KR20180095586A

KR20180095586A - 난소암 치료를 위한 hdac 억제제와 항-pd-l1 항체의 조합

Info

Publication number: KR20180095586A
Application number: KR1020187019990A
Authority: KR
Inventors: 피터 오든틀리히; 미쉘 마이어스
Original assignee: 신닥스 파마슈티컬스, 인크.; 메르크 파텐트 게엠베하; 화이자 인크.
Priority date: 2015-12-28
Filing date: 2016-12-28
Publication date: 2018-08-27
Also published as: AU2016382780A1; EP3397262A1; RU2018127640A; BR112018013094A2; EP3397262A4; IL259416A; WO2017117196A1; MX2018008008A; CA3004369A1; US20190290759A1; JP2018538321A; CN108430472A

Abstract

본원은 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암의 치료 방법을 기술한다. 특히, 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암을 엔티노스타트와 항-PD-L1 항체의 조합으로 치료하는 방법을 제공한다.

Description

난소암 치료를 위한 HDAC 억제제와 항-PD-L1 항체의 조합

관련 출원

본 출원은 2015년 12월 28일에 출원된 미국 가출원 제62/271,914호의 우선권 및 그 이익을 주장하며, 그 내용은 전체가 본원에 참고로 인용된다.

본원은, 일 실시형태에서, 엔티노스타트(entinostat) 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 조합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법으로서, 상기 암이 난소암인 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 난소암은 불응성 또는 재발성 상피성 난소암이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙(avelumab)이다. 일부 실시형태에서, 난소암은 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암이다. 일부 실시형태에서, 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암은 상피성 난소 암종, 난관암 또는 원발성 복막 암종이다. 일부 실시형태에서, 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암은 상피성 난소 암종이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 1 라운드의 선행 치료를 받았다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 3 라운드의 선행 치료를 받았다. 일부 실시형태에서, 선행 치료는 백금 기반 화학요법이다. 일부 실시형태에서, 환자는, 백금 기반 화학요법의 마지막 라운드 후 6개월 이내에, 난소암이 재발되었다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트와 항-PD-L1 항체는 어느 하나의 순서로 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는, 10 mg/kg의 용량으로, 치료 사이클 동안 2주에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트는 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트는, 3 mg의 용량으로, 치료 사이클 동안 매주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트는, 5 mg의 용량으로, 치료 사이클 동안 매주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트는, 10 mg의 용량으로, 치료 사이클 동안 2주에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트가 먼저 투여된다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트는 매주 투여된다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트는 2주마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트는 5 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 엔티노스타트와 항-PD-L1 항체가 동시에 투여된다.

본원은, 한 양태에서, 엔티노스타트와 항-PD-L1 항체의 조합을 포함하는 고강도 사전 치료를 받은 재발성 난소암 치료용 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다.

본 명세서에 기술된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로, 그리고 개별적으로 참조로 포함되도록 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 인용된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 관련된 선행 기술이 있다는 것을 인정하는 것이 아니며, 그 내용 또는 일자에 대한 승인을 구성하지도 않는다.

도 1은 보리노스타트(vorinostat) 및 엔티노스타트가 인간 폐 및 전립선 종양 이종이식편에서 PD-L1 발현을 조절한다는 것을 보여주는 면역형광 현미경 이미지의 그룹이다.
도 2는 보리노스타트 및 엔티노스타트가 전립선 및 인간 폐 암종 세포의 아벨루맙 매개 ADCC를 증강시킨다는 것을 나타내는 그래프 그룹이다.
도 3은 암종 세포의 아벨루맙 매개 용해가 CD16 중화에 의해 감소됨을 보여주는 한 쌍의 그래프이다.

본원은 HDAC 억제제 및 항-PD-L1 항체의 투여에 기초하여 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은, 상기 조합에 1종 이상의 치료제 또는 치료법이 보충된 치료를 추가로 포함할 수 있다.

본 명세서에 설명된 개시의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 아래에 정의된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "비정상적 세포 성장"은 정상 세포의 비정상적인 성장 및 비정상 세포의 성장을 포함하는 정상적인 조절 메커니즘(예를 들어, 접촉 억제의 상실)과 무관한 세포 성장을 지칭한다.

본원에 기재된 바와 같은 "신생물"은 자율적 증식 및 체세포 돌연변이에 의해 정상 세포와 구별되는 세포의 비정상적, 비조절 및 붕괴된 증식이다. 신생물 세포가 자라면서 분열함에 따라, 이들은 자손 세포에 유전적 돌연변이와 증식 특성을 전달한다. 신생물 또는 종양은 신생물성 세포의 축적물이다. 일부 실시형태에서, 신생물은 양성 또는 악성일 수 있다.

본원에서 사용되는 "전이"는 림프관 또는 혈관을 통한 종양 세포의 전파를 의미한다. 전이는 또한 장막강, 또는 지주막하 또는 다른 공간을 통한 직접적인 확장에 의한 종양 세포의 이동을 지칭한다. 전이 과정을 통해 종양 세포가 신체의 다른 부위로 이동하면 초기 출현 부위로부터 떨어진 곳에서 신생물이 형성된다.

본원에서 언급된 바와 같이, "혈관신생"은 종양 형성 및 전이에서 두드러진다. 혈관신생 인자는 횡문근육종, 망막아세포종, 유잉 육종, 신경아세포종 및 골육종과 같은 여러 고형 종양과 관련이 있는 것으로 확인되었다. 종양은 영양분을 공급하고 세포 폐기물을 제거하기 위한 혈액 공급 없이 확장할 수 없다. 혈관신생이 중요한 종양은 고형 종양, 예컨대 신세포 암종, 간세포 암종, 및 양성 종양, 예컨대 청신경종 및 신경섬유종을 포함한다. 혈관신생은 백혈병과 같은 혈액 유래의 종양과 관련이 있다. 혈관신생은 백혈병을 일으키는 골수의 이상에 역할을 한다고 여겨진다. 혈관신생의 예방은 암성 종양의 성장 및 그 종양의 존재에 의한 대상체에의 결과적인 손상을 멈추게 할 수 있다.

"대상체"라는 용어는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트 또는 마우스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 동물을 지칭한다. "대상체" 및 "환자"라는 용어는, 예를 들어 인간 대상체와 같은 포유동물 대상체와 관련하여 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.

"치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 질환, 질병 또는 병태, 또는 질환, 질병 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 경감하거나 없애는 것; 또는 질환, 질병 또는 병태 자체의 원인(들)을 경감시키거나 근절하는 것을 포함하는 의미이다.

"치료적 유효량"이란 용어는, 투여될 때, 치료되는 질환, 질병 또는 병태의 증상들 중 하나 이상의 발달을 예방하거나 어느 정도 경감하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"이란 용어는 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 요구되는 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.

용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비이클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 성분은 약학 제제의 다른 성분들과 양립할 수 있다는 의미에서 "약학적으로 허용되어야" 한다. 또한 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비로, 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하는 것이 적합해야 한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; 문헌[Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004] 참조.

용어 "약학 조성물"은 본원에 개시된 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학적 성분의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다. 약학 조성물은 또한 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

암, 종양, 종양 관련 질환 및 신생물성 질병 상태는 심각하고 종종 생명을 위협하는 상태이다. 빠르게 증식하는 세포 성장을 특징으로 하는 이러한 질병 및 질환은 그 치료에 효과적인 치료제의 동정을 위한 연구 노력의 꾸준한 대상이 되고 있다. 이러한 작용제는 환자의 생존을 연장시키거나, 신생물과 연관된 빠르게 증식하는 세포 성장을 억제하거나, 신생물의 퇴행을 초래한다.

HDAC 억제제는 염색질 리모델링 및 유전자 발현 조절을 통해 혈액 및 고형 악성 종양에서 분화 및 아폽토시스를 촉진하는 치료제의 새로운 부류이다. 벤즈아미드(엔티노스타트), 단쇄 지방산(즉, 나트륨 페닐부티레이트); 하이드록삼산(즉, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 및 트리코스타틴 A); 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시데카노일 모이어티를 포함하는 환상 테트라펩티드(즉, 트라폭신 A), 및 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시데카노일 모이어티를 포함하지 않는 환상 테트라펩티드(즉, FK228)를 비롯한 여러 HDAC 억제제가 동정되었다. 엔티노스타트는 다수의 유형의 고형 종양 및 혈액 암에서 임상 연구가 진행되는 벤즈아미드 HDAC 억제제이다. 엔티노스타트는 빠르게 흡수되어 약 100시간의 반감기를 가지며, 중요한 것은 히스톤 아세틸화의 변화가 엔티노스타트 투여 후 몇 주 동안 지속된다는 것이다.

종양 세포에서의 PD-1/PD-L1의 높은 발현은 다양한 다른 고형 종양 유형에서 나쁜 예후 및 생존과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 어떤 이론에 얽매이지 않고, PD-1/PD-L1 경로는 종양 면역 회피에 있어서 중요한 역할을 하며, 여러 고형 장기 유형의 치료적 개입을 위한 매력적인 표적으로 간주될 수 있는 것으로 생각된다.

몇몇 PD-1 및 PD-L1 항체가 임상 개발 중에 있다. 전반적으로, 이들은, 대부분 임상 I상 시험에서 용량 제한 독성에 도달하지 않으면서, 잘 받아들여지는 것으로 보고되고 있다.

히스톤 데아세틸라제

HDAC는 적어도 18종의 효소를 포함하는 패밀리로서, 3개의 클래스로 분류된다(클래스 I, II 및 III). 클래스 I HDAC에는 HADC 1, 2, 3 및 8이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 클래스 I HDAC는 핵에서 발견될 수 있으며, 전사 조절 리프레서와 관련이 있다고 여겨진다. 클래스 II HDAC에는 HDAC 4, 5, 6, 7 및 9가 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 핵뿐만 아니라 세포질에서도 확인할 수 있다. 클래스 III HDAC는 NAD 의존성 단백질로 여겨지며, 시르투인(Sirtuin) 단백질 패밀리의 구성원들을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는다. 시르투인 단백질의 비한정적인 예는 SIRT1-7을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 HDAC"는 3 가지 HDAC 클래스 모두와 상호작용하는 것이 아닌 HDAC 억제제를 의미한다.

HDAC 억제제

HDAC 억제제는 광범위하게 pan-HDAC 억제제 및 선택적 HDAC 억제제로 분류될 수 있다. 알려진 HDAC 억제제의 구조적 다양성은 크지만, 효소 활성 부위와 상호작용하는 부분 및 활성 부위로 이어지는 채널 내부에 위치한 측쇄라는 공통적인 특징을 공유한다. 이것은 하이드록사메이트기가 활성 부위와 상호작용한다고 여겨지는 SAHA와 같은 하이드록사메이트에서 볼 수 있다. 뎁시펩티드의 경우, 디설파이드 결합의 세포내 환원이 4-탄소 알케닐 사슬에 부착된 유리 티올기(활성 부위와 상호작용함)를 생성하는 것으로 생각된다. HDAC 억제제 간의 차이점은, HDAC 채널의 활성 부위 반대쪽 끝에 있는 상기 채널의 가장자리와 상호작용하는 방식에 있다. HDAC 억제제와 채널의 가장자리 사이의 상호작용은, 적어도 부분적으로, SAHA와 같은 pan-HDAC 억제제와 뎁시펩티드와 같은 선택적 HDAC 억제제 간의 HDAC 선택성의 몇몇 관찰된 차이를 설명하는 것으로 생각된다. 특히 바람직한 HDAC 억제제는 엔티노스타트이다. 엔티노스타트의 화학명은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카보닐아미노-메틸]-벤즈아미드이며, 그 화학 구조는 하기와 같다.

프로그래밍된 세포사(PD-1)

PD-1은, 수용체의 면역글로불린 수퍼패밀리 내에서, T 세포 조절인자의 CD28 패밀리의 구성원인 세포 표면 수용체이다. 인간 PD-1 유전자는 염색체 2q37에 위치하고, 전장 PD-1 cDNA는 뮤린(쥐과동물) PD-1과 60% 상동성을 갖는 288개 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 코딩한다. 이것은 흉선 발달 동안 CD4- CD8-(더블 네거티브) 흉선 세포 상에 존재하고, 장시간 항원에 노출된 후 T 및 B 세포, NKT 세포 및 단핵 세포와 같은 성숙 조혈모세포 활성화 시에 발현된다.

어떤 이론에 구속되지 않고, 상기 리간드 PD-L1의 PD-1에의 결합은 이펙터 항-종양 T 세포의 활성을 하향조절하고 면역 회피를 용이하게 하는 것으로 생각된다. 이것은 위, 난소, 폐 및 신장 암종을 포함한 여러 종양의 유형에 있어서 PD-1/PD-L1 발현과 나쁜 예후 사이의 관계의 확인에 의해 뒷받침된다. PD-1은 흑색종에서 종양 침윤 T 림프구에 의해 우세하게 발현되는 것으로 보고되었다.

PD-1 특이적 항체에 의한 PD-1 차단의 시험관내 연구는, IFN-γ 분비 항원 특이적 세포의 증가된 빈도를 포함하는 흑색종 특이 항원에 대한 세포 독성 T 세포 반응의 증가를 입증하였다.

어떤 이론에 구속되지 않고, PD-1을 표적으로 하는 것이 암에 대한 효과적인 치료 전략으로서 작용할 수 있다고 생각된다.

PD-1을 임상적으로 표적화하는 주요 방법은 PD-1 또는 PD-L1 기능을 억제하는 유전자 조작 단클론 항체의 개발을 통한 것이었다.

PD-L1은 또한, T7 세포 증식과 사이토카인 생성을 또한 억제하는 상호작용인 B7-1(CD80)에 결합하는 것으로 확인되었다; 그러나, 암에 있어서의 PD-L1:PD-1과 PD-L1:B7-1 경로의 정확한 상대적 기여도는 불분명한 채로 남아 있다. 현재 개발 중인 PD-1 표적화제는 두 경로 모두를 억제한다. 그러나 PD-1에 대한 결합 부위와 B7-1에 대한 결합 부위는 인접하지만 중첩되지 않으므로, 어느 한쪽을 특이적으로 표적화하는 작용제가 잠재적으로 개발될 수 있다.

암 세포는 그들의 표면 상에 PD-L1의 높은 발현 수준을 유도하여, 종양의 미세환경에 침윤하는 임의의 T 세포에서 억제성 PD-1 수용체의 활성화를 가능하게 하여, 이들 세포를 효과적으로 스위치 오프시킨다. 실제로, PD-L1 발현 수준의 상향 조절은 많은 다양한 유형의 암(예를 들어, 흑색종[40%∼100%], NSCLC[35%∼95%], 및 다발성 골수종[93%])에서 입증되었고, 높은 수준의 PD-L1 발현은 불량한 임상적 결과와 관련이 있다. 또한, 종양 침윤 T 세포는 정상 조직에 침윤하는 T 세포보다 현저하게 높은 수준의 PD-1을 발현하는 것으로 나타났다. 종양 미세환경은 인터페론 감마(IFNγ)를 포함하는 향염증성 사이토카인을 분비하여, 종양 침윤 T 세포에서 PD-1의 발현을 상향조절하여, 그 종양에서 발현된 높은 수준의 PD-L1에 확실히 반응할 수 있도록 하는 것으로 생각된다.

아벨루맙

아벨루맙(MSB0010718C)은 현재 임상 시험에서 연구 중인 완전 인간 항-PD-L1 IgG1 항체이다. 종양 세포 상의 PD-L1과 종양 침윤 면역 세포 상의 PD-1의 결합에 의해 유도되는 면역 억제성 신호전달의 파괴 이외에도, 아벨루맙은 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 매개하도록 설계된다. 인간 암종 세포의 용해를 유도하는 아벨루맙의 능력은 전체 말초혈 단핵 세포(PBMC) 또는 정제된 자연 살해(NK) 세포를 이펙터로서 사용하여 평가되었다.

최근의 한 연구에서(Kwong-Yok Tsang et al., Antibody dependent cellular cytotoxicity activity of a novel anti-PD-L1 antibody, avelumab (MSB0010718C), on human tumor cells, 2015 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3038)), PBMC를 이펙터로서 사용할 때, 아벨루맙은 18종의 인간 암종 세포주 중 8종에서 ADCC를 유도하는 것으로 확인되었다. 또한, 종양 세포 용해는 PD-L1 양성 종양 세포의 백분율과 양의 상관관계가 있는 것으로 확인되었다. PD-L1 양성 종양 세포의 백분율은 유세포 분석을 이용하여 측정된 평균 형광 강도(MFI)로서 보고되었다. 용해는 NK 세포가 이펙터로 사용될 때 증가되었다. IFN-γ로 종양 세포주를 전처리하는 것은 PD-L1 발현을 증가시켰지만, 10종의 세포주 중 단지 4종의 세포주에서만 용해를 증가시켰다. 그러나, IL-12를 사용한 NK 세포의 사전 활성화는 용해를 증가시켰으며, 이것은 IL-12에 기반한 치료법와 아벨루맙의 조합에 의한 시너지 효과의 잠재력을 시사한다. 전체 PBMC 또는 PBMC로부터 단리된 수지상 세포에 대해 NK 매개 ADSS 분석에서 용해가 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다. CD8+ T 세포에 의한 용해에 민감하지 않은 종양 세포주는 NK 세포 및 아벨루맙을 사용할 때 ADCC에 의해 용해되었다. 결론적으로, 이 연구는 아벨루맙이 ADCC를 통해 다수의 인간 종양 세포주의 용해를 유도한 것을 확인하였고, ADCC에 의한 종양 용해를 유도하는 추가의 메커니즘이 ADCC 활성이 없는 유사한 작용제와 비교하여 향상된 임상 활성을 가져오는지 여부를 판단하기 위해 추가적인 임상 시험이 필요하다.

난소암

난소암은 전세계적으로 여성에서 8번째로 흔한 암으로, 연간 225,500건의 새로운 진단과 연간 140,200건의 사망이 예상된다.

3 가지 기본 유형의 난소 종양이 있다: 상피성 종양, 생식 세포 종양 및 기질 세포 종양. 상피성 종양은 난소 외표면을 덮고 있는 세포에서부터 시작되며, 대부분의 난소 종양은 상피 세포 종양이다. 생식 세포 종양은 난을 생산하는 세포에서부터 시작된다. 기질 종양은, 난소를 함께 유지시키고 여성 호르몬을 만드는 세포에서부터 시작된다. 난소암의 중요한 위험 요소에는 BRCA1 또는 BRCA2 유전자의 돌연변이와 같은 상동성 재조합을 통한 DNA 수복의 결함이 포함된다. 이 유전자들은 유방암의 여러 사례를 가진 가족에서 처음 발견되었지만, 난소암의 약 5∼10%와 연관되었다.

난소암의 가능한 치료법은 수술, 면역요법, 화학요법, 호르몬 요법, 방사선 요법 또는 이들의 조합을 포함한다. 난소암의 치료를 위한 수술 절차는 감량 수술(debulking), 단측 또는 양측 난소절제술 및/또는 단측 또는 양측 나팔관절제술을 포함한다. 또한 난소암 치료에 사용되어 온 항암제에는 사이클로포스파미드, 에토포사이드, 알트레타민 및 이포스파미드가 포함된다. 타목시펜 약물을 사용한 호르몬 요법도 난소 종양을 수축시키기 위해 사용된다. 방사선 요법은 경우에 따라 외부 광선 방사선 요법 및/또는 근접 치료를 포함한다. 새로 진단받은 난소암 환자의 대다수는 1차적 백금 기반 및 파클리탁셀 화학요법에 반응하는 것으로 나타났다. 그러나, 이 병용 요법에 반응하는 환자의 50∼80%는 결국 재발할 것이다. 예를 들어, 문헌[Herzog, "Update on the role of topotecan in the treatment of recurrent ovarian cancer," The Oncologist 7(Suppl. 5):3-10 (2002)] 참조. 진행성 난소암을 가진 여성은 질병 재발로 인해 장기 생존율이 낮고 대부분은 5년 이내에 사망한다. 백금 치료 6 개월 이내에 재발하는 난소암은, 일반적으로 짧은 기간 동안, 치료 반응률이 낮은(∼10%-25%) 이질적인 질병 스펙트럼을 나타낸다. 특정 약물에 반응하는 환자를 찾기 위한 시도는 도전과제이다. 재발성 난소암에 대한 현재 치료 옵션을 개선할 필요가 있음이 분명하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고강도 전치료를 받은 재발성 난소암" 및 "백금 내성 난소 암종"은 시스플라틴, 젬시타빈, 카보플라틴과 같은 작용제를 사용하여 백금 기반 화학요법의 하나 이상의 라운드로 치료를 받은 난소암을 말한다.

PD-L1은 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 위암, 식도암 및 간세포 암종을 포함한 많은 암에서 발현된다. 악성 난소암 환자의 복수와 혈액의 단핵 세포 상에서의 PD-L1 발현은 양성/경계성 질환을 가진 환자보다 현저히 더 높으며, 이들 그룹 간의 값은 중복되지 않는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 최근의 연구는 대부분의 난소암이 숙주 면역계를 회피하고 PD-L1을 발현함으로써 종양 성장을 촉진한다는 것을 나타낸다. 따라서, PD-1/PD-L 경로는 난소암 면역요법의 잠재적 표적이 될 수 있다고 추정된다.

고강도 전치료를 받은 재발성 난소암의 치료 방법

일 실시형태는, 환자의 난소암을 치료하는 방법으로서, 엔티노스타트 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 조합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 다른 실시형태는, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙(MSB0010718C)인 방법을 제공한다.

다른 실시형태는 암이 PD-L1의 과발현을 특징으로 하는 암 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는 난소암이 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암이 상피성 난소 암종, 난관암, 또는 원발성 복막 암종인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 환자가 적어도 1 라운드의 선행 치료를 받은 것인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 선행 치료가 백금 기반 화학요법인 상기 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태는 엔티노스타트 및 항-PD-L1 항체가 어느 한 순서로 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 다른 실시형태는 항-PD- L1 항체가 정맥내 주입으로서 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는 항-PD-L1 항체가 정맥내 주입에 의해 10 mg/kg의 용량으로 2주에 1회 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는 엔티노스타트가 치료 사이클 동안 주기적으로 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는 엔티노스타트가 경구 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 다른 실시형태는 엔티노스타트가, 치료 사이클 동안 매주 1회, 3 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 다른 실시형태는, 엔티노스타트가, 치료 사이클 동안 매주 1회, 5 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는, 치료 사이클 동안 2주에 1회, 10 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는 엔티노스타트가 먼저 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는 엔티노스타트가 먼저 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 다른 실시형태는 엔티노스타트가 매주 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 다른 실시형태는, 엔티노스타트가 2주마다 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 다른 실시형태는, 엔티노스타트가 5 mg의 용량으로 2주마다 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태는 엔티노스타트와 항-PD-L1 항체가 동시에 투여되는 것인 상기 방법을 제공한다.

부가적인 요법

본원에 개시된 요법과 병용하여 유리하게 이용될 수 있는 삼중 음성 유방암에 대한 이용 가능한 부가적인 치료법은 방사선 요법, 화학요법, 항체 요법 및 보조 요법으로서의 티로신 키나제 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

방사선 요법은 암 세포를 사멸시키거나 암 세포가 계속 자라지 못하게 하는 고에너지 x선 또는 다른 유형의 방사선을 이용하는 암 치료법이다. 화학요법은 세포를 죽이거나 세포의 분열을 멈추게 함으로써 암 세포의 성장을 중단시키는 약물을 사용하는 암 치료법이다. 화학요법제가 입을 통해 복용되거나 정맥 또는 근육으로 주사될 경우, 약물이 혈류에 들어가 몸 전체의 암 세포에 도달할 수 있다(전신 화학요법). 화학요법제가 척주, 기관 또는 복강과 같은 체강에 직접 배치되면, 그 약물은 주로 해당 영역의 암 세포에 영향을 준다(국소 화학요법). 화학요법이 제공되는 방식은 치료되는 암의 유형과 단계에 따라 다르다.

폐암 치료를 위한 다양한 화학요법제가 당업계에 공지되어 있다. 폐암 치료에 사용되는 세포독성제는 카보플라틴(예를 들어, 파라플라틴(Paraplatin)^®, 파라플라트(Paraplat)^®), 시스플라틴(예를 들어, 플라티놀(Platinol)^®, 플라티놀-Aq^®), 크리조티닙(crizotinib)(예를 들어, 잴코리(Xalkori)^®), 에토포사이드(예를 들어, 토포사(Toposar)^®, 베페시드(VePesid)^®), 에토포사이드 인산염(예를 들어, 에토포포스(Etopophos)^®), 염산젬시타빈(예를 들어, 그렘자(Gemzar)^®), 젬시타빈-시스플라틴, 메토트렉세이트(예를 들어, 아비트렉세이트(Abitrexate)^®, 폴렉스(Folex)^®, 폴렉스 Pfs(Folex Pfs)^®, 메토트렉세이트 Lpf(Methotrexate Lpf)^®, 멕세이트(Mexate)^®, 멕세이트-Aq(Mexate-Aq)^®), 파클리탁셀(예를 들어, 탁솔(Taxol)^®), 페메트렉시드 이나트륨(예를 들어, 알림타(Alimta)^®) 및 염산토포테칸(예를 들어, 하이캄틴(Hycamtin)^®)을 포함한다.

알데스루킨(예를 들어, 프로루킨(Proleukin)^®), 다브라페닙(예를 들어, 타핀라르(Tafinlar)^®), 다카바진(예를 들어, DTIC-돔(Dome)^®), 재조합 인터페론 알파-2b(예를 들어, 인트론(Intron)^® A), 이필리무맙(예를 들어, 예르보이(Yervoy)^®), 펨브롤리주맙(예를 들어, 키트루다(Keytruda)^®), 트라메티닙(예를 들어, 메키니스트(Mekinist)^®), 니볼루맙(예를 들어, 옵디보(Opdivo)^®), 페그인터페론 알파-2b(예를 들어, 페그인트론(Pegintron)^®, 실라트론(Sylatron)^®), 베무라페닙(예를 들어, 젤로라프(Zelboraf)^®)를 비롯한 흑색종 치료를 위한 다양한 작용제가 당업계에 공지되어 있다.

단클론 항체 요법은 단일 유형의 면역계 세포로부터 실험실에서 만들어진 항체를 사용하는 암 치료법이다. 이들 항체는 암 세포 상의 물질 또는 암 세포가 성장하는 데 도움이 될 수 있는 정상적인 물질을 식별할 수 있다. 이들 항체는 상기 물질에 부착하여 암 세포를 사멸시키거나, 그 성장을 막거나, 퍼지지 않게 한다. 단클론 항체는 주입에 의해 제공된다. 이들은 단독으로 사용되거나, 약물, 독소 또는 방사성 물질을 암 세포에 직접 운반할 수 있다. 단클론 항체는 또한 보조 요법으로서 화학요법제와 병용된다.

본원에 개시된 조성물 및 치료법과 유리하게 조합될 수 있는 추가의 예시적인 치료제는 단독으로 또는 카페시타빈, 도세탁셀, 에피루비신, 에포틸론 A, B 또는 D, 고세렐린 아세테이트, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 베바시주맙 또는 트라스투주맙과 병용되는 라파티닙을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 작용제의 투여를 비한정적으로 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 부가적인 요법은 대상체에게 독소루비신, 사이클로포스마이드, 파클리탁셀, 라파티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 베바시주맙, 젬시타빈, 에리불린 또는 냅-파클리탁셀 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는 화학요법을 포함한다.

경구 제제

본원에 기재된 활성 약학 성분을 함유하는 경구 제제는 정제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 로젠지제, 파스틸제, 카세제, 펠릿제, 약용 츄잉검, 과립제, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀션, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭서, 시럽, 버칼 형태 및 구강액을 포함하는 통상적으로 사용되는 임의의 경구 형태를 포함할 수 있다. 캡슐제는 약학적으로 허용되는 전분(예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당류, 인공 감미료, 분말화된 셀룰로스, 예컨대 결정 셀룰로스 및 미정질 셀룰로스, 가루, 젤라틴, 검 등과 같은 비활성 충전제 및/또는 희석제와 활성 화합물(들)의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탈크, 라우릴황산나트륨, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 시트르산나트륨, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 건조 전분 및 가루 설탕을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는, 약학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁화제 또는 안정화제를 이용한다. 일부 실시형태에서, 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함하는 표면 개질제가 있다. 예를 들어, 표면 개질제로는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 도데실황산나트륨, 규산마그네슘 알루미늄 및 트리에탄올아민을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 본원의 경구 제제는 활성 화합물(들)의 흡수를 변경시키기 위해 표준 지연 또는 시간 방출 제제를 이용할 수 있다. 경구 제제는 또한, 필요에 따라, 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는 물 또는 과즙 중의 활성 성분을 투여하는 것으로 구성될 수 있다.

경구 투여

본원에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 병용 요법은 동시에 제공되거나, 화학요법 도중에, EGFR 억제제와 다른 시점에 엔티노스타트가 투여되는, 시차를 둔 요법(staggered regimen)으로 제공될 수 있다. 이러한 시간차는 두 화합물의 투여 사이에 수분, 수일, 수주 또는 그 이상이 될 수 있다. 따라서, 병용이라는 용어는 반드시 동시에 또는 단일 용량으로서 투여되지는 않지만, 각각의 성분은 원하는 치료 기간 동안 투여되는 것을 의미한다. 작용제는 또한 다른 경로로 투여될 수 있다. 화학요법에 전형적인 것과 같이, 화학요법의 코스는 몇 주 후에 반복될 수 있고, 두 화합물의 투여를 위해 동일한 시간 프레임을 따를 수 있거나, 또는 환자 반응에 기초하여 수정할 수 있다.

다른 실시형태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체, 또는 액체 제형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 설측 및 설하 투여를 포함한다. 적절한 경구 제형은 정제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 로젠지제, 파스틸제, 카세제, 펠릿제, 약용 츄잉검, 과립제, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립제, 용액제, 현탁액제, 용액, 웨이퍼, 스프링클제, 엘릭서제 및 시럽을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 활성 성분(들)에 추가하여, 약학 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료 이동 억제제, 감미제, 및 향미제를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.

결합제 또는 과립화제는 압축 후 정제가 온전하게 유지되도록 정제에 응집력을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립화제로는 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분(예를 들어, STARCH 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스 추출물, 판와르 검(Panwar gum), 가티 검, 이삽골(isabgol) 겉껍질의 점질물, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피 롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 라치 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 분말 트래거캔스, 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC); 미정질 셀룰로스, 예컨대 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA); 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 충전제는 탈크, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 약학 조성물 중에 약 50 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.

적절한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 가루 설탕을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는 충분한 양으로 존재할 경우 일부 압축정에 씹는 것으로 인해 입 안에서 붕해되는 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압축정은 츄어블정으로서 사용될 수 있다.

적절한 붕해제로는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스; 목재 제품; 천연 해면; 양이온 교환 수지; 알긴산; 구아 검 및 비검 HV와 같은 검; 시트러스 펄프; 크로스카멜로스와 같은 가교결합된 셀룰로스; 크로스포비돈과 같은 가교결합된 중합체; 가교결합된 전분; 탄산칼슘; 미정질 셀룰로스, 예컨대 전분 글리콜산나트륨; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 전호화 전분; 점토; 얼라인스(aligns); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 본원에 제공되는 약학 조성물 중의 붕해제의 양은 제제의 종류에 따라 다르며, 당업자가 용이하게 알 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.

적절한 윤활제는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유를 포함하는 식물성 경화유; 스테아르산아연; 에틸 올리에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 라이코포디움(lycopodium); 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 AEROSIL^® 200(매릴랜드주 볼티모어 소재의 W.R. Grace Co. 제품) 및 CAB-O-SIL^®(매사추세츠주 보스턴 소재의 Cabot Co. 제품); 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL^®(매사추세츠주 보스턴 소재의 Cabot Co. 제품), 및 무석면 탈크를 포함한다. 착색제는 승인되고 인증된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD&C 염료 및 컬러 레이크 및 이들의 혼합물 중 어느 하나를 포함한다. 컬러 레이크는 수용성 염료를 중금속의 수화 산화물에 흡착시킨 조합물로서, 불용성 형태의 염료가 형성된다. 향미제는 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향료 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 좋은맛 감각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함한다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(TWEEN^® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 80(TWEEN^® 80) 및 트리에탄올아민 올리에이트를 포함한다. 현탁화제 및 분산화제는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 펙틴, 트래거캔스, 비검, 아카시아, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 방부제는 글리세린, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알코올을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시 에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 에멀션에 사용되는 비수성 액체의 예로는 미네랄 오일 및 면실유를 포함한다. 유기산은 시트르산과 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨과 탄산나트륨을 포함한다.

다수의 담체 및 부형제가 동일한 제제 내에서도 여러 기능을 수행할 수 있다는 것을 이해해야 한다.

또 다른 실시형태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 압축정, 습제 정제(tablet triturates), 츄어블 로젠지, 급속 용해정, 다중 압축정, 또는 장용 코팅정, 당의정 또는 필름 코팅정으로서 제공될 수 있다. 장용 코팅정은 위산의 작용을 견디지만 장 내에서 용해 또는 분해되어 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축정이다. 장용 코팅은 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 당의정은 당의로 둘러싸인 압축정으로서, 불쾌한 맛이나 냄새를 은폐하고 정제의 산화를 방지하는 데 유익할 수 있다. 필름 코팅정은 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축정이다. 필름 코팅으로는 하이드록시에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나, 이들에 한정되지 않는다. 필름 코팅은 당의와 동일한 일반 특성을 부여한다. 다중 압축정은 층상 정제 및 압착 코팅 또는 건식 코팅 정제를 포함하여, 하나 이상의 압축 사이클에 의해 제조된 압축정이다.

정제 제형은 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어 방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함한 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와의 조합으로 분말, 결정질 또는 과립 형태로 활성 성분으로부터 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 츄어블정 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.

본 명세서에서 제공되는 약학 조성물은 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 전분, 또는 알긴산칼슘으로 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식 충전 캡슐(DFC)로도 알려진 경질 젤라틴 캡슐은 2개의 섹션으로 구성되며, 하나는 다른 섹션으로 슬립 오버되어 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는 젤라틴 외피와 같은 부드럽고 구형인 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함하여 본원에 기재된 것들이다. 본원에서 제공된 액체, 반고체 및 고체 제형은 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 제형은 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐제는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 조절하거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.

다른 실시형태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 에멀션, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 제형으로 제공될 수 있다. 에멀션은 2상 시스템으로, 하나의 액체가 다른 액체 전반에 작은 구체 형태로 분산되며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀션은 약학적으로 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈(용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함), 예를 들어, 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 수혼화성 용매를 포함할 수 있다. 엘릭서는 맑고 감미로운 수알코올성 용액이다. 시럽은 수크로스와 같은 당의 농축 수용액이며, 또한 방부제를 함유할 수 있다. 액체 제형의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액을, 투여를 위해 편리하게 측정할 수 있는 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물로 희석시킬 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 제형은 본 명세서에서 제공되는 활성 성분(들) 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜- 350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르(여기서, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미함)를 비롯한 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 포함하는 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 제제들은 1종 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세 팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.

경구 투여를 위해 본원에 제공된 약학 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어, 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀형 제형은 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

다른 실시형태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 비발포 또는 발포성 과립 및 분말로서 제공될 수 있고, 액체 제형으로 재구성될 수 있다. 비발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.

착색제 및 향미제는 상기 제형 모두에 사용될 수 있다.

본원에서 제공되는 약학 조성물은 지연 방출형, 지속 방출형, 펄스 방출형, 제어 방출형, 표적 방출형 및 프로그램 방출형을 포함하여 즉시 또는 변형 방출 제형으로서 제제화될 수 있다.

추가의 실시형태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 원하는 치료 작용을 저해하지 않는 다른 활성 성분, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질과 함께 공동 제제화될 수 있다.

실시예

실시예 1

고강도 전치료를 받은 재발성 난소암을 가진 환자에서 엔티노스타트와 아벨루맙(MSB0010718C)의 조합의 1B/2상 공개 임상 시험을 수행하였다.

엔티노스타트는 전임상 모델에서 숙주 면역 억제자 세포의 수를 줄이고 그 기능을 억제하여, 면역 체크포인트 봉쇄의 항암 활성을 향상시키는 것으로 나타났다. 아벨루맙과 조합된 엔티노스타트는 어느 하나의 단독 작용제에 비해 조합의 경우 전체 반응을 개선시키는 것으로 추정된다.

연구 디자인:

이 연구는, 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암을 가진 환자에서 엔티노스타트와 아벨루맙의 조합을 평가하는 공개 1b/2상 시험이다. 이 연구는 2상, 즉 용량 증량/확인 단계(1b상)와 확대 단계(2상)를 가지며, 확대 단계는 각 코호트에 대해 시몬(Simon) 2 단계 디자인을 이용한다.

1B상(용량 증량 단계)

목적:

용량

아벨루맙과의 조합으로 제공되는 엔티노스타트(SNDX-275)의 용량 제한 독성(DLT), 및 최대 허용 용량(MTD) 또는 2상 권장 용량(RP2D)을 결정한다.

안전성

임상 부작용(AE)과 실험실 파라미터에 의해 측정되는, 아벨루맙과 조합되는 엔티노스타트의 안전성과 내약성을 평가한다.

엔티노스타트의 출발 용량(용량 레벨 1)은 매주 경구로(po) 5 mg이다. 아벨루맙의 용량은 모든 코호트에 대해 2주마다(2QW) 10 mg/kg IV 주입으로 고정된다.

용량 레벨 1이 허용되지 않는 경우, 엔티노스타트의 용량 레벨-1은 매주 3 mg po로 설정된다.

용량 증량 단계의 각각의 용량 레벨은 6 내지 12명의 평가 가능한 환자를 등록한다.

안전성

안전성은, AE, 임상 실험실 검사, 신체 검사, 활력 징후 측정, 심전도(ECG), 미동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) 수행도의 기록에 의해 연구 기간 동안 평가한다.

임의의 검출된 누적 독성은, 필요에 따라, RP2D의 추가적인 리파인먼트를 비롯하여, 나중의 용량 감소 및/또는 투여 스케줄의 다른 변화를 요할 수 있다.

5 mg의 용량이 MTD가 초과하는 경우, 3 mg의 용량을 평가한다. 미국 국립 암 연구소(United States (US) National Cancer Institute)의 이상 반응 표준 용어 기준(CTCAE) 버전 4.03을 이용하여 연구 조사자(Investigator)가 독성을 평가한다. 다음 용량 레벨로의 진행 여부에 대한 판단은, 각 코호트에 대한 안전성 평가의 대부분이 완료된 후 연구 조사자와 협의하여 메디컬 모니터(Medical Monitor)가 행한다.

MTD/RP2D의 확인과 함께 연구의 용량 증량/확인 단계 완료 후, 연구의 2상 부분이 개시된다.

2상

2상(확대): 확대 단계에서는, 고강도 전치료를 받은 난소암을 갖는 여성에서 용량 증량/확인 단계에서 확인된 RP2D를 이용하여 아벨루맙과 엔티노스타트의 조합을 평가한다. 2상 요소에서, 고강도 전치료를 받은 난소암을 갖는 여성을 아벨루맙 + 엔티노스타트(RP2D에서) 또는 아벨루맙 + 위약을 투여받도록 2:1로 무작위로 분류한다. 이 무작위 분류 요소의 1차 평가변수는 irRECIST로 평가되는 무진행 생존 기간(PFS)이다. 2차 평가변수는 반응률(ORR), 전체 생존율(OS) 및 안전성을 포함한다. 2상 요소의 샘플 크기는 환자 120명이며, 이것은 단측검정 p = 0.1로 90% 검정력을 제공하여, 위험비(HR) = 0.57로 PFS 이익을 검출한다. 테스트 아암(test arm)에 대한 치료 기간은 7개월이고 대조군 아암(control arm)에 대한 치료 기간은 4개월이다. 어크루얼(accrual)은 12개월이 걸릴 것으로 추정되고, 시험 기간은 2년으로 예상된다.

공동 개발 위원회(Joint Development Committee)가 상호 합의한 바와 같이, 전향적으로 정한 수의 환자를 전향적으로 정한 주수 동안 지켜본 후 16개월째 전체 반응률(OR) 및 OR + 표준편차를 이용한 조기 관찰을 행한다.

환자 자격 기준 요약:

포함 기준

고강도로 전치료를 받은(3종 이상의 선행 요법) 재발성 난소암을 갖는 환자가 연구에 참여할 자격이 있다.

실시예 2

HDAC 억제제 보리노스타트와 엔티노스타트를 사용한, 인간 폐 및 전립성 암종 세포주에서의 항-PD-L1 항체 아벨루맙에 의해 매개되는 항체 의존성 세포 매개성 세포독성(ADCC)의 조절

PD-1/PD-L1 축을 표적으로 하는 체크포인트 억제제는 복수의 종양 유형에 대한 객관적인 반응을 이끌어 내는 것으로 확인된 유망한 면역치료법이다. 그 임상적 전망에도 불구하고, 이들 작용제들은 고형 암종을 갖는 대부분의 환자에게 이익을 주지 못했다. 후생유전학적 치료는 고형 악성 종양을 가진 환자에 대해 제한된 임상적 혜택을 나타내었지만, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제는 다양한 면역치료제와 병용될 때 면역억제성 요소를 제거하고 시너지적 항종양 효과를 촉진하는 것으로 확인되었다. 또한, 비정상적인 HDAC의 발현은 여러 암 유형에서 불량한 예후와 연관지어졌다. 본 실시예에서는, PD-L1을 표적으로 하는 완전 인간 IgG1 단클론 항체(mAb)인 아벨루맙이 매개하는 자연 살해 세포 종양 용해를 증가시키기 위해, HDAC 억제제에 대한 폐 및 전립선 암종 세포의 임상적으로 관련된 노출의 잠재성을 조사하였다. 대조군에 대한 통계적 유의성(투웨이 ANOVA). * p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001.

약물 노출, 표현형 및 사멸 어세이

암종 세포에, 매일 5시간 동안, 보리노스타트(3 μM) 또는 DMSO를 4일 연속, 또는 엔티노스타트(500 nM) 또는 DMSO를 72시간 동안 노출시킨 후, (a) 유세포 분석에 의해 세포 표면 PDL1 발현을 조사하거나, (b) 4 h ¹¹¹In 방출 어세이에서 표적 세포로서 사용하였으며, 이 때 2명의 건강한 도너로부터 정제한 NK 세포를 이펙터로서 사용하였다(E:T = 30:1).

ADCC

NK 용해는 아벨루맙 또는 이소타입 대조군(2 ng/mL)의 존재 하에 수행하였다.

CD16 차단

NK 세포를 항-CD16 차단 항체(12 ㎍/mL)와 함께 2시간 동안 전처리한 후 이펙터로서 사용하였다.

하기 표 2는, 종양 생존율 및 PD-L1, MICA/B 및 HLA-ABC의 세포 표면 발현에 대한 HDAC 억제제의 효과를 보여준다. 암종 세포를 보리노스타트, 엔티노스타트 또는 DMSO에 노출시킨 후, 유세포 분석을 행하였다. 볼드체의 값은 대조군과 비교하여 처리된 세포에서 단백질 수준 및/또는 MFI가 25% 증가한 것을 나타낸다.

추가로, 도 2는, 폐 및 전립선 암종 세포가, pan-HDAC 억제제 보리노스타트 또는 클래스 I HDAC 억제제 엔티노스타트에 의한 임상적으로 관련된 후생유전학적 프라이밍 후, 시험관내에서 아벨루맙 매개성 항체 의존성 세포독성(ADCC)에 더 민감하다는 것을 입증한다. DU 145, PC-3, NCI-H460 및 NCI-H441 암종 세포를 보리노스타트, 엔티노스타트 또는 DMSO에 노출시킨 후, 아벨루맙 또는 이소타입 대조군의 존재 또는 부재 하에 NK 세포 용해의 표적으로서 사용한다. 결과는 3개 레플리케이트 웰로부터의 평균±S.E.M.으로 나타내어지며, 2∼4회의 독립적인 실험을 대표한다. 도 3은, 암종 세포의 아벨루맙 매개성 용해가 CD16 중화에 의해 감소한다는 것을 보여준다. NCI-H460 폐 암종 세포를 보리노스타트 또는 DMSO에 노출시킨 후, 아벨루맙 또는 이소타입 대조군의 존재 또는 부재 하에 NK 세포 용해의 표적으로서 사용하였다. CD16 차단을 위해, NK 세포를 항-CD16 차단 항체로 2시간 동안 전처리한 후, 이펙터로서 사용하였다. 결과는 3개 레플리케이트 웰로부터의 평균±S.E.M.으로 나타내어지며, 2∼4회의 독립적인 실험을 대표한다. 중요한 점은, 이 결과들은, HDAC 억제제에 노출된 종양 표적의 증강된 아벨루맙 매개성 ADCC가 종양 PD-L1 발현을 변화시키지 않고 발생할 수 있음을 나타낸다는 것이다.

인간의 이종이식편 및 PD-L1 면역형광

암컷 nu/nu 마우스에 NCI-H460(폐) 또는 PC-3(전립선) 암종 세포를 이식하였다. 종양이 0.5∼1 cm³에 도달하면, 동물에게 DMSO 또는 보리노스타트(150 mg/kg, p.o.)의 4회의 일일 용량을 투여하였다. 대안적으로, 종양 절제 72시간 전에, 동물들에게 1회 용량의 엔티노스타트(20 mg/kg, p.o.) 또는 DMSO를 투여하였다. 동결된 표본에 대해 항인간 PD-L1(클론 SP142) 및 염소 항-토끼 AF594를 사용한 면역형광법으로 PD-L1의 세포 표면 발현을 조사하였고, DAPI 함유 마운팅 매체로 대비염색하였다.

도 1은, 두 HDAC 억제제 모두(즉, 보리노스타트 및 엔티노스타트) 폐 및 전립선 암종 이종이식편에서 생체내에서 PD-L1 발현을 증대시킬 수 있다는 것을 보여준다. NCI-H460, PC-3 또는 DU 145 암종 세포를 이식한 암컷 nu/nu 마우스에게 4회의 일일 용량의 DMSO 또는 보리노스타트(150 mg/kg, p.o.)를 투여하였다. 최종 투여 후 24시간에 종양을 절제하였다. 대안적으로, 동물들은, 종양 절제술 72시간 전에, 1회 용량의 엔티노스타트(20 mg/kg, p.o.) 또는 DMSO를 투여받았다. 동결 절편에 대해 면역형광법으로 인간 PD-L1의 세포 표면 발현을 조사하였다. 공초점 이미지는 20X 확대 배율로 도시되며, 처리당 3 마리 동물의 대표이다. 상대적 PD-L1 발현 수준은, ImageJ 소프트웨어를 이용하여, 그 각각의 DMSO 처리 대조군에 대해 강도 값을 표준화함으로써 계산하였다.

요약하면, 보리노스타트 및 엔티노스타트는 아벨루맙에 의해 매개되는 ADCC에 대한 인간 폐 및 전립선 암종 세포의 민감도를 현저히 증가시켰다. 항-CD16 중화 mAb는 어느 하나의 HDAC 억제제에 노출된 표적 세포의 아벨루맙 매개 용해를 현저하게 감소시킨다. 두 HDAC 억제제 모두 전립선 및/또는 폐 이종이식편 모델에서 종양 PD-L1의 발현을 시험관내와 생체내에서 향상시킬 수 있다. HDAC 억제제에 노출된 종양 표적의 아벨루맙 매개성 ADCC의 증가는 종양 PD-L1 발현을 증가시키지 않고도 발생할 수 있다. 이러한 연구는, HDAC 또는 체크포인트 억제제를 사용한 단독 치료법에 실패한 환자에 대한 것을 포함하여, 보리노스타트 또는 엔티노스타트와 PD-L1 표적화 단클론 항체를 조합하는 것에 대한 논리적 근거를 제공한다.

본 발명은 그 정신 또는 주요 특징으로부터 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 실시형태들은 본 명세서에서 기재된 발명을 제한하는 것이 아니라 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지며, 청구범위의 의미와 균등 범위 내에서의 모든 변경이 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

암 치료 방법으로서, 엔티노스타트와 항-PD-L1 항체를 포함하는 조합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 암은 난소암인 치료 방법.
제1항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙인 치료 방법.
제1항에 있어서, 난소암이 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암인 치료 방법.
제3항에 있어서, 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암이 상피성 난소 암종, 난관암, 또는 원발성 복막 암종인 치료 방법.
제4항에 있어서, 고강도 전치료를 받은 재발성 난소암이 상피성 난소암인 치료 방법.
제1항에 있어서, 환자가 적어도 1 라운드의 선행 치료를 받은 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 환자가 적어도 3 라운드의 선행 치료를 받은 것인 치료 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 선행 치료가 백금 기반 화학요법인 치료 방법.
제8항에 있어서, 환자가, 백금 기반 화학요법의 마지막 라운드 후 6개월 이내에, 난소암이 재발된 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스타트와 항-PD-L1 항체가 어느 하나의 순서로 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것인 치료 방법.
제10항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 치료 방법.
제11항에 있어서, 항-PD-L1 항체가, 10 mg/kg의 용량으로, 치료 사이클 동안 2주에 1회 투여되는 것인 치료 방법.
제12항에 있어서, 엔티노스타트가 경구 투여되는 것인 치료 방법.
제13항에 있어서, 엔티노스타트가, 3 mg의 용량으로, 치료 사이클 동안 매주 1회 투여되는 것인 치료 방법.
제13항에 있어서, 엔티노스타트가, 5 mg의 용량으로, 치료 사이클 동안 매주 1회 투여되는 것인 치료 방법.
제13항에 있어서, 엔티노스타트가, 10 mg의 용량으로, 치료 사이클 동안 2주에 1회 투여되는 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스타트가 먼저 투여되는 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스타트가 매주 투여되는 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스타트가 2주마다 투여되는 것인 치료 방법.
제19항에 있어서, 엔티노스타트가 5 mg의 용량으로 투여되는 것인 치료 방법.
제1항에 있어서, 엔티노스타트와 항-PD-L1 항체가 동시에 투여되는 것인 치료 방법.
고강도 전치료를 받은 재발성 난소암을 치료하기 위한 키트로서, 엔티노스타트와 항-PD-L1 항체의 조합을 포함하는 키트.
제22항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙인 키트.