受之鹽、上述任一化 合物之多晶形物（例如，參見美國專利申請案第12/399,848 號）或其組合。在一些實施例中，個體患有易使該個體發 生侵襲性騰腺癌之疾病或病況。在一些實施例中，個體患 有糖尿病或胰腺炎。在一些實施例中，個體患有遺傳性症 候群。在一些實施例中，個體患有遺傳性非息肉性結腸直 腸癌（HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病（FAp)。在一些實施 例中’個體具有基因突變。在一些實施例中，個體在 ' MSH6、MLH1或APC基因中具有基因突變。 根據第二態樣，本發明係關於〇S)-N-(3,4-二氟-2_(2-氟-4_碘苯基胺基）-6-曱氧基苯基）_i-(2,3-二羥基丙基）環丙烷- 146640.doc 201100081 1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或〇S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）-6-甲氧基笨基）-1-(2,3-二經基丙基）環丙 烷-1-磺醯胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽、或N_(4_ (2-氟-4-碘苯基胺基）-l，5-二曱基-6-側氧基q，、二氫吡啶· 3_基）環丙烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或义（4_(2_氣_ 4_碘苯基胺基）-1,5-二曱基-6-側氧基d，6_二氩吡啶_3_基）環 丙烷磺醯胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其 用於製備用於治療個體中之複數個胰腺細胞之增生性病症 的藥劑。 根據第一態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中增生性病症係胰腺癌。 根據第二態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中增生性病症係胰腺之癌變前病況。 根據第二態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中增生性病症係胰腺之增生。 根據第二態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中增生性病症係騰腺之化生。 根據第二態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中增生性病症係胰腺之發育不良。 根據第二態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中增生性病症係導管細胞癌、多形性巨細胞癌、巨細胞癌 (類破骨細胞型）、癌症、腺鱗狀癌、黏液（膠體）癌、囊腫 癌、腺泡細胞癌、乳頭狀癌、小細胞（燕麥細胞）癌、胰腺 母細胞瘤、混合細胞癌、退行性癌、胰腺增生、胰腺化 146640.doc 201100081 生姨腺發月不良、黏液囊腺瘤、導管内乳頭狀腫瘤、浆 液囊腺瘤、乳頭狀囊性腫瘤、伴有發育不良之黏液囊性腫 瘤、伴有發育不良之導管内乳頭狀黏液腫瘤、假乳頭狀實 體瘤或其組合。 根據第二態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中增生性病症係轉移性胰腺癌。 根據第二態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中投與係非經腸投與、藉由注射投與、靜脈内投與、經口 投與、局部投與或其組合。 根據第二態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中投與係經口投與。 根據第三態樣，本發明係關於（iS)_n_(3,4_二氟-2兴2•氟_ 4-碘苯基胺基）-6-甲氧基苯基）4-(2,3-二羥基丙基）環丙烷_ 1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或（5>N_(3,4_二氟_2_(2_ 氟-4-碘苯基胺基）-6-甲氧基苯基）二羥基丙基）環丙 烧-1-磺醯胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽 '或n_(4_ (2-氟-4-碘苯基胺基）-l，5-二曱基-6-側氧基_ι，6_二氫吡啶_ 基）環丙烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或小(4_(2_氣_ 4-蛾米基胺基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吼。定_3_基）環 丙烷磺醢胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其 用於製備供治療個體中之胰腺腫瘤用的藥劑。 根據第三態樣之一實施例’本發明係關於上述用途，其 中腫瘤係良性的。 根據第三態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 146640.doc 201100081 中腫瘤係惡性的。 根據第三態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中減小腫瘤生長速率。 根據第三態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中阻止腫瘤尺寸增大。 根據第三態樣之一實施例’本發明係關於上述用途，其 中減小腫瘤尺寸。 根據第三態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中阻止腫瘤體積增大。 根據第三態樣之一實施例’本發明係關於上述用途，其 中減小腫瘤體積。 根據第三態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中阻止腫瘤增生。 根據第三態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中降低腫瘤增生。 根據第三態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中誘導細胞死亡。 根據第三態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中誘導細胞凋亡。 根據第四態樣，本發明係關於（5>Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-鐵苯基胺基）-6-甲氧基苯基）-1-(2,3-二經基丙基）環丙烧_ 1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或〇S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-破苯基胺基）-6-曱乳基苯基）-1-(2,3-二經基丙基）環丙 烧-1-續酿胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽、或N-(4- 146640.doc 201100081 (2-氟-4-碘苯基胺基）-丨，％二甲基_6_側氧基_丨，6_二氫吡啶_ 3- 基）環丙烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或冰(4_(2_氟_ 4- 碘苯基胺基）-1，5-二甲基-6_側氧基_丨，6_二氫吡啶_3_基）環 丙烷磺醯胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其 用於製備用於抑制個體中之胰腺癌細胞增生或殺死胰腺癌 細胞的藥劑。 根據第五態樣’本發明係關於（幻_;^-(3,4-二氣-2-(2-氟_ 4-碘苯基胺基）-6-甲氧基苯基）二羥基丙基）環丙烷_ 1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或二氣_2_(2_ 氟-4-碘苯基胺基）-6-甲氧基苯基丨_(2,3_二羥基丙基）環丙 烷-1-磺醯胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽、或N_(4_ (2-氟-4-碘苯基胺基）-1,5_二甲基_6_側氧基_丨，6_二氫吡啶· 3- 基）環丙烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或仏(4_(2_氟_ 4- 碘苯基胺基）-1,5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫。比。定_3_基）環 丙烷磺醯胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其 用於製備用於減緩個體中騰腺癌發生之進程、逆轉騰腺癌 發生或抑制胰腺癌發生的藥劑。 根據第六態樣，本發明係關於(^)-Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-6-甲氧基苯基）-丨-^%二羥基丙基）環丙烷_ 1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或(^)-Ν-(3,4-二氟_2_(2_ 氟-4-峨苯基胺基）-6-甲氧基苯基）_ι_(2,3-二經基丙基）環丙 烷-1-磺醯胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽、或ν_(4_ (2-氟-4-碘苯基胺基）-1，5-二曱基_6-側氧基-1,6-二氫吡啶_ 3-基）環丙烧確酿胺或其醫藥上可接受之鹽、或Ν-(4-(2-氟- 146640.doc -10- 201100081 4-蛾苯基胺基）-1,5-二甲基-6-侧氧基- i，6-二氫吡咬_3_基）環 丙烷磺醯胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其 用於製備用於降低個體中發生侵襲性胰腺癌之風險的藥 劑。 根據第六態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中個體患有促使個體發生侵襲性胰腺癌之疾病或病況。 根據第六態樣之一實施例’本發明係關於上述用途，其 中個體患有糖尿病或胰腺炎。 〇 根據第六遙樣之一實施例’本發明係關於上述用途，其 中個體患有遺傳性症候群。 根據第六態樣之一實施例’本發明係關於上述用途，其 中個體患有遺傳性非息肉性結腸直腸癌（HNPCC)或家族性 腺瘤性息肉病（FAP)。 根據第六態樣之一實施例，本發明係關於上述用途，其 中個體具有基因突變。 根據第六態樣之一實施例’本發明係關於上述用途，其 〇 中個體在MSH2、MSH6、MLH1或APC基因中具有基因突 變0 在某些實施例中，本文揭示一種用於需要此治療之個體 中的複數個胰腺細胞之增生性病症的套組，其包含：（a) (5)-Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-6-甲氧基苯基）_ i _ (2,3-二羥基丙基）環丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-氟-4-碘苯基 胺基）-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫η比咬_3-基）環丙烧確 醯胺；上述任一化合物之醫藥上可接受之鹽；上述任一化 146640.doc 201100081 合物之多晶形物（例如，參見美國專利申請案第l2/399,848 號）；或其組合；及（b)投與〇S>N-(3,4-二氟_2_(2-氟_4_碘 苯基胺基）-6-甲氧基苯基羥基丙基）環丙m 醯胺、N-(4-(2-氟-4_碘苯基胺基”，、二甲基_6_側氧基_ 1，6-二氫。比咬-3-基）環丙烧續醯胺 上述任一化合物之醫 藥上可接文之鹽、上述任一化合物之多晶形物（例如，參 見美國專利申請案第12/399,848號）或其組合之說明書。 【實施方式】 本發明之新穎特徵詳細闡釋於隨附申請專利範圍中。下 料細說明闡述利用本發明原理之例示性實施例，參照該 詳細說明及附圖將會更好地瞭解本發明之特徵及優點。 某些定義 〇本，所用術語「個體」（「subject」或）涵 -甫礼動物及非哺乳動物。所有個體均應理解為不需要醫 員⑽如，醫師、護士、護理員、安寧院護工)之監 I。哺乳動物之實例包括（但不限於）任何哺乳動物綱成 貝：人類、非人靈長類(例如黑龍、及其他猿類及猴 類），農業動物（例如牛、馬、錦羊、山羊、豬）；家畜（例 :兔、狗及貓)；實驗動物，包括齧齒動物(例如大鼠、小 鼠及天竺鼠)及諸如此類。非哺乳動物之實例包括(但不限 於)鳥、魚及諸如此類。在本文提供之方法及組合物的— 個貫施例中，哺乳動物係人類。 術語「治療j (「treat

J treating」或「treatment」 /、法等效形式意指減緩或停止病症發展、引起病癌 146640.doc -12- 201100081 消退、改善病症之症狀、阻止額外症狀之發生或出現、改 σ及/或預防症狀之主要病因、或其組合。該術語進一步 包括達成預防性益處《對於預防性益處而言，向具有發生 特定病症的風險、易發生特定病症之個體、或向報告具有 病症之一或多種生理症狀的個體投與本文所揭示化合物或 .組合物。 本文所用術語「有效量」、「治療有效量」或「醫藥有 效量」係指足以治療病症之試劑或化合物的量。在一些實 Ο 把例中，結果為病症跡象、症狀或病因之降低及/或緩 解、或生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，治療用 「有效量」係在臨床上顯著減輕病症所需包含本文所揭示 化合物的組合物之量。使用任一適宜技術（例如劑量累增 研究）確定任一個別情形下之適當「有效」量。 本文所用術語「醫藥上可接受」係指不會消除本文所述 化合物之生物活性或性質且相對無毒性之材料（例如，載 0 冑或稀釋劑）（亦即’在將該材料投與個體後不會導致不期 望生物效應或不以有害方式與包含其之組合物的任何組份 相互作用）。 本文所用術語「增生性病症」係指細胞群體之生長過度 且與周圍細胞之生長不同步的病症。在某些情況下增2 性病症導致腫瘤之形成。在一些實施例中，腫瘤係良性、 惡化前或惡性腫瘤。在一些實施例中，增生性病症係胰腺 癌。在一些實施例中，增生性病症係胰腺之惡化前生長。 本文所用術語「選擇性」意指在—個群體中之發生頻率 146640.doc •13- 201100081 傾向於高於另一群體。 胰腺細胞之增生性病症 在某些實施例巾’本文揭示—種治療增生性病症之方 在一實鈀例中，增生性病症係複數個胰腺細胞之增 法 生性病症。在-些實施例中，增生性病症係腫瘤。在一些 實施例中’增生性病症係良性的。在_些實施财，增生 性病症係惡性的。在一些實施例中，增生性病症係胰腺 癌°在-些實施财，增純病症係癌變前病症。 本文所用片語「複數個胰腺細胞之增生性病症」包括 (但不限於)胰腺之增生、化生及發育不良。該片語亦包括 黏液囊腺瘤、導管内乳頭狀腫瘤、漿液囊腺瘤、乳頭狀囊 性腫瘤、伴有發育不良之黏液囊性腫瘤、伴有發育不良之 導管内乳頭狀黏液腫瘤及假乳頭狀實體瘤。 在某些情況下，糖尿病或胰腺炎易使個體發生複數個胰 腺細胞之增生性病症。在某些情況下，由於個體患有選自 由遺傳性非息肉性結腸直腸癌（HNpcc)及家族性腺瘤性息 肉病（FAP)組成之群之遺傳性症候群，故發生複數個胰腺 細胞之增生性病症的風險增加。在某些情況下由於個體 具有選自由MSH2、MSH6、MLH1及APC組成之群之基因 犬變故發生複數個胰腺細胞之增生性病症的風險增加。 胰腺 胰腺位於上腹部（在腹膜後腔中），其係消化系統及内分 泌系統之雙功能腺體。在某些情況下，胰腺起内分泌腺功 能（例如，產生若干種重要激素）。在某些情況下，胰腺起 146640.doc •14· 201100081 外分泌腺功能（例如，分泌流至小腸之含消化酶流體）。 敗腺癌 在美國，胰腺癌係第四大癌症死亡病因（次於肺癌、結 腸癌及乳癌）’佔所有癌症相關死亡之6%。2008年，美國 估計已診斷出37,680例胰腺癌新病例，其中34,290例死 亡。在50歲後該疾病之發病率線性升高，其中唯一決定性 的風險因素係是否吸煙（吸煙者發生該疾病之可能性比不 吸煙者咼四倍）。侵襲性胰腺癌幾乎全是致命的。所有患 © 者之總存活時間中值係4至6個月。相對1年存活率係 24% ;總5年存活率小於5〇/〇。 胰腺癌在其早期無症狀且經常保持潛伏幾個月（少於三 分之一之患者在症狀發作後2個月内確診）。在某些情況 下’延遲診斷導致癌性細胞（部分或完全）轉移至肝或淋巴 結0 目前，手術（切除胰腺）係胰腺癌之主要且唯一治癒性療 法。然而’在診斷時僅有15_25%的患者可切除腫瘤且實施 手術之似者中僅i 〇_2()%存活兩年以上。一旦腫瘤發生浸潤 並感染其他組織，則不能再進行手術。 理想f ’騰腺癌之有效治療應⑴首先且隨後控制原發性 腫瘤貝量’及（u)治療轉移性腫瘤細胞。化學預防（投與諸 如樂物、生物製品、營養素及諸如此類等試劑)可減緩癌 發生之進程、逆轉或抑制癌發生，藉此降低發生侵襲性或 臨床上顯著疾病之風險。 在某些實施例中’本文揭示一種治療胰腺癌之方法。本 146640.doc -15- 201100081 文所用「騰腺癌」包括多種形式的胰腺癌。在一些實施例 中’姨腺癌係轉移性騰腺癌。在—些實施例中，胰腺癌係 癌、肉瘤、癌症或其組合。在一些實施例中，欲治療之胰 腺癌包括散發性及遺傳性胰腺癌。在一些實施例中，胰腺 癌係導管細胞癌、腺泡細胞癌、乳頭狀黏液癌、印戒細胞 癌、腺鱗狀癌、未分化癌、黏液癌、巨細胞癌、小細胞 癌、囊腫癌、漿液性囊腫癌、黏液性囊腫癌、未分類之胰 腺癌、胰腺母細胞瘤或其組合。 在一些實施例中’需要治療胰腺癌之個體的年齡為3〇歲 或30歲以上。在一些實施例中，需要治療胰腺癌之個體的 年齡小於3G歲。在—些實施例中’需要治療胰腺癌之個體 的年齡為50歲或5〇歲以上。在一些實施例中，需要治療騰 腺癌之個體的年齡小於5G歲。在_些實施例中，需要治療 姨腺癌之個體的年齡為7〇歲或7〇歲以上。在一些實施例 中，需要治療月夷腺癌之個體的年齡小於7〇歲。 在一實施例中，需要治療胰腺癌之個體表現為胰腺之 侷限眭腫瘤。在一些實施例中’需要治療胰腺癌之個體之 區域性淋巴結活檢表現為陰性— 療姨腺癌之個體之區域性淋巴結活録現為j性^ = J中而要冶療胰腺癌之個體表現為淋巴結陰性胰腺 腫瘤（例如’淋巴結陰性）。在—些實施例中，需要治療騰 “之個體表現為淋巴結陽性腫瘤(例如，淋巴結陽性)。 一實把例中，需要治療胰腺癌之個體中的胰腺癌已 轉移至體内之其他位置。在一些實施例中，胰腺癌已轉移 146640.doc -16- 201100081 至選自由以下組成之群之位置：淋巴結、胃、膽管、肝、 骨、卵巢、腹膜及腦。 在-些實施例中，使用任一適宜方法鑑別及/或分類騰 腺腫瘤、癌性胰腺細胞或癌變前胰腺細胞。 在一些實施例中’藉由組織樣品(例如，活檢樣品)之植 織學分型或分級鑑別癌細胞或癌變前細胞。在一些實施例 中，經由使用適當分子標印雜ai古， 己別癌細胞或癌變前細胞。 在一些實施例中，根據撰白士，、，_^ Ο ο 選自由以下組成之群之特徵對需 要治療騰腺癌之個體中的臆臉、序、任 刃溉脲癌進行分類：轉移性、侷限 期、擴散期、不能切除性、可切除性、局部晚期、侷限 性、區域性、局部區域性、局部晚期、遠端性、多中心 性、雙側性、同側性、對側性、聋 Γ新沴斷性、復發性及不能 手術性。 在-些實施例中’根據美國癌症聯合委員會(—η

Joint Committee on Cancer) (AJCC) τνμ分類系統對需要 治療腹腺癌之個體中的臆腺滤沧、 τ幻厥脲癌進仃分期，其中將腫瘤（τ) 指定為Τχ、ΤΙ、Τ2、Τ3、Τ4期.曰甘山必 ，月’且其中將區域淋巴結（Ν) 指定為NX、Ν0、Ν1期；且盆验、去 中將遠距離轉移（M)指定為 MX、M0或Μ1期。在一此眚始也丨士 二貫施例中，將需要治療胰腺癌之 個體中的胰腺癌分為〇 ' I、ΙΑ、τη ττ ΪΒ、II ' ΙΙΑ ' ΙΙΒ、III及 IV期胰腺癌。在一些實施例中 將而要治療騰腺癌之個體 中的胰腺癌分為GX級（例如，不可評定之等級）、i級、2 級、3級或4級。 在-些實施例中’胰腺癌包括直徑小於或等於約之公分 146640.doc 17 201100081 之腫瘤。在一些實施例中’胰腺癌包括直徑為約2公分至 約5公分之腫瘤。在一些實施例中，胰腺癌包括直徑大於 或等於約2公分之腫瘤。在一些實施例中，胰腺癌包括直 徑大於5公分之腫瘤。 在一些實施例中，藉由顯微外觀對胰腺癌進行分類。在 一些實施例中，將胰腺癌分類為：高分化、中分化、低分 化或未分化。在一些實施例中，根據有絲分裂計數（例 如，細胞分裂之量）或核多形性（例如，細胞中之變化）藉由 顯微外觀對胰腺癌進行分類。在一些實施例中，藉由與壞 死面積（例如，死亡或變性細胞之面積）相關之顯微外觀對 騰腺癌進行分類。 在些實施例中，將胰腺癌細胞分類為具有異常核型、 具有異常染色體數、或有一或多條染色體外觀異常者。在 二只靶例中，將胰腺癌細胞分類為非整倍體、三倍體、 :倍體或倍數性可變者。在—些實施例中，將胰腺癌細胞 刀類為具有染色體易位、或整個染色體缺失或複製、或染 色體之一部分區域性缺失、複製或擴增者。 在-些實施例中，藉由DNA細胞計量術、流式細胞計量 術或圖像細胞計量術評價欲治療之騰腺癌。在—些實施例 將右人，ΠΤ療之胰腺癌分型為有1〇%、2〇%、3〇%、、 〇/〇 60%、70%、8〇%或9〇%的細胞處於細胞分裂之合成 期中（例如，在細胞分裂之8期中）。在一些實施例中，將 H療之胰腺癌分型為具有低s期份數者或高s期份數者。 考突生姨腺癌之傾向 146640.doc 201100081 在一些實施例中，對需要治療胰腺癌之個體進行分型以 鑑別p53、Rb、myc或ras中之家族性或自發突變。在一些 實施例中，需要治療胰腺癌之個體在選自由以下組成之群 之基因中具有突變：K-Ras、p53、BRCA2、pl6 • (CDKN2A)、MADH4 (DPC4)、STK11、MSH2、MSH6、 . MLH1 及 APC。 在一些實施例中，需要治療胰腺癌之個體表現為選自由 以下組成之群之生長因子表現程度升高：EGF、TGF α、 Ο TGF β 1-3、aFGF、及bTGF。在一些實施例中，需要治療 胰腺癌之個體表現為CEA(癌胚抗原）之血液含量升高。在 一些實施例中，需要治療胰腺癌之個體表現為腫瘤標記碳 水化合物抗原19-9 (CA 19-9)的血液含量升高或細胞表現 增強。

MEK 在某些情況下，複數個胰腺細胞之增生性病症部分或完 全係由致癌Ras信號傳導及其對週期素激酶抑制劑（例如 ❹p27kipl)之效應造成。 在某些情況下，Ras係信號轉導蛋白。在某些情況下， 。 藉由結合鳥苷核苷酸、GTP(鳥苷三磷酸）或GDP(鳥苷二磷 酸）來活化Ras。 在某些情況下，Ras之活化會引起絲胺酸/蘇胺酸激酶級 聯之活化。在某些情況下，經活化Ras會活化Raf蛋白。在 某些情況下，經活化Raf蛋白會活化「MEK1」及 「MEK2」。 146640.doc -19- 201100081 MEK1及MEK2係雙重功能絲胺酸/蘇胺酸及酪胺酸蛋白 激酶，其在某些情況下活化MAPK。在某些情況下，用促 細胞分裂劑活化MAP激酶似乎可誘導細胞增生。在某些情 況下，MAPK之組成型活化會誘導細胞轉化。在某些情況 下’阻斷下游Ras信號傳導（如藉由使用顯性陰性Raf_ 1蛋白 來阻斷）可抑制自細胞表面受體誘導或自致癌Ras突變體誘 導的有絲分裂。 在某些情況下，抑制Raf-MEK-ERK信號傳導途徑會因誘 導表現p27而引起胰腺癌細胞週期停滯。 0 使用方法 在某些實施例中，本文揭示一種治療增生性病症之方 法’其包含向有此需要之個體投與（S)_N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_6_甲氧基苯基）二羥基丙基）環丙 烧-1-項酿胺、N-(4-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1,5-二甲基-6-側 氧基-1,6-二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯胺、上述任一化合物 之醫藥上可接受之鹽、上述任一化合物之多晶形物（例 如’參見美國專利申請案第12/399,848號）、或其組合。在 I) 二實施例中’增生性病症係騰腺癌。在一些實施例中， 胰腺癌係轉移性胰腺癌。在一些實施例中，增生性病症係 騰腺之惡化前生長。 在一些實施例中，有效量之（5>N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）·6_甲氧基苯基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽或N_(4_(2_氟_4_碘苯基胺 基）-1,5-一甲基_6-側氧基-丨，…二氫D比啶_3_基）環丙烷磺醯 146640.doc -20- 201100081 胺或其醫藥上可接受之鹽對正常細胞無顯著細胞毒性β若 投與治療有效量並不誘導10%以上之正常細胞發生細胞凋 亡，則治療有效量對正常細胞無顯著細胞毒性。若投與治 療有效重並不誘導1 〇%以上之正常細胞發生細胞死亡，則 治療有效量不顯著影響正常細胞之存活性。 在一些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體，會選擇性誘導或活化胰腺癌細胞之細胞死亡。在一 Ο

些實施例中，向有此需要之個體投與會選擇性誘導或活化 胰腺癌細胞之細胞死亡。在一些實施例中，使細胞與本文 所述化合物接觸會選擇性誘導受胰腺細胞增生性病症影響 的-或多個細胞發生細胞死亡。在—些實施例中，投與會 選擇性誘導受騰腺細胞增生性病症影響的_或多個細胞發 生細胞死亡。 在-些實施例中，本文所述化合物調節分子標乾之活 性。在-些實施例令，調節係指刺激或抑制分子標靶之活 性。在-些實施例中’若本發明化合物對分他的刺激 或抑制使其活性相對於僅該化合物*存在之相同條件下續 分子標㈣活性變化至少跳，則本發明化合物可調節分 子標乾之活性。在-些實施例中，若本文所述化合物對分 子標乾的刺激或抑制使其活性相對於僅該化合物不存在之 相同條件下該分子科的活性變化至少25%m、 至少2倍 '至少5倍、至少10倍、至少2〇倍至少5〇倍、。至 少⑽倍，則本文所述化合物可調節分子標乾之活性。在 -些實施例中’藉由任一可重現方式量測分子標乾之活 146640.doc 21 201100081 性。在一些實施例中，在活體外或活體内量測分子標靶之 活性。舉例而言，藉由酶活性分析或DNA結合分析在活體 外量測分子標靶之活性，或藉由分析報導基因之表現在活 體内量測分子標靶之活性。 在些實施例中’若添加本文所述化合物對分子標把的 刺激或抑制使其活性比該分子標靶在僅缺少本文所揭示化 合物之相同條件下的活性變化1〇%以下，則該化合物並不 顯著調節分子標把之活性。 在一些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體會導致細胞死亡。在一些實施例中，細胞死亡係由細 所致在一些實施例中，細胞死亡會導致群體中之 、田胞數降低至少1G%。在—些實施例中，細胞死亡意指細 胞數降低至少2G% ;在_些實施例中，降低至少別％ ;在 一貫施例中，降低至少4〇0/。；在一些實施例中，降低至 少50 /〇，在—些實施例中，降低至少750/〇。 在二實軛例中，藉由任一可重現方式量測群體中之細 胞數在些實施例中，藉由螢光活化細胞分選⑽⑶量 則群體中之細胞數。在—些實施例中，藉由免疫螢光顯微 術里測群體中之細胞數。在—些實施例中，藉由光學顯微 術量測群體中之細胞數。 實施例中，所比較之群體係細胞群體。在 •一 ^ -I思江ιπ p霣乃匕外-月豆 “ 施例中，（5·)_Ν·ί3 4 _ 备 〇 β # ^ (3,4-—鼠·2_(2_貺-4-碘苯基胺基）-6-曱氧, 2基）-1-(2,3_二羥基丙基）環丙烷_1·磺醯胺或其醫藥上可 又现或Ν-(4-(2-氟_4_峨苯基胺基”，卜二甲基_6-侧氧遵 146640.doc -22- 201100081

1，6-二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽 選擇性作用於癌細胞或癌變前細胞，但不作用於正常細 胞。在-些實施例中，本文所述化合物選擇性作用於調節 一個分子㈣，而不顯著調節另—分子標乾。在—些實施 例中，本發明提供一種選擇性抑制酶（例如激酶）活性的方 法。在-些實施例中，若事件在群體A中之發生頻率比在 群體B中大兩倍以上，則該事件選擇性地在群體A而非群 體B中發生。在-些實施例中，若在群體A中之發生頻率 大五倍以上，則事件選擇性發生。在一些實施例中，若在 群體A中之發生頻率大十倍以上則事件選擇性發生；在 一些實施例中，若在群體A中之發生頻率比群體B中大％ 倍以上，則事件選擇性發生；在—些實施例中，若大⑽ 倍以上，則事件選擇性發生；且在一些實施例中，若大 1000倍以上，則事件選擇性發生。舉例而言’若細胞死亡 在癌症細胞中之發生頻率比在正常細胞中之發生頻率大兩 倍以上，則可稱細胞死亡在癌症細胞中選擇性發生。 在一些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體可使腫瘤尺寸減小（亦即，「腫瘤消退」）。在一些實 施例中’在治錢，腫瘤尺寸相對於其在治療之前之尺寸 減丨、5 /〇或更夕，在一些實施例中腫瘤尺寸減小1 〇%或更 多，在一些實施例中，減小2〇%或更多；在一些實施例 中，減小30%或更多；在一些實施例中，減小4〇%或更 多；在一些實施例中，減小5〇%或更多；且在一些實施例 中，減小75%以上或更多。在一些實施例中，藉由任一可 146640.doc •23- 201100081 尺寸。在—些實施例中，將腫瘤 重現之量测方式量測腫瘤 尺寸里測為腫瘤之直徑。 實轭例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體可減小腫瘤體積。在—些實施例中，在治療後，腫瘤 體積相對於其在治療之前之尺寸減小5%或更多；在一些 實施例中’腫瘤體積減小⑽或更多；在—些實施例中， 減小20/〇或更多；在一些實施例中，減小鳩或更多；在 一些實施例中，減小4G%或更多；在—些實施例中，減小 5〇%或更乡；且在一些實施例中，減小75%以上或更多。 在-些實施例中’以任—適宜方式量測腫瘤體積。 在-些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 ，減小腫瘤數量。在一些實施例中，在治療後，腫瘤 數量相對於治療之前之數量減小5%或更多；在一些實施 例中，腫瘤數量減小跳或更多；在—些實施例中，減小 減小30%或更多；在一些 —些實施例中，減小50〇/〇 20°/〇或更多；在一些實施例中， 實施例中’減小40%或更多；在 或更多；且在一些實施例中’減小75%以上。#由任一可 重現之量測方式量測腫瘤數量。在一些實施例中，藉由計 數肉眼可見之腫瘤或計數以指定放大倍數可見之腫瘤來量 測腫瘤數量。在一些實施例中，指定放大倍數係2χ、3χ、 4χ、5χ、ι〇χ或 5〇χ 〇 在一些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體可降低遠離原發性腫瘤位點之其他組織或器官中的轉 移損傷之數量。在一些實施例中，在治療後，轉移損傷之 146640.doc -24- 201100081 數量相對於治療之前之數量減小5%或更多. 例中，轉移損傷之數量減小10%或更多；在在—些實施 中，減小2G%M多；在—些實施财，f七 多；在一些實施例中，減小4〇%或更多；在一肽 4尺 中，減小50%或更多；且在—些實施例中，些實施例 减小75%以 上。藉由任-可重現之量測方式量測轉移損傷之數、 Ο ο -些實施例中，藉由計數肉眼可見之轉移損傷或計 定放大倍數可見之轉移損傷來量測轉移損傷之數量。a 些實施例中，指定放大倍數係2x、3x、 在一 50x〇 X、5x、U)x 或 在一些實施例中，將本文所揭示化合物投與有 個體可相對於僅服㈣劑之群體增加經治療個體 = 平均存活時H些實施射，平均存活時間1、 以上；在-些實施例中，增加60天以上.在：天 二一一些實施例二 ^由任-可重現方式量測群體之平均存活時間的增 :平均/實施例中’例如，藉由計算在起始治療後群體 之^均存料間來㈣㈣之平均存叫間的增加 二樣中，例如’藉由計算在完成第—輪治療後群體之平 句存活時間來量測群體之平均存活時間的增加。 個==中’將本文所揭示化合物投與有此需要之 的平均存活時之群體增加經治療個體之群體 J廿/古Bf間0在一此實施例中 天以上；A 点 曰 在—些實施例中，增加6〇天以上；在—些實 一貝〗τ千均存活時間增加30 施例 146640.doc -25- 201100081 中，增加90天以上；且在—些實 上。藉由任一可重 ““20天以 ,._ ]群體之平均存活時間的增 加。在一些實施例中，例如， 起f疼你τ 日由彳算在利用活性化合物 間的增加。在另-態樣中，例如；之平均存活時 人^ 藉由計算在利用活性化 a物完成第一輪治療後群體 平均存活時間的增加。Η存叫間來量測群體之 在二實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體可相對於僅服用載劑之蔴 戰狀㈣降低經治療個體之群體的 2亡率。在-些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此 而要之個體可相對於未經治療群體降低經治療個體之群體 的死亡率。在-些實施例中，將本文所揭示化合物投盘有 此需要之個體可相對於接受非以下藥物單一治療的群體降 低治療個體之群體的死亡率：⑻·Ν_(3,4_二氣_2_(2_氣4 峨苯基胺基）-6-甲氧基苯基）小(2,3_二經基丙基）環丙烧」 續醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或N_(4_(2_氣冰峨苯基胺 基一甲基-6-側氧基_1，6_二氫D比咬_3_基）環丙炫石黃醯 胺或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中’死亡率降低 2%以上；在一些實施例中，降低5%以上；在一些實施例 中，降低ίο%以上；且在一些實施例中，降低25%以上。 在一些實施例中，藉由任一可重現方式量測經治療個體之 群體的死亡率之降低。在一些實施例中，藉由計算在利用 活性化合物起始治療後群體之疾病相關死亡的平均數/單 匕死亡率的降低。在再一態樣中，藉由 146640.doc -26- 201100081 Ί*算在矛J用活f生化合物完成第一輪治療後群體之疾病相關 死亡的平均數/單位時間來量測群體之死亡率的降低。 在二實施你j中’冑本文所揭示化合物投與有此需要之 個體可降低腫瘤生長速率。在一些實施例中，在治療後， 腫瘤生長速率相對於治療之前之速率降低至少5% ;在一 些實施例中，腫瘤生長速率降低至少10% ;在-些實施例 中，降低至少2〇%;在一些實施例中，降低至少3〇%;在 Ο 〇 -些實施例中’降低至少4〇%;在一些實施例中降低至

少50% ;且在一此杳# ΛA 二實施例中’降低至少7S%。藉由任一可 重現之量測方式量消丨睡，齒& 1 、彳腫瘤生長逮率。在一些實施例中，根 據腫瘤直徑變化/單位時間來量測腫瘤生長速率。 在-些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體可降低腫瘤再生。在一些實施例中，在治療後，腫瘤 再生小於5% ;在—此杳么丨rK t 在些貫施例中，腫瘤再生小於10%;在一 些實施例中，小於20% ;在一此 二貫施例中，小於30% ;在 一些實施例中，小於40% . Λ 於4〇/〇 ’在—些貫施例中，小於50% ; 施例中，小於75%。藉由任—可重 式買測腫瘤再生。在一些實施例中，例如，藉由在先前治 療使腫瘤縮顿量⑽瘤直徑之增加來量㈣瘤再生 一些實施例中，若在停止治椿饴 隹1仏°廢後腫瘤不再出現，則表明腫 瘤再生降低。 况钔衣明腫 在-些實施例中，將本文所揭示化合物 個體可降低細胞增生速率。在—此 :、而之 二1她例中，在治痗德， 細胞增生速率減小至少5%;在— 在…療後 二貝死例中，減小至少 146640.doc •27· 201100081 ίο% ;在一些實施例中，減小至少20% .丄 。，在—些實施例 中，減小至少30% ;在一些實施例中，、、出， T 我小至少40% ;在 一些實施例中，減小至少5〇% ;且在一此謇 二耳苑例中，減小 至少75%。藉由任一可重現之量測方式番、a, J乃式里測細胞增生速 率。在一些實施例中’藉由量測組織樣 永宁之分裂細胞的 數量/單位時間來量測細胞增生速率。 在一些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體可減小增生細胞之比例。在一此眚尬〜上 一貝死例中，在治療 後，增生細胞之比例減小至少5% ;在一此杳 ^ ·=貫施例中，減 小至少10% ;在一些實施例中，減小至少2〇%;在一些實 施例中，減小至少30〇/〇 ;在一些實施例中減小至少 40。/。·，在一些實施例中’減小至少50% ;且在一些實施例 中，減小至少75%。藉由任一可重現之量測方式量測增生 細胞之比例。在一些實施例中，藉由相對於組織樣品中非 分裂細胞之數量定量組織樣品中分裂細胞的數量來量測增 生細胞之比例。在一些實施例中，增生細胞之比例等效於 有絲分裂指數。 在一些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體可減小細胞增生之區域或區的尺寸。在·—此實施例 中，在治療後’細胞增生之區域或區的尺寸相對於其在治 療之前之尺寸減小至少5°/。；在一些實施例中，減小至少 10% ;在一些實施例中，減小至少20% ;在一些實施例 中，減小至少30% ;在一些實施例中，減小至少4〇% ;在 一些實施例中，減小至少50% ;且在一些實施例中，減小 146640.doc -28- 201100081 至少75%。藉ά 乂 ^ ^ ^ 一可重現之量測方式量測細胞增生之區 θ 在—二實％例中，將細胞增生之區域或區 的尺寸里測為細胞增生 曰生之&域或區的直徑或寬度。 在些實施例中，將太令# 4a - 將本文所揭不化合物投與有此需要之 個體可減小具有里杳 &伽,, 異常外觀或形態之細胞的數量或比例。在 一些實施例中，尤、、Λ、成& 療後’具有異常形態之細胞的數量相 對於其在治療之前之數量減小f㈣ Ο ο 中’減小至少10% ;在一些實施例中，減小至少纖；在 -些實施例中，減小至少30%;在一些實施例中，減小至 少40%;在-些實施例中，減小至少5〇%;且在一些實施 例中減】至》75%。藉由任—可重現之量測方式量測異 常細胞外觀或形態。在—些實施例中，藉由顯微術（例 如使用隹丨置式組織培養顯微鏡）量測異常細胞形態。在 一些實施例中，異常細胞形態呈核多形性形式。 在一些實施例中，將本文所揭示化合物投與有此需要之 個體可產生以下事件中之―或多I:積累處於細胞週期之 G1及/或S期的細胞 '經由癌細胞而非正常細胞發生細胞死 亡而表現細胞毒性、在動物中產生治療指數至少為2之抗 腫瘤活性。本文所用「治療指數」係最大耐受劑量除以有 效劑量。 在一些實施例令，投與本文所揭示化合物及/或組合物 以裂解細胞、抑制細胞生長或殺死細胞。在一些實施例 中，該細胞係癌細胞。在一些實施例中，該細胞係腦、乳 房、肺、卵巢、胰腺、前列腺、腎臟或結腸直腸癌細胞。 146640.doc 29· 201100081 在-些實施例中，投與本文所揭示化合物及/或組合 物，以抑制標乾細胞之生長。在—些實施例中相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長速率，可 抑制標靶細胞的生長約1%。在—些實施例中，相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長逮率可 抑制標把細胞的生長約2%。在—些實施例中相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長速率，可 抑制標乾細胞的生長約3%。在—些實施例中，相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長速率，可 抑制標靶細胞的生長約4%。在—些實施例中，相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長速率，可 抑制標靶細胞的生長約5%。在一些實施例中，相對於在 投與本文所揭不化合物及/或組合物之前的生長速率可 抑制標靶細胞的生長約10%。在一些實施例中，相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長速率，可 抑制標把細胞的生長約20%。在一些實施例中，相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長速率，'可 抑制標把細胞的生長約25%。在一些實施例中，相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長速率，'可 抑制標托細胞的生長約30%。在一些實施例中，相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長速率，'可 抑制標拓細胞的生長約40%。在一些實施例中，相對於在 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前的生長速率，'可 抑制標把細胞的生長約50%。在一些實施例中相對於在 146640.doc •30· 201100081 Ο 投與本文所揭示化合物及/或 抑制標靶細胞的生長約60%。 投與本文所揭示化合物及/或 抑制標靶細胞的生長約70%。 投與本文所揭示化合物及/或 抑制標靶細胞的生長約75%。 投與本文所揭示化合物及/或 抑制標靶細胞的生長約80%。 投與本文所揭示化合物及/或 抑制標靶細胞的生長約90%。 投與本文所揭示化合物及/或 抑制標乾細胞的生長約100% 組合物之前的生長迷率，可 在—些實施例中’相對於在 組合物之前的生長迷率，可 在—些實施财，相對於在 組合物之前的生長速率，可 在些實施例中，相對於在 組合物之前的生長速率可 在一些實施例中，相對於在 組合物之前的生長速率可 在一些實施例中，相對於在 組合物之前的生長速率，可 。在一些實施例中，標靶細 胞係異常增生性（亦即，瘤形成性）胰腺細胞。 在一些實施例中，投與本文所揭示化合物及/或組合 物，以裂解標靶細胞。在一些實施例中，投與本文所揭示

化合物及/或組合物，以裂解複數個標靶細胞。在一些實 施例中，裂解1 %標靶細胞。在—些實施例中，裂解2%標 靶細胞。在一些實施例中，裂解3%標靶細胞。在一些實 施例中，裂解4%標靶細胞。在—些實施例中，裂解5%標 靶細胞。在一些實施例中，裂解1〇%標靶細胞。在一些實 施例中，裂解20%標靶細胞。在—些實施例中，裂解25〇/〇 標靶細胞。在一些實施例中，裂解3〇%標靶細胞。在一些 貫施例中’裂解40%標乾細胞。在一些實施例中，裂解 5 0%標靶細胞。在一些實施例中，裂解6〇%標靶細胞。在 146640.doc -31 - 201100081 一些實施例中，裂解70%標靶細胞。在一些實施例中，裂 解75%標靶細胞。在一些實施例中，裂解80%標靶細胞。 在一些實施例中，裂解90%標靶細胞。在一些實施例中， 裂解100%標靶細胞。在一些實施例中，基本上裂解所有 標靶細胞。在一些實施例中，標靶細胞係異常增生性（亦 即，瘤形成性）胰腺細胞。 在一些實施例中，投與本文所揭示化合物及/或組合物 以殺死標靶細胞。在一些實施例中，投與本文所揭示化合 物及/或組合物以殺死複數個標靶細胞。在一些實施例 中，殺死1 %標把細胞。在一些實施例中，殺死2%標把細 胞。在一些實施例中，殺死3 %標起細胞。在一些實施例 中，殺死4%標乾細胞。在一些實施例中，殺死5°/。標把細 胞。在一些實施例中，殺死1 〇%標靶細胞。在一些實施例 中，殺死20%標靶細胞。在一些實施例中，殺死25%標靶 細胞。在一些實施例中，殺死30%標靶細胞。在一些實施 例中，殺死40%標靶細胞。在一些實施例中，殺死50%標 乾細胞。在一些實施例中，殺死60%標把細胞。在一些實 施例中，殺死70%標靶細胞。在一些實施例中，殺死75% 標革巴細胞。在一些實施例中，殺死80%標把細胞。在一些 實施例中，殺死90%標靶細胞。在一些實施例中，殺死 1 00%標靶細胞。在一些實施例中，標靶細胞係異常增生 性（亦即，瘤形成性）胰腺細胞。 在一些實施例中，投與本文所揭示化合物及/或組合物 以減小有此需要之個體中之腫瘤尺寸、抑制腫瘤生長、降 】46640.doc -32- 201100081 低或阻止腫瘤轉移。 在一些實施例中，減小腫瘤之尺寸。在_些實施例中， 將腫瘤之尺寸減小至少丨％。在一些實施例中，將腫瘤之 尺寸減小至少2%。在一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小 至少3%。在一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小至少々％。 在一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小至少5%。在一些實 施例中，將腫瘤之尺寸減小至少1〇%。在一些實施例中， 將腫瘤之尺寸減小至少20%。在一些實施例中，將腫瘤之 Ο 尺寸減小至少25%。在一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小 至少30%。在一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小至少 4〇%。在一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小至少50%。在 一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小至少6〇%。在一些實施 例中’將腫瘤之尺寸減小至少7〇%。在一些實施例中，將 腫瘤之尺寸減小至少75%。在一些實施例中，將腫瘤之尺 寸減小至少80% ^在一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小至 少85%。在一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小至少9〇%。 一 在一些實施例中，將腫瘤之尺寸減小至少95%。 在一些實施例中’抑制腫瘤生長。在一些實施例中，相 對於投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速 率’將腫瘤生長抑制至少1%。在一些實施例中，相對於 才又與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速率，將 腫瘤生長抑制至少2%。在一些實施例中，相對於投與本 文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速率，將腫瘤生 長抑制至少3%。在一些實施例中，相對於投與本文所揭 146640.doc -33· 201100081 示化合物及/或組合物之前之生長速率，將腫瘤生長抑制 至少4%。在一些實施例中，相對於投與本文所揭示化合 物及/或組合物之前之生長速率，將腫瘤生長抑制至少 5%。在一些實施例中’相對於投與本文所揭示化合物及/ 或組合物之前之生長速率，將腫瘤生長抑制至少6%。在 一些實施例中，相對於投與本文所揭示化合物及/或組合 物之前之生長速率’將腫瘤生長抑制至少1 〇%。在一些實 施例中’相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物之前 之生長速率’將腫瘤生長抑制至少20%。在一些實施例 中，相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生 長速率’將腫瘤生長抑制至少30%。在一些實施例中，相 對於投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速 率，將腫瘤生長抑制至少40%。在一些實施例中，相對於 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速率，將 腫瘤生長抑制至少5〇%。在一些實施例中，相對於投與本 文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速率，將腫瘤生 長抑制至少60%。在一些實施例中，相對於投與本文所揭 不化合物及/或組合物之前之生長速率，將腫瘤生長抑制 至少70%。在—些實施例中，相對於投與本文所揭示化合 物及/或組合物之前之生長速率，將腫瘤生長抑制至少 75%。在—些實施例中，相對於投與本文所揭示化合物及/ 或組合物之前之生長速率，將腫瘤生長抑制至少80%。在 一些實施例中，相對於投與本文所揭示化合物及/或組合 物之^之生長速率，將腫瘤生長抑制至少90°/。。在一些實 146640.doc -34- 201100081 施例中’相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物之前 之生長速率，將腫瘤生長抑制至少95%。在一些實施例 中’相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生 長速率’將腫瘤生長抑制至少99%。 在一些實施例中，抑制轉移。在一些實施例中，相對於 才又與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速率將 轉移抑制至少1%。在一些實施例中，相對於投與本文所 揭示化合物及/或組合物之前之生長速率，將轉移抑制至 〇 少2°/〇。在一些實施例中，相對於投與本文所揭示化合物 及/或組合物之前之生長速率，將轉移抑制至少3%。在一 些實施例中，相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物 之前之生長速率，將轉移抑制至少4%。在一些實施例 中，相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生 長速率，將轉移抑制至少5%。在一些實施例中，相對於 才又與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速率，將 ❹轉移抑制至少6%。在-些實施例中’相對於投與本文所 揭示化合物及/或組合物之前之生長速率，將轉移抑制至 > 10%。在一些實施例中，相對於投與本文所揭示化合物 及/或组合物之前之生長速率，將轉移抑制至少2〇%。在一 一實施例中，相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物 之前之生長迷率，將轉移抑制至少3〇%。在一些實施例 中，相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生 長速率，將轉移抑制至少4〇%。在一些實施例中，相對於 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速率，將 146640.doc •35· 201100081 轉移抑制至少50%。在一些實施例中，相對於投與本文所 揭不化合物及/或組合物之前之生長速率將轉移抑制至 y 6〇 /。在些貫細例中，相對於投與本文所揭示化合物 及/或組合物之前之生長速率，將轉移抑制至少7〇%。在一 些實施例中，相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物 之刖之生長速率，將轉移抑制至少75%。在一些實施例 中，相對於投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生 長速率，將轉移抑制至少8〇%。在一些實施例中，相對於 投與本文所揭示化合物及/或組合物之前之生長速率將 轉移抑制至少90%。在一些實施例中，相對於投與本文所 揭不化合物及/或組合物之前之生長速率，將轉移抑制至 少95%。在一些實施例中，相對於投與本文所揭示化合物 及/或組合物之前之生長速率，將轉移抑制至少99%。在一 些實施例中，阻止轉移。 醫藥組合物 在某些實施例中，本文揭示一種醫藥組合物，其包含 〇S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_6_甲氧基苯基）_卜 (2,3-一經基丙基）環丙烧-1-續醯胺、1^_(4_(2_氟_4_蛾苯基 胺基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6_二氫吡啶_3_基）環丙烷磺 醯胺、其醫藥鹽或其組合。在一些實施例中，投與該組合 物以治療增生性病症。在一些實施例中’投與該組合物以 治療胰腺癌。在一些實施例中，投與該組合物以治療轉移 性胰腺癌。 在一些實施例中，本文所揭示醫藥組合物包含醫藥上可 146640.doc -36 - 201100081 接受之載劑。在—此f 二貫苑例中，醫藥組合物進—步包含 劑、賦形劑、防腐劑 ，匕a佐 尚劑延遲吸收用試劑、填充劑、黏合 劑、吸附劑、緩衝査，丨 山 友埤釗、朋解劑、及/或增溶劑。

在一些實施例中，sA A 醫樂組σ物進一步包含至少一 上可接受之載劑。镝皆々段# 首樂 適宜之4樂載劑包括惰性稀釋劑或填充 劑、水及/或各種有機溶劑。 、 Ο

在二只施例中，組合物包括填充劑或稀釋劑。在各種 實施例中，填充劑或稀釋_微錢維素、魏微晶纖維 素 '礼糖、甘露醇、可壓縮糖、鱗㈣、硫㈣H 約、石夕酸弼及/或殿粉。在其他實施例中，填充劑或稀釋 劑係微晶纖維素。 在一些實施例中，組合物包括崩解劑。在各種實施例 中，崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉、交聚 維_、曱基纖維素、海藻酸、海藻酸納、殿粉衍生物、膨 潤土及/或矽酸鎂鋁。在一些實施例中，崩解劑係交聯竣 甲基纖維素鈉。 在一些實施例中，組合物包括潤滑劑。在各種實施例 中，潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂酸金屬鹽、滑石粉、硬脂基 富馬酸鈉及/或硬脂酸。在另一實施例中’潤滑劑係硬脂 酸鎖9 在一些實施例中，組合物包括满濕劑或表面活性劑。在 各種實施例中，潤濕劑或表面活性劑係月桂基硫酸鈉、甘 油、山梨醇酐油酸酯、山梨醇針硬脂酸醋、聚氧乙稀化山 梨醇酐月桂酸酯、棕糊酸醋、硬脂酸醋、油酸醋或六油酸 •37- 146640.doc 201100081 酯（hexaolate)、聚氧乙烯硬脂醇及/或山梨醇酐單月桂酸 酯。在一些實施例中，潤濕劑或表面活性劑係月桂基硫酸 納。 亦可添加額外賦形劑（例如，助流劑、矯味劑、及/或著 色劑）。關於額外賦形劑，參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第 5 版，2005 及 / 或 FDA Inactive Ingredient數據庫。 在一些實施例中，組合物包含微晶纖維素。在一些實施 例中，組合物包含交聯羧曱基纖維素鈉。在一些實施例 中’組合物包含月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，組合物 包含硬脂酸鎂。 在一些實施例中’組合物進一步包含選自以下之填充 劑：微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、可壓縮糠、木 糖醇、山梨醇、甘露醇 '預膠凝澱粉 '麥芽糊精、磷酸 妈、奴酸約、殿粉及/或石夕酸在一些實施例中，組合 物進一步包含選自以下之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉、 澱粉羥乙酸鈉、交聚維酮、甲基纖維素、海藻酸、海藻酸 鈉、澱粉衍生物、膨潤土及/或矽酸鎂鋁。在一些實施例 中，組合物進一步包含選自以下之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬 脂酸金屬鹽、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉及/或硬脂酸。在 一些實施例中，組合物進一步包含選自以下之潤濕劑或表 面活性劑：月桂基硫酸鈉、甘油、山梨醇酐油酸酯、山梨 醇酐硬脂酸酯、聚氧乙烯化山梨醇酐月桂酸酯、棕搁酸 酯、硬脂酸酯、油酸酯或六油酸酯、$氧乙烯硬脂醇及/ 146640.doc •38- 201100081 或山梨醇酐單月桂酸酯。 劑型 在一些實施例中’調配本文所揭示組合物用以經口投 與。在一些實施例中，以錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、溶 液、懸浮液、凝膠藥丸（gel cap)、膜衣錠、片齊|或珠粒形 式投與本文所揭示組合物。 在一些實施例中，經由键劑投與本文所揭示組合物。在 一些實施例中，錠劑包含惰性稀釋劑（例如，破酸鈣、碳 酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉）；造粒劑及/或崩解劑（例 如，交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮或澱粉經乙酸鈉）； 填充劑（例如，微晶纖維素、矽化微晶纖維素、預膝凝殿 粉、乳糖、磷酸二鈣或可壓縮糖）；黏合劑（例如，羥丙甲 纖維素、聚維酮（povidone)、澱粉、明膠、聚乙烯_吡洛咬 酮或阿拉伯膠（acacia));表面活性劑（例如，月桂基硫酸 鈉）及/或潤滑劑及/或加工助劑（例如，滑石粉、交聯叛甲 基纖維素鈉、玉米澱粉或海藻酸、硬脂酸鎂、硬脂酸、膠 狀二氧化矽、及/或月桂基硫酸鈉）。在一些實施例中，錠 劑進一步包含甜味劑、矯味劑、著色劑及/或防腐劑。 在一些實施例中，錠劑包含檸檬酸、崩解劑（例如，澱 粉、海藻酸及/或某些複雜的矽酸鹽）、及/或黏合劑（例 如’蔗糖、明膠及/或阿拉伯膠）。 在一些實施例中，錠劑無包衣或具包衣。在某些情況 下，包衣會掩蔽組合物之味道。在某些情況下，包衣會改 良在胃腸道中之崩解及/或吸收。 146640.doc -39- 201100081 在-些實施例中，根據任一適 劑。在一此眘^, Λ 成表備本文所揭不錠 二實把例中’藉由 劑。在一此管1備本文所揭示錠 成錠劑形式來mm4 心式摻和、之後壓縮 施例中，π 化合物納入該劑型。在-些實 ’镥由在適宜機器中壓 粉劑戋顆私、 τ壓縮呈自由流動形式(例如’ 劑及活性成份且視情況與黏合劑 製錠劑。π劑、表面活性劑或分散劑混合來製備經壓 劑在在ΐ貫t例中’根據任—適宜方法製備本文所揭示錠 私丨。些實施例中，藉由濕製粒法製備本文所揭示錠 二些實施例中’作為製粒之-部分，將本文所揭示 二添加至乾燥賦形劑中並加以混合，之後添加黏合劑 洛文’或溶解藥品並以溶液形式添加。在濕製粒技術中， 將面活性劑（若使用）添加至乾燥賦形劑中或添加至黏合 劑溶液中，並將其以溶液形式納入。 一在：些實施例中，經由膠囊投與本文所揭示組合物。在 _中’膠囊係硬膠囊。在__些實施例中，使活性 =If 14固體稀釋劑（例如’碳酸妈、鱗酸飼或高嶺土） 在二實苑例中，膠囊係軟膠囊。在一些實施例 中使活性成伤與水溶性载劑(例如，聚乙二醇)或油性介 質(例如，花生油、液體石蠟或撖欖油)混合。 在-些實施例中，根據任—適宜方法製備本文所揭示膠 囊在㉟實施例中，將本文所揭示化合物溶解於某種材 料（例如，同分子量聚乙二醇之熔融形式）中將其填充於 146640.doc -40· 201100081 硬明膠膠囊殼中，隨後將該硬明膠膠囊殼閉合並密封。在 一些實施例中，將本文所揭示化合物溶解於熔融形式之高 分子量聚乙二醇中。在一些實施例中，將混合物冷卻且隨 後填充於明膠膠囊中。 - 在一些實施例中’組合物係呈膠囊或疑劑形式及/或具 . 有約50 mg至約1000 mg之總重量。在一些實施例中，組合 物係呈膠囊或錠劑形式及/或具有選自由以下組成之群之 總重量：50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 O mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、及/或 500 mg。 在一些實施例中，組合物係呈膠囊或錠劑形式及/或具有 約240 mg之總重量。 在一些實施例中，組合物係呈膠囊或錠劑形式且該劑型 包含約1 mg至約50 mg本文所揭示化合物，含量均勻性之 USP接受值小於約15。

146640.doc 在一些實施例中，以水性懸 -41 . 201100081 酸醋）、或氧化乙婦與長鏈脂肪族醇之縮合產物（例如，十 七伸乙氧基餘蠛醇）、或氧化乙婦與衍生自脂肪酸與己糖 醇之偏酯的縮合產物（例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯” 或氧化乙稀與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏醋的縮合產物 (例如，聚氧乙烯山梨醇奸單油酸醋）。在一些實施例中， 水性懸浮液包含防腐劑。在一些實施例中，水性懸浮液包 含對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。在一些實施 例中’水性懸浮液包含甜味劑。在一些實施例中，水性懸 浮液包含蔗糖、糖精或天冬甜素。 人在一些貫施例中，以油性懸浮液形式投與本文所揭示化 口物。在-些實施例中，藉由將活性成份懸浮於植物油 (例如，化生油、撖欖油、芝麻油或椰子油）或礦物油（例 如’液體石蟻）中來調配油性懸浮液。在一些實施例中， ί'生&浮液包含增稍劑（例如，蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇）。 在一些實施例中，油性懸浮液包含甜味劑（例如，彼等上 文所述者）。在一些實施例中，油性懸浮液包含抗氧化劑 如 丁基化髮基茴香趟或α_生育紛）。 在些實施例中’將本文所揭示組合物調配用於非經腸 主射（例如，經由注射或輸注，包括動脈内、心臟内、真 内十—指腸内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、 e内、靜脈内、玻璃體内、硬膜外及/或皮下）。在一些 貫施例中，，、 .、、、函溶液、懸浮液或乳液形式投與本文所揭 示組合物。 匕 些實施例中’用於非經腸投與之調配物包括活性化 146640.doc • 42- 201100081 合物之水性及/或非水性（油性）無菌注射溶液（其可含有抗 氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及/或可使調配物與既定受者之 血液等滲的4質），及/或可包括料魏/或增㈣之水性 及/或非水性無_浮液。在—些實施例中，用於非經腸 投與之調配物包括適宜穩錢或可增加化合物之溶解度以 允許製備高濃縮溶液的試劑。 在-些實施例中’以水性懸浮液形式投與本文所揭示化 Ο

合物。在-些實施例中，水性料液包含水、林格氏 (Ringer’s)溶液及/或等滲氯化鈉溶液。 在-些實施例中’以水包油微乳液形式投與本文所揭示 化合物’纟中活性成份溶解於油相。在—些實施例中將 本文所揭示化合物溶解於脂肪油（例如，芝麻油）或合成脂 肪酸S曰(例如’油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂質體中。在一 些^施例中，將本文所揭示化合物溶解於大豆油與卵雄脂 之此合物中。在—些實施例中’將油溶液引人水與甘油之 混合物中並進行處理以形成微乳液。 在-些實施例中，以單次濃注注射劑形式投與用於非經 腸投與之調配組合物。在一些實施例中，經由連續靜脈内 遞送裝置（例如，Deltec CADD-PLUSTM 5400型靜脈内幫 浦）技與用於非經腸投與之調配組合物。 在-些實施例中’注射用調配物可以單位劑型存在例 如存於安瓿瓶或存於多劑量容器（添加有防腐劑）中。在一 二實施例中，將注射用調配物以粉劑形 湖_件下，其僅需在即將使用前 146640.doc •43· 201100081 載劑（例如’鹽水或不含致熱原之無菌水）。 在一些實施例中，藉由儲積製劑投與本文所揭示調配 物。在一些實施例中’藉由植入（例如，皮下或肌内）或藉 由肌内注射投與儲積製劑。 在一些實施例中’調配本文所揭示組合物以供局部投 與本文所用局部投與意指施加組合物之方式使化合物不 大量進入血流。在一些實施例中，將本文所揭示組合物施 加至表皮、口腔、耳、眼及/或鼻。 在些貫施例中’將調配用於局部投與之組合物調配為 凝膠、搽劑'洗劑、乳霜、軟膏或膏糊、溶液、懸浮液、 乳液或粉劑。在一些實施例中，以軟膏或乳霜形式投與本 文所揭示組合物。在一些實施例中，以漱口劑形式投與本 文所揭示組合物。在一些實施例中，經由吸入投與本文所 揭示組合物。 牡 送氣溶膠噴霧之方便構件遞送經調配用於經由吸入投與二 組合物。加壓包裝可包含適宜推進劑，例如二氯二氟i 院、三氯氟甲院、二氣四氟乙烧、二氧化碳或其料宜身 體。在加壓氣溶膠情形下，藉由提供閥門以計量量遞送/ 確定劑量單位。或者，對於吸人或吹人投與而言里醫= 劑可採用乾燥粉末組合物形式’例如該化合物與適宜粉; 基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組合物以二: 劑型存在於（例如）膠囊、藥筒、明膠或泡 干I裝中，借且 吸入器或吹入器自其中投與粉末。對於含服或舌下投^ 146640.doc 44- 201100081 言，組合物可採用以習用方式調配之鍵劑、菱形錠劑、香 錠或凝膠之形式。該等組合物可包含存於橋味基質（例如 蔗糠及阿拉伯膠或磺蓍膠）中之活性成份。 在-些實施例中’將本文所揭示組合物調配用於直腸投 與。在-些實施例中，以栓劑形式投與本文所揭示組合 物。在-些實施例中，藉由混合本文所揭示化合物與適宜 無刺激性之賦形劑來製備適於直腸投與之組合物，其於常 溫下為固體但於直腸溫度下為液體且因此可在直腸中融化 Ο ㈣放藥物。在-些實施例中，藉由混合本文所揭示化合 物與可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙 二醇或聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物來製備適於直腸投與 之組合物® 關於製備各種醫藥組合物之方法，參見Remington,s Pharmaceutical Sciences, Mack PubUshing 公司，Ester， Pa. ’ 第 18版（1990)。 ^ 在一些實施例中，於5〇卬瓜下使用美國藥典⑴s.

Pharmacopeia) (USP) Apparatus π利用存於水中之1%月桂 基4酸鈉作為溶解介質，該劑型可在3〇分鐘内釋放至少 60%藥物。在一些實施例中，於5〇 rpmT使用美國藥典 (USP) APparatus Π利用存於水中之1%月桂基硫酸鈉作為 溶解介質，該劑型可在3〇分鐘内釋放約6〇_1〇〇%藥物。在 一些實施例中，於50 rpm下使用美國藥典（usp) Apparatus Π利用存於水中之1%月桂基硫酸鈉作為溶解介質，該劑型 可在30分鐘内釋放約6〇_90%藥物。在一些實施例中於5〇 146640.doc •45- 201100081 rpm下使用美國藥典（USP) Apparatus 用存於水中之五％ 月桂基硫酸鈉作為溶解介質，該劑型可在3〇分鐘内釋放約 60-80%藥物。 劑量 所技與Ir藥組合物之量首先取決於所治療哺乳動物。在 向人類個體投與醫藥組合物之情況下，日劑量通常由處方 醫師來決定’劑量通常隨以下因素而變：年齡、性別、膜 食、體重、總體健康情況及個體反應、個體症狀之嚴重程 度、所治療確切適應症或病況、所治療適應症或病況之嚴 重程度、投與時間、投與途徑、組合物之佈置、排泄速 率、藥物組合及處方醫師之判斷。 在一些實施例中，劑量足以致使腫瘤之生長減緩及/或 消退，及/或引起癌症完全消退。參照腫瘤之直徑量測患 者中腫瘤的消退。腫瘤直徑之減小表示腫瘤消退。在停止 治療後腫瘤不再出現亦表示腫瘤消退。 在一些實施例中，最初在（例如）新生瘤細胞之細胞培養 分析法中或在動物模型（通常為大鼠、小鼠 '兔、狗或豬） 中估計治療有效量。在一些實施例中，使用動物模型確定 適當濃度範圍及投與途徑。隨後可使用該等資訊來確定可 用於人類之劑量及投與途徑。藉由標準醫藥程序，在細胞 培養物或實驗動物中確定治療性/預防性功效及毒性，例 如，ED^(於50%群體中治療有效之劑量）&LD5〇(對5〇%群 體致死之劑量）。治療效果與毒性效果之間之劑量比係治 療指數，且其以比率ED^/LDso表示。劑量可端視所用劑 146640.doc •46- 201100081 型、患者敏感度、及投與途徑在此範圍内變化。 調整劑量及投藥法’以提供足量活性試劑或維持期望效 應。考慮之因素包括疾病狀態之嚴重程度、個體之總體健 康情況'個體之年齡、體重及性別、膳食、投與時間及頻 率、藥物組合、反應敏感度、及對療法之耐受性/反應。 在一些實施例中，端視特定調配物之半衰期及清除速率， 每3至4天、每週、或每兩週一次投與醫藥組合物。 醫藥組合物之劑量可端視藥劑、接受患者之年齡、體重 Ο 及臨床病況、及實施療法之臨床醫師或執業醫師的經驗及 判斷而變化。一般而言，劑量應足使腫瘤之生長減緩及/ 或消退，及/或引起癌症完全消退。劑量可介於約〇〇1 mg/kg/天至約3000 mg/kg/天之間。在一些實施例中，劑量 可介於約1 mg/kg/天至約1〇〇〇 mg/kg/天之間。在一態樣 中，劑量範圍可為約0.1 mg/天至約70 g/天、約〇1 mg/天 至約25 g/天、約（M mg/天至約1〇 g/天、約〇」mg至約3 ◎ 天或約〇.1 mg至約1 g/天’以單一、分開或連續劑量形 式投與（針對患者體重、體表面積及年齡調整該劑量）。醫 藥試劑之有效量可提供臨床醫師或其他合格觀察者可注意 的客觀可識別之改善。舉例而言，參照腫瘤之直徑量測 患者中腫瘤的消退。腫瘤直徑之減小表示腫瘤消退。在停 止治療後腫瘤不再出現亦表示腫瘤消退。本文所用術語 齊J ϊ有效方式」係指可在個體或細胞中產生期望生物效 應之活性化合物的量。 在某些實施例中’本文揭示一種治療增生性病症之方 146640.doc -47- 201100081 法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量之醫藥組合 物，該醫藥組合物包含（5>N-(3,4_二氟-2-(2-氟-4-碘苯基 胺基）-6-曱氧基苯基；)4-(2,3-二羥基丙基）環丙烷_丨_磺醯 胺、N-(4-(2-氟-4-碘苯基胺基）_1，5_二甲基_6_側氧基 二氫吡啶-3-基）環丙烷磺醯胺、上述任一化合物之醫藥上 可接受之鹽、上述任一化合物之多晶形物（例如，參見美 國專利申6青案第12/3 99,848號）、或其組合及醫藥上可接受 之載劑。在一些實施例中，組合物維持約〇 15 μΜ至約5〇 μΜ之血漿濃度並治療增生性病症。在一些實施例中，血 漿濃度係約〇.10]\/1至約1〇〇4]^、約〇.1254]^至約7541^、 約0.15 μΜ 至約 50 μΜ、約0.175 μΜ 至約 30 μΜ、及約 〇.2 μΜ至約20 μΜ。在一些實施例中，醫藥組合物將適宜血漿 濃度維持至少一個月、至少一週、至少24小時、至少12小 時、至少6小時、至少1小時。在一些實施例中，無限期地 維持醫藥組合物之適宜血漿濃度。 在一些實施例中，組合物之AUC(曲線下面積）範圍為約 0.5 μΜ-hr至約 100 μΜ-hr、約 0.5 μΜ-hr至約 50 μΜ-hr、約 1 μΜ-hr 至約 25 μΜ-hr、約 1 μΜ-hr 至約 10 μΜ-hr、約！ 25 μΜ-hr至約 6.75 μΜ-hr、約 1.5 μΜ-hr至約 6.5 μΜ-hr。 在一些實施例中，以如下劑量投與該組合物：約2 mg/m2至 5000 mg/m2/天、約 20 mg/m2至 2000 mg/m2/天、約 20 mg/m2 至 500 mg/m2/天、約30 至 300 mg/m2/天。在一此 實施例中，2 mg/m2至5000 mg/m2/天係向人類投與之劑 量。在一些實施例中，以如下劑量投與醫藥組合物：約1〇 146640.doc -48· 201100081 至1，〇〇0,000 pg/公斤受者之體重/天、約1〇〇至5〇〇 〇〇〇 pg/ 公斤受者之體重/天、約1000至250,000 pg/公斤受者之體 重/天、約10,000至150,〇〇〇吨/公斤受者之體重/天。 Ο ο 在一些實施例中，每日一次以單一劑量投與該量之本文 所揭示化合物。在一些實施例中，每天不止一次地以多次 劑量投與該量之本文所揭示化合物。在一些實施例中，每 日兩次投與該量之本文所揭示化合物。在一些實施例中， 每天三次投與該量之本文所揭示化合物。在一些實施例 中，每天四次投與該量之本文所揭示化合物。在一些實施 例中，每天投與該量之本文所揭示化合物四次以上。 在一些情況下，低於上述範圍下限之劑量量即已足夠， 而在其他情況下採用較大劑量而不會造成任何有害副作 用，例如可將該等較大劑量分成若干小劑量並全天二^。 所投與量應端視所用化合物之特定IC5〇值而有所變^。'在 化合物並非唯一治療藥物之組合施用中，可投與較少量之 化合物且仍具有治療或預防效果。 組合療法 或放射療法組合投與。 在一些實施例中，第 在-些實施例中，將本文所揭示化合物與第二治療劑组 合投與。在—些實施例中，將本文所揭示化合物與手術及/ 治療劑係選自細胞毒性劑、 抗血 第二治療 管生成劑及/或抗瘤形成劑。在一些實施例中 劑係選自烧基化劑、抗代謝產物、* 衣^葉毒^素 (epidophyllotoxins)、抗贅瘤酶、杠樘里播 ’、 ” 模呉構轉抑制齊丨丨、丙卡 146640.doc -49- 201100081 巴肼（procarbazine)、米托蒽醌（mitoXantr〇ne)、鉑配位錯 合物、生物反應改性劑及生長抑制劑、激素/抗激素治療 劑、造血生長因子、芳香酶抑制劑、抗雌激素劑、抗雄激 素劑、腎上腺皮質類固醇、戈那瑞林（g〇nad〇reHn)激動 劑、微管活性劑、亞硝基脲、脂質或蛋白激酶靶向劑、 IMiD、蛋白或脂質磷酸酶靶向劑、抗血管生成劑、Akt抑 制劑、IGF-I抑制劑、FGF3調節劑、mT0R抑制劑、Smac 模擬物、HDAC抑制劑、誘導細胞分化之試劑、緩激肽1受 體拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、環氧合酶抑制劑、類肝 素酶抑制劑、淋巴因子抑制劑、細胞因子抑制劑、IKK抑 制劑、Ρ38ΜΑΡΚ抑制劑、HSP90抑制劑 '多激酶 (multlikinase)抑制劑、雙膦酸醋、雷帕黴素（rapamycin)衍 生物、抗細胞凋亡途徑抑制劑、細胞凋亡途徑激動劑、 PPAR激動劑、RAR激動劑、Ras同型異構體之抑制劑、末 端轉移酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、胺 基肽酶抑制劑、SHIP活化劑-AQX-MN100、Humax-CD20(奥夫土 木單抗（0fatumumab))、CD20拮抗劑、IL2-白 喉毒素融合物、或其組合。 在其他態樣中，將（Χ)-Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-6-甲氧基苯基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷-1-磺醯胺或 其醫藥上可接受之鹽、或Ν-(4-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1,5-二 甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基）環丙烷磺醯胺或其醫藥 上可接受之鹽與化學治療劑組合投與。具有抵抗細胞增生 性病症（例如胰腺癌）之活性的例示性化學治療劑已為彼等 146640.doc -50· 201100081 熟習此項技術者所熟知，且參見參考文本，例如 Physician’s Desk Reference，第 59 版，Thomson PDR (2005)。化學治療劑之實例包括（但不限於）紫杉烷、芳香 酶抑制劑、蒽環抗生素、微管靶向藥物、拓撲異構酶毒性 藥物、靶向單株或多株抗體、分子標靶或酶之抑制劑（例 如，激酶抑制劑）或胞苷類似藥物。化學治療劑之實例包 括（但不限於）他莫昔芬（tamoxifen)、雷洛昔芬 (raloxifene)、阿那曲唾（anastrozole)、依西美坦 〇 (exemestane)、來曲0坐（letrozole)、曲司佐單抗 (trastuzumab)、伊馬替尼（imatanib)、紫杉醇（paclitaxel)、 吉非替尼（gefitinib)、埃羅替尼（erlotinib)、環填醢胺、洛 伐坦丁（lovastatin)、美諾四（minosine)、araC ' 5-氟尿。密咬 (5-FU)、胺甲蝶 °令（methotrexate) (MTX)、多西他賽 (docetaxel)、 戈舍瑞林（goserelin)、貝伐單抗 (bevacizumab)、長春新驗（vincristin)、長春驗 (vinblastin)、諾考達 坐（nocodazole)、替尼泊苷 ® (teniposide)、依託泊苷（etoposide)、埃坡黴素 (epothilone)、諾維本（navelbine)、喜樹驗（camptothecin)、 柔紅黴素（daunorubicin)、更生黴素（dactinomycin)、米托 蒽醒、安0丫 °定（amsacrine)、多柔比星（doxorubicin)、阿黴 素（adriamycin)、表柔比星（epirubicin)或伊達比星 (idarubicin)。在一些實施例中，化學治療劑係細胞因子， 例如G-CSF(粒細胞集落刺激因子）。在一些實施例中，將 (*S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-6-甲氧基苯基）-1- 146640.doc -51 - 201100081 (2,3 - 一經基丙基）環丙烧-1-續酿胺或其醫藥上可接受之鹽 或N-(4-(2-氟-4-碘苯基胺基）_ι，5-二甲基_6·側氧基_丨，6_二 氫'•比啶-3-基）環丙烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽與放射 療法組合投與。在再一態樣中，將（$)-^(3,4-二氟-2-(2- 氟-4-埃苯基胺基）-6-甲氧基苯基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙 烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽、或义（4_(2_氟_4_碘苯 基胺基）-1，5 - 一曱基-6-側氧基-1,6 -二氫d比唆_3_基）環丙烧 磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽與標準化學療法組合組合投 與，該等組合為（例如，但不限於）CMF(環磷醯胺、胺甲蝶 呤及5-氟尿嘧啶）、CAF(環磷醯胺、阿黴素及5_氟尿嘧 唆）' AC(阿黴素及環磷醯胺）、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比 星及環鱗醯胺）、ACT或ATC(阿黴素、環鱗醯胺及紫杉 醇）、或CMFP(環磷醯胺、胺甲蝶呤、5_氟尿嘧啶及強的松 (prednisone))。 在一些實施例中，組合療法包括投與本文所述化合物與 紅豆杉醇（taxol);本文所述化合物與多西他赛；本文所述 化合物與長春新鹼；本文所述化合物與長春鹼；本文所述 化合物與諾考達唑；本文所述化合物與替尼泊苷；本文所 述化合物與依託泊苷；本文所述化合物與阿黴素；本文所 述化合物與埃坡黴素；本文所述化合物與諾維本；本文所 述化合物與喜樹鹼；本文所述化合物與柔紅黴素；本文所 述化合物與更生黴素；本文所述化合物與米托蒽醌；本文 所述化合物與安吖啶；本文所述化合物與表柔比星；或本 文所述化合物與伊達比星。在另一態樣中，組合療法包括 146640.doc •52- 201100081 本文所述化合物與吉西他濱（gemcitabine)。 本文所述組合治療試劑係逐一依序投與，或以含有兩種 試劑或試劑中之一者與其他治療劑的混合劑或組合形弋來 投與，該等其他治療劑包括但不限於免疫抑制劑、增效劑 及副作用緩解劑。 套組 本文所述化合物、組合物及/或方法提供用於治療病症 (例如，本文所述者）之套組。該等套組包含存於容器中之 〇 本文所述一或多種化合物或組合物且視情況包含教示根據 本文所述方法及/或方式來使用套組之說明書。該等套組 亦可包括各種資訊（例如，科學文獻參考、包裝說明書材 料、臨床試驗結果、及/或該等之概述、及/或諸如此類）， 其指示或確定該組合物之活性及/或優勢，及/或其闡述用 藥、投與、副作用、藥物相互作用、或對健康護理提供者 有用之其他資訊。該等資訊係基於各種研究(例如，使用 0 f驗動物且涉及活體内模型之研究及/或基於人類臨床試 驗之研究）的結果。將本文所述套組提供、出售及/或推鎖 給健康提供者’包括醫師、護士、藥劑師、配藥人員及/ 或諸如此類。在一些實施例中，亦可將套組直接出售 費者。 實例 為簡明起見，使用以下縮寫： 146640.doc -53· 201100081

化合物名稱 化合物結構 縮寫為· (5)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺 基)-6-曱氧基苯基)-1-(2,3-二羥基丙 基)環丙烷-1-磺醯胺 H F HO ^ 1 Η 1 F 化合物A N-(4-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1,5-二曱 基-6-側氧基·1，6-二鼠Π比淀-3-基)ί哀丙 烷磺醯胺 cTf Η 在χΧ 0 化合物B \活體外活性 實例1 在人類胰腺癌細胞系BxPC3(正常BTAF狀態）中測定化合 物A之活體外活性。測定EC5Q值（存於1% FBS中且具有45 mg/mL hSA)，如下所述： EC5〇(nM) (±標準偏差） 1%FBS +45 mg/mL hSA 15.8±2·4 207±29 實例2 在胰腺癌細胞系MIA-PaCa-2中測定化合物A之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系Pane -1中測定化合物A之活體外活性。 在胰腺癌細胞系AsPC-1中測定化合物A之活體外活性。 在胰腺癌細胞系BxPC-3中測定化合物A之活體外活性。 在胰腺癌細胞系SU.86.86中測定化合物A之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系CFPAC-1中測定化合物A之活體外活 146640.doc -54- 201100081 性。 在胰腺癌細胞系HPAF-ΙΙ中測定化合物A之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系HPAC中測定化合物A之活體外活性。 在胰腺癌細胞系SW 1990中測定化合物A之活體外活 . 性。 在騰腺癌細胞系Pane 10.05中測定化合物A之活體外活 性。 〇 在胰腺癌細胞系Pane 03.27中測定化合物A之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系Pane 08· 1 3中測定化合物A之活體外活 性。 在騰腺癌細胞系Pane 02.03中測定化合物A之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系Pane 02.13中測定化合物A之活體外活 性0 〇 在胰腺癌細胞系Pane 04.03中測定化合物A之活體外活 性。 - 在胰腺癌細胞系Pane 05.04中測定化合物A之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系PL45中測定化合物A之活體外活性。 在騰腺癌細胞系Capan-1中測定化合物A之活體外活性。 在胰腺癌細胞系Hs766T中測定化合物A之活體外活性。 實例3 146640.doc •55· 201100081 在胰腺癌細胞系MIA-PaCa-2中測定化合物B之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系Panc-Ι中測定化合物8之活體外活性。 在騰腺癌細胞系AsPC-1中測定化合物b之活體外活性。 在騰腺癌細胞系BxPC-3中測定化合物b之活體外活性。 在胰腺癌細胞系SU.86.86中測定化合物b之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系CFPAC-1中測定化合物b之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系HPAF-II中測定化合物b之活體外活性。 在胰腺癌細胞系HPAC中測定化合物b之活體外活性。 在騰腺癌細胞系SW 19 9 0中測定化合物b之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系Pane 10_05中測定化合物b之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系Pane 03.27中測定化合物b之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系Pane 08.13中測定化合物b之活體外活 性。 在騰腺癌細胞系Panc 02.03中測定化合物b之活體外、，舌 性。 在胰腺癌細胞系Pane 02.13中測定化合物b之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系Pane 04.03中測定化合物B之活體外活 146640.doc -56· 201100081 性。 在胰腺癌細胞系Pane 05.04中測定化合物b之活體外活 性。 在胰腺癌細胞系PL45中測定化合物b之活體外活性。 • 在胰腺癌細胞系Capan-1中測定化合物b之活體外活性。 . 在胰腺癌細胞系Hs766T中測定化合物b之活體外活性。 W活體内活性 實例4 〇 化合物B之活體内活性·· Bx-PC3-e242異種移植物研究 將Bx-PC3-e242細胞注射至^週齡雌性小鼠中。 使腫瘤尺寸達到115.5-116.7 mm3(組平均腫瘤範圍）；ο-ΐ 96 mm (個別腫 瘤範圍 ）(23 天 ）， 且將 小鼠隨 機分成 6 組， 每組9只動物（體重範圍為18〇_25.2 g)。 根據以下圖表對小鼠進行治療： — 洧深乃系1 组 數量 試劑 Mg/kg 途徑 ----- 時間表 試劑 Mg/kg 途徑 時間表 1 9 媒劑 經口 每天χ14 _ _ 2 9 對照 30 靜脈内 隔一天一次x5 τ- 3 9 化合物 B 25 經口 每天xl4 - - —- - - 4 9 化合物 B 6.25 經口 --- 經口 ''''''—-- 經口 -- —天兩次 χ14，第一天 投藥1次 - _ - 5 9 化合物 B 9 - - - 6 9 化合物 B 12.5 化合 物B 6.25 經〇 一天兩次Xll， 第一天投藥1次 在第4天開始） 腫瘤量測 146640.doc •57· 201100081 利用卡尺量測腫瘤且使用下式計算腫瘤體積： ,W2xl 腫瘤體積（mm3) = —2一 其中w=腫瘤寬度且1 =腫瘤長度，以mm表示。假設1 mg相 當於1 mm3之腫瘤體積，藉此估計腫瘤重量。 中期腫瘤體積中值示於下表中： 組 D1 D5 D10 D15 D22 D29 D36 D43 D50 組1 108 (9) 196 (9) 864 (9) 1090 (8) 1008 (3) 726(1) 1099(1) — — 組2 88 (9) 88(9) 144⑼ 40(9) 108 (9) 288 (9) 525 (8) 1183 (5) 1009 (2) 組3 108 (9) 75 (9) 196 (9) 196 (9) 446⑼ 864 (5) 867 (4) 1015(2) 1327 (2) 組4 : 108 (9) 75(9) 196 (9) 126(9) 288 (9) 509 (8) 600 (6) 1268(3) 976 (2) 組5 108(9) 63⑼ 172 (9) 126 (9) 288 (9) 566 (8) 600 (5) 1008(1) 1470(1) 組6 75⑼ 75(9) 259 (9) 172(9) 550(9) 1008 (9) 900 (2) 1470(1) *週腫瘤體積中值=在給定天時動物（包括在終點時具有 腫瘤體積之動物）之腫瘤體積中值（mm3)，括孤内為動物 數量 各種中期反應之概述示於下表中： 組 MTV (η) D54 TTE中值 T-C %TGD MTV (n) D15 %TGI PR之數 平均BW 最低值 NTR 之數 組1 ___ 19.5 ___ ___ 1099 (9) — 0 ___ 0 組2 726(1) 45.5 26.0 133% 40⑼ 96% 1 -3.6%，第 12天 0 组3 1470(1) 31.6 12.1 62% 196(9) 82% 0 ___ 0 組4 : 486(1) 37.3 17.8 91% 126 (9) 89% 0 —_ 1 組5 ___ 37.8 18.3 94% 126 (9) 89% 0 0 組6 — 32.9 13.4 69% 172 (9) 84% 0 … 0 MTV (n)=在TGD分析當天該數量之動物的腫瘤體積中 值（mm3)(不包括到達終點之動物） TTE =到達終點之時間 T-C=經治療組與對照組之TTE中值（天）之差 -58- 146640.doc 201100081 %TGD=[(T-C)/C]xl00 MTV (n) =在TGI分析當天該數量之動物的腫瘤體積中值 (mm3)(包括在終點時具有腫瘤體積之動物） %丁01=[1-(17(：)]\100=與組1相比之腫瘤生長抑制百分比 PR=部分消退 . 平均BW最低值=最低組平均體重，表示為相對於第1天 之變化％ 指示未觀察到平均體重減輕 NTR=非治療相關死亡 〇 未觀察到完全消退 未觀察到治療相關死亡 終點測定 當腫瘤達到終點尺寸或在研究結束時（無論哪個首先出 現），將各動物無痛致死。根據以下等式計算各小鼠到達 終點之時間（TTE): ' log1{)(終點體積，mm3)-b TTE(天）=--- 〇 其中b係截距。 研究終點係1 500 mm3，其中研究持續54天。 消退 治療可引起動物中之腫瘤的部分消退（PR)或完全消退 ' (CR)。在PR反應中，在研究期間根據三次連續量測值，腫 瘤體積係其第1天體積之50%或更小。 TGD分析 藉由腫瘤生長延遲（TGD)來評估治療結果，TGD定義為 146640.doc -59- 201100081

m療組相對於對照組到達終點之時間中值的增加： TGD=T-C 以天表示，或表示為TTE中值之百分比 %TGD=(T-C)/Cxl00 個別TTE值係如下所示： 1500 mm3 組1 組2 組3 組4 組5 組6 1 25.6 38.3 28.3 51.4 42.8 45.6 2 23.5 38.5 54.0 50.0 33.8 35.7 3 38.8 54.0 50.1 35.1 41.7 29.7 4 13.7 48.8 26.5 36.9 42.8 33.3 5 19.5 52.4 31.6 *40.0 50.3 41.0 6 18.3 49.0 38.2 29.0 30.5 31.1 7 16.3 34.1 40.2 37.7 28.2 31.8 8 15.9 45.5 26.8 31.5 37.8 32.8 9 20.1 40.4 23.4 54.0 31.8 32.9 TTE中值： 19.5 45.5 31.6 37.3 37.8 32.9 平均TTE : 21.3 44.6 35.4 40.7 37.8 34.9 平均TV(n): 一- 1196(2) 1635 (2) 1076 (2) 1913 (1) 由於未知病因發生非治療相關死亡 TG1分析 亦根據腫瘤生長抑制（TGI)來評估對治療之反應，TGI定 義為經治療小鼠與對照小鼠之腫瘤體積中值（MTV)之差。

TGI 腫瘤體積中值s照-腫瘤體積中值.經治療 腫瘤體積中值對照

xlOO 毒性 在研究之最初5天每天對動物進行稱重且隨後每週稱重 兩次。頻繁觀察小鼠之任何不利的治療相關副作用之明顯 跡象，且在觀察時記錄毒性之臨床跡象。 I46640.doc •60- 201100081 圖解分析 圖1中展不瘤生县rfb ^ # as — λ rtt. 治王负曲線，其顯不組腫瘤體積中值隨時 間（天）而變化。 圖2展示體重變化曲線，其顯示組體重變化％中值隨時 間（天）而變化。 Ο

儘管已在本文中顯示及闡述本發明之較佳實施例，但彼 等熟習此項技術者應瞭解，該等實施例僅作為實例來提 供。熟習此項技術者現將構想出許多變更' 改變及替代， 此並不背離本發明。應瞭解’在本發明實踐中採用本文所 述本發明實施例之各種替代形式。本發明之範圍意欲由以 下申請專利範圍界定且因此在該等申請專利範圍及其等效 内容之範疇内之方法及結構皆涵蓋在本發明内。 【圖式簡單說明】 圖1展示腫瘤生長曲線’其顯示組腫瘤體積中值隨時間 (天）而變化。 圖2展示體重變化曲線，其顯示組體重變化中值隨時 間（天）而變化。 圖3顯示，在投與化合物a後腫瘤體積隨時間變化而減 圖4顯示 在投與化合物A後腫瘤u積隨時間變化而減 146640.doc -61 -

Claims (1)

1. 201100081 七、申請專利範園： 1. 一種（5*)-Ν-(3,4 -二氟-2-(2-^-4-埃苯基胺基）-6-曱氧基苯 基）-1-(2,3-二經基丙基）環丙烷-1·續醢胺或其醫藥上可接 受之鹽、或（5>Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_6_曱 — 氧基苯基）-1-(2,3 -二經基丙基）環丙烧-1-續酿胺之多晶形 ， 物或其醫藥上可接受之鹽、或Ν-(4-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫。比咬-3-基）環丙烧續醯 胺或其醫藥上可接受之鹽、或Ν-(4-(2-氟-4-碘苯基胺 〇 基）-15-二甲基-6-侧氧基-1,6-二氫吡啶-3-基）環丙烷磺醯 胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製 備用於治療個體中之複數個胰腺細胞之增生性病症的藥 劑。 2·如請求項丨之用途，其中該增生性病症係胰腺癌。 3.如請求項1之用途，其中該增生性病症係胰腺之癌變前 病況。 ◎ 4·如請求項1之用途，其中該增生性病症係胰腺之增生。 5.如請求項1之用途，其中該增生性病症係胰腺之化生。 如吻求項1之用途，其中該增生性病症係騰腺之發育不 . 良。 7.=吻求項1之用途，其中該增生性病症係導管細胞癌、 多形性巨細胞癌、巨細胞癌（類破骨細胞型）、癌症、腺 鱗狀癌、黏液（膠體）癌、囊腫癌（cystcancer)、腺泡細胞 =人礼碩狀癌、小細胞（燕麥細胞）癌、胰腺母細胞瘤、 此“田胞癌、退行性癌、胰腺增生、胰腺化生、肤腺發 146640.doc 201100081 育不良、黏液囊腺瘤、導管内乳頭狀腫瘤、㈣囊腺 瘤 '孔頭狀囊性腫瘤、伴有發育不良之黏液囊性腫瘤、 、’毛月不良之^官内礼頭狀黏液腫瘤、假乳頭狀實體 瘤或其組合。 8. 9. 10 11 12. 13. 14. 15. 16. 如請求们之用途，其中該增生性病症係轉移性姨腺 癌。 如=求項i之用途，其中該投與係非經腸投與、藉由注 射投與、靜脈内投與、經口投與、局部投與或其組合。 如π求項1之用途，其中該投與係經口投與。 •種⑺-Ν-(3,4-:氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_6甲氧基苯 基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷磺醯胺或其醫藥上可接 受之鹽、或〇S>N-(3,4-二氟-2-(2-氟峨苯基胺基）冬甲 氧基苯基）-卜(2,3-二經基丙基）環㈣小績醯胺之多晶形 物或其醫藥上可接受之帛、或n_(4♦氣_4·埃苯基胺 基）-1，5-二？基_6_側氧基_!，6_二氫„比咬基）環丙烧磺醯 胺或其醫藥上可接受之鹽、或义(4_(2_氟_4•碘苯基胺 基）_1，5-二甲基_6_側氧基]，6_二氫吡咬i基）環丙烷磺醯 胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製 備用於治療個體中之胰腺腫瘤的藥劑。 如晴求項11之用途’其中該腫瘤係良性。 如請求項11之用途，其中該腫瘤係惡性。 如請求項11之用途，其中減小腫瘤生長逮率。 如請求項11之用途，其中阻止腫瘤尺寸增大。 如請求項11之用途，其中減小腫瘤尺寸。 146640.doc 201100081 17.如請求項11之用途’其中阻止踵瘤體積增大。 1 8·如請求項11之用途，其中減小該腫瘤體積。 19. 如請求項11之用途，其中阻止腫瘤增生。 20. 如請求項11之用途，其中降低腫瘤增生。 21. 如請求項11之用途，其中誘導細胞死亡。 2 2.如請求項11之用途，其中誘導細胞凋亡。 23. —種（5>Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-6-曱氧基苯 基）-1-(2,3 -二羥基丙基）環丙烷―卜磺醯胺或其醫藥上可接 受之鹽、或（5)-Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-峨苯基胺基）-6-甲 氧基苯基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷_丨_磺醯胺之多晶形 物或其醫藥上可接受之鹽、或Ν-(4-(2-氟-4-蛾苯基胺 基）-1，5-二甲基-6-側氧基_1，6_二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯 胺或其醫藥上可接受之鹽、或Ν-(4-(2-氟-4-埃苯基胺 基）-1,5-二曱基-6-側氧基_ι，6-二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯 胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製 備用於抑制個體中之胰腺癌細胞之增生或殺死胰腺癌細 胞的藥劑。 24. —種（5>Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_6_甲氧基苯 基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷·丨_磺醯胺或其醫藥上可接 文之鹽、或（*S>N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-峨苯基胺基）_6·甲 氧基笨基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷_丨_磺醯胺之多晶形 物或其醫藥上可接受之鹽、或N_(4_(2_氟_4_碘苯基胺 基）-1，5-二甲基-6-侧氧基-1,6-二氫吡啶-3-基）環丙烷磺醯 胺或其醫藥上可接受之鹽、或N_(4_(2_氟_4_碘苯基胺 146640.doc 201100081 基）-l，5-二甲基-6-側氧基-i，6_二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯 胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製 備用於減緩個體中胰腺癌發生之進程、逆轉胰腺癌發生 或抑制胰腺癌發生的藥劑。 25. —種（5>Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）_6_曱氧基苯 基）-1-(2，3-二輕基丙基）環丙烧_1_續醯胺或其醫藥上可接 受之鹽、或（*S)-N-(3,4-一鼠-2-(2-氟-4-蛾苯基胺基）_6_甲 氧基笨基）-1-(2,3-一經基丙基）環丙烧續酿胺之多晶形 物或其醫藥上可接受之鹽、或N-(4-(2-氟-4-填苯基胺 基）-1,5-二甲基-6-側氧基_1，6_二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯 胺或其醫藥上可接受之鹽、或N-(4-(2-氟-4-碘苯基胺 基）-1，5-二甲基-6-側氧基_丨，6_二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯 胺之多晶形物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製 備用於降低個體中發生侵襲性胰腺癌之風險的藥劑。 26·如請求項25之用途，其中該個體患有易使該個體發生侵 襲性胰腺癌之疾病或病況。 27.如請求項25之用途，其中該個體患有糖尿病或胰腺炎。 28_如請求項25之用途，其中該個體患有遺傳性症候群。 29.如請求項25之用途，其中該個體患有遺傳性非息肉性結 腸直腸癌（HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病（FAp)。 30_如請求項25之用途’其中該個體具有基因突變。 3 1 ·如請求項25之用途，其中該個體在MSH2、MSH6、 MLH1或APC基因中具有基因突變。 3 2. —種醫藥組合物，其用於治療複數個騰腺細胞之增生性 146640.doc 201100081 病症’該醫藥組合物包含治療有效量之0)-Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）-6-甲氧基苯基）-ΐ_(2,3-二羥基丙 基）環丙烷-1-磺醯胺、Ν-(4-(2-氟-4-碘苯基胺基）-1，5-二 曱基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯胺、上述 任一化合物之醫藥上可接受之鹽、上述任一化合物之多 - 晶形物、或其組合。 33·如請求項32之醫藥組合物，其中該增生性病症係胰腺 癌。 Ο 34.如請求項32之醫藥組合物，其中該增生性病症係胰腺之 癌變前病況。 35. 如請求項32之醫藥組合物，其中該增生性病症係胰腺之 增生。 36. 如請求項32之醫藥組合物’其中該增生性病症係胰腺之 化生。 37. 如明求項32之醫藥組合物，其中該增生性病症係胰腺之 發育不良。 ❹ 38. 如清求項32之醫藥組合物，其中該增生性病症係導管細 胞癌、多形性巨細胞癌、巨細胞癌（類破骨細胞型）、癌 症、腺鱗狀癌、黏液（膠體）癌、囊腫癌、腺泡細胞癌、 乳碩狀癌、小細胞（燕麥細胞）癌、胰腺母細胞瘤、混合 細胞癌、退行性癌、胰腺增生、胰腺化生、胰腺發育不 良、黏液囊腺瘤、導管内乳頭狀腫瘤、衆液囊腺瘤、乳 頭狀囊性腫瘤、伴有發育不良之黏液囊性腫瘤、伴有發 育不良之導管内乳頭狀黏液腫瘤、假乳頭狀實體瘤或其 146640.doc 201100081 組合。 39. 如請求項32之醫藥組合物，其中該增生性病症係轉移性 騰腺癌。 40. 如請求項32之醫藥組合物，其中該組合物之投與係非經 腸投與、藉由注射投與、靜脈内投與、經口投與、局部 投與或其組合。 4 1.如凊求項3 2之醫藥組合物’其中該組合物之投與係經口 投與。 42. —種用於治療胰腺腫瘤之醫藥組合物，其包含治療有效 量之（5>Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-峨苯基胺基）-6-甲氧基笨 基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷-1-磺醯胺、Ν-(4-(2-氣-4-峨苯基胺基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6 -二氫α比咬-3-基）環 丙烷磺醯胺、上述任一化合物之醫藥上可接受之鹽、上 述任一化合物之多晶形物、或其組合。 43. 如請求項42之醫藥組合物，其中該腫瘤係良性。 44. 如請求項42之醫藥組合物，其中該腫瘤係惡性。 45 ·如請求項42之醫藥組合物，其中減小腫瘤生長速率。 46·如請求項42之醫藥組合物，其中阻止腫瘤尺寸增大。 47. 如請求項42之醫藥組合物，其中減小腫瘤尺寸。 48. 如請求項42之醫藥組合物，其中阻止腫瘤體積增大。 49. 如請求項42之醫藥組合物，其中減小該腫瘤體積。 50. 如請求項42之醫藥組合物，其中阻止腫瘤增生。 5 1 ·如請求項42之醫藥組合物，其中降低腫瘤增生。 52·如請求項42之醫藥組合物，其中誘導細胞死亡。 146640.doc 201100081 53. 54. Ο 55 56. Ο 57. 58. 如凊求項42之醫藥組合物，其中誘導細胞凋亡。 一種醫藥組合物，其用於裂解胰腺癌細胞、抑制其生 長、抑制其增生或殺死胰腺癌細胞，該醫藥組合物包含 一定量之〇S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟_4-碘苯基胺基）甲氧 基本基）-1-(2,3- 一輕基丙基）環丙烧-1 -確醯胺、ν_(4_(2_ 氟-4-碘苯基胺基二甲基_6_侧氧基_丨，6_二氫吡啶 基）環丙烷磺醯胺、上述任一化合物之醫藥上可接受之 鹽、上述任一化合物之多晶形物、或其組合。 種醫藥組合物，其用於減緩個體中胰腺癌發生之進 程、逆轉胰腺癌發生或抑制胰腺癌發生，該醫藥組合物 包含有效量之〇5)-Ν-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）_6_ 甲氧基苯基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷磺醯胺或其醫 藥上可接受之鹽。 一種醫藥組合物，其用於降低個體中發生侵襲性胰腺癌 之風險，該醫藥組合物包含有效量之0)_Ν_(3,4-二氟_2_ (2-氟-4-碘苯基胺基）_6_甲氧基苯基）二羥基丙基） 環丙烷-1-磺醯胺、义(4_(2_氟_4_碘苯基胺基-二曱 基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3_基）環丙烷磺醯胺、上述任 一化合物之醫藥上可接受之鹽、上述任一化合物之多晶 形物、或其組合。 如睛求項56之醫藥組合物，其中該個體患有易使該個體 發生襲性胰腺癌之疾病或病況。 如清求項56之醫藥組合物，其中該個體患有糖尿病或胰 腺炎。 146640.doc 201100081 59. 60. 61. 62. 63. 如請求項56之醫藥組合物，其中該個體患有遺傳性症候 群。 如請求項56之醫藥組合物，其中該個體患有遺傳性非息 肉性結腸直腸癌（HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病（FAP)。 如請求項56之醫藥組合物，其中該個體具有基因突變。 如請求項56之醫藥組合物，其中該個體在MSH2、 MSH6、MLH1或APC基因中具有基因突變。 一種套組，其用於為有此需要之個體治療複數個胰腺細 胞之增生性病症，其包含： i) (S)-N-(3,4-二氟_2-(2-氟-4-埃苯基胺基）_6_甲氧基苯 基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷_丨_磺醯胺、义（4_(2_氟_4_ 碘苯基胺基）-1，5-二甲基_6-側氧基-丨/-二氫吡啶_3_基）環 丙烷磺醯胺、上述任一化合物之醫藥上可接受之鹽、上 述任一化合物之多晶形物、或其組合；及 ii) 說明投與⑺-N-(3,4-二氟-2_(2_氟碘苯基胺基）_ 6-甲氧基苯基）-1-(2,3-二羥基丙基）環丙烷_丨_磺醯胺、& (4_(2氟_4_蛾苯基胺基W，5·二甲基-6-側氧基-l，6_二氫0比 啶-3-基）環丙烷磺醯胺、上述任一化合物之醫藥上可接 受之鹽、上述任一化合物之多晶形物或其組合的說明 書。 146640.doc