KR101956861B1

KR101956861B1 - 유방암 치료 방법

Info

Publication number: KR101956861B1
Application number: KR1020147008685A
Authority: KR
Inventors: 로버트 구드나우; 피터 오르덴틀리치
Original assignee: 신닥스 파마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2011-09-02
Filing date: 2012-08-31
Publication date: 2019-03-12
Also published as: US20190343844A1; UA124239U; CN103906837A; EP2751267A1; MX358254B; ES2663407T3; UA123212U; CA2847348A1; UA124238U; AU2012301616A1; EP2751267B1; JP6195384B2; HK1254859A1; US10226472B2; EP3381454A1; EP2751267A4; EA201201474A1; WO2013033656A1; UA149007U; BR112014005080A2

Abstract

본원에서는 피험체에서 유방암을 치료하는 방법을 기술한다. 특히, 엔티노스타트와 아로마타제 억제제의 조합물을 이용하여 저항성, 전이성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

유방암 치료 방법{METHODS FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER}

상호 참조

본 출원은 2011년 12월 7일 출원된 미국 가출원 제61/568,110호; 2011년 11월 12일 출원된 미국 가출원 제61/628,999호; 2011년 9월 8일 출원된 미국 가출원 제61/532,534호; 및 2011년 9월 2일 출원된 미국 가출원 제61/530,873호(상기 출원들은 각각 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다)을 우선권으로 주장한다.

기술분야

본 발명은 HDAC 억제제 및 아로마타제 억제제 투여에 기초한, 유방암 치료 방법에 관한 것이다.

암, 종양, 종양 관련 장애, 및 신생물성 질환 상태는 중증이고, 대개는 생명을 위협하는 병태이다. 빠르게 증식하는 세포 성장을 특징으로 하는 상기 질환 및 장애는 계속해서, 그를 치료하는 데 있어 효과적인 치료제를 확인하는 것을 지향하는 연구 노력의 대상이 되고 있다. 상기 치료제는 환자의 생존기간을 연장시키거나, 신생물과 관련된, 빠르게 증식하는 세포 성장을 억제시키거나, 신생물을 퇴행시킨다.

일반적으로, 수술 및 방사선 요법은 국소적으로 국한된 것으로 간주되는 암을 치료하는 데 있어 주시되는 첫번째 치료 양식이며, 이는 최상의 예후를 제공한다. 특정 암에 대한 화학 요법 치료로는 전형적으로 생존율이 기대치에 미치지는 못하지만, 그래도 여전히 생존기간상 이점을 제공한다. 예를 들어, 유방암 환자에서, 아로마타제 억제제 화학 요법 방식, 예컨대, 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑스메스탄을 사용하는 것이 이용된다. 환자가 아로마타제 억제제 치료법에 반응하지 못할 경우, 추가의 종래 치료법은 제한된 이점을 제공하게 된다.

조기 및 말기 유방암 치료용으로 수개의 아로마타제 억제제가 승인을 받았음에도 불구하고, 대부분의 치료제와 마찬가지로, 그의 사용으로 부작용이 생긴다. 예를 들어, 일반적인 부작용으로는 안면홍조, 혈관 확장 및 구역을 포함한다. 종양 치료를 위한 아로마타제 억제제를 사용하면, 초기에는 종양 크기를 축소시킬 수 있지만, 결국에 종양 크기는 비대해질 수 있으며, 이는 다른 무엇보다도 저항성이 발생되었다는 것을 시사한다는 견해가 증가한다는 것은 더욱 큰 우려의 대상이 된다. 광범위하게 사용되는 아로마타제 억제제인 레트로졸은 그의 사용이 암에 영향을 준다는 점에서 암 치료에 사용되는 치료제 유형 중 대표적인 것이 될 수 있지만, 완전하게 알려지지 않은 다른 인자로 인해서 종양에서는 저항성이 생기게 되고, 종양은 진행하게 된다.

HDAC 억제제는 크로마틴 리모델링 및 유전자 발현 조절을 통해 혈액암 및 고형 악성 종양에서의 분화 및 아포프토시스를 촉진시키는 신흥 부류의 치료제이다. 벤즈아미드(엔티노스타트), 단쇄 지방산(즉, 소듐 페닐부티레이트); 하이드록삼산(즉, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 및 트리코스타틴 A); 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시-데카노일 부분을 함유하는 환형 테트라펩티드(즉, 트라폭신 A) 및 2-아미노-8-옥소-9, 10-에폭시-데카노일 부분을 포함하지 않는 환형 펩티드(즉, FK228)를 비롯한, 수개의 HDAC 억제제가 확인되었다. 엔티노스타트(신닥스 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드(Syndax Pharmaceuticals, Inc.))는 다중의 고형 종양 및 혈액암 유형에서 현재 임상 연구 중에 있는 벤즈아미드 HDAC 억제제이다. 엔티노스타트는 빠르게 흡수되고, 그의 반감기는 약 100시간이며; 히스톤 아세틸화 변화는 엔티노스타트 투여 후 수주 동안 지속되었다.

그러므로, 작용제의 효험을 증가시킬 수 있고, 전형적으로 종래 치료법과 관련된 부작용을 감소시키고/거나, 제거할 수 있는 치료학적 병용법에서 발견되는 시너지를 이용하는, 암 치료용 조성물 및/또는 치료 방법이 요구되고 있다.

한 실시양태는 (i) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 수행하기 전, 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계, (ii) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 수행하는 단계, (iii) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 후, 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계, (iv) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준을 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 이전의 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하는 단계, 및 (v) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준이 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 이전의 단백질 리신 아세틸화 수준보다 클 경우, 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 이용한 치료를 계속 진행하는 단계를 포함하는, 환자에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 (i) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 수행하는 단계, 및 (ii) 요법 이전의 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하여 상기 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준의 변화를 측정하는 단계를 포함하는, 환자에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 (i) 수행 이전의 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계, (ii) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 수행하는 단계, 및 (iii) 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 환자에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 상기 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준의 변화를 측정하는 단계를 요법의 약 2일 후, 요법의 약 5일 후, 요법의 약 7일 후, 요법의 약 15일 후, 또는 요법의 약 21일 후에 수행하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 단백질 리신 아세틸화 수준을 B 세포, T 세포, 또는 단핵구로부터 선택되는 조직 샘플로부터 수득하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 엑스메스탄인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 아나스트로졸인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 레트로졸인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제를 매일 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 엑스메스탄이고, 이를 매일 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 28일 주기 중 매 7일마다 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법이 28일 주기 중 매 7일마다 엔티노스타트를 경구 투여하고, 엑스메스탄을 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계를 1회 초과로 수행하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계를 1회 수행하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법을 진행하는 동안 단백질 리신 아세틸화 수준이 증가하는 경우, 추가 치료를 위해 환자를 선별하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법 진행 중 첫째 주 동안 단백질 리신 아세틸화 수준이 증가하는 경우, 추가 치료를 위해 환자를 선별하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법 진행 중 첫째 주 및 둘째 주 동안 단백질 리신 아세틸화 수준이 증가하는 경우, 추가 치료를 위해 환자를 선별하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준을 요법을 개시하기 전에 측정된 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 추가의 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 위해 환자를 선별하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준을 요법을 개시하기 전에 측정된 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하는 단계를 포함하며, 여기서, 요법을 개시한 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준의 증가는 환자가 추가 요법으로부터 이익을 얻게 될 것이라는 것을 시사하는 것인, 추가의 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 위해 환자를 선별하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준을 1회 초과로 측정하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준의 증가가 1주 동안에 걸쳐 일어나는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준을 2일째, 8일째 및 15일째에 측정하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 500%인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 400%인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 300%인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 200%인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 100%인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 또는 약 60%인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 25%, 약 50%, 약 15%, 약 100%, 약 125% 또는 약 150%인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 조직 샘플이 B 세포, T 세포, 또는 단핵구로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플이 요법을 개시한 이후 2일 이상 경과하였을 때 수득된 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플이 요법을 개시한 이후 2일째 내지 28일째에 수득된 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플이 요법을 개시한 이후 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일째에 수득된 것인 방법을 제공한다.

한 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준의 변화율(%)을 요법을 개시하기 전에 측정된 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하는 단계를 포함하며, 여기서, 요법을 개시한 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준의 감소율(%)이 약 5% 내지 약 50%였다면, 이는 환자가 추가 요법으로부터 이익을 얻지 못할 것임을 시사하는 것인, 추가의 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 위해 환자를 선별하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 환자에게 엔티노스타트 및 아로마타제 억제제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 환자는 아로마타제 억제제를 이용하는 선행 치료 중 6개월 초과의 시간 동안 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 보이지 않은 것인, 선행 아로마타제 억제제 요법에 대하여 저항성을 보이는 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는, 환자가, 보조 요법으로서 제공된 선행의 비스테로이드성 아로마타제 억제제의 완료 6개월째 또는 그 완료 6개월 이내의 치료 중 재발되는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 환자가 선행 비스테로이드성 아로마타제 억제제를 이용한 3개월 이상의 치료 이후 진행성 질환을 보인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 유방암이 ER 양성인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타트와 병용하여 투여되는 아로마타제 억제제가 레트로졸인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트와 병용하여 투여되는 아로마타제 억제제가 아나스트로졸인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트와 병용하여 투여되는 아로마타제 억제제가 엑스메스탄인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타트 및 아로마타제 억제제를 어느 순서로든 순차적으로, 또는 동시에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트 및 아로마타제 억제제를 동시에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제를 먼저 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제를 매일 투여하고, 엔티노스타트를 주기적으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 매주 투여하고, 아로마타제 억제제를 매일 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 진행 중인 아로마타제 억제제 요법 과정에 도입하는 것인 방법을 제공한다.

한 실시양태는 엔티노스타트와 아로마타제 억제제의 조합, 및 제형의 투여에 관한 설명서를 포함하는, 아로마타제 억제제 저항성인 유방암의 치료용 키트를 제공한다.

또 다른 실시양태는 매 7개의 아로마타제 억제제 제형당 1개의 엔티노스타트 제형을 포함하는 키트를 제공한다. 또 다른 실시양태는 매 14개의 아로마타제 억제제 제형당 1개의 엔티노스타트 제형을 포함하는 키트를 제공한다. 또 다른 실시양태는 4개의 엔티노스타트 제형 및 28개의 아로마타제 억제제 제형을 포함하는 키트를 제공한다. 또 다른 실시양태는 4개의 엔티노스타트 제형 및 56개의 아로마타제 억제제 제형을 포함하는 키트를 제공한다.

또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 레트로졸인 키트를 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 아나스트로졸인 키트를 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 엑스메스탄인 키트를 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타트와, 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑스메스탄, 또는 이들의 약학적 허용염, 용매화물, 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택되는 아로마타제 억제제의 조합물 이외에, 하나 이상의 요법을 피험체에게 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 하나 이상의 요법이 방사선 요법, 화학 요법, 줄기 세포 이식을 이용한 고용량 화학 요법, 및 단일 클론 항체 요법 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 방사선 요법이 내부 및/또는 외부 방사선 요법을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학 요법이 피험체에게 독소루비신, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀, 라파티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 베바시주맙, 젬시타빈, 에리불린, 또는 냅-파클리탁셀 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

참조 문헌 인용

본 명세서에 기술된 모든 공개 문헌, 특허, 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개 문헌, 특허 및 특허 출원이 참고로 인용되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것과 같은 정도로 본원에서 참고로 포함된다.

본 발명의 신규한 특징은 특별히 첨부된 특허청구범위에서 기술한다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태에 관하여 기술하는 하기의 상세한 설명, 및 첨부된 도면을 참고함으로써 본 발명의 특징 및 이점을 보다 잘 이해할 수 있게 될 것이다:
도 1은 2상 임상 시험에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 2는 2상 임상 시험에 대한 포함 기준에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 3은 2상 임상 시험에 등록한 환자 집단에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 4는 2상 임상 시험에 등록한 환자 집단에 관한 상세한 분석을 제공하는 것이다;
도 5는 2상 임상 시험 동안 무진행 생존기간에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 6은 2상 임상 시험 동안 서브군에 따른 이익에 관한 분석을 제공하는 것이다;
도 7은 2상 임상 시험 동안 관찰된 종양 부피의 변화 및 반응 유형에 관한 분석을 제공하는 것이다:
도 8은 2상 임상 시험 동안 관찰된 전체 생존기간에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 9는 2상 임상 시험 동안 관찰된 부작용 사례에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 10은 2상 임상 시험에 관한 일반적인 요약을 제공하는 것이다;
도 11은 단백질 리신 아세틸화에 대한 개요를 제공하는 것이다;
도 12는 확증적 2상 연구에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 13, 14 및 15는 확증적 2상 연구의 중간 결과에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 16은 2상 연구에서 단백질 리신 아세틸화 변화를 측정하기 위해 수행된 약력학적 분석에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 17은 2상 연구에서 바이오마커 환자 집단과 전체 환자 집단 사이의 비교를 제공하는 것이다;
도 18은 PFS 대 아세틸화 수준 변화율(%) 비교를 제공하는 것이다;
도 19는 2상 연구에서 각 치료법 아암(treatment arm)에서의 PFS 대 아세틸화 수준 변화율(%) 비교를 제공하는 것이다;
도 20은 B 세포를 이용하여 분석을 수행하였을 때의, 2상 연구에서 각 치료법 아암에서의 PFS 대 아세틸화 수준 변화율(%)의 비교를 제공하는 것이다;
도 21 및 22는 부작용 사례 대 아세틸화 상태에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 23은 중간 바이오마커 연구에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 24는 2상 연구에서 1차 종점에 대한 분석을 제공하는 것이다;
도 25는 2상 연구의 약력학적 분석 부분에서 투약 및 샘플 수집에 대한 타임라인을 제공하는 것이다;
도 26은 아세틸화 변화 대 PFS에 의한 치료군 플롯을 제공하는 것이다;
도 27은 3가지 상이한 조직 유형에서의 두 치료법 아암에 대한 아세틸화 변화에 관한 요약을 제공하는 것이다;
도 28은 2상 연구에서 각 치료법 아암에서의 PFS 대 아세틸화 수준 변화율(%) 비교를 제공하는 것이다;
도 29는 B 세포를 이용하여 분석을 수행하였을 때의, 2상 연구에서 각 치료법 아암에서의 PFS 대 아세틸화 수준 변화율(%) 비교를 제공하는 것이다;
도 30은 임상적 이익이 아세틸화 수준과 연관이 있음을 도시한 것이다;
도 31은 아세틸화 추이가 치료법에 대한 반응자를 구별한다는 것을 도시한 것이다;
도 32는 아세틸화 수준을 유지하는 것이 양성 임상 결과를 수득하는 데 있어 중요하다는 것을 도시한 것이다; 그리고,
도 33은 단백질 리신 아세틸화는 보다 장기간의 무질환 생존기간과 연관이 있다는 것을 입증한 연구에 관한 요약을 제공하는 것이다.

본원에서는 HDAC 억제제 및 아로마타제 억제제 투여에 기초하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 상기 병용이 하나 이상의 치료제 또는 요법으로 보충된 치료법을 추가로 포함할 수 있다. 본 치료 방법을 치료 동안 관찰되는 단백질 리신 아세틸화 수준에 기초한 환자 선별에 도입할 수 있다.

본원에 기술된 개시내용을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 위해, 다수의 용어들을 하기에 정의한다.

본원에서 사용되는 바, "비정상적인 세포 성장"이란, 정상적인 세포의 비정상적인 성장, 및 비비정상적인 세포의 성장을 비롯한, 정상적인 조절 기전과는 독립된 세포 성장(예컨대, 접촉성 억제 손실)을 의미한다.

본원에 기술된 바와 같이, "신생물"이란, 자율 성장 및 체세포 돌연변이에 의해서 정상적인 세포와 구별되는 세포의 비정상적이고, 비조절되고, 비조직화된 증식을 의미한다. 신생물성 세포가 성장하고 분열함에 따라, 그의 유전자 돌연변이 및 증식성 특징을 자손 세포로 전달한다. 신생물, 또는 종양은 신생물성 세포의 축적물이다. 일부 실시양태에서, 신생물은 양성 또는 악성일 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "전이란 림프관 또는 혈관을 통해 종양 세포가 파종된 것을 의미한다. 전이란 또한 장막강, 또는 지주막 또는 다른 공간을 통해 직접 확장됨으로써 종양 세포가 이동하는 것을 의미한다. 전이 과정을 통한 신체 다른 부위로의 종양 세포 이동은 초기 출현 부위와는 떨어져 있는 부위에 신생물을 확립시킨다.

본원에서 논의된 바, "혈관형성"은 종양 형성 및 전이에서 중요하다. 혈관형성 인자는 수개의 고형 종양, 예컨대, 횡문근육종, 망막아세포종, 유잉육종, 신경아세포종, 및 골육종과 연관이 있는 것으로 밝혀졌다. 종양은 영양분을 제공하고, 세포 노폐물을 제공하는 혈액 공급없이는 확장되지 못한다. 혈관형성이 중요한 종양으로는 고형 종양, 예컨대, 신세포 암종, 간세포 암종, 및 양성 종양, 예컨대, 청신경종, 및 신경섬유종증을 포함한다. 혈관형성은 혈액 매개 종양, 예컨대, 백혈병과 연관이 있었다. 혈관형성은 백혈병을 유발하는 골수 이상에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 혈관형성을 막으면, 암성 종양의 성장, 및 그 결과로 발생하는 종양 존재에 기인한 피험체에의 손상을 중단시킬 수 있다.

"피험체"라는 용어는 영장류(예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 포함하나, 이에 한정되지 않는 동물을 의미한다. "피험체" 및 "환자"라는 용어는 예를 들어, 포유동물 피험체, 예컨대, 인간 피험체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

"치료하다," "치료하는," 및 "치료법"이라는 용어는 장애, 질환, 또는 병태; 또는 장애, 질환, 또는 병태와 관련된 증상들 중 하나 이상을 완화시키거나, 저지시키거나; 또는 장애, 질환, 또는 병태 그 자체의 원인(들)을 완화시키거나, 근절시키는 것을 포함한다는 것을 의미한다.

"치료학상 유효량"이라는 용어는 투여되었을 때, 치료하고자 하는 장애, 질환, 또는 병태의 발병을 예방하거나, 또는 그의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는 데 충분한, 화합물의 양을 의미한다. "치료학상 유효량"이라는 용어는 또한 연구원, 수의사, 의사, 또는 임상의가 추구하고자 하는, 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 충분한, 화합물의 양을 의미한다.

"약학적으로 허용 가능한 담체," "약학적으로 허용 가능한 부형제," "생리학상 허용되는 담체," 또는 "생리학상 허용되는 부형제"라는 용어는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 성분은 제약 제제의 다른 성분들과 화합성이라는 점에서 "약학적으로 허용 가능한" 것이어야 한다. 이는 또한 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 적당한 이익/위험비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시켜 사용하는 데 적합하여야 한다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004]를 참조할 수 있다.

"제약 조성물"이라는 용어는 본원에 개시된 화합물과, 다른 화학 성분, 예컨대, 희석제 또는 담체의 혼합물을 의미한다. 제약 조성물을 통해 화합물을 유기체에게로 쉽게 투여할 수 있다. 다수의 화합물 투여 기법이 당업계에 존재하며, 상기 기법으로는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 제약 조성물은 또한 무기산 또는 유기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질한, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 화합물을 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

유방암 치료 방법

또 다른 실시양태는 유방암이 ER 양성인 방법을 제공한다.

히스톤 데아세틸라제

HDAC는 3개의 부류(클래스 I, II 및 III)로 분류되는, 18가지 이상의 효소를 포함하는 패밀리이다. 클래스 I HDAC는 HDAC 1, 2, 3, 및 8을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 클래스 I HDAC는 핵에서 발견될 수 있고, 이는 전사 제어 리프레서와 연관되어 있는 것으로 여겨진다. 클래스 II HDAC는 HDAC 4, 5, 6, 7, 및 9를 포함하나, 이에 한정되지 않고, 세포질 뿐만 아니라, 핵에서도 발견될 수 있다. 클래스 III HDAC는 NAD 의존성 단백질인 것으로 여겨지며, 시르투인 단백질 패밀리의 구성원을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 시르투인 단백질의 비제한적인 예로 SIRT1-7을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "선택성 HDAC"라는 용어는 상기 3가지 HDAC 부류 모두와 상호작용을 하지 않는 HDAC 억제제를 의미한다.

HDAC 억제제

HDAC 억제제는 범용 HDAC 억제제 및 선택성 HDAC 억제제로 광범위하게 분류될 수 있다. 비록 공지된 HDAC 억제제에는 많은 구조상 다양성이 존재하기는 하지만, 이들은 공통된 특징들을 공유한다: 효소 활성 부위와 상호작용하는 부분, 및 상기 활성 부위를 유도하는, 채널 내부에 안치되어 있는 측쇄. 이는 하이드록사메이트 기가 활성 부위와 상호작용하는 것으로 여겨지는 하이드록사메이트, 예컨대, SAHA로 알 수 있다. 뎁시펩티드의 경우, 이황화 결합의 세포내 환원을 통해 4-탄소 알케닐 쇄에 부착된 유리 티올 기 (이는 활성 부위와 상호작용한다)가 형성되는 것으로 여겨진다. HDAC 억제제 사이의 차이는 활성 부위에 대하여 채널의 반대쪽 단부에 있는, HDAC 채널의 테두리와 HDAC 억제제가 상호작용하는 방식에 있다. HDAC 억제제와 채널의 테두리 사이의 상기와 같은 상호작용이 적어도 부분적으로는 일부 관찰되는 범용 HDAC 억제제, 예컨대, SAHA와, 선택성 HDAC 억제제, 예컨대, 뎁시펩티드 사이의 차이에 대한 원인이 되는 것으로 여겨진다. 특히 바람직한 HDAC 억제제는 엔티노스타트이다. 엔티노스타트의 화학명은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카보닐아미노-메틸]-벤즈아미드이고, 그의 화학 구조는 하기 제시되는 바와 같다:

아로마타제

에스트로겐은 여성 성 호르몬 중 하나이며, 체내에서 많은 기능을 한다. 유방암 종양 중 약 80%가 에스트로겐 수용체를 과다발현하고, 에스트로겐의 존재에 대하여 양성으로 반응한다. 폐경 후 여성에서는 난소 에스트로겐 생산이 감소되고, 혈장 에스트로겐 수준은 폐경 전 여성에서보다 일반적으로 더 낮다.

폐경 후 여성에서 에스트로겐의 나머지 공급원은 아로마타제에 의해 촉매화되는, 안드로겐으로부터의 에스트로겐 합성이다. 아로마타제 활성을 억제시키면, 에스트로겐 수준은 감소하게 되고, 그러므로, 에스트로겐의 존재에 대해 양성으로 반응하는 유방암 종양의 성장은 감소하게 된다. 아로마타제는 시토크롬 P450 패밀리이고, CYP19 유전자의 생성물이다. 아로마타제의 화학적 작용은 테스토스테론을 에스트라디올로, 및 안드로스텐디온을 에스트론으로 전환시키는 것이다.

아로마타제 억제제

아로마타제 억제제는 효소 아로마타제가 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는 것을 차단시킴으로써 체내 에스트로겐을 감소시킨다. 조기 유방암 치료의 경우, 특정 아로마타제 억제제가 보조 요법으로서 타목시펜 대신, 또는 타목시펜을 2년 이상 사용한 후에 사용될 수 있다. 전이성 유방암 치료의 경우, 타목시펜을 이용한 호르몬 요법과 비교하는 임상 시험에서 아로마타제 억제제가 테스트 중에 있다.

본원에 기술된 바와 같이, "아로마타제 억제제"는 아로마타제 효소의 활성을 억제시키는 분자이다. 아로마타제의 억제제인 화합물은 예컨대, 1,2-³H-안드로스텐디온에서 에스트론으로의 전환 억제를 측정하는 표준 약리학적 테스트 방법과 같은 방법을 사용함으로써 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.

간략하면, 문헌 [Thompson and Siiteri (J. Biol. Chem, Vol. 249, p. 5364 (1974))]에 기술되어 있는 바와 같은 방법에 의해 인간 태반으로부터 미세소체 분획을 제조한다. 상기와 같이 제조된 미세소체 샘플을 동결건조시키고, -40℃에서 보관한다. 인간 태반 미세소체를 1,2-³H-안드로스텐디온에 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 인큐베이션시킨다. ³H₂O의 인큐베이션 배지로의 손실에 의해 표지화된 기질의 방향족화된 양을 검출한다. 기질을 클로로포름 추출에 의해 제거한 후, 현탁액 중 목탄에 흡착시킨다. 원심분리하여 목탄을 제거하고, 액체 섬광 계수기에서 스테로이드 무함유 배지를 계수한다. 미세소체 첨가 이전에 조성물을 인큐베이션 배지에 첨가함으로써 조성물을 아로마타제 억제 활성에 대해 테스트한다. 조성물 포함 및 비포함시에 수득된 상대적인 값(cpm)을 사용하여 안드로스텐디온의 에스트론으로의 방향족화 억제율(%)을 계산한다. IC₅₀ 값은 그래프상에서 안드로스텐디온의 에스트론으로의 방향족화가 대조군 값의 50%로 감소된 시점의 테스트 조성물의 농도인 것으로 측정될 수 있다.

피하 지방은 아로마타제 활성의 주요 부위이며, 혈장 에스트로겐 수준이 체질량 지수와 상관관계가 있음을 제안되었다(문헌 [Longcope et al., Metabolism 1986, 35, 235-7]). 폐경기에 혈장 에스트로겐 수준은 약 110 pg/mL로부터 약 7 pg/mL보다 훨씬 더 낮은 수준으로까지 감소하는 것으로 제안되었다. 그러나, 폐경 후 여성에서, 에스트라디올의 종양내 농도는 가능하게는 종양내 아로마타제 활성에 기인하여, 혈장보다 약 10배 더 높은 것으로 밝혀졌다.

유방암에 대한 치료 옵션으로서 아로마타제를 억제시키는 것이 연구되고 있으며, 일부는 성공을 거두었다. 현재 3가지 아로마타제 억제제가 폐경 후 여성에서의 다양한 병기의 유방암 치료용으로 미국에서 시판될 수 있는 것으로 승인을 받은 상태이다. 레트로졸(페마라(Femara)®)는 5년 동안 선행 타목시펜 치료법을 받은, 폐경 후 여성에서의 조기 유방암에 대한 연장된 애주번트 치료법, 호르몬 수용체 양성인 (또는 미지의) 국소 진행된 또는 전이된 유방암을 앓는 폐경 후 여성에 대한 치료법, 및 항에스트로겐 요법 이후 질환이 진행된 폐경 후 여성의 진행성 유방암에 대한 치료법을 비롯한, 수개의 치료 옵션에 대해 지시된다.

아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)®)은 호르몬 수용체-(+) 조기 유방암을 앓는 폐경 후 여성에 대한 애주번트 치료법, 호르몬 수용체-(+) (또는 미지의) 국소 진행된 또는 전이된 유방암을 앓는 폐경 후 여성에 대한 제1선의 치료법, 및 타목시펜 요법 이후 질환이 진행된 폐경 후 여성의 진행성 유방암에 대한 치료법을 비롯한, 수개의 치료 옵션에 대해 지시된다.

엑스메스탄(아로마신(Aromasin)®)은 2-3년 동안 타목시펜 치료법을 받은 에스트로겐 수용체-(+) 조기 유방암을 앓는 폐경 후 여성에 대한 애주번트 치료법 및 타목시펜 요법 이후 질환이 진행된 폐경 후 여성의 진행성 유방암에 대한 치료법을 비롯한, 수개의 치료 옵션에 대해 지시된다.

상기 약물은 2가지 부류로 분류된다: (1형) 스테로이드 화학 구조에 기초한 엑스메스탄, 및 (2형) 비스테로이드 화학 구조에 기초한 레트로졸 및 아나스트로졸. 임상 시험을 통해 진행성 ER(+) 질환 치료에서는 레트로졸이 타목시펜보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 조기 질환에서는 재발의 위험이 감소하였다는 점에서 아나스트로졸을 이용한 보조 요법이 타목시펜을 이용한 요법보다 우수한 것으로 나타났다. 최근 임상 시험 결과를 통해 유방암 치료를 위한 치료 기준으로서 아로마타제 억제제가 타목시펜을 대신하게 되었다.

유방암

현재, 미국 여성들 사이에서는 유방암이 여전히 가장 빈번하게 진단되고 있는 암이다. 미국 여성 8명 중 1명은 유방암이 발병될 위험이 있다. 연령, 가족력, 섭식, 및 유전적 요인이 유방암에 대한 위험 인자인 것으로 확인되었다. 유방암이 주된 여성 사망 원인 중 2위를 차지한다.

HER2 / neu 양성 유방암

HER2/neu의 과다발현과 관련된 암으로는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립샘암, 위암, 타액선암, 췌장암, 결장직장암, 경구암 및 비소세호 페암을 포함한다. 유방암은 항HER2/neu 치료법의 초점이 되어 왔다.

유방암 중 대략 25-30%는 HER2/neu 유전자의 증폭 또는 그의 단백질 생성물의 과다발현을 가진다. 유방암에서 상기 수용체의 과다발현은 질환 재발 증가 및 예후 불량화와 연관이 있다.

호르몬 양성 암

다수의 유방암은 호르몬 에스트로겐의 성장을 필요로 한다. 폐경기를 맞은 여성에서, 에스트로겐의 주요 공급원은 안드로겐의 에스트로겐으로의 전환을 통한 것이다. 상기에서 논의된 바와 같이, 상기 과정은 아로마타제 효소에 의해 수행된다.

삼중 음성 유방암

암이 에스트로겐 수용체 음성, 프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 음성인, 삼중 음성 유방암의 치료에서, 본원에 기술된 조성물 및 요법을 다른 치료제와 함께 병용할 수 있다. 그러한 치료제로는 단지 일례로서, 세툭시맙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁산 제제, 예를 들어, 아브락산(Abraxane)®(ABI-007), 파클리탁셀-크레모포르 EL, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 및 파클리탁셀 주사용 에멀젼(PIE: Paclitaxel injectable emulsion)을 포함한다. 상기 병용은 HER2 과다발현과 관련된 암이 존재하지만, HER2 발현을 정량화하는 데 사용되는 테스트에서의 기술상의 한계로 인해 검출되지 못할 때에 이로울 수 있다.

호르몬 요법은 에스트로겐 수용체 양성(ER+: estrogen receptor+) 유방암(BC: breast cancer) 치료의 주축이 된다. 호르몬제의 임상 활성, 및 전반적으로 바람직한 부작용 프로파일 및 내성, 둘 모두에 기인하여, 치료 기준은 전형적으로 저항성 발생 및/또는 내장 발증으로 인해 화학 요법으로 교체해야 하는 경우가 발생할 때까지, 호르몬제 순서를 결정하는 것을 포함한다. 폐경 후 여성에서, 아로마타제 억제제(AI: aromatase inhibitor)는 내인성 에스트로겐 합성을 차단함으로써 작용하는, 바람직한 부류의 항에스트로겐 요법이다. 엑스메스탄은 아로마타제 효소에 비가역적으로 결합하여 그를 불활성화시키는 스테로이드성 AI로서, 그의 효능은 비스테로이드성 AI(NSAI: non-steroidal AI)인, 즉, 레트로졸 또는 아나스트로졸 진행 후의 전이성 환경에서 입증되었다(문헌 [Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al: Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 26:1664-1670, 2008]).

진행성 BC에서 호르몬 요법에 대한 저항성이 발생하면 유의적인 변화가 나타난다. 저항성에 대한 추정 기전으로는 에스트로겐 비의존성 성장, 저농도의 에스트로겐에 대한 과민, 사이클린 D1 과다발현, 구성적 핵 인자 카파 B(NFκB: nuclear factor kappa B) 활성화, 성장 인자 신호전달 경로의 상향조절 및 에스트로겐 수용체 알파(ERα: estrogen receptor alpha) 발현의 하향조절을 포함한다. 이러한 경로 및 기전은 치료학적 개입에 대한 잠재적 표적을 제공한다. 엔티노스타트는 클래스 1 HDAC에 대한 특이성이 높고, 매주 투약하는 것이 가능하도록 허용하는 독특한 약리학적 프로파일을 가지는, 히스톤 데아세틸라제(HDAC: histone deacetylase)의 신규한 경구 억제제이다. HDAC를 억제시키면 종양 및 말초 혈액 세포에서 단백질 리신 아세틸화는 상승하게 되고, 이는 활성에 대한 대용의 잠재적 약력학적 마커로서의 역할을 한다. 이는 엔티노스타트의 클래스 1의 특이성을 통해 미국(US: United States) 식품 의약품국(FDA: Food and Drug Administration) 승인을 받은 HDAC 억제제(HDACi: HDAC inhibitor)인 보리노스타트(졸린자(Zolinza)®) 및 로미뎁신(이스토닥스(Istodax)®)으로부터 구별된다. 임상 전 방식으로 엔티노스타트는 에스트로겐 비의존성 성장 인자 신호전달 경로의 하향조절, ERα 수준 정상화, 및 아로마타제 효소 수준 증가의 결과로서, ERα 양성 종양 성장의 억제 및 호르몬 감응성 회복을 입증하였다(문헌 [Sabnis GJ, Goloubeva O, Chumsri S, et al.: Functional activation of the estrogen receptor-a and aromatase by the HDAC inhibitor entinostat sensitizes ER-negative tumors to letrozole. Cancer Res 71:1893-903, 2011]; [Sabnis GJ, Kazi A, Goloubeva O, Brodie AMH. HDAC Inhibitor Entinostat Restores Responsiveness of Letrozole Resistant MCF-7Ca Xenografts to AIs through Modulation of Her-2. Presented at the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 8-12, 2010]). 본원에 기술된 특정의 임상 시험 결과는 ER+ 유방암에서 엔티노스타트와 엑스메스탄을 병용하면 호르몬 요법 저항성의 기전을 억제시킴으로써 엑스메스탄을 이용하는 항에스트로겐 요법에 대하여 세포를 감작화시킬 수 있다는 것을 입증한다.

추가 요법

본원에 개시된 요법과 함께 병용하여 이롭게 사용될 수 있는 이용가능한 추가의 유방암 치료법으로는 제한없이, 방사선 요법, 화학 요법, 항체 요법, 및 보조 요법으로서 티로신 키나제 억제제를 포함한다.

방사선 요법은 암 세포를 사멸시키거나, 그의 성장을 막기 위해 고에너지 x선 또는 다른 유형의 방사선을 사용하는 암 치료법이다. 화학 요법은 암 세포를 사멸시킴으로써 또는 그의 분열을 중단시킴으로써 상기 세포의 성장을 중단시키기 위해 약물을 사용하는 암 치료법이다. 화학 요법을 위해 약물을 입으로 복용하거나, 정맥 또는 근육내 주사를 맞을 경우, 약물은 혈류로 유입되어 몸 전역을 거쳐 암 세포에 도달할 수 있다(전신 화학 요법). 화학 요법을 위해 약물을 척추, 기관, 또는 체강, 예컨대, 복부에 직접 배치할 경우, 약물은 주로 상기 부위의 암 세포에 영향을 미친다(국소 화학 요법). 화학 요법이 제공하는 방식은 치료되는 암의 유형 및 병기에 따라 달라진다.

유방암 치료를 위한 상이한 화학 요법제가 당업계에 공지되어 있다. 유방암 치료를 위해 사용되는 세포독성제로는 독소루비신, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 미톡산트론, 파클리탁셀, 탁산 제제, 예컨대, 단지 일례로서, 아브락산(Abraxane)®(ABI-007), 파클리탁셀-크레모포르 EL, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 및 파클리탁셀 주사용 에멀젼(PIE), 젬시타빈, 도세탁셀, 카페시타빈 및 에피루비신을 포함한다.

유방암에 대한 다른 화학 요법으로는 벤다무스틴, 카보플라틴(예를 들어, 파라플라틴(Paraplatin)®), 카르무스틴(예를 들어, BCNU®), 클로람부실(예를 들어, 류케란(Leukeran)®), 시스플라틴(예를 들어, 플라티놀(Platinol)®), 사이클로포스파미드 주사제(예를 들어, 시톡산(Cytoxan)®), 경구용 사이클로포스파미드(예를 들어, 시톡산®), 다카르바진(예를 들어, DTIC®), 이포스파미드(예를 들어, 이펙스(ifex)®), 로무스틴(예를 들어, CCNU®), 메클로에타민(예를 들어, 질소 머스타드, 무스타겐(Mustargen)®), 멜팔란(예를 들어, 알케란(Alkeran)®), 프로카바진(예를 들어, 마툴란(Matulane)®), 블레오마이신(예를 들어, 블레녹산(Blenoxane)®), 독소루비신(예를 들어, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 에피루비신, 이다루비신(예를 들어, 이다마이신(Idamycin)®), 미톡산트론(예를 들어, 노반트론(Novantrone)®), 젬시타빈(예를 들어, 겜자르(Gemzar)®), 경구용 머캅토퓨린(예를 들어, 푸리네톨(Purinethol)®). 메토트렉세이트, 펜토스타틴 IV(예를 들어, 니펜트(Nipent)®), 경구 티오구아닌(예를 들어, 란비스(Lanvis)®), 경구용 에토포시드(예를 들어, VP-16, 베페시드(VePesid)®, 에토포포스(Etopophos)) - 에토포시드 IV(예를 들어, VP-16, 베페시드®, 에토포포스), 빈블라스틴(예를 들어, 벨반(Velban)®), 빈크리스틴(예를 들어, 온코빈(Oncovin)®), 비노렐빈(예를 들어, 나벨빈(Navelbine)®), 덱사메타손(예를 들어, 데카드론(Decadron)®), 메틸프레드니솔론(예를 들어, 메드롤(Medrol)®), 및 프레드니손(예를 들어, 델타손(Deltasone)®) 중 하나 이상을 이용하는 치료법을 포함한다.

단일 클론 항체 요법은 실험실에서 단일 유형의 면역게 세포로부터 제조된 항체를 사용하는 암 치료법이다. 이러한 항체는 암 세포 상의 물질, 또는 암 세포 성장을 도울 수 있는 일반 물질을 확인할 수 있다. 항체는 상기 물질에 부착되어 암 세포를 사멸시키거나, 상기 세포의 성장을 차단시키거나, 또는 그의 확산을 방해한다. 단일 클론 항체는 주입에 의해 제공된다. 이는 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 약물, 독소, 또는 방사성 물질을 직접 암 세포에 운반하도록 사용될 수 있다. 단일 클론 항체는 또한 보조 요법으로서 화학 요법과 함께 병용하여 사용된다.

트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)®)은 성장 신호를 유방암 세포로 전송하는 성장 인자 단백질 HER2의 효과를 차단하는 단일 클론 항체이다.

트라스투주맙은 단일 작용제로서 임상적 관해를 유도하고, 진행성 HER2 양성 유방암에 대한 화학 요법에 부가되었을 때에는 생존기간을 개선시킨다. 그러나, 일부 환자는 트라스투주맙에 대해 반응하지 않고, 대개는 결국 임상적 저항성이 발생하게 된다. 내인성 및 후천성 트라스투주맙 저항성의 기전에 관해서는 충분히 이해되고 있지 못하다. 저항성과 연관된 유전자 및 단백질 변경을 설명하기 위해 세포주 기반 접근법을 사용하는 한 연구가 보고되었다(문헌 [D. Tripathy et al., Journal of Clinical Oncology, 2005 Vol 23, No 16S, 3121]). 이들 연구자들은 시험관내 저항성이 보고될 때까지, 트라스투주맙의 존재하에서 일련으로 계대접종된 2가지 HER2 양성 유방암 세포주(BT474 및 SKBR3)를 연구하였다. 저항성 세포주가 12개월 후에 출현하였고, 이는 트라스투주맙의 부재하에서 3배 더 빠른 성장 속도를 보였다. 트라스투주맙 노출 이후, 저항성 세포와 비교하였을 때, 감응성 세포에서는 G₀/G₁기 정체가 관찰되었으며(84 대 68%), S기에서는 세포가 거의 관찰되지 않았다(3 대 14%). 저항성 세포주는 트라스투주맙을 이용하였을 때, 감응성 세포와 비교하여 유전자 발현에 있어 거의 변함이 없었고, 그뿐만 아니라, 케모카인 수용체 CXCR4 및 유사분열 체크포인트 조절 인자의 상향조절, 및 PTEN의 하향조절을 보였다.

본원에 개시된 조성물 및 요법과 함께 이롭게 병용될 수 있는 추가의 예시적인 치료법으로는 제한없이, 라파티닙을 포함하나, 이에 한정되지 않는 작용제를 단독으로, 또는 카페시타빈, 도세탁셀, 에피루비신, 에포틸론 A, B 또는 D, 고세렐린 아세테이트, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 베바시주맙, 또는 트라스투주맙과 함께 병용하여 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 추가 요법으로는 피험체에게 독소루비신, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀, 라파티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 베바시주맙, 젬시타빈, 에리불린, 또는 냅-파클리탁셀 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는 화학 요법을 포함한다.

경구용 제제

본원에 기술된 활성 제약 성분을 함유하는 경구용 제제는 정제, 캡슐제, 환제, 트로키, 로젠지, 향정, 카세제, 펠릿, 약물처리된 츄잉 껌, 과립제, 벌크 분제, 발포성 또는 비발포성 분제 또는 과립제, 액제, 에멀젼, 현탁제, 액제, 웨이퍼, 스프링클제, 엘릭시르제, 시럽제, 협측용 제형, 및 경구용 액제를 비롯한, 종래에서 사용되는 임의의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 캡슐제는 활성 화합물(들)과 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 전분(예컨대, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말형 셀룰로스, 예컨대, 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 곡분, 젤라틴, 검 등의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제제는 종래의 압착, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면 변형제(계면활성제), 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 소듐 라우릴 술페이트, 미세결정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 시트르산나트륨, 실리케이트 복합체, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만닛톨, 염화나트륨, 탈크, 건조 전분 및 분말 당을 포함하나, 이에 한정되지 않는 현탁화제 또는 안정화제를 이용한다. 일부 실시양태에서, 계면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면 변형제를 포함한다. 예를 들어, 계면 변형제는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아린산 칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 경구용 제제는 활성 화합물(들)의 흡수를 변경시키기 위해 표준 지연 또는 지속 방출형 제제를 사용할 수 있다. 경구용 제제는 또한 필요에 따라, 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는 물 또는 과즙 중 활성 성분을 투여하는 것으로 구성될 수 있다.

경구 투여

본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 병용 요법은 동시에 제공될 수 있거나, 또는 시차를 두고 실행되는 방식으로 제공될 수 있으며, 엔티노스타트는 화학 요법을 진행되는 동안 아로마타제 억제제와는 다른 시점에 제공될 수 있다. 상기 두 화합물 투여 사이의 상기와 같은 시간차는 수분, 수시간, 수일, 수주 이상의 범위일 수 있다. 그러므로, 병용이라는 용어가 반드시 동시에 또는 단위 투여로서 투여되는 것을 의미하는 것은 아니며, 상기 성분들은 각각 원하는 치료 기간 동안에 투여된다. 상기 작용제는 또한 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 화학 요법 치료의 경우에는 전형적인 바와 같이, 화학 요법 과정은 수주 이후에 반복될 수 있고, 두 화합물 투여에 대해서는 같은 기간으로 진행될 수 있거나, 또는 환자 관해에 기초하여 변형될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 고체, 반고체, 또는 액체 제형로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 경구 투여는 또한 협측, 설측, 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 제형로는 정제, 캡슐제, 환제, 트로키, 로젠지, 향정, 카세제, 펠릿, 약물처리된 츄잉 껌, 과립제, 벌크 분제, 발포성 또느 비발포성 분제 또는 과립제, 액제, 에멀젼, 현탁제, 액제, 웨이퍼, 스프링클제, 엘릭시르제, 및 시럽제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 활성 성분(들) 이외에도, 제약 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료 이동 억제제, 감미제, 및 향미제를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.

결합제 또는 과립기는 정제가 압착 이후에도 온전한 상태 그대로 유지될 수 있도록 하기 위해 정제에 응집성을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립기로는 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 호화 전분(예컨대, 전분 1500); 젤라틴; 당, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판워(Panwar) 검, 가티 검, 이삽굴 허스크(isabgol husk)의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검, 낙엽송 아라비노갈락탄, 분말형 트라가칸트, 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC 코포레이션(FMC Corp.: 미국 펜실베이니아주 마커스 훅); 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 충전제로는 탈크, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만닛톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 결합제 또는 충전제는 본원에서 제공되는 제약 조성물 중 약 50% 내지 약 99중량%로 존재할 수 있다.

적합한 희석제는 제2인산칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만닛톨, 염화나트륨, 건조 전분, 및 분말 당을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 희석제, 예컨대, 만닛톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재할 때, 입안에서 저작하면 붕해될 수 있도록 허용되는 특성을 일부 압착된 정제에 부여할 수 있다. 상기 압착된 정제는 저작성 정제로서 사용될 수 있다.

적합한 붕해제로는 아가; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대, 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스; 목재 생성물; 해면 스펀지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대, 구아 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교된 셀룰로스, 예컨대, 크로스카멜로스; 가교된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈; 가교된 전분; 탄산칼슘; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, 전분글리콘산나트륨; 폴라크릴린 포타슘; 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 호화 전분; 점토; 얼라인(aligns); 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 제공되는 제약 조성물 중 붕해제의 양은 제제 유형에 따라 달라지고, 이는 당업계의 숙련가에게 쉽게 인식될 수 있다. 본원에서 제공되는 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량% 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 윤활제로는 스테아린산 칼슘; 스테아린산 마그네슘; 광유; 경광유; 글리세린; 소르비톨; 만닛톨; 글리콜, 예컨대, 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아린산; 소듐 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라시씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유를 비롯한, 식물성 경화유; 스테아린산 아연; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 아가; 전분; 리코포듐; 실리카 또는 실리카겔, 예컨대, 에어로실(AEROSIL)^® 200(W.R. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.: 미국 메릴랜드주 볼티모어)) 및 CAB-O-SIL^®(카보트 컴퍼니(Cabot Co.: 미국 매사추세츠주 보스톤)); 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 제공되는 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 5중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 활택제로는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL^®(카보트 컴퍼니: 미국 매사추세츠주 보스톤), 및 무석면 탈크를 포함한다. 착색제로는 승인받은 공인된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 염료 및 레이크 안료 및 그의 혼합물 중 임의의 것을 포함한다. 레이크 안료는 중금속의 가수산화물에 수용성 염료를 흡착시킴으로써 불용성 형태의 염료로 생성된 조합물이다. 향미제는 식물, 예컨대, 과일로부터 추출된 천연 풍미제, 및 좋은 미각 맛을 내는 화합물, 예컨대, 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트의 합성 혼화물을 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만닛톨, 시럽제, 글리세린, 및 인공 감미료, 예컨대, 사카린 및 아스파탐을 포함한다. 적합한 유화제로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(트윈^® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80(트윈^® 80), 및 트리에탄올아민 올레이트를 포함한다. 현탁화제 및 분산제로는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 소듐 카보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알콜을 포함한다. 습윤제로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매로는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜, 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에서 사용되는 비수성 액체의 예로는 광유 및 면실유를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다.

많은 담체 및 부형제로 심지어 같은 제제 내에서도 여러가지 기능을 할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

추가의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 압착된 정제, 습제 정제, 저작성 로젠지, 신속하게 용해되는 정제, 다중 압착된 정제, 또는 장 피복된 정제, 당의정, 또는 필름 코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장 피복된 정제는 위산의 작용에 대해서는 잘 견딜 수 있지만, 장내에서는 용해되거나 붕해되고, 따라서, 활성 성분을 위의 산성이 환경으로부터 보호하는 물질로 피복된, 압착된 정제이다. 장 피복제로는 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셀락, 암모니아가 첨가된 셀락, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당의정은 불쾌한 맛 또는 냄새를 차폐시키는 데, 또는 정제를 산화로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있는, 당 코팅제로 둘러싸인 압착된 정제이다. 필름 코팅된 정제는 수용성 물질의 박층 또는 필름으로 피복된 압착된 정제이다. 필름 코팅제로는 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 필름 코팅제는 당 코팅제와 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 다중 압착된 정제는 1회 초과의 압착 사이클에 의해 제조된 압착된 정제로, 이는 층상 정제, 및 프레스 코팅된 또는 건식 코팅된 정제를 포함한다.

정제 제형은 분말형, 결정질, 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터 단독으로, 또는 결합제, 붕해제, 방출 조절 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제를 비롯한, 본원에 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 함께 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 저작성 정제 및 로젠지를 형성하는 데 특히 유용하다.

본원에서 제공되는 제약 조성물은 연질 또는 경질 캡슐제로서 제공될 수 있고, 이는 메틸셀룰로스, 전분, 또는 알긴산 칼슘으로부터 제조될 수 있다. 건식 충전된 캡슐제(DFC: dry-filled capsule)로도 알려져 있는 경질 캡슐제는 두 부분으로 구성으로 되는데, 한 부분이 나머지 한 부분이 슬리핑 오버되어 있는 바, 이로써, 활성 성분의 완전하게 밀봉될 수 있다. 연질 탄성 캡슐제(SEC: soft elastic capsule)는 글리세린, 소르비톨, 또는 유사 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는, 연질의 구형 쉘, 예컨대, 젤라틴 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방해하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 및 소르브산을 비롯한, 본원에 기술된 것이다. 본원에서 제공되는 액체, 반고체, 및 고체 제형은 캡슐제로 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 제형은 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, 또는 트리글리세리드 중 액제 및 현탁제를 포함한다. 상기 액제를 함유하는 캡슐제는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 활성 성분의 용해를 변형 또는 지속시키기 위해서 캡슐제는 또한 당업자가 아는 바와 같이 코팅될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 에멀젼, 액제, 현탁제, 엘릭시르제, 및 시럽제를 비롯한, 액체 및 반고체 제형로 제공될 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 또 다른 액체 전역에 걸쳐 작은 구상체 형태로 분산되어 있는 2상 시스템으로서, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용 가능한 비수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를포함할 수 있다. 현탁제는 약학적으로 허용 가능한 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 알콜 수용액은 약학적으로 허용 가능한 아세탈, 예컨대, 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈("저급"이라는 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬을 의미한다), 예컨대, 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록실기를 가지는 수혼화성 용매, 예컨대, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르제는 투명한 가당 수성알콜계 액제이다. 시럽제는 당, 예를 들어, 수크로스의 진한 수용액이고, 이는 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 제형인 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 액제는 투여를 위해 용이하게 측정될 수 있도록 하기 위해 충분량의 약학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예컨대, 물로 희석될 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 제형로는 본원에서 제공되는 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르(여기서, 350, 550, 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미한다)를 비롯한, 디알킬화된 모노 또는 폴리알킬렌 글리콜을 함유하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 제제는 하나 이상의 항산화제, 예컨대, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 렉시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 비술파이트, 소듐 메타비술파이트, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카바카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.

본원에서 제공되는 경구 투여용 제약 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어 또는 나노시스템 형태로 제공될 수 있다. 미셀 제형은 미국 특허 번호 제6,350,458호에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 액체 제형로 재구성될 수 있도록 비발포성 또는 발포성 과립제로서 제공될 수 있다. 비발포성 과립제 또는 분제에서 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립제 또는 분제에서 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 탄소의 공급원을 포함할 수 있다.

착색제 및 향미제는 상기 제형 모두에 사용될 수 있다.

본원에서 제공되는 제약 조성물은 지연 방출형, 지속 방출형, 펄스 방출형, 방출 조절형, 표적 방출형 및 프로그램화된 방출형 형태를 비롯한, 즉시 또는 변형 방출형 제형로서 제제화될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 원하는 치료 작용에는 손상시키지 않는 다른 활성 성분과 함께, 또는 원하는 작용을 보충해 주는 물질과 함께 공동으로 제제화될 수 있다.

실시예

실시예 1a

비스테로이드성 아로마타제 억제제를 이용한 치료 중 진행된, 국소 재발된 또는 전이된 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 앓는 폐경 후 여성에서의 엔티노스타트와 함께, 및 엔티노스타트 없이 실시되는 엑스메스탄에 관한 2상 무작위화된 이중 맹검 연구.

본 연구의 목적은 진행성 유방암 치료에서 엑스메스탄과 함께 병용된 엔티노스타트의 안전성 및 효능을 평가하고자 하는 것이었다.

1차 결과 척도는 무작위화 수행 당일로부터 측정된 무진행 생존기간(PFS: progression free survival)의 지속 기간으로 측정되는, 엑스메스탄 단독의 효능을 엑스메스탄 + 엔티노스타트의 것과 비교하는 것이었다.

2차 결과 척도는 객관적 반응률(ORR: objective response rate) 및 임상적 이익 비율(CBR: clinical benefit rate)을 비교하고, 부작용 사례 및 실험 안전성 파라미터에 의해 측정되는 바, 엑스메스탄과 함께 병용된 엔티노스타트의 안전성 및 내성을 평가하는 것이었다.

자격 기준

연구에 적격한 연령: 18세 이상

연구에 적격한 성별: 여성

건강한 지원자 수락 여부: 수락하지 않음.

포함 기준:

· 폐경 후의 여성 환자

· 조직학상 또는 세포학상 확인된 ER+ 유방암

· AI를 이용한 선행 치료 중 재발 또는 진행

· 전이성 질환이 측정가능하여야 함

· 비표적 병변에 고식적 방사선을 받고 있는 환자는 등록 이전에 치료 완료 후 2주간의 세척 기간을 가져야 함

· 환자는 선행 AI의 개시 이전에 제공되었다면, 제1선의 요법의 일부로서 1회의 선행 화학 요법을 받은 것은 허용됨

· ECOG 활동 상태: 0 내지 1

· 실험 파라미터: a) 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL; 혈소판 ≥ 100.0 x 10⁹/L; ANC ≥ 1.5 x 10⁹/L(조혈 성장 인자 비사용), b) 크레아티닌: 기관의 정상치 상한의 2.5배 미만, c)AST 및 ALT: 기관의 정상치 상한의 2.5배 미만

· 사전 동의서 이해 및 작성 가능 및 연구 절차 준수.

배제 기준:

· 애주번트 환경하의 환자의 경우 12개월 미만의 기간이 경과한 후, 비스테로이드성 AI를 이용한 치료시 재발된 경우

· 전이성 질환 환자에서 가장 최근의 AI를 이용한 치료시 3개월 미만의 기간이 경과한 후 진행성 질환이 있는 경우

· 빠른 진행성, 생명을 위협하는 전이인 경우

· 측정가능한 병변에 임의의 고식적 방사선요법을 받은 경우

· SNDX-275 또는 발프론산을 비롯한 임의의 다른 HDAC 억제제를 이용한 선행 치료법을 받은 경우

· 벤즈아미드 또는 연구 약물의 불활성 성분에 대해 알레르기성인 경우

· 엑스메스탄의 임의의 활성 또는 불활성 성분에 대해 알레르기 병력이 있는 경우

· 적절한 연구 치료법에 대한 순응을 방해하는 임의의 동반 의학적 병태가 있는 경우

· 환자가 현재 또 다른 조사 약물 연구에 등록되어 있는 경우(또는 그 연구를 연구 약물 투여 이전 30일 이내에 완료한 경우)

· 환자가 현재 발프론산, 졸린자(보리노스타트) 또는 임의의 다른 HDAC 억제제 또는 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제 또는 임의의 전신 항암 치료법(단, 루프론(Lupron) 제외)을 이용한 치료법을 받고 있는 경우.

도 1은 치료법의 아암에 대한 투약 스케줄을 나타낸 2상 임상 시험에 관한 요약을 제공하는 것이다.

도 2는 2상 허용되는 선행 치료법을 상세하게 설명하는 2상 임상 시험에 대한 포함 기준에 관한 요약을 제공하는 것이다.

도 3은 2상 임상 시험에 등록한 환자 집단에 관한 요약을 제공하는 것이다.

도 4는 2상 임상 시험에 등록한 환자 집단에 관한 상세한 분석을 제공하는 것이다.

도 5는 2상 임상 시험 동안 무진행 생존기간에 관한 요약을 제공하는 것이다. 위약 아암(엑스메스탄 단독)의 PFS 중앙값이 2.3개월이었고, 치료법 아암(엑스메스탄 및 엔티노스타트)의 PFS 중앙값은 4.3개월이었다.

도 6은 2상 임상 시험 동안 서브군에 따른 이익에 관한 분석을 제공하는 것이다. 호르몬 저항성 환자의 이익이 가장 컸다.

도 7은 2상 임상 시험 동안 관찰된 종양 부피의 변화 및 반응 유형에 관한 분석을 제공하는 것이다.

도 8은 2상 임상 시험 동안 관찰된 전체 생존기간에 관한 요약을 제공하는 것이다.

도 9는 2상 임상 시험 동안 관찰된 부작용 사례에 관한 요약을 제공하는 것이다. 엑스메스탄 및 엔티노스타트의 조합물의 내성은 우수하였다.

도 10은 2상 임상 시험에 관한 일반 요약을 제공하는 것이다.

실시예 1a에 기술된 임상 시험은 비스테로이드성 아로마타제 억제제 아나스트로졸 또는 레트로졸을 이용한 치료 중 진행된, 국소 재발된 또는 전이된 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 앓는 130명의 폐경 후 여성에서의 엔티노스타트와 함께, 및 엔티노스타트 없이 실시되는 엑스메스탄에 관한 다기관, 무작위화된, 이중 맹검, 위약 대조군, 2상 연구였다. 본 연구의 1차 종점은 무진행 생존기간이었다. 다른 종점으로는 객관적 반응률(ORR), 임상적 이익 비율(CBR), 전체 생존기간(OS: overall survival) 및 안전성 및 내성을 포함하였다. 모든 환자는 선행 호르몬 요법을 받았고(1 선행 방식 42%; >1 선행 방식 58%), 33%는 진행성 유방암 환경에서 선행 화학 요법을 받았다. 균형잡힌 아암을 이용한 본 연구의 결과는 하기를 포함하였다:

· 치료 의향 집단에서, (예상 방식으로 단측 p <0.10으로 정의된) 무진행 생존기간은 엑스메스탄 + 위약 사용시보다 엑스메스탄 + 엔티노스타트를 사용하였을 때, 유의적으로 더 길었다(각각 4.28 대 2.27개월; 위험비(HR: hazard ratio)=0.73; p=0.06);

· 치료 의향 집단에서, 계속 관리 기간의 중앙값이 18개월일 때, 전체 생존기간은 엑스메스탄 + 위약 사용시보다 엑스메스탄 + 엔티노스타트를 사용하였을 때, 유의적으로 더 길었다(각각 26.94 대 20.33개월; 위험비 (HR)=0.56; p=0.027);

· 단백질 아세틸화 데이터가 있는 엔티노스타트 환자의 서브세트에서(n=27), 단백질 리신 과아세틸화를 보이는 환자에서 PFS 중앙값은 6개월 초과로 증가하였다;

· 엔티노스타트를 엑스메스탄과 병용하였을 때, 내성은 우수하였고, 가장 빈번하게 발생하는 부작용 사례(AE: adverse event)는 피로감, 위장 기능장애, 및 혈액 이상으로 구성되었다; 그리고

· 중증 AE 비율은 엑스메스탄 + 엔티노스타트(13%), 및 엑스메스탄 + 위약(12%)에 대해 유사하였다.

본 연구를 통해 호르몬 요법 엑스메스탄과 함께 엔티노스타트를 받은 환자가 엑스메스탄만을 받은 환자보다 더 장기간 동안, 질환은 악화되지 않으면서 생존한 것으로 나타났다. 엑스메스탄과 병용된 엔티노스타트는 에스트로겐 수용체 양성 전이성 유방암을 앓는 폐경 후 여성에서 질환 진행 위험을 27% 만큼 감소시키고, 전체 생존기간을 개선시키면서, 무진행 생존기간을 연장시켰다. 엔티노스타트 효능의 약력학적 척도에 대해 평가된 환자의 서브세트에서, 본 연구를 통해 임상 결과가 양성인 경우의 단백질 리신 과아세틸화의 증거가 입증되었다.

실시예 1b

상기 실시예 1a에 기술된 연구의 23개월간의 환자 계속 관리로 국소 재발된 또는 전이된 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 앓는 130명의 환자에서의 엔티노스타트와 함께, 및 엔티노스타트 없이 실시되는 엑스메스탄에 관한 다기관, 무작위화된, 이중 맹검, 위약 대조군, 2상 연구에서, 엑스메스탄 + 위약인 경우에는 19.8개월인데 반해, 엑스메스탄 + 엔티노스타트 환자의 전체 생존기간의 중앙값은 26.9개월에 도달하였다. 이는 상기 환자의 경우, 사망 위험이 42% 감소하였다는 것을 나타낸다(p=0.04). 상기 연구로부터의 이전 데이터를 통해 엑스메스탄 + 엔티노스타트의 경우, 무진행 생존기간(PFS)이 거의 2배로 증가하였다(4.3 대 2.3개월)는 것이 입증되었고, PFS 중앙값이 8.5개월에 도달한, 상기 환자의 서브세트도 확인할 수 있었다.

결론적으로, 2년간의 계속 관리후, 엔티노스타트 및 엑스메스탄으로 치료받은 환자는 추가 7개월 동안의 전체 생존기간의 이익을 얻었다. 탁월한 안전성 및 내성 프로파일과 함께, 상기와 같이 병용하는 경우의 무진행 생존기간 이점(4.3개월 대 2.3개월) 뿐만 아니라, 전체 생존기간 이익도 상기 요법의 이익의 증거를 제공한다는 것이 본 연구를 통해 설명되었다.

23개월간의 계속 관리로부터 얻은 데이터의 가장 중요한 내용으로 다음을 포함한다:

· 전체 생존기간: 엑스메스탄 + 엔티노스타트의 경우, 26.9개월 대 엑스메스탄 + 위약의 경우, 19.8개월, HR=0.58(95% CI: 0.34, 0.97) p=0.04;

· 무진행 생존기간: 엑스메스탄 + 엔티노스타트의 경우, 4.3개월 대 엑스메스탄 + 위약의 경우, 2.3개월, HR=0.73(95% CI: 0.49, 1.09) p=0.06; 예상 방식으로 <0.10로 정의된 단측 유의도;

· 단백질 아세틸화가 증가된 환자의 서브세트에서 엑스메스탄 + 엔티노스타트의 경우, 무진행 생존기간은 8.5개월 대 비아세틸레이터에서의 무진행 생존기간은 2.8개월, HR=0.32(95% CI: 0.13, 0.79);

· 호르몬 저항성 대 호르몬 감응성 환자에서 무진행 생존기간이 개선된 추이를 보임; 및

· 엔티노스타트를 엑스메스탄과 병용하였을 때, 내성은 우수하였고, 가장 빈번하게 발생하는 부작용 사례는 피로감, 위장 기능장애, 및 혈액 이상으로 구성되었다.

실시예 1c

확증적 2상 연구

1차 종점은 무진행 생존기간(PFS)이었다. 엔티노스타트 활성의 바이오마커(도 1)로서 단백질 리신 아세틸화를 평가하기 위해 주기 1에서 투여 이전 및 투여 이후의 환자의 서브세트에서 말초 혈액 단핵구 세포를 수집하였다.

환자 및 방법

연구 디자인: 본 연구는 NSAI 진행 중인 국소 진행된 또는 전이된 BC를 앓는 환자에서 엑스메스탄 ± 엔티노스타트에 관한 2상 무작위화된 이중 맹검 위약 대조군 연구. 북미, 중유럽 및 러시아에서 2008년 6월부터 2010년 7월 사이에 백삼십명(130명)의 환자가 등록하였다. 모든 환자는 사전 동의서를 제출하였다. 차단된 무작위화 방식을 사용하여 환자를 1:1 비율로 엑스메스탄 + 엔티노스타트(EE; n=64) 또는 엑스메스탄 + 위약(EP; n=66)으로 무작위화시켰다. 무작위화는 1) 선행 NSAI 치료 환경(애주번트/전이성); 2) 오직 골에서만 전이 발생(예/아니오); 및 3) 지리구(북미/중유럽 및 러시아)에 의해 무작위화를 계층화하였다. 무작위 스케줄을 작성하고, 독립 통계 서비스 제공자에 의해 유지하였다. 프로토콜에 의해 측정가능한 질환을 앓는 대략 20%의 환자가 등록할 수 있었다. 진행성 질환(PD: progressive disease) 또는 비허용 독성이 나타날 때까지, 경구에 의해 엑스메스탄을 25 mg씩 매일 1회 + 엔티노스타트 5 mg 또는 위약 PO 주 1회 이용하는 치료법을 계속 수행하였다.

자격: NSAI를 받고 있으면서, 질환 재발 또는 진행을 현재 경험하고 있는, ER+ BC를 앓는 폐경 후 여성이 적격이었다. 환자에서 1) 12개월 이상 동안 수행된 애주번트 NSAI 치료법 이후 재발하였거나, 또는 2) 전이성/진행성 환경하에 3개월 이상 동안 수행된 NSAI 치료법 이후 진행되었다. 가장 최근의 NSAI 이전에 제공된 것일 경우, 전이성 환경에서 화학 요법에 대한 1회의 선행 방식을 허용하였다. 연구 치료법을 개시하기 전 4주 이내에, 환자는 1개 이상의 측정가능한 병변(종래 기법에 의하면 ≥20 mm, 또는 나선형 컴퓨터 단층 촬영(CT: computed tomography) 스캔에 의하면 ≥10 mm)을 틀림없이 가졌거나, 또는 자기 공명 영상화(MRI: magnetic resonance imaging) 또는 양전자 방사 단층 촬영(PET: positron emission tomography)-CT에 의해 확인된 골 스캔이 양성인, 오직 골에서만 전이가 있었다. 추가 요건으로 미 동부 종양학 협력 그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 활동 상태: 0 또는 1; 적절한 혈액학적 파라미터; 및 크레아티닌, 아스파테이트 트랜스아미나제, 및 알라닌 트랜스아미나제: 정상치 상한의 <2.5배를 포함하였다. 앞서 풀베스트란트, 엑스메스탄, 엔티노스타트, 또는 임의의 다른 HDACi를 받은 환자는 배제시켰다.

절차 및 치료법: 치료 주기는 그 기간이 28일이었다. 환자를 주기(C: Cycle) 1 동안 1일째(D), D8, 및 D15에서, 및 모든 후속 주기에서 D1에서 평가하였다. C1의 D1, 8, 또는 15에서 투약 이전 및 투약 이후의 환자의 서브세트에서 말초 혈액 샘플을 채취하였다. C2 및 이후 2 주기당 한번씩 D22에 환자/질환 관해 평가를 수행하였다. 연구 치료법을 완료한 후, 전체 생존기간 및 후속 요법을 평가하기 위해 환자는 치료 후 계속 관리에 들어갔다. 사망, 동의 철회, 또는 스폰서에 의한 연구 종료시까지 환자를 계속 관리하는 것으로 하였다.

평가:

안전성 평가: 부작용 사례에 관한 미국 국립 암 연구소 표준 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 3.0, 심전도, 혈액학적 성질, 및 혈청 화학법, ECOG 활동 상태, 및 활력 징후를 사용하여 부작용 사례(AE)에 의해 안전성을 평가하였다.

효능 평가: 고형 종양의 관해 평가 기준(RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) 버전 1.0을 이용하여 질환을 평가하였다. 기준선, 12개월 동안 2 주기당 한번씩, 및 이후 3 주기당 한번씩 조영 증강 CT 스캔을 수득하였다. 적절할 경우, 골 스캔 및 임상 증상에 의해 PD 또한 평가하였다.

종점: 1차 종점은 무작위화 시점에서부터 PD가 기록된 시점 또는 임의 원인에 기인한 사망 시점까지의 개월수로서 정의된 PFS였다. 2차 종점으로는 전체 관해(OR: overall response; 완전 반응(CR: complete response) + 부분 반응(PR: partial response)) 및 임상적 이익 비율(CBR; OR + 안정 질환(SD: stable disease)이 ≥6개월)을 포함하였다. 전체 생존기간(OS)은 탐구 종점이었다. 정의 이전의 서브군은 NSAI에 감응성인 환자: 진행성 환경에서 그의 선행 NSAI 요법시 6개월 동안 CR, PR 또는 SD를 보이거나, 또는 애주번트 환경에서 NSAI 완료 후 1년 이상의 시간이 경과 후 재발되고, NSAI 저항성인 환자: 모든 다른 환자를 포함하였다.

탐구 약력학적 성질: PFS와의 연관성을 탐구하기 위해, 치료 이전, 및 C1의 D1, D8, 및 D15인 치료 이후에 수집된 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC: peripheral blood mononuclear cell; CD 19+ B 세포, CD3+ T 세포, 및 CD 14+ 단핵구)에서 다중 파라미터 유세포 측정법에 의해 단백질 리신 아세틸화를 측정하였다.

통계학적 방법:

진행성 BC 치료에서 엑스메스탄을 이용한 경우, PFS의 중앙값은 3.7개월이었으며, 이는 NSAI의 PD 또는 재발을 입증하는 것이라고 (Chia) 등은 보고하였다. 엔티노스타트를 엑스메스탄에 첨가하면 PFS의 중앙값은 2.3개월 만큼 (즉, 3.7에서 6.0개월로) 연장될 것이며, 이에 상응하여 표적 위험비(HR)는 0.62가 될 것이라고 가정하였다. PFS에 대한 1차 분석을 위해, ≥80%의 검정력, 0.10의 단측 유의 수준, 및 로그 순위 검정으로 HR의 개선을 검출하기 위해서는 총 77건의 진행 이벤트가 필요하였다. 85%의 검정력을 위해서는 총 92건의 이벤트가 필요하였고, 90%의 검정력을 위해서는 총 112건의 이벤트가 필요하였다. 본 연구를 위해 선택된 초기 1형 및 2형 오차율 및 표적화된 치료법의 크기는 2상 스크리닝 연구를 위해 Rubenstein 등 및 Korn 등에 의해 제안된 것과 일치하였다(문헌 [Rubinstein LV, Korn EL, Freidlin B, et al: Design issues of randomized Phase 2 trials and a proposal for Phase 2 screening trials. J Clin Oncol 23:7199-7206, 2005]; [Korn EL, Arbuck SG, Pluda JM, et al: Clinical trial designs for cytostatic agents: are new approaches needed? J Clin Oncol 19:265-272, 2001]).

카플란 마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 PFS를 기술적으로 요약하였고, 2012년 3월 현재 116건의 진행 이벤트에 기초하여 보고하였다. 계층화된 콕스(Cox) 비례 위험 모델로부터 HR을 추정하고, 위약은 계산에서 참조로서의 역할을 하였다. 3개의 무작위 인자에 의해 계층화된 로그 순위 검정을 사용하여 군들간의 1차 추론 비교를 수행하였다. PD 기록 이전에 사망한 환자의 경우, 사망일을 PD일로 사용하였다. 비프로토콜 정의된 항암 요법을 개시하였거나, 계속 관리를 받지 않았거나, 또는 PD를 기록하지 않은 환자에 대해서는 최종 질환 평가에서 PFS 지속 기간을 우측 중도 절단하였다. 다변량 콕스 모델을 사용하여 일변량 모델에서 엔티노스타트 치료법에 기인한 PFS 및 OS에 대한 위험률 감소가 환자, 질환 및 치료 이전과 관련된 인자를 설명한 후에도 여전히 존재하는지 여부를 측정하였다. 무작위화된 환자 모두로 정의된 치료 의향 집단을 사용하여 효능 분석을 수행하였다. 기록된 p값은 모두 단측이고, 0.10의 유의 수준을 사용하여 평가된 것이었다.

안전성 집단(≥1회로 엔티노스타트/위약을 투약받은 모든 환자)을 사용하여 안전성 분석을 수행하였다. 독립 데이터 안전성 감독 이사회(Data Safety Monitoring Board)에 의해 안전성을 평가하였다. OS를 위해 치료 후 계속 관리를 계속 진행하는 바, 참가한 모든 연구원 및 환자를 지정된 연구 치료법에 대해 그대로 맹검화시켰다.

콕스 비례 위험 모델을 사용하여 환자의 서브세트에서 탐구를 위한 사후 분석으로서 PFS와, PBMC에서 단백질 리신 아세틸화의 기준선으로부터의 변화 정도 사이의 연관성을 평가하였다. 일관된 결과를 위해, 및 추후 연구에서의 분석을 위해 최적의 세포 유형을 선별하는 데 도움을 주기 위해 3가지 세포 유형(B 세포, T 세포, 단핵구) 모두에서 분석을 수행하였다.

결과:

환자 특징: 총 130명의 환자를 64명은 EE로, 및 66명 EP로 무작위화하였다(도 3 및 12). 치료군은 일반적으로는 내장 질환을 제외하면, 균형잡힌(53% EE 대 67% EP) 지속 기간 중앙값(초기 BC 진단 이래)(7.9년 EE 대 4.6년 EP) 및 지속 기간 중앙값(진행성 BC 진단 이래)(각각 19.5 대 17.2개월)을 보였다.

무작위화된 130명의 환자 중, 85명(EE=45, EP=40)이 NSAI 감응성에 대한 본 연구에서 명시된 정의(종점 참조)를 충족시켰고(1명에서는 애주번트 NSAI 이후 진행되었고, 84명에서는 전이성 NSAI 이후에 진행되었다), 45명(EE=19, EP=26)은 NSAI 저항성이었다(18명에서는 애주번트 NSAI 이후 진행되었고, 27명에서는 전이성 NSAI 이후에 진행되었다).

효능: ITT 집단에서, EE에 대한 PFS 중앙값은 4.3개월인데 반해, EP의 경우에는 2.3개월이었고, HR=0.73; 95% CI 0.50, 1.07; p=0.055였다(사전 명시된 디자인 기준에 따라 유의적). EE에 유리한 PFS 이점은, 후천적 저항성을 띠는 환자(NSAI 감응성; HR=0.85; n=85) 및 원발성 저항성을 띠는 환자(NSAI 저항성; HR=0.47; n=45)를 비롯한, 예후상 중요한 모든 서브군에 걸쳐 일치하였다. OR 및 CBR은 EE 및 EP에 있어 유사하였다(OR: 각각 6.3% 및 4.6%; CBR: 각각 28.1% 및 25.8%). OS 중앙값은 28.1개월(EE) 및 19.8개월(EP)이고(HR 0.59; CI 0.36, 0.97; p=0.018), 사망률은 EE의 경우, 42%, EP의 경우, 65%였다. 다변량 분석 결과, EE 대 EP에 대해 바람직한 PFS 및 OS 결과는 내장 질환 및 진행성 BC의 진단 지속 기간을 비롯한, 기준선 인자에 대해 조정되었을 때에는 보존되는 것으로 나타났다.

안전성: 총 129명의 환자(EE=63, EP=66)가 안전성 집단에 있었다. 1명의 EE 환자가 치료법을 받기 전에 연구로부터 탈퇴하였다. 연구 약물 관련성과는 상관없이, EP와 비교하였을 때, EE의 AE(95% 대 85%), 3등급(G: Grade) AE(44% 대 23%), G4 AE(6% 대 3%), 용량 수정을 유도하는 AE(35% 대 6%), 및 연구 중단을 유도하는 AE(11% 대 2%)의 비율이 더 높았다. 대다수의 EE의 용량 수정을 유도한 AE로는 호중구 감소증(14%), 혈소판 감소증(14%) 및 피로감(6%)을 포함하였다. EE의 연구 중단을 유도한 AE로는 구역 및 구토(n=2), 호중구 감소증(n=1), 사지 연화 악화(n=1), 저산소증 및 방사선 폐렴(n=1), 피로감(n=1), 및 점막염(n=1)을 포함하였다. EP에서, 1명의 환자는 피로감, 빈혈, 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증에 기인하여 중단하였다. 엔티노스타트 AE 프로파일은 선행 임상 경험과 일치하였다. EE 군에서 발생하는 것 중 가장 빈번한 (환자의 >15%에서 발생) AE는 피로감, 구역, 호중구 감소증, 말초 부종, 구토, 빈혈, 호흡 곤란, 혈소판 감소증, 체중 감소, 설사, 및 통증이었다. 엔티노스타트에 기인하여 호중구 감소증이 가장 일반적으로는 발생하였다(19건의 사례 중 13건; 68%). 중증 AE의 발생률(EE=16%, EP=12%)은 유사하였다. 4명(6%)의 EE 환자가 각각 피로감, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 및 고칼슘혈증을 비롯한, G4 AE를 경험하였다. 각 치료법 아암에서 1건의 치명적인 AE가 발생하였고; EE 아암 이벤트는 PD와 관련이 있는 것으로 간주되었다.

바이오마커 분석: 도 16에 제시된 바와 같이, 49명(EE=27, EP=22)의 환자의 서브세트에서 주기 1 치료 이전 및 치료 이후의 샘플을 수득하였다. 기준선에서의 특징은 전체 연구 집단과 일치하였다(도 17). EE 환자에서의 과아세틸화는 테스트된 모든 세포 유형에 걸쳐 일관되게 나타나는 PFS 중앙값 연장과 관련이 있었다(도 18): 낮은 아세틸레이터의 경우, 8.5 대 2.7개월(HR=0.32, 95% CI 0.13, 0.79)(B 세포); 낮은 아세틸레이터의 경우, 6.6 대 3.6개월(HR=0.44, 95% CI 0.18, 1.08)(T 세포); 및 낮은 아세틸레이터의 경우, 6.2 대 3.6개월(HR=0.50, 95% CI 0.21, 1.20)(단핵구). 아세틸화 평가를 위해 사용된 시점에서 혈장 엔티노스타트 농도는 일반적으로 검정 검출 한계(<0.5 ng/mL)이거나, 그보다 낮았으며, 이는 엔티노스타트 농도와 아세틸화 상태 사이의 상관 관계를 방해하였다. 마지막으로 수득된 샘플에 기초하여 기준선으로부터의 아세틸화 변화율(%)을 측정하였다. 이어서, 비모델 기반 접근법을 이용하여 아세틸화 변화 정도를 "높은"(즉, 중앙값 초과 또는 "하이퍼아세틸레이터") 및 "낮은"(즉, 중앙값 미만) 서브군으로 둘로 나누었다: 기준선으로부터의 변화가 전체 분포의 50번째 백분위수(중앙값) 이상인 환자를 "높은" 군으로 지정하고; 변화가 50번째 백분위수 미만인 환자를 "낮은" 군으로 지정하였다. 분석을 위한 컷 오프(50번째 백분위수)는 연역적으로 결정하였지만, 이전 연구로부터의 관찰 결과에 기초하지는 않았다.

무진행 생존기간은 엔티노스타트 과아세틸화 군에서 가장 큰 것으로 나타났다(도 19). 도 20의 B 세포 분석에 대해 제시되어 있는 바와 같이, EE의 높은 아세틸화 환자는 PFS가 8.5인 것과 관련이 있는 반면, EP의 높은 아세틸화 환자의 경우에는 1.9이고, EE의 낮은 아세틸화 환자의 경우에는 2.7이고, EP의 낮은 아세틸화 환자의 경우에는 1.8이었다. T 세포 및 단핵구 분석에서도 유사한 결과를 관찰할 수 있었다.

부작용 사례 대 아세틸화 상태에 관한 분석은 도 21 및 22에 제공되어 있다.

도 25는 엔티노스타트 및 엑스메스탄 투약 시점 및 아세틸화 분석을 위해 샘플을 수득한 시점에 관한 타임라인을 제공하는 것이다. 도 26은 아세틸화 수준 변화 대 PFS에 관한 분석을 제공한다. 도 27은 단핵구, B 세포 및 T 세포 조직 유형에 대한, 치료 이전 수준으로부터의 단백질 리신 아세틸화의 평균 변화율(%)을 보여주는 것이다. 도 28은 단핵구, B 세포 및 T 세포 조직 유형에 대한 치료 코호트의 PFS에 대한 카플란 마이어 플롯을 제공하는 것이다. EE의 높은 아세틸화 환자에서 PFS가 가장 큰 것으로 나타났다. 도 29는 B 세포에 대한 치료 코호트의 PFS에 대한 카플란 마이어 플롯을 제공하는 것이며, EE의 높은 아세틸화 환자에서 PFS가 가장 큰 것으로 나타났다. 도 30은 EE 및 EP 코호트에 대한 PFS 대 변화율(%)에 관한 분석을 제공한다. 도 31은 임상 결과와 관련하여 치료 진행 과정 동안의 아세틸화 추이에 관한 분석을 제공한다. 제1 투여 이후, 아세틸화 수준이 유지되거나, 증가한 환자가 더욱 큰 임상적 이익을 얻었다. 도 32는 치료 진행 과정 동안 아세틸화 수준을 유지하는 것이 임상적 이익에 있어 중요하며, 2주간의 요법 후 반응자를 확인할 수 있다는 것을 도시한 것이다. 도 33은 단백질 리신 아세틸화가 보다 장기간의 무질환 생존기간과 연관이 있다는 관찰 결과에 관한 요약을 제공하는 것이다.

결론적으로, 엔티노스타트를 엑스메스탄에 첨가하였을 때, NSAI를 이용한 치료법 이후 진행된 ER+ 진행성 BC를 앓는 폐경 후 여성에서 PFS 및 OS는 연장되었다. 본 연구의 중요한 관찰 결과는 EE 대 EP(28.1 대 19.8개월; HR 0.59[95% CI 0.36, 0.97], p=0.018)에서 관찰된 OS 이익이었다. 본 결과를 통해, 후생적 요법(즉, 엔티노스타트)을 항에스트로겐 요법에 부가하는 것이 BC에서, 특히, 호르몬 양성 질환에서 표적화 저항성 경로에 대해 효과적인 접근법이라는 것이 최초로 입증되었다. 비록 엔티노스타트가 호르몬 요법에 독성을 부가하기는 하지만, 상기 환자 집단의 경우, 허용되는 안전성 프로파일을 가지는 것으로 생각되었다. 더욱 중요하게 및 최초로, HDAC 억제와, 엔티노스타트 유도성 단백질 리신 아세틸화 및 임상 결과 개선의 연관성이 환자 서브세트에서 입증되었다.

실시예 2

배경 : 유망한 임상전 데이터 및 대규모 임상 검사에도 불구하고, 한 부류로서 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACi)는 단일 작용제로서 또는 병용하였을 때에도 고형 종양에서 유의적인 활성을 입증하지 못했다. 심지어는 예컨대, 피부 또는 말초 T 세포 림프종과 같이, HDACi가 유효한 것으로 입증된 적응증에서도, 결과와 아세틸화 사이의 상관관계는 없었는 바, 이익을 얻을 수 있는 가능성이 큰 환자를 확인할 수 있는 능력은 여전히 없었다.

최근 종료된, 폐경 후 유방암 환자(n=130)에서 HDACi 엔티노스타트와 함께, 및 HDACi 엔티노스타트 없이 실시되는 엑스메스탄에 관한 무작위화된 2상 위약 대조군 연구인, ENCORE-301로부터의 환자 샘플에 관한 약력학적(PD: Pharmacodynamic) 분석을 통해 HDACi 유도성 리신 과아세틸화와 임상 결과 개선의 연관성이 입증되었다.

방법 : 엑스메스탄 + 엔티노스타트(EE: exemestane plus entinostat) 또는 엑스메스탄 + 위약(EP: exemestane plus placebo) 치료를 받은 환자로부터 치료 이전에, 주기 1의 D1, D8, 및 D15에 채취된 샘플로부터의 다중 파라미터 유세포 측정법에 의해서 순환 B 세포(B), T 세포(T) 및 단핵구(M) 중의 단백질 리신 아세틸화를 측정하였다. 변화율(%)을 계산하고, 무진행 생존기간(PFS) 임상 데이터와 관련시켰다. 치료법 아암과 상관없이 과아세틸화는 변화율(%)이 각 세포 유형에 대한 변화율(%) 중앙값(계산치) 보다 크게 증가한 것으로 정의된다.

결과 : 49명의 환자(EE=27; EP=22)의 서브세트에서 치료 이전 및 치료 이후의 샘플을 수득하였다. 상기 서브세트의 기준선에서의 특징에 관해 리뷰한 결과, 상기 특징이 전체 집단의 것과 일치하는 것으로 나타났다. EE 대 EP에서 모든 세포 유형에 걸쳐 과아세틸화는 PFS 중앙값 연장과 연관이 있었다(B: 8.54개월 대 1.92 HR=0.24(95% CI 0.081, 0.690); T: 6.57 대 1.77 HR=0.24(95% CI 0.087, 0.640); M: 6.21 대 1.87 HR=0.50(95% CI 0.211, 1.203). 전체 생존기간에 관한 예비 추이는 또한 EE 과아세틸화 군을 뒷받침한다. 엔티노스타트의 혈장 농도 측정을 위해 채취된 샘플은 PD 분석에 사용된 D8 및 D15 시점의 엔티노스타트 수준이 일반적으로는 검정 검출 한계(<0.5 ng/mL)이거나, 그보다 낮고, 이는 아세틸화 증가와 엔티노스타트 농도 사이의 상관 관계를 방해하는 것으로 나타났다. 49명의 환자 바이오마커 환자 서브세트에서 ENCORE-301 안전성 집단(n=129)에서의 치료법 사이에 차이가 10% 이상인 부작용 사례에 관한 특징 규명을 통해 혈소판 감소증 발병률은 EE 군의 과아세틸화와 연관이 있을 수 있는 반면, 피로감을 비롯한 다른 AE의 발병률은 과아세틸화와는 어떤 연관도 없는 것으로 나타났다.

결론 : 상기 데이터는 최초로 HDACi 유도성 단백질 리신 과아세틸화와 임상 결과 사이에는 뚜렷한 연관성이 존재한다는 것을 제공하였다. 상기 연관성을 입증하는 데 있어 그 성공에 무작위화된 대조군 연구 디자인, ENCORE-301의 양성 결과, 및 전반적인 단백질 리신 아세틸화 변화를 측정할 수 있도록 허용하는 고감도 약력학적 검정법을 비롯한 수개의 인자가 기여할 수 있다. ENCORE-301에 관한 전체 양성 결과와 조합하였을 때(PFS 중앙값: EE 대 EP 4.28 대 2.27개월, HR 0.73(95% CI 0.49, 1.09); 및 계속 관리 기간의 중앙값이 18개월일 때, OS: EE 대 EP 26.9 대 20.3개월 HR 0.56(95% CI 0.31, 1.02)), 본 데이터는 후생적 요법을 고형 종양으로 확장시키는 데 있어 잠재적으로 비약적 발전이라는 것을 입증하는 증거를 제공한다.

Claims

유방암의 치료를 위한 병용 요법에서 사용하는, 엔티노스타트를 포함하는 제약 조성물로서, 그 사용은 엔티노스타트 및 엑스메스탄을 포함하는 병용 요법의 계속적인 투여를 포함하고, 환자는 병용 요법의 투여 이전의 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교시, 병용 요법의 15일 후에 측정된 단백질 리신 아세틸화 수준이 증가하는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 증가가 25%, 50%, 75%, 100%, 125% 또는 150%인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단백질 리신 아세틸화 수준은 B 세포, T 세포, 또는 단핵구로부터 선택된 조직 샘플로부터 수득되는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 엑스메스탄은 매일 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 엔티노스타트는 28일 주기 중 7일마다 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 병용 요법은 28일 주기 중 7일마다의 엔티노스타트 경구 투여, 및 매일의 엑스메스탄 경구 투여를 포함하는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 그 사용은, 요법의 과정 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준을 1회 초과로 측정하는 단계를 더 포함하는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 그 사용은, 요법의 과정 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준을 1회 측정하는 단계를 더 포함하는 것인 제약 조성물.
유방암의 치료를 위한 병용 요법에서 사용하는, 엔티노스타트를 포함하는 제약 조성물로서, 그 사용은, 요법의 개시 15일 후에 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준을, 요법의 개시 전에 측정된 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교함으로써, 엔티노스타트 및 엑스메스탄을 포함하는 추가 병용 요법에 대한 환자를 선별하는 단계를 포함하고, 여기서 요법의 개시 15일 후에 측정된 단백질 리신 아세틸화 수준의 증가는 환자가 추가 요법으로부터 이익을 얻는다는 것을 시사하는 것인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 요법의 개시 후에 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준은 1회 초과로 측정되는 것인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 증가가 10% 내지 500%인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 증가가 10% 내지 400%인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 증가가 10% 내지 300%인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 증가가 10% 내지 200%인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 증가가 10% 내지 100%인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 증가가 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 60%인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 조직 샘플은 B 세포, T 세포, 또는 단핵구로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
선행의 아로마타제 억제제 요법에 대하여 저항성을 보이는 유방암의 치료를 위한 병용 요법에서 사용하는, 엔티노스타트를 포함하는 제약 조성물로서,
그 사용은 엔티노스타트 및 엑스메스탄을 포함하는 병용 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 환자는 아로마타제 억제제를 이용하는 선행 치료 동안에 6개월 초과의 시간 동안 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환을 보이지 않으며,
그 사용은 상기 병용 요법 15일 후에 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 환자는 보조 요법으로서 제공된 선행의 비스테로이드성 아로마타제 억제제의 완료 6개월째 또는 그 완료 6개월 이내의 치료 중 재발되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 환자는 선행의 비스테로이드성 아로마타제 억제제를 이용한 3개월 이상의 치료 후에 진행성 질환을 보이는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 유방암이 ER 양성인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 엔티노스타트 및 엑스메스탄은 어느 순서로든 순차적으로 또는 동시적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 엔티노스타트 및 엑스메스탄은 동시적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 엑스메스탄은 먼저 투여되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 엑스메스탄은 매일 투여되고, 엔티노스타트는 주기적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 엔티노스타트는 매주 투여되고, 엑스메스탄은 매일 투여되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, 엔티노스타트는 진행 중인 엑스메스탄 요법 과정에 도입되는 것인 제약 조성물.
엔티노스타트와 엑스메스탄의 조합, 및 제형의 투여에 관한 설명서를 포함하는, 제1항, 제2항 및 제9항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 사용을 위한 키트.
제28항에 있어서, 키트는 7개의 엑스메스탄 제형당 1개의 엔티노스타트 제형을 포함하는 것인 키트.
제28항에 있어서, 키트는 14개의 엑스메스탄 제형당 1개의 엔티노스타트 제형을 포함하는 것인 키트.
제28항에 있어서, 키트는 4개의 엔티노스타트 제형 및 28개의 엑스메스탄 제형을 포함하는 것인 키트.
제28항에 있어서, 키트는 4개의 엔티노스타트 제형 및 56개의 엑스메스탄 제형을 포함하는 것인 키트.
제18항에 있어서, 그 사용은 엔티노스타트와 엑스메스탄의 병용 이외에, 방사선 요법, 화학 요법, 줄기 세포 이식을 이용한 고용량 화학 요법, 및 단일 클론 항체 요법 중 하나 이상을 대상에게 수행하는 단계를 더 포함하는 것인 제약 조성물.
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제33항에 있어서, 방사선 요법은 내부 방사선 요법, 외부 방사선 요법, 또는 둘 모두를 포함하는 것인 제약 조성물.
제33항에 있어서, 화학 요법은 대상에게 독소루비신, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀, 라파티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 베바시주맙, 젬시타빈, 에리불린, 또는 냅-파클리탁셀 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 증가가 25%, 50%, 75%, 100%, 125% 또는 150%인 제약 조성물.
제1항, 제2항, 제9항 내지 제27항, 제33항 및 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 엔티노스타트는 5 mg으로 투여되는 것인 제약 조성물.
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