UA149007U - Спосіб лікування er-позитивного раку молочної залози - Google Patents

Спосіб лікування er-позитивного раку молочної залози Download PDF

Info

Publication number
UA149007U
UA149007U UAA201512370U UAA201512370U UA149007U UA 149007 U UA149007 U UA 149007U UA A201512370 U UAA201512370 U UA A201512370U UA A201512370 U UAA201512370 U UA A201512370U UA 149007 U UA149007 U UA 149007U
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
months
patients
entinostat
treatment
therapy
Prior art date
Application number
UAA201512370U
Other languages
English (en)
Inventor
Робєрт Гуденау
Роберт Гуденау
Пітер Ордентліх
Питер Ордентлих
Original Assignee
Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Новамедіка"
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47756940&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA149007(U) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Новамедіка", ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" filed Critical Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Новамедіка"
Publication of UA149007U publication Critical patent/UA149007U/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/4833—Physical analysis of biological material of solid biological material, e.g. tissue samples, cell cultures
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Спосіб лікування ER-позитивного раку молочної залози, що має стійкість до попередньої терапії інгібітором ароматази, причому відповідно до зазначеного способу протягом більш ніж шести місяців здійснюють лікування пацієнта, що страждає від ER-позитивного раку молочної залози, інгібітором ароматази. Оцінюють ефективність лікування та у разі відсутності повної реакції, часткової реакції або стабільності захворювання, вводять пацієнтові комбінацію, що містить ентіностат та екземестан або фармацевтично прийнятні сіль або сольват екземестану.

Description

Запропонована корисна модель належить до медицини, а саме стосується способу лікування раку молочної залози, який заснований на введенні інгібіторів НОАС (діацетилаз гістонів) і інгібіторів ароматази.
Рак, пухлини, пов'язані з пухлинами порушення, та стани неопластичних захворювань є серйозними і часто загрозливими станами для життя. Ці захворювання і порушення, які характеризуються ростом клітин, яке швидко поширюється, продовжують бути предметом дослідницьких зусиль, спрямованих на ідентифікацію терапевтичних агентів, які ефективні для їх лікування. Такі агенти продовжують життя пацієнтові, інгібують швидко ріст клітин, що швидко поширюється, який пов'язаний з неоплазмом або впливають на регресію неоплазма.
Зазвичай хірургія та променева терапія є початковими способами, розрахованими для лікування раку, який вважається локально обмеженим, і дають кращий прогноз. Лікування певних типів раку хіміотерапією зазвичай призводить до коефіцієнтів виживаності, які розчаровують, але все ж пропонують вигоду для виживаності. Наприклад, для пацієнтів з раком молочної залози застосовують режими хіміотерапії інгібітором ароматази, такі як використання летрозолу, анастрозолу або екземестану. Якщо пацієнти не реагують на лікування інгібітором ароматази, обмежену вигоду приносить традиційне лікування.
Незважаючи на схвалення декількох інгібіторів ароматази для лікування раку молочної залози на ранній і пізній стадіях, як і з більшістю терапевтичних агентів, через їх використання виникають побічні ефекти. Наприклад, звичайні побічні ефекти включають припливи крові, розширення судин і нудоту. Більшу занепокоєність викликає зростаюча думка, що хоча використання інгібіторів ароматази для лікування пухлин може спочатку зменшити розмір пухлини, в кінцевому підсумку пухлина може збільшитися в розмірі, вказуючи, крім іншого, на розвиток стійкості. Летрозол, широко використовуваний інгібітор ароматази, може бути представником типів терапевтичних агентів, які використовуються для лікування раку; у тому, що його використання впливає на рак, але через інші фактори, які повністю не відомі, пухлина розвиває стійкість та прогресує.
Інгібітори НОАС є виникаючим класом терапевтичних агентів, які сприяють диференціації та апоптозу у гематологічних і твердих злоякісних пухлинах через ремоделювання хроматину та регулювання експресії генів. Ідентифіковано кілька інгібіторів НОАС, включаючи бензаміди
Зо (ентіностат), жирні кислоти з короткими ланцюгами (тобто, фенілбутират натрію); гідроксамові кислоти (тобто, субероіланілід гідроксамової кислоти і тріхостатин А); циклічні тетрапептиди, що містять компонент 2-аміно-8-оксо-9, 10-епокси-деканоїл (тобто, трапоксин А) і циклічні пептиди без компонента 2-аміно-8-оксо-9, 10-епокси-деканоїл (тобто, ЕК228). Ентіностат (компанія
Зупдах РНаптасешісаіє, пс.) є бензамідним інгібітором НОАС, що проходить клінічне
З5 дослідження на численних типах твердих пухлин і ракових пухлин кровотворної системи.
Ентіностат швидко поглинається і має період напіврозпаду приблизно 100 годин; зміни в ацетилюванні гістонів існували протягом кількох тижнів після введення ентіностату.
В основу корисної моделі поставлена задача, що полягає у створенні способу лікування раку, який використовує синергію, знайдену в терапевтичній комбінації, яка може підвищити ефективність агентів і знизити та/або усунути побічні ефекти, звичайно пов'язані з традиційними видами лікування.
Поставлена задача вирішується тим, що спосіб лікування ЕР-позитивного раку молочної залози має стійкість до попередньої терапії інгібітором ароматази, причому відповідно до зазначеного способу протягом більш ніж шести місяців здійснюють лікування пацієнта, що страждає від ЕК-позитивного раку молочної залози, інгібітором ароматази, оцінюють ефективність лікування та у разі відсутності повної реакції, часткової реакції або стабільності захворювання, вводять пацієнтові комбінацію, що містить ентіностат та екземестан або фармацевтично прийнятні сіль або сольват екземестану.
Згідно із зазначеним способом можуть діагностувати рецидив під час або в протягом 6 місяців після завершення попереднього лікування нестероїдним інгібітором ароматази, призначеним як ад'ювантна терапія.
Згідно із зазначеним способом можуть діагностувати прогресуюче захворювання після щонайменше 3 місяців попереднього лікування нестероїдним інгібітором ароматази.
Ентіностат та екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват може бути введено послідовно у будь-якому порядку або одночасно.
Ентіностат та екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват може бути введено одночасно.
Екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват може бути введено першим.
Екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват може бути введено щоденно та ентіностат вводять періодично.
Ентіностат може бути введено щотижня і екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват може бути введено щодня.
Ентіностат може бути введено у триваючий курс терапії екземестаном або його фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
Спосіб крім того може включати призначення пацієнту однієї або більше терапії на додаток до комбінації ентіностату і екземестану або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
При цьому одна або більше терапії може включати одну або більше з променевої терапії, хіміотерапії, хіміотерапії у високій дозі з трансплантацією стовбурових клітин і терапії моноклональними антитілами.
При цьому променева терапія може включати внутрішню та/або зовнішню променеву терапію.
При цьому хіміотерапія може включати введення пацієнтові одного або більше з доксорубіцину, циклофосфаміду, паклітакселю, лапатінібу, капецитабіну, трастузумабу, бевацизумабу, гемцитабіну, ерібуліну або наб-паклітакселю.
Всі публікації, патенти і патентні заявки, зазначені у цьому описі корисної моделі, включені в нього шляхом посилання в такій же мірі, якщо б кожна окрема публікація, патент або патентна заявка була б конкретно і окремо зазначена як така, що включена шляхом посилання.
Більш краще розуміння ознак і переваг заявленого способу буде отримано шляхом посилання на подальший докладний опис, в якому викладені ілюстративні варіанти здійснення, на яких:
Фіг. 1 дає короткий виклад клінічного випробування Фази 2;
Фіг. 2 дає короткий виклад критеріїв включення в клінічне випробування Фази 2;
Фіг. З дає короткий виклад популяції пацієнтів, включених у клінічне випробування Фази 2;
Фіг. 4 дає докладний аналіз популяції пацієнтів, включених у клінічне випробування Фази 2;
Фіг. 5 дає короткий виклад виживання без прогресування під час клінічного випробування
Фази 2;
Фіг. 6 дає аналіз вигоди по підгрупах під час клінічного випробування Фази 2;
Зо Фіг. 7 дає аналіз зміни в обсязі пухлини і типі реакції, що спостерігалася під час клінічного випробування Фази 2;
Фіг. 8 дає короткий виклад загального виживання, що спостерігався під час клінічного випробування Фази 2;
Фіг. 9 дає короткий виклад несприятливих ефектів, що спостерігалися під час клінічного випробування Фази 2;
Фіг. 10 дає загальне резюме клінічного випробування Фази 2;
Фіг. 11 дає введення в ацетилювання білкового лізину;
Фіг. 12 дає короткий виклад дослідження Фази 2;
Фіг. 13, 14 і 15 дають огляд проміжних результатів дослідження Фази 2;
Фіг. 16 дає короткий виклад фармакодинамічного аналізу, виконаного для вимірювання змін в ацетилювання білкового лізину в дослідженні Фази 2;
Фіг. 17 дає порівняння між популяцією пацієнтів з біомаркерами і загальною популяцією пацієнтів у дослідженні Фази 2;
Фіг. 18 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацдцетилювання;
Фіг. 19 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацетилювання в кожній лікувальній групі в дослідженні Фази 2;
Фіг. 20 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацетилювання в кожній лікувальній групі в дослідженні Фази 2, коли аналіз виконували з В-клітинами;
Фіг. 21 і 22 дають огляд несприятливих ефектів проти стану ацетилювання;
Фіг. 23 дає короткий виклад проміжного дослідження біомаркерів;
Фіг. 24 дає аналіз первинної кінцевої точки в дослідженні Фази 2;
Фіг. 25 дає тимчасову шкалу для дозування та взяття проб в частині фармако-динамічного аналізу дослідження Фази 2;
Фіг. 26 дає графік лікувальних груп по зміні адетилювання проти ВБП;
Фіг. 27 дає короткий виклад змін до ацетилювання для двох лікувальних груп у трьох різних типах тканин;
Фіг. 28 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацетилювання в кожній лікувальній групі в дослідженні Фази 2;
Фіг. 29 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацетилювання в кожній лікувальній групі 60 в дослідженні Фази 2, коли аналіз виконували з В-клітинами;
Фіг. 30 показує, що клінічна вигода пов'язана з рівнями ацетилювання;
Фіг. 31 показує, що тенденції в ацетилюванні розрізняють реагуючих на лікування;
Фіг. 32 показує, що підтримка рівнів адетилювання є основним фактором для отримання позитивного клінічного результату; та
Фіг. 33 дає короткий виклад дослідження, яке продемонструвало, що ацетилювання білкового лізину пов'язано з більш тривалим виживанням без захворювання.
Запропоновано спосіб лікування ЕРВ-позитивного раку молочної залози.
Для полегшення розуміння опису дано визначення ряду термінів.
Застосований термін "патологічний ріст клітин" стосується зростання клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата інгібування контакту), включаючи патологічний ріст нормальних клітин і зростання патологічних клітин.
Зазначена "неоплазія" є патологічною, нерегульованою і неорганізованою проліферацією клітин, яка відрізняється від нормальних клітин автономним ростом і соматичними мутаціями.
Коли неопластичні клітини ростуть і діляться, вони переходять по їх генетичних мутаціях і проліферативних характеристиках на потомство клітин. Неоплазма або пухлина є скупченням неопластичних клітин. У деяких варіантах здійснення неоплазма може бути доброякісною або злоякісною.
Застосований термін "метастазування" стосується поширення пухлинних клітин через лімфатичні або кровоносні судини. Метастазування також належить до міграції пухлинних клітин прямим розповсюдженням через серозні порожнини або субарахноїдні або інші простори. За допомогою процесу метастазування міграція пухлинних клітин в інші області тіла створює неоплазми в областях, віддалених від місця початкового прояву.
Застосований термін "ангіогенез" широко відомий в утворенні і метастазованні пухлин.
Виявлено, що ангіогенні фактори пов'язані з декількома твердими пухлинами, такими як рабдоміосаркома, ретинобластома, пухлина Юінга, нейробластома і остеосаркома. Пухлина не може поширюватися без подачі крові для забезпечення поживними речовинами і видалення клітинних відходів. Пухлини, в яких важливий ангіогенез, включають тверді пухлини, такі як рак нирки, печінково-клітинний рак, і доброякісні пухлини, такі як лейкемії. Вважається, що ангіогенез грає деяку роль у патологіях кісткового мозку, які призводять до лейкемії.
Зо Запобігання ангіогенезу може зупинити зростання ракових пухлин і відповідне зараження об'єкта через присутність пухлини.
Термін "об'єкт" стосується тварини, включаючи, але без обмеження, примата (наприклад, людиноподібного), корову, вівцю, козу, коня, собаку, кішку, кролика, щура або мишу. Терміни "об'єкт" і "пацієнт" у описі використовуються взаємозаміно при посиланні, наприклад, на об'єкт- ссавця, такий як людський об'єкт.
Терміни "лікувати", "лікувальний" і "лікування" включають зменшення симптомів або усунення порушення, захворювання або стану одного або більше симптомів, пов'язаних з порушенням, захворюванням або станом; або ж зменшення або усунення причини (чи причин) порушення, захворювання або стану.
Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки, якої після введення достатньо для запобігання розвитку чи зменшення в деякій мірі одного або більше симптомів порушення, захворювання або стану, який лікують. Термін "терапевтично ефективна кількість" також стосується кількості сполуки, якої достатньо для того, щоб викликати біологічну або медичну реакцію клітини, тканини, системи, тварини або людини, на яку очікує дослідник, ветеринар, практикуючий лікар або клініцист.
Термін "фармацевтично прийнятний носій", "рармацевтично прийнятний наповнювач", "фізіологічно прийнятний носій", або "фізіологічно прийнятний наповнювач" стосується фармацевтично прийнятного матеріалу, композиції або середовищі, такого як рідкий або твердий наповнювач, розчинник, наповнювач, розчинник або матеріал для укладення в капсулу.
Кожен компонент повинен бути "фармацевтично прийнятним" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції. Він також повинен підходити для використання в контакті з тканиною або органом людей і тварин без надмірної токсичності, роздратування, алергічної реакції, імуногенності або інших проблем або ускладнень, пропорційно розумному відношенню вигоди і ризику (див. Нетіпаїоп: ТНе бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 2151 Едйіоп;
Пірріпсой УМіШате 5 ММКіпе: РпйПадеї!рпіа, РА, 2005; НапароокК ої Рпаптасешіса! Ехсірієпів, Бій
Еапйоп; НКоме сеї а!., Ед5., Те Рпаптасеціфсаї! Рге55 апа Ше Атегісап Рпагтасешіса! Авзосіайоп: 2005; та Напабоок ої Рнаптасешііса! Адайімев, За Еайіоп; Азй апа Аві Еавз., Соуег Рибіївпіпа
Сотрапу: 2007;Р Ннаптасеціїйса! Ргегоптиїайоп апа Рогтиіайоп, сірзоп Ед., СВО Ргев55 ГІ. С: Воса
Ваг, НІ. 2004).
Термін "фармацевтична композиція" стосується суміші розкритого тут з'єднання з іншими хімічними компонентами, такими як розріджувачі або носії. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм. У даній області існують багато прийомів введення сполуки, включаючи, але без обмеження, пероральне введення, ін'єкцію, аерозоль, парентеральні введення і топікальне введення. Фармацевтичні композиції також можуть бути отримані шляхом реакцій з'єднань з неорганічними або органічними кислотами, такими як соляна кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, р-толуолсульфокислота, саліцилова кислота тощо.
Спосіб лікування ЕВ-позитивного раку молочної залози має стійкість до попередньої терапії інгібітором ароматази, причому відповідно до зазначеного способу протягом більш ніж шести місяців здійснюють лікування пацієнта, що страждає від ЕК-позитивного раку молочної залози, інгібітором ароматази, оцінюють ефективність лікування та у разі відсутності повної реакції, часткової реакції або стабільності захворювання, вводять пацієнтові комбінацію, що включає ентіностат та екземестан або фармацевтично прийнятні сіль або сольват екземестану.
Згідно із зазначеним способом діагностують рецидив під час або в протягом 6 місяців після завершення попереднього лікування не стероїдним інгібітором ароматази, призначеним як ад'ювантна терапія.
Згідно із зазначеним способом діагностують прогресуюче захворювання після щонайменше
З місяців попереднього лікування не стероїдним інгібітором ароматази.
Ентіностат та екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять послідовно у будь-якому порядку або одночасно.
Ентіностат та екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять одночасно.
Екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять першим.
Екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять щоденно та ентіностат вводять періодично.
Ентіностат може бути введено щотижня і екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять щодня.
Ентіностат вводять у триваючий курс терапії екземестаном або його фармацевтично
Зо прийнятною сіллю або сольватом.
Спосіб крім того включає призначення пацієнту однієї або більше терапії на додаток до комбінації ентіностату і екземестану або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
При цьому одна або більше терапії включають одну або більше з променевої терапії, хіміотерапії, хіміотерапії у високій дозі з трансплантацією стовбурових клітин і терапії моноклональними антитілами.
При цьому променева терапія включає внутрішню та/або зовнішню променеву терапію.
При цьому хіміотерапія включає введення пацієнтові одного або більше з доксорубіцину, циклофосфаміду, паклітакселю, лапатінібу, капецитабіну, трастузумабу, бевацизумабу, гемцитабіну, ерібуліну або наб-паклітакселю.
В окремих випадках здійснення, спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта включає () вимірювання рівня ацетилювання білкового лізину перед призначенням терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази, (ії) призначення терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази, (ії) вимірювання рівня ацетилювання білкового лізину після призначення терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази, (ім) порівняння рівня ацетилювання білкового лізину після призначення терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази з рівнем ацетилювання білкового лізину перед призначенням терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази та (м) продовження лікування шляхом терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази, якщо рівень ацетилювання білкового лізину після призначення терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази більше, ніж рівень ацетилювання білкового лізину перед призначенням терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази.
В окремих випадках здійснення, спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта включає () призначення терапії комбінацією ентіностату-інгібітором ароматази та (ії) визначення зміни в рівнях ацетилювання білкового лізину під час курсу згаданої терапії порівняно з рівнями ацетилювання білкового лізину перед терапією.
В окремих випадках здійснення, спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта включає () визначення рівня перед призначенням ацетилювання білкового лізину, (ії) призначення терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази і (ії) визначення рівня ацетилювання білкового лізину під час курсу терапії.
В окремих випадках здійснення спосіб включає визначення зміни в рівні ацетилювання 60 білкового лізину під час курсу згаданої терапії відбувається після приблизно 2-х діб терапії,
приблизно 5-ти діб терапії, приблизно 7-ми діб терапії, приблизно 15-ти діб терапії або приблизно 21-ї доби терапії.
В окремих випадках здійснення, рівні ацдетилювання білкового лізину отримують з проби тканини обраною з В-клітин, Т-клітин або моноцитів.
В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази є екземестан. В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази є анастрозол. В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази є летрозол. В окремих випадках здійснення, інгібітор ароматази вводять щодня.
В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази є екземестан і його вводять щодня.
В окремих випадках здійснення, етіностат вводять кожні 7 днів 28-добового циклу. В окремих випадках здійснення, терапія комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази включає пероральне введення ентіностату кожні 7 днів 28-добового циклу і пероральне введення екземестану кожен день.
В окремих випадках здійснення, етап визначення рівня ацетилювання білкового лізину під час курсу терапії виконують більш ніж один раз. В окремих випадках здійснення, етап визначення рівня ацетилювання білкового лізину під час курсу терапії виконують один раз.
В окремих випадках здійснення, спосіб, крім того, включає вибір пацієнта для подальшого лікування, якщо рівень ацетилювання білкового лізину збільшується під час курсу терапії.
В окремих випадках здійснення, спосіб, крім того, включає вибір пацієнта для подальшого лікування, якщо рівень ацетилювання білкового лізину збільшується під час першого тижня курсу терапії. В окремих випадках здійснення, спосіб, крім того, включає вибір пацієнта для подальшого лікування, якщо рівень ацетилювання білкового лізину збільшується під час першого і другого тижнів курсу терапії.
В окремих випадках здійснення, спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази включає порівняння рівня ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, з рівнями ацетилювання білкового лізину, визначеними перед початком терапії.
В окремих випадках здійснення, спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази включає порівняння рівня ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, з рівнями ацетилювання білкового лізину,
Зо визначеними перед початком терапії, який відрізняється тим, що підвищення рівня ацетилювання білкового лізину після початку терапії вказує, що стан пацієнта поліпшиться від подальшої терапії.
В окремих випадках здійснення, рівень ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, визначають більше ніж один раз. В окремих випадках здійснення, підвищення рівня ацетилування білкового лізину після початку терапії відбувається за період часу в один тиждень. В окремих випадках здійснення, рівень ацетилювання білкового лізину після початку терапії визначають у дні 2, 8 і 15.
В окремих випадках здійснення, збільшення становить від приблизно 10 до приблизно 500 96. В окремих випадках здійснення, збільшення складає від приблизно 10 до приблизно 400 95. В окремих випадках здійснення, збільшення становить від приблизно 10 до приблизно 300 95. В окремих випадках здійснення, збільшення становить від приблизно 10 до приблизно 200 95. В окремих випадках здійснення, збільшення становить від приблизно 10 до приблизно 100 95. В окремих випадках здійснення, збільшення становить приблизно 10 95, приблизно 20 95, приблизно 30 95, приблизно 40 95, приблизно 50 95 або приблизно 60 95. В окремих випадках здійснення, збільшення становить приблизно 2595, приблизно 5095, приблизно 75 95, приблизно 100 95, приблизно 125 95 або приблизно 150 95.
В окремих випадках здійснення, пробу тканини вибирають з В-клітин, Т-клітин або моноцитів.
В окремих випадках здійснення, пробу тканини, одержувану після початку терапії, отримують щонайменше через 2 дні після початку терапії. В окремих випадках здійснення, пробу тканини, одержувану після початку терапії, отримують між днем 2 та днем 28 після початку терапії. В окремих випадках здійснення, пробу тканини, одержувану після початку терапії, отримують в день 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 після початку терапії.
В окремих випадках здійснення, спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії комбінацією ентіностату-інгібітора ароматази включає порівняння відсотка зміни в рівнях ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, з рівнями ацетилювання білкового лізину, визначеної перед початком терапії, при цьому відсоток зниження рівнів ацетилювання білкового лізину після початку терапії від приблизно 595 до приблизно 50 95 вказує, що стан пацієнта не поліпшиться від подальшої терапії.
В окремих випадках здійснення, спосіб лікування раку молочної залози, який проявляє стійкість до попередньої терапії інгібітором ароматази, причому спосіб включає введення пацієнту комбінації що включає ентіностат і інгібітор ароматази, при цьому пацієнт не продемонстрував повну реакцію, часткову реакцію або стабільність захворювання протягом більше ніж шість місяців під час попереднього лікування інгібітором ароматази.
В окремих випадках здійснення, у пацієнта був рецидив під час лікування протягом 6 місяців після завершення попереднього курсу нестероїдного інгібітора ароматази, призначеного як ад'ювантна терапія.
В окремих випадках здійснення, пацієнт продемонстрував прогресуюче захворювання після щонайменше 3-х місяців лікування попереднім нестероїдним інгібітором ароматази.
Відповідно до способу, рак молочної залози є ЕВ-позитивним.
В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази, що вводиться в комбінації з ентіностатом, є летрозол. В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази, що вводиться в комбінації з ентіностатом, є анастрозол. В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази, що вводиться в комбінації з ентіностатом, є екземестан.
В окремих випадках здійснення способу, ентіностат і інгібітор ароматази вводять послідовно в будь-якому порядку або одночасно. В окремих випадках здійснення, ентіностат і інгібітор ароматази вводять одночасно. В окремих випадках здійснення, інгібітор ароматази вводять першим. В окремих випадках здійснення, інгібітор ароматази вводять щоденно і ентіностат вводять періодично. В окремих випадках здійснення, ентіностат вводять щотижнево і інгібітор ароматази вводять щодня. В окремих випадках здійснення, ентіностат введений в курс терапії, що проходить, інгібітором ароматази.
Для здійснення способу може бути використано набір. Набір для лікування стійкого до інгібіторів ароматази раку молочної залози містить комбінацію ентіностату і інгібітора ароматази та інструкції по введенню цієї лікарської форми.
При цьому набір містить одну лікарську форму ентіностату на кожні сім лікарських форм інгібітора ароматази. В окремих випадках здійснення, набір містить одну лікарську форму ентіностату на кожні 14 лікарських форм інгібітора ароматази. В окремих випадках здійснення, набір містить 4 лікарські форми ентіностату і 28 лікарських форм інгібітора ароматази.
Зо В окремих випадках здійснення, набір містить 4 лікарські форми ентіностату і 56 лікарських форм інгібітора ароматази.
В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази є летрозол. В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази є анастрозол. В окремих випадках здійснення, інгібітором ароматази є екземестан.
В окремих випадках здійснення, спосіб, крім того, включає призначення пацієнту однієї або більше терапії на додаток до комбінації ентіностату та інгібітора ароматази, обираних з групи, що складається з: летрозолу, анастрозолу або екземестану, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків.
В окремих випадках здійснення, одна або більше терапії включають одну або більше з променевої терапії, хіміотерапії, хіміотерапії у високій дозі з трансплантацією стовбурових клітин і терапії моноклональними антитілами. В окремих випадках здійснення, променева терапія включає внутрішню і/або зовнішню променеву терапію. В окремих випадках здійснення, хіміотерапія включає введення пацієнту одного або більше з доксорубіцину, циклофосфаміду, паклітакселю, лапатінібу, капецитабіну, трастузумабу, бевацизумабу, гемцитабіну, ерібуліну або наб-паклітакселю.
Деацетилази гістонів
Деацетилази гістонів (НОАС) є сімейством, що містить щонайменше 18 ферментів, згрупованих у трьох класах (Класи І, ІІ ії ПІ). Клас І НОАС включає, але без обмеження, НОАС 1, 2, 3 ії 8. НОАС Класу І можуть знаходитися в ядрі і, як вважають, залучені до репресорів
БО транскрипційного контролю. Клас ІЇ НОАС включає, але без обмеження, НОАС 4, 5, 6, 7 і 9, які можуть знаходитися в цитоплазмі, а також в ядрі. Вважається, що НОАС Класу П є НАД- залежними білками і включають, але без обмеження, членів сімейства сиртуїнів. Необмежуючі приклади сиртуїнів включають 5ІВТ1-7. Використовуваний тут термін "селективний НОАС" стосується інгібітора НОАС, який не взаємодіє з усіма трьома класами НОАС.
Інгібітори НАС
Інгібітори НОАС можуть бути в широкому сенсі класифіковані як інгібітори НОАС загальної дії і селективні інгібітори НОАС. Хоча існує велика структурна різноманітність відомих інгібіторів
НОАС, вони мають спільні ознаки: частина, яка взаємодіє з активним сайтом ферменту і бічний ланцюг, який розташований в каналі, провідному до активного сайту. Це можна спостерігати на 60 таких гіброксаматах як 5АНА, де, як вважається, гідроксаматна група взаємодіє з активним сайтом. У разі депсипептидів вважається, що внутрішньоклітинна редукція дисульфідного зв'язку створює вільну тіольну групу (яка взаємодіє з активним сайтом), прикріплену до 4- вуглецевого алкенільного ланцюга. Різниця між інгібіторами НОАС полягає у тому, як вони взаємодіють з краєм каналу НОАС, який знаходиться на протилежному кінці каналу до активного сайту. Саме це взаємодія між інгібітором НОАС і краєм каналу, як вважається, відповідає, щонайменше частково, за деякі відмінності, що спостерігаються, в селективності
НОАС між інгібіторами НОАС загальної дії, такими як 5АНА, і селективними інгібіторами НОАС, такими як депсипептиди. Особливо переважним інгібітором НОАС є ентіностат. Ентіностат має хімічне найменування і має хімічну структуру, показану нижче. о т ша з Мне
ШИХ
М ї С о де
Ароматаза
Естроген є одним з жіночих статевих гормонів та виконує багато функцій в організмі.
Виявлено, що приблизно 80 95 пухлин раку молочної залози надмірно експресують рецептор естрогену і позитивно реагують на присутність естрогену. У постклімактеричних жінок оваріальне вироблення естрогену знижене, і рівні естрогену в плазмі зазвичай нижче ніж у передклімактерічних жінок.
Залишковим джерелом естрогену у постклімактеричних жінок є синтез естрогенів з андрогенів, каталізатором якого служить ароматаза. Інгібування активності ароматази повинно призводити до зниження рівнів естрогену і, по-дьому, зменшення росту пухлин раку молочної залози, які позитивно реагують на присутність естрогену. Ароматаза є ферментом цитохромного сімейства Р450 і продуктом гена СУР19. Хімічна функція ароматази полягає у перетворенні тестостерону в естрадіол і андростенедіону в естрон.
Інгібітори ароматази
Інгібітори ароматази знижують вміст естрогену в організмі, блокуючи перетворення ароматази андрогену в естроген. Для лікування раку молочної залози ранньої стадії певні інгібітори ароматази можна використовувати як ад'ювантну терапію замість тамоксифену або після 2-х або більше років тамоксифену. Для лікування метастатичного раку молочної залози інгібітори ароматази в даний час перевіряють у клінічних випробуваннях, щоб порівняти їх з гормонною терапією тамоксифеном.
У згаданому тут сенсі "інгібітор ароматази" є молекулою, яка інгібує активність ферменту
Зо ароматази. Сполуки, які є інгібіторами ароматази, може легко ідентифікувати фахівець у даній галузі, використовуючи такі способи як, наприклад, стандартні порядки фармакологічних досліджень, які вимірюють інгібування перетворення 1,2-3Н-андростенедиона в естрон.
Мікросомальну фракцію готують з людської плаценти способом, описаним Томпсоном і
Сіїтері (Ппотрзоп апа 5ійетгі) (9. Віої. Снет., Мої. 249, р. 5364 (1974)). Отриманий таким чином мікросомальний препарат ліофілізують і зберігають при -407 С. Мікросоми з людської плаценти додають до 1,2-3ЗН-андростенедиону і інкубують протягом 20 хвилин при 37 "С. Кількість ароматизації поміченого субстрату детектують за втратою ЗНО в інкубаційне середовище.
Субстрат видаляють шляхом екстракції хлороформом і потім адсорбцією на вугілля в суспензії.
Вугілля видаляють центрифугуванням, і середовище без стероїдів підраховують в сцінтілляціонному лічильнику. Композиції перевіряють на активність інгібіторів ароматази, додаючи їх у інкубаційну середу перед додаванням мікросом. Відносне число сцинтиляції в хвилину, отримане з композицією і без неї, використовують для обчислення відсотка інгібування ароматизації андростенедіону в естрон. Значення ІС5О можна визначити графічно як концентрацію композиції, що перевіряється, при якій ароматизація андростенедіону в естрон знижується на 50 95 від контрольного значення.
ОМ МЕ
51 - щ 5 аготаане | | і дж В диня іввіоветопа емтачн що І ше жен, шк ж
У аготваве Ї ця У ки ; тн й чнеееееееессессіді шк ит ий ша ШІ щ пе я нале" й апоговівнацюпе езнопа
Підшкірний жир є основним місцем активності ароматази і було висказано припущення, що рівні естрогенів у плазмі співвідносяться з індексом маси тіла (Лонгкоуп та ін (І опдсоре есеї аї),
Меїароїїзт 1986, 35, 235-7). Було припущено, що при менопаузі рівні естрогенів у плазмі падають приблизно з 110 пг/мл до набагато більш низького рівня приблизно 7 пг/мл. Однак у постклімактеричних жінок внутрішньо пухлинна концентрація естрадіолу, як виявлено, приблизно у 10 разів вище ніж у плазмі, можливо через активність ароматази в пухлині.
Інгібування ароматази як варіант лікування раку молочної залози було досліджено з деяким успіхом. В даний час три інгібітори ароматази схвалені у США для лікування раку молочної залози на різних стадіях у постклімактеричних жінок. Летрозол (Бетага Ф) показаний для декількох варіантів лікування, включаючи продовжене ад'ювантне лікування раку молочної залози ранньої стадії у постклімактеричних жінок з 5 роками попереднього лікування тамоксифеном, лікування постклімактеричних жінок з локально збільшеним або метастатичним раком молочної залози з позитивними (або невідомими) рецепторами гормонів і лікування прогресуючого раку молочної залози у постклімактеричних жінок з прогресуванням захворювання після антиестрогенної терапії.
Анастрозол (Агітідех Ф)) показаний для декількох варіантів лікування, включаючи ад'ювантну терапію постклімактеричних жінок з раком молочної залози ранньої стадії з рецепторами гормонів (ж), початкове лікування постклімактеричних жінок з локально прогресуючим чи метастатичним раком молочної залози з рецепторами гормонів (ї) (або невідомими) і прогресуючого раку молочної залози у постклімактеричних жінок з прогресуванням захворювання після тамоксифенної терапії.
Екземестан (Аготавбзіп (Ф) показаний для декількох варіантів лікування, включаючи ад'ювантну терапію постклімактеричних жінок з раком молочної залози ранньої стадії з рецепторами гормонів (ж), які 2-3 роки отримували лікування тамоксифеном і прогресуючого раку молочної залози у постклімактеричних жінок з прогресуванням захворювання після тамоксифенної терапії. нок Кі ; НВ Ме
У ше А
Мо ії М кад ОХ
У ї Ма Н й ій ех вон к7 нн а | ще
ІІ , г ї вх ди Яку Як ов кі воша лк: и ле: но ом себе Сн»
Гео Авпавтохоїв Кхатавале
Ці ліки згруповані в два класи: (тип 1) екземестан, заснований на стероїдній хімічній
Зо структурі, і (тип 2) летрозол і анастрозол, засновані на нестероїдній хімічній структурі. Клінічні випробування показали, що летрозол перевершує тамоксифен в лікуванні прогресуючого захворювання ЕН (ж). На ранній стадії захворювання ад'ювантна терапія анастрозолом здається перевершує терапію тамоксифеном в зниженні ризику рецидиву. Результати недавніх клінічних випробувань привели до заміни тамоксифену інгібіторами ароматази як стандарт лікування раку молочної залози.
Рак молочної залози
Сьогодні серед жінок в США рак молочної залози залишається раком, що найбільш частіше діагностується. Одна з 8 жінок у США має ризик розвитку раку молочної залози. Вік, історія сім'ї, раціон і генетичні фактори ідентифіковані як фактори ризику для раку молочної залози. Рак молочної залози є другою провідною причиною смерті серед жінок.
НЕНг/пеи-позитивний рак молочної залози
Типи раку, асоційовані з надмірною експресією НЕНг/пеи, включають рак молочної залози, яєчників, внутрішньоматковий, простати, шлунка, слинної залози, підшлункової залози, колоректальний, порожнини рота і недрібноклітинний рак легень. Рак молочної залози є основною метою лікування анти-НЕНг/пеи.
Приблизно 25-30 95 раку молочної залози мають ампліфікації гена НЕН2г/пеи або надмірну експресію його білкового продукту. Надмірна експресія цього рецептора в раку молочної залози асоціюється з підвищеним рецидивом хвороби і гіршим прогнозом.
Гормон-позитивний рак
Багатьом типам раку молочної залози для росту необхідний гормон естроген. У жінок з менопаузою основним джерелом естрогену є перетворення андрогенів в естрогени. Як сказано вище, цей процес здійснюється ферментом ароматази.
Тричі негативний рак молочної залози
При лікуванні тричі негативного раку молочної залози, у якому рак є естроген-рецептор- негативним, прогестерон-рецептор-негативним і НЕН2-негативним, композиції і терапії, які тут описані, можуть бути об'єднані з іншими терапевтичними агентами. Такі агенти включають, тільки для прикладу, препарати цетуксимаб, паклітексель, доцетаксел, таксан, наприклад,
Аргахапе Ф (АВІ-007), РасійахеІ-Стеторпог ЕГ, Расійахе! роїїдіштех і емульсію для ін'єкцій
Расійахе! (РІЄ). Ці комбінації можуть бути переважними, коли присутній зв'язок раку з надмірною експресією НЕРН2г, але вона не виявлена через технічні обмеження перевірок, застосовуваних для кількісного визначення експресії НЕВ 2.
Гормональні терапії є основою лікування естроген-рецептор-позитивного (ЕН ж) раку молочної залози (РМЗ). Через клінічну активність і загалом сприятливий профіль побічних ефектів і переносимості гормональних агентів, стандарт лікування зазвичай включає послідовне введення гормональних агентів або до розвитку стійкості, або до тих пір, коли вісцеральні кризи не зумовлять перехід на хіміотерапію. У постклімактеричних жінок інгібітори ароматази (ІА) є кращим класом антиестрогенної терапії, який функціонує, блокуючи синтез ендогенних естрогенів. Екземестан є стероїдним ІА, який незворотно зв'язує і деактивує фермент ароматази з продемонстрованою ефективністю в метастазах після прогресування на нестероїдному ІА (НСІА); тобто летрозолу або анастрозолу (Чіа С., Градішар У., Моріак Л. та ін (Спіа 5, Стадієнаг МУ, Мацпас 1, єї а): Подвійне сліпе рандомізоване випробування фулвестранта з контрольним плацебо в порівнянні з екземестаном після попередньої терапії не стероїдним інгібітором ароматази у постклімактерічних жінок із прогресуючим раком молочної залози з позитивними рецепторами гормонів: результати взяті з ЕРЕСТ. У Сіїп Опсої! 26:1664-
Коо) 1670, 2008).
Розвиток стійкості до гормональної терапії прогресуючого РМЗ представляє собою серйозний виклик. Передбачувані механізми стійкості включають незалежне від естрогенів зростання, гіперчутливість до низьких концентрацій естрогенів, надмірну експресію циклінів 01, активацію істотно важливого ядерного чинника каппа Б (МЕкКВ), висхідну регуляцію сигнальних шляхів фактора росту і спадну регуляцію експресії рецепторів естрогенів альфа (ЕКа). Ці шляхи і механізми створюють потенційні мішені для терапевтичних втручань. Ентіностат є новим, пероральним інгібітором деацетілаз гістонів (НАС), з високою специфічністю до класу 1 НОАС і унікальним фармакологічним профілем, що дозволяє щотижневе введення. Інгібування НАС призводить до підвищення ефективного ацетилювання білкового лізину в пухлині і периферійних кров'яних клітинах, що служать в якості сурогатного потенційного фармакодинамічного маркера активності. Специфічність класу 1 ентіностату відрізняє його від схвалених Управлінням з контролю за продуктами і медикаментами США (ЕБА) інгібіторами
НОАС (НОАСІ) - ворінстатом (7оїЇїпла Ф) і ромідепсіном (Ізіодах Ф). До клінічних випробувань ентіностат продемонстрував інгібування росту ЕКа- позитивної пухлини і відновлення чутливості гормонів в результаті низхідній регуляції сигнальних шляхів не залежного від естрогену фактора росту, нормалізацію рівнів ЕВКо; і підвищення рівнів ферменту ароматази (Сабніс Г. Дж., Голубєва О., Чумсрі С. та ін (Зарпіз С), Соіорема О, СПпитвевіі 5, єї аї):
Функціональна активація альфа-рецепторів естрогенів і ароматази інгібітором НОАС ентіностатом підвищує чутливість ЕНВ- негативних пухлин до летрозолу. Сапсег Вевз 71:1893-
БО 903, 2011; Сабніс Г. Дж., Казі А., Голубєва О., Броді АМХ (Забпіз СУ, Кагі А, СоІоирема 0, Вгодіє
АМН). Інгібітор НОАС ентіностат відновлює реактивність ксенотрансплантатів МСЕ-7Са, стійких до летрозолу, до інгібіторів ароматази через модуляцію Неї-2 (представлена на 33-му щорічному симпозіумі по раку молочної залози в Сан-Антоніо, Сан-Антоніо, Техас, 8-12 грудня 2010 р.). Конкретні результати клінічних випробувань, описані в цьому документі, демонструють, що об'єднання ентіностату з екземестаном в ЕВ- позитивних типах раку молочної залози інгібує механізми стійкості до гормональної терапії цим підвищуючи чутливість клітин до антиестрогенної терапії екземестаном.
Додаткова терапія
Доступні додаткові види лікування раку молочної залози, які можуть бути застосовані в поєднанні з розкритими спобами терапії, які включають, без обмеження, променеву терапію, хіміотерапію, терапію антитілами і інгібітори тирозинкінази як ад'ювантної терапії.
Променева терапія є способом лікування раку, в якому використовують рентгенівські промені високої енергії або інші типи випромінювання для умертвіння ракових клітин або припинення їх росту. Хіміотерапія є способом лікування раку, в якому використовують ліки для припинення росту ракових клітин або шляхом припинення їх поділу. При хіміотерапії через рот або шляхом ін'єкції у вену або м'яз ліки потрапляють в потік крові і можуть досягти ракових клітин через організм (системна хіміотерапія). Коли хіміотерапію поміщають безпосередньо в хребетний стовп, якийсь орган або порожнину тіла, таку як черевна порожнина, ліки в основному впливають на ракові клітини в тих областях (регіональна хіміотерапія). Спосіб застосування хіміотерапії залежить від типу та стадії раку.
У даній області відомі різні хіміотерапевтичні агенти для лікування раку молочної залози.
Цитоксичні агенти, використовувані для лікування раку молочної залози, включають доксорубіцин, циклофосфамід, метотрексат, 5-флуораціл, мітоміцин С, мітоксантрон, пактаксел, препарати таксани, такі як, наприклад, Абгахапе Ф (АВІ-007), РасійахеІ-Стеторног ЕЇ,, Расійахе! роїїдінтех і емульсію для ін'єкцій-цій Расіїйахе! (РІЕ), гемцитабін, доцетаксел, капецитабін і епірубіцин.
Інший спосіб хіміотерапії раку молочної залози включає лікування одним чи більше з бендамустину, карбоплатину (наприклад, Рагаріайп Ф), кармустину (наприклад, ВСМИО Ф), хлорамбуцила (наприклад, ІеиКегап (Ф), цисплатину (наприклад, Ріайпо! Ф), ін'єкцій циклофосфаміда (наприклад, Суїохап Ф), перорального ціклофосфаміду (наприклад, Суїохапф), дакарбазину (наприклад, ОТІС Ф), іросфаміду (наприклад, іїех Ф), ломустину (наприклад, ССМИ
Ф), мехлоретаміну (наприклад, азотистий іприт, Мивіагдеп Ф), мелфалану (наприклад, АїІКетап
Ф), прокарбазину (наприклад, Маїш-Іапе (Ф), блеоміцину (наприклад, Вієпохапе Ф), доксорубіцину (наприклад, Аагпатусіп Ф, Вирех Ф), епірубіцину, ідарубіцину (наприклад,
Ідатусіп Ф), мітоксантрону (наприклад, Момапігопе Ф), гемцитабіну (наприклад, Сетлаг Ф), перорального меркаптопурину (наприклад, Ригіпеїйо! Ф), метотрексату, пентостатину ІМ (наприклад, Мірепі Ф), перорального тіогуаніну (наприклад, І апмі5 Ф), перорального етопозиду (наприклад, МР-16, МеРевій Ф, Еюрорпо5) - етопозиду ІМ (наприклад, МР-16, МеРевзій Ф,
Еюорорпоз5), вінбластину (наприклад, УєЇрап Ф)), вінкристину (наприклад, Опсоміп Ф), винорелбіну (наприклад, МамеїЇріпе (8), дексаметазону (наприклад, ЮОесадооп Ф), метилпреднізолону (наприклад, Меаго! Ф)), і преднізону (наприклад, ОеПазопе Ф).
Терапія моноклональними антитілами є способом лікування раку, в якому використовують антитіла, отримані в лабораторії з одного типу клітини імунної системи. Ці антитіла можуть ідентифікувати речовини на ракових клітинах або нормальні речовини, які можуть сприяти зростанню ракових клітин. Антитіла прикріплюються до цих речовин і вбивають ракові клітини, блокують їх зростання або не дають їм поширюватися. Моноклональні антитіла вводять шляхом інфузії. Вони можуть використовуватися як такі або доставляти ліки, токсини або радіоактивний матеріал прямо до ракових клітин. Моноклональні антитіла також використовують у поєднанні з хіміотерапією як ад'ювантну терапію.
Трастузумаб (Негсеріїп Ф) є моноклональним антитілом, яке блокує ефекти білка НЕН2 фактора росту, що передає сигнали росту клітин раку молочної залози.
Трастузумаб приводить до клінічних реакцій як самостійний агент і покращує виживання, коли він доданий до хіміотерапії для прогресуючого НЕЯ2-позитивного раку молочної залози.
Однак деякі пацієнти не реагують на трастузумаб, і в кінцевому підсумку у них розвивається клінічна стійкість. Механізми власної і набутої стійкості до трастузумабу в даний час зрозумілі погано. Повідомлялося про одне дослідження, в якому використовували підхід на основі клітинної лінії для визначення генетичних і білкових змін, пов'язаних зі стійкістю (Д. Тріпаті та ін (0. Тіраїну еї аї) доштаї ої Сіїіпісаї Опсоіоду, 2005 Мої! 23, Мо 165, 3121). Цими дослідниками вивчено дві клітинні лінії НЕНК2-позитивного раку молочної залози (8Т474 і ЗКВАЗ), які послідовно пасерували у присутності трастузумабу до тих пір, поки не була документована стійкість іп міо. Резистентні клітинні лінії виникли через 12 місяців і продемонстрували у три рази більш швидке зростання у відсутності трастузумаба. Після впливу трастузумабом спостерігалася зупинка (20/21 в чутливості в порівнянні з резистентними клітинами (84 проти 68 95), при меншій кількості клітин у 5- фазі (3 проти 14 95). Резистентні клітинні лінії продемонстрували менше змін в експресії генів з трастузумабом, а також висхідну регуляцію рецептора хемокінів СХСН4 і регуляторів мітотичних контрольних точок і спадну регуляцію
РТЕМ у порівнянні з чутливими клітинами.
Додаткові ілюстративні способи лікування, які можуть бути успішно поєднані з композиціями і терапіями, розкритими в цьому документі, можуть включати, без обмеження, введення агентів, що включають, але без обмеження, лапатиніб окремо або у поєднанні з капецитабіном, доксетакселем, епірубіцином, епотилоном А, В або 0, ацетатом госереліну, паклітакселем, памідронатом, бевацизумабом або трастузумабом.
В окремих випадках здійснення, додаткова терапія включає хіміотерапію, що включає введення об'єкту однієї або більше з доксорубіцину, циклофосфаміду, паклітакселу, лапатинібу, капецитабіну, трастузумабу, бевацизумабу, гемцитабіну, ерибуліна або наб-паклітакселю.
Пероральні препарати
Пероральні препарати, що містять описані тут активні фармацевтичні інгредієнти, можуть включати будь-які традиційно використовувані пероральні форми, включаючи таблетки, капсули, пігулки, коржі, пастилки, гранули, медичну жувальну гумку, не розфасовані порошки, шипучі або не шипучі порошки або гранули, розчини, емульсії, суспензії, вафлі, спреї, еліксири, сиропи, букальні форми і рідини. Капсули можуть містити суміші активних сполук з інертними наповнювачами або розріджувачами, такими як фармацевтично прийнятні крохмалі (наприклад, кукурудзяний, картопляний чи з тапіоки), цукру, штучні підсолоджувачі, порошкові целюлози, такі як кристалічні і мікрокристалічні целюлози, борошно, желатин, камедь тощо. Відповідні препарати в таблетках можуть бути виготовлені традиційним пресуванням, мокрим гранулюванням або сухим гранулюванням з використанням фармацевтично прийнятних розріджувачів, сполучних агентів, мастильних матеріалів, дезінтегруючих агентів, агентів, що модифікують поверхню (включаючи поверхньо-активні речовини), суспендуючі або стабілізуючі агенти, включаючи, але без обмеження, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, лаурилсульфат натрію, мікрокристалічну целюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлози, полівінілпір-ролідон, желатин, альгінову кислоту, аравійську камедь, ксантанову камедь, цитрат натрію, комплексні силікати, карбонат кальцію, гліцин, декстрин, сахарозу, сорбітол, дикальційфосфат, сульфат кальцію, лактозу, каолін, манітол, хлорид натрію, тальк, сухі крохмалі і цукрову пудру. У деяких варіантах здійснення використовуються агенти, що модифікують поверхню, які включають неїонні і аніонні агенти, що модифікують поверхню.
Наприклад, агенти, модифікуючі поверхню, включають, але без обмеження, полоксамер 188,
Зо хлорид бензалконію, стеарат кальцію, цетостеариловий спирт, цетомакроголовий емульсійний віск, сорбітанові ефіри, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсульфат натрію, силікат магнію - алюмінію магній - алюмінієвий силікат і триетаноламін. Пероральні препарати в цьому документі можуть включати стандартні препарати для затримки або витримки часу, щоб змінювати абсорбцію активних сполук. Пероральний препарат також може складатися з активного інгредієнта у воді або фруктовому соку, що містить необхідні солюбілізатори або емульгатори.
Пероральне введення
Як сказано в цьому документі, описана тут терапія комбінацією речовин може бути дана одночасно або в ступінчастому порядку, причому ентіностат дають в інший час протягом курсу хіміотерапії ніж інгібітор ароматази. Ця різниця у часі між введенням двох з'єднань може становити від декількох хвилин, годин, діб, тижнів або більше. Тому термін "комбінація" необов'язково означає введення в один час або як одна доза, але означає, що кожен з компонентів вводять протягом бажаного періоду лікування. Агенти також можуть бути введені різними шляхами. Як це типово для режимів хіміотерапії, курс хіміотерапії може бути повторений через кілька тижнів і може бути з тими ж тимчасовими рамками введення двох сполук або може бути модифікований на підставі реакції пацієнта.
В окремих випадках здійснення запропонованого способу, фармацевтичні композиції можуть бути представлені у твердій, напівтвердій або рідкій лікарських формах для перорального введення. Використовуваний тут термін "пероральне введення" також включає букальне, лінгвальне та сублінгвальне введення. Відповідні пероральні лікарські форми включають, але без обмеження, таблетки, капсули, пігулки, коржі, пастилки, гранули, медичну жувальну гумку, нерозфасовані порошки, шипучі або не шипучі порошки або гранули, розчини, емульсії, суспензії, вафлі, спреї, еліксири і сиропи. На додаток до активного інгредієнта (або інгредієнтів) фармацевтичні композиції можуть містити один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів, включаючи, але без обмеження, сполучні, наповнювачі, розріджувачі, дезінтегратори, змочувальні агенти, мастильні речовини, регулятори сипучості, агенти що додають колір, інгібітори міграції барвника, підсолоджувачі та ароматизатори.
Сполучні речовини або гранулятори надають таблетці когезійну здатність, щоб забезпечити цілісність таблетки після пресування. Відповідні сполучні речовини або гранулятори включають, бо але без обмеження, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і попередньо желатинізований крохмаль (наприклад, ЗТАВСН 1500); желатин; цукру, такі як сахароза, глюкоза, декстроза, меляси і лактоза; природні і синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, альгінова кислота, альгінати, екстракт карагену, камедь панвар, камедь гатті, рослинний клей з насіння подорожника овального, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон (ПВП), вігум, арабіногалактан модрини, порошок трагакант і гуарова смола; целюлози, такі як етилцелюлоза, ацетат целюлози, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза (НЕС), гідроксипропілделюлоза (НРС), гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС); мікрокристалічні целюлози, такі як АМІСЕЇ -РН-101, АМІСЕГ-РН-103, АМІСЕЇ АС-581, АМІСЕЇ -РН-105 (компанія
ЕМО Согр., Маркус-Хук, Пенсільванія) і їх суміші. Відповідні наповнювачі включають, але без обмеження, тальк, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, порошкову целюлозу, декстрати, каолін, манітол, кремнієву кислоту, сорбітол, крахмал, попередньо желатинізований крохмаль та їх суміші. Сполучне або наповнювач можуть бути присутніми в запропонованих тут фармацевтичних композиціях у кількості приблизно від 50 до приблизно 99 95 по масі.
Відповідні розріджувачі містять, але без обмеження, дикальційфосфат, сульфат кальцію, лактозу, сорбітол, сахарозу, інозитол, целюлозу, каолін, манітол, хлорид натрію, сухий крохмаль і цукрову пудру. Деякі розріджувачі, такі як манітол, лактоза, сорбітол, сахароза та інозитол, коли вони присутні в достатній кількості, можуть надавати пресованим таблеткам властивості, які дозволяють їм розпадатися у роті при жуванні. Такі пресовані таблетки можна використовувати як жувальні таблетки.
Відповідні дезінтегратори містять, але без обмеження, агар; бентоніт; целюлози, такі як метилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза; деревні продукти; натуральну губку; катіонообмінні смоли; альгінову кислоту; камеді, такі як гуарова смола і вігум НУ; цитрусову пульпу; зшиті целюлози, такі як кроскармелоза; зшиті полімери, такі як кросповідон; зшиті крохмалі; карбонат кальцію; мікрокристалічну целюлозу, таку як натрію крохмальгліколят; полакрилін калію; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, крохмаль з тапіоки і попередньо желатинізований крохмаль; глини; речовини "аїЇїдп5"; та суміші вищевказаного.
Кількість дезінтегратора в фармацевтичних композиціях змінюють залежно від типу препарату та легко зрозуміла середнім фахівцям в даній області. Фармацевтичні композиції можуть
Ко) містити дезінтегратор у кількості приблизно від 0,5 до приблизно 15 95 або приблизно від 1 до приблизно 5 95 по масі.
Відповідні мастильні речовини містять, але без обмеження, стеарат кальцію; стеарат магнію; мінеральне масло; легке мінеральне масло; гліцерин; сорбітол; манітол; гліколі, такі як бегенат гліцерину і поліетиленгліколь (РЕС); стеаринову кислоту; лаурилсульфат натрію; тальк; гідрогенізовану рослинну олію, каштанове масло, бавовняне масло, соняшникову олію, кунжутне масло, оливкову олію, кукурудзяну олію та соєве масло; стеарат цинку; етилолеат; етиллаурат; агар; крохмаль; лікоподій; діоксид кремнію або силікагелі, такі як АЕВОБІЇ Ф 200 (компанія М/А Стасе Со., Балтимор, Мериленд) і САВ-О-5ІЇ Ф (компанія Сарої Со., Бостон,
Массачусетс); та суміші вищевказаного. Фармацевтичні композиції можуть містити мастильні речовини у кількості приблизно від 0,1 до приблизно 5 95 по масі.
Відповідні регулятори сипучості містять колоїдний діоксид кремнію, САВ-О-5ІЇ Ф (компанія
Сабої Со., Бостон, Массачусетс) і тальк, який не містить азбесту. Барвники містять будь-який з схвалених, сертифікованих, розчинних у воді ЕО 85. С барвників, нерозчинних у воді БО 8 С барвників, суспендовані на гідраті алюмінію, барвистих лаків і сумішей вищевказаного.
Барвистий лак отримують шляхом об'єднання розчинного у воді барвника з водним оксидом важкого металу, що дає нерозчинну форму такого барвника. Ароматизатори включають натуральні аромати, екстраговані з рослин, таких як фрукти, і синтетичні суміші сполук, які надають відчуття приємного смаку, такі як перцева м'ята і метилсаліцилат. Підсолоджувачі містять сахарозу, лактозу, манітол, сиропи, гліцерин і штучні підсолоджувачі, такі як сахарин і аспартам. Відповідні емульгатори містять желатин, гуміарабік, трагакант, бентоніт і поверхнево- активні речовини, такі як поліоксіетиленсорбітанмоноолеат (ТМУЕБЕЕМ 8 20), поліоксіегиленсорбітанмоноолеат 80 (ТМ/ЕЕМ Ф 80) і триетаноламінолеат. Суспендуючі та диспергуючі агенти містять натрій карбоксиметилцелюлозу, пектин, трагакант, вігум, гуміарабік, натрій карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу і полівінілпіролідон. Консерванти містять гліцерин, метил і пропілпарабен, бензойну кислоту, бензоат натрію і спирт. Змочувальні агенти містять моностеарат пропіленгліколю, моноолеат сорбітану, монолаурат діетиленгліколю і лауриловий ефір поліоксіеєтилену. Розчинники містять гліцерин, сорбітол, етиловий спирт і сироп. Приклади наведених рідин, використовуваних в емульсіях, містять мінеральне масло та олію з бавовника. Органічні кислоти містять лимонну та винну кислоти. Джерела діоксиду 60 вуглецю містять бікарбонат натрію і карбонат натрію.
Слід розуміти, що багато носіїв і наповнювачів можуть виконувати декілька функцій, навіть в одному препараті.
В окремих випадках здійснення, фармацевтичні композиції можуть бути представлені як пресовані таблетки, що розтираються у порошок таблетки, жувальні коржі, швидкорозчинні таблетки, багаторазово пресовані таблетки або таблетки з ентеросолюбільним покриттям, таблетки, вкриті цукром або плівкою. Таблетки з ентеросолюбільним покриттям покриті речовинами, які чинять опір дії шлункової кислоти, але розчиняються або розпадаються у кишечнику, таким чином захищаючи активні інгредієнти від кислого середовища шлунка.
Ентеросолюбільні покриття включають, але без обмеження, жирні кислоти, жири, фенілсаліцилат, воски, шелак, амонізований шелак і фталати ацетату целюлози. Покриті цукром пресовані таблетки оточені цукровим покриттям, яке може підходити для приховування спірних смаків або запахів і для захисту таблеток від окислення. Покриті плівкою пресовані таблетки покриті тонким шаром або плівкою розчинного у воді матеріалу. Плівкові покриття включають, але без обмеження, гідроксіетилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь 4000 і фталат ацетату целюлози. Плівкове покриття надає таблетці такі ж загальні характеристики як і цукрове покриття. Багаторазово пресованими таблетками є таблетки, виготовлені більш ніж за один цикл пресування, включаючи шаруваті таблетки і покриті в пресі або в сухому стані таблетки.
Лікарські форми таблеток можуть бути приготовлені з активного інгредієнта в порошковій, кристалічній або гранульованій формах, окремо або в поєднанні з одним або декількома носіями або наповнювачами, , включаючи сполучні, дезінтегратори, полімери контрольованого вивільнення, мастильні матеріали, розріджувачі та/або барвники. Ароматизатори та підсолоджувачі особливо підходять для виготовлення жувальних таблеток і пастилок.
Фармацевтичні композиції можуть бути представлені як м'які або тверді капсули, які можуть бути виготовлені з желатину, метилцелюлози, крохмалю або альгінату кальцію. Тверда желатинова капсула, також відома як капсула сухого наповнення, складається з двох секцій, одна з яких перекриває іншу, таким чином повністю закриваючи активний інгредієнт. М'яка пружна капсула є м'якою кулястою оболонкою, такою як желатинова оболонка, яка пластифікована шляхом додавання гліцерину, сорбітолу або подібного поліолу. М'які
Зо желатинові оболонки можуть містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів.
Підходящими консервантами є ті, які зазначені в цьому документі, включаючи метил- і пропілларабени і сорбінову кислоту. У капсулу можуть бути поміщені вказані тут рідкі, напівтверді і тверді лікарняні форми. Відповідні рідкі і напівтверді лікарські форми містять розчини та суспензії у карбонаті пропілену, рослинних оліях або тригліцеридах. Капсули, що містять такі розчини, можуть бути виготовлені, як сказано у патентах США Мо 4,328,245, 4,409,239 та 4,410,545. Покриття на капсули також може бути нанесено способами, відомими фахівцям у даній області, щоб модифікувати або продовжити розчинення активного інгредієнта.
В окремих випадках здійснення, фармацевтичні композиції можуть бути представлені в рідкій і напівтвердій лікарських формах, що містять емульсії, розчини, суспензії, еліксири і сиропи. Емульсією є двофазна система, в якій одна рідина диспергована у формі невеликих крапель в іншій рідині і яка може бути типу "масло у воді" або "вода в маслі". Емульсії можуть містити фармацевтично прийнятні неводні рідини або розчинник, емульгатор і консервант.
Суспензії можуть містити фармацевтично прийнятний суспендуючий агент і консервант. Водні спиртові розчини можуть містити фармацевтично прийнятний ацеталь, такий як ди(нижчий алкіл) ацеталь (нижчий алкіл) альдегіду (термін "нижчий" означає алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю), наприклад, діетилацеталь ацетальдегіду; та розчинник, що змішується з водою, який має одну або більше гідроксильних груп, такий як пропіленгліколь і етанол.
Еліксирами є прозорі, підсолоджені і водно-спиртові розчини. Сиропами є концентровані водні розчини цукру, наприклад, сахарози, які також можуть містити консервант. Для рідкої лікарської форми, наприклад, розчин у поліетиленгліколі може бути розведений достатньою кількістю фармацевтично прийнятного рідкого носія, наприклад, води, щоб його можна було зручно відміряти для введення.
Інші відповідні рідкі і напівтверді лікарські форми можуть містити активний інгредієнт (або інгредієнти), і діалкільований моно- або поліалкіленгліколь, включаючи 1,2-диметоксиметан, диглім, триглім, тетраглім, поліетиленгліколь-350-диметилефір, поліетиленгліколь-550- диметилефір, поліетиленгліколь-750-диметилефір, де 350, 550 і 750 належать до приблизно середньої молекулярної маси поліетіленгліколю. Ці препарати також можуть містити один або більше антиоксидантів, таких як бутильований гидрокситолуол (ВНТ), бутильований гідроксіанізол (ВНА), пропілгалат, вітамін Е, гідрохінон, гідроксикумарини, етаноламін, лецитин,
цефалін, аскорбінову кислоту, яблучну кислоту, сорбітол, фосфорну кислоту, бісульфіт, натрію метабісульфіт, тіодипропіоновую кислоту і її ефіри та дитіокарбамати.
Застосовані фармацевтичні композиції для перорального введення також можуть бути представлені у формах ліпосом, міцел, мікросфер або наносистем. Міцелярні лікарські форми можуть бути приготовлені так, як сказано у патенті США Мо 6,350,458.
В окремих випадках здійснення, фармацевтичні композиції можуть бути представлені як не шипучі або шипучі гранули та порошки, які повинні бути перетворені в рідку лікарську форму.
Фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі, які використовуються в не шипучих гранулах або порошках, можуть містити розріджувачі, підсолоджувачі та змочувальні агенти.
Фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі, які використовуються в шипучих гранул або порошках, можуть включати органічні кислоти і джерело діоксиду вуглецю.
Барвники й ароматизатори можуть бути використані у всіх вищевказаних лікарських формах.
Фармацевтичні композиції, що можуть бути застосовані можуть бути приготовані як лікарські форми негайного або модифікованого вивільнення, включаючи форми затриманого, продовженого, імпульсного, керованого, цільового та програмованого вивільнення.
В окремих випадках здійснення, фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені разом з іншими активними інгредієнтами, які не погіршують бажану терапевтичну дію, або з речовинами, які доповнюють бажану дію.
ПРИКЛАДИ
Приклад Та
Рандомізоване, подвійне сліпе дослідження Фази 2 екземестану з ентінстатом і без нього на постклімактеричних жінках з локально рецидивним або метастатичним естроген-рецептор- позитивним раком молочної залози, прогресуючим при лікуванні нестероїдним інгібітором ароматази.
Мета цього дослідження полягає в оцінці безпеки та ефективності ентіностату в поєднанні з екземестаном при лікуванні прогресуючого раку молочної залози.
Первинними кінцевими заходами є порівняння ефективності тільки екземестану з екместаном плюс ентіностат, яку визначають за тривалістю виживання без прогресування (ВБП), вимірюваної з дати рандомізації.
Зо Вторинні кінцеві заходи полягають в тому, щоб порівняти об'єктивну швидкість реакції (ВІПР) та показник клінічної вигоди (ПКВ) і оцінити безпечність і переносимість ентіностату в поєднанні з екземестаном, які вимірюють за несприятливими подіями (НП) та параметрами лабораторної безпеки.
Схема дослідження. 25 мг щодоби плюс ентіностат 5 мг перорально 5 мг ПО один раз на тиждень (ПО) один раз на тиждень
Втручання: Ліки: екземестан - Ліки: ентіностат екземестан 25 мг ПО 00 - Ліки: екземестан Інша назва: аромазин 2: Плацебо для порівняння екземестан (Аромазин) щ пи 25 мг ПО О0 Інша назва: аромазин
Втручання: Ліки: екземестан
Критерії для включення в дослідження:
Вік, що підходить для 18 років та дослідження: старше
Стать, відповідна для дослідження: жінки
Прийом здорових добровольців: немає.
Критерії для включення: - постклімактеричні жінки-пацієнти - гістологічно або цитологічно підтверджений ЕВ « рак молочної залози - рецидив або прогресування при попередньому лікуванні інгібітором ароматази - метастатичне захворювання повинно бути вимірюване
- пацієнти, які отримують паліативне опромінення нецільових ділянок ураження, повинні мати 2-тижневий період вимивання після завершення лікування перед включенням - пацієнт може мати одну попередню хіміотерапію як частину першочергової терапії, якщо вона була отримана перед початком попереднього інгібування ароматази - Статус виконання ЕСОС: 0-1 - Лабораторні параметри: а) гемоглобін 29,0 г/дл; тромбоцити »100,0х109/л; АМО»1,5х 109/л без використання кровотворних факторів росту; Б) креатинін менше ніж в 2,5 рази від верхньої межі нормального рівня для установи; с) АСТ та АЇ Т менше ніж в 2,5 рази від верхньої межі нормального рівня для установи - Здатність зрозуміти і дати письмову інформовану згоду і дотримувати процедури дослідження.
Критерії для виключення: - Рецидив при лікуванні нестероїдним інгібітором ароматази менше ніж через 12 місяців для пацієнтів в ад'ювантному режимі; - Прогресуюче захворювання менше ніж через З місяці лікування самим останнім інгібітором ароматази для пацієнтів з метастатичним захворюванням; - Швидко прогресуючі, метастази, що загрожують життю; - Будь-яка паліативна радіотерапія вимірюваного ураження; - Попереднє лікування 5МОХ-275 або будь-яким іншим інгібітором НОАС, включаючи вальпроєву кислоту; - Алергія на бензаміди або неактивні компоненти ліків дослідження; - Історія алергій на будь-які активні або неактивні інгредієнти екземестану; - Будь-який супутній медичний стан, який перешкоджає адекватному дотриманню досліджуваного лікування; - Пацієнта в даний час включено в (або завершене протягом 30 днів до введення ліків дослідження) інше дослідження ліків; - Пацієнт в даний час отримує лікування вальпроєвою кислотою, 70їїп7а (воріностатом), або будь-яким іншим інгібітором НОАС, або інгібітором ДНК-метилтрансферази або будь-яке системне протиракове лікування (за виключенням люпрону).
Зо Фіг. 1 дає короткий виклад клінічного випробування Фази 2, вказуючи графік дозування для груп на лікуванні.
Фіг. 2 дає короткий виклад критеріїв включення в клінічне випробування Фази 2, деталізуючи прийнятне попереднє лікування.
Фіг. З дає короткий огляд популяції пацієнтів, включених у клінічне випробування Фази 2. фіг. 4 дає докладний аналіз популяції пацієнтів, включених у клінічне випробування Фази 2.
Фіг. 5 дає короткий виклад виживання без прогресування під час клінічного випробування
Фази 2. Група на плацебо (тільки екземестан) мала середній показник ВБП 2,3 місяця, група лікування (екземестан і ентіностат) мала середній показник ВБП 4,3 місяця.
Фіг. 6 дає аналіз вигоди по підгрупі під час клінічного випробування Фази 2. Пацієнти зі стійкістю до гормонів показали кращий результат.
Фіг. 7 дає аналіз зміни в обсязі пухлини і типі реакції, що спостерігалися під час клінічного випробування Фази 2.
Фіг. 8 дає короткий виклад загального виживання, що спостерігався під час клінічного випробування Фази 2.
Фіг. 9 дає короткий виклад несприятливих ефектів, що спостерігалися під час клінічного випробування Фази 2. Поєднання екземестану і ентіностату переносилося добре.
Фіг. 10 дає загальне резюме клінічного випробування Фази 2.
Клінічне випробування, описане в Прикладі 1а, було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим з контрольним плацебо дослідженням Фази 2 екземестана з ентіностатом і без нього на 130 постклімактеричних жінках з локально рецидивним або метастатичним, позитивним до рецепторів естрогенів на рак молочної залози, прогресуючим при лікуванні нестероїдними інгібіторами ароматази анастрозолом або летрозолом. Первинною кінцевою точкою дослідження було виживання без прогресування. Інші кінцеві точки включали об'єктивну швидкість реакції (ВШР), показник клінічної вигоди (ПКВ), загальне виживання (ЗВ), безпеку і переносимість. Всі пацієнти раніше отримували гормональну терапію (1 попередня лінія 42 уо;»1 попередньої лінії 58 95), і 33 9о отримували попередню хіміотерапію для прогресуючого раку молочної залози. Результати цього дослідження в добре збалансованих групах включали наступне:
- в популяції з призначеним лікуванням виживання без прогресування було значно довше (визначено перспективно як 1-сторонній р «0,10) на екземестані плюс ентіностат, ніж на екземестані плюс плацебо (4,28 проти 2,27 місяця, відповідно; ризик смерті (РС)-0,73; р-0,06); - в популяції з призначеним лікуванням, при середньому подальшому контролі протягом 18 місяців, загальне виживання було значно довше на екземестані плюс ентіностат, ніж на екземестані плюс плацебо (26,94 проти 20,33 місяця, відповідно; ризик смерті (РС)-0,56; р-0,027); - в підгрупі пацієнтів на ентіностаті з даними по ацетилюванню білків (27 пацієнтів), середнє
ВБП зросло більш ніж на шість місяців у пацієнтів, що показали гіперацетилювання білкового лізину; - ентіностат в поєднанні з екземестаном пацієнти переносили добре при несприятливих подіях (НП), які найбільш часто зустрічалися, що полягали у втомлені, шлунково-кишкових розладах і гематологічних анормальностях; і - показник серйозних НП був схожий для екземестану плюс ентіностат (13 95) і екземестану плюс плацебо (12 905).
Дослідження показало, що пацієнти, які отримували ентіностат з гормональною терапією екземестаном, жили довше без погіршення їх захворювання ніж пацієнти, які отримували тільки екземестан. Ентіностат в поєднанні з екземестаном продовжив виживання без прогресування, понизивши ризик прогресування захворювання на 27 95 і показавши поліпшення в загальному виживанні для постклімактеричних жінок з естроген-рецептор-позитивним метастатичним раком молочної залози. У підгрупі пацієнтів, оцінених на ефективність ентіностату фармакодинамічною мірою, це дослідження продемонструвало доказ зв'язку гіперацетилювання білкового лізину з позитивним клінічним результатом.
Приклад 16
При 23-місячному подальшому контролі пацієнтів, що брали участь у дослідженні фази 2, описаному в Прикладі 1а, багато центровим, рандомізованим, подвійним сліпим з контрольним плацебо дослідженням фази 2 екземестану з ентіностатом і без нього на 130 пацієнтах з локально рецидивним або метастатичним, позитивним до рецепторів естрогенів на рак молочної залози, середнє загальне виживання пацієнтів на екземестане плюс ентіностат
Зо досягло 26,9 місяця проти 19,8 місяця на екземестане плюс плацебо. Це представляє 42 95-е зниження (р-0,04) ризику смерті для цих пацієнтів. Більш ранні дані цього дослідження демонстрували майже подвоєння виживання без прогресування (ВБП) (4,3 проти 2,3 місяця) на екземестане плюс ентіностат та ідентифікували підгрупу цих пацієнтів, чиє середнє ВБП досягло 8,5 місяця.
Висновок полягає в тому, що після двох років наступного контролю пацієнтів на ентіностаті і екземестані вигода полягала у додаткових семи місяцях загального виживання. Це дослідження показало не тільки перевагу у виживанні без прогресування (4,3 місяця проти 2,3 місяця), але і перевагу в загальному виживанні для цієї комбінації, що разом з чудовим профілем безпеки і переносимості дає доказ вигоди від цієї терапії.
Основні дані по 23-місячному наступному контролю включають: - загальне виживання: 26,9 місяця на екземестанікентіностат проти 19,8 місяця на екземестані-плацебо; РО-0,58 (95 95 СІ: 0,34, 0,97); р - 0,04; - виживання без прогресування: 4,3 місяці на екземестанінентіностат проти 2,3 місяця на екземестанінплацебо; РОС-0,73 (95595 СІ: 0,49, 1,09у; р-0,06; 1-стороння значимість перспективно визначена як «0,10; - виживання без прогресування 8,5 місяця на екземестані ентіностат в підгрупі пацієнтів з підвищеним ацетилюванням білків проти 2,8 місяця без нього; РСО-0,32 (95 95 СІ: 0,13, 0,79); - тенденція до поліпшеного виживання без прогресування у стійких до гормонів проти чутливих до гормонів пацієнтів; і - екземестан у поєднанні з ентіностатом переносили добре, і найбільш часті несприятливі ефекти полягали у втомі, шлунково-кишкових розладах та гематологічних анормальностях.
Приклад 1с
Підтверджуюче дослідження Фази 2
Первинною кінцевою точкою було виживання без прогресування (ВБП). Периферичні кров'яні одноядерні клітини були взяті в підгрупі пацієнтів перед дозою і після дози в циклі 1 для оцінки ацетилювання білкового лізину як біомаркера активності ентіностату (фіг. 11).
Схема дослідження: це було рандомізоване, подвійне сліпе, з контрольним плацебо дослідження Фази 2 екземестанукентіностат на пацієнтах з локально прогресуючим або метастатичним РМЗ, який прогресував на нестероїдному інгібіторі ароматази (фіг. 12). Були бо відібрані 130 пацієнтів у період з червня 2008 р., по липень 2010 р., у 38 місцях в Північній
Америці, Центральній Європі і Росії. Всі пацієнти дали письмову інформовану згоду. Пацієнтів рандомізували у відношенні 1:1, використовуючи схему блокованої рандомізації на екземестані плюс ентіностат (ЕЕ; п-64) або екземестані плюс плацебо (ЕП; п-6б6). Рандомізація була розшарована на 1) попереднє лікування нестероїдним інгібітором ароматази (ад'ювантне/метастатичне); 2) метастази тільки в кістки (так/ні); та 3) географічний регіон (Північна Америка/Центральна Європа і Росія). Графік рандомізації був підготовлений і підтримувався незалежним постачальником статистичних послуг. Цей протокол допускав включення приблизно 2095 пацієнтів з не вимірюваним захворюванням. Лікування екземестаном 25 мг перорально (ПО) один раз на добу плюс ентіностат 5 мг або плацебо ПО один раз на тиждень продовжували до прогресуючого захворювання (ПЗ) або неприйнятної токсичності.
Критерії включення: підлягали включенню постклімактеричні жінки з ЕВ-позитивним РМУ, які на той час відчували рецидив або прогресування захворювання при отриманні нестероїдного інгібітора ароматази (НСІА). Пацієнти або мали 1) рецидив після ад'ювантного лікування НСІА, проведеного щонайменше 12 місяців, або 2) прогресування після лікування НСІА, проведеного щонайменше З місяці в стані метастаз/прогресування. Допускалася одна попередня лінія хіміотерапії при метастазах, якщо її провели до самого останнього НСІА. Протягом 4 тижнів перед початком дослідження пацієнти повинні бути мати щонайменше 1 вимірну ділянку ураження (220 мм звичайними методами або х10 мм спіральною комп'ютерною томографією
ЇКТІ), або метастази тільки в кістки, позитивне сканування кістки, підтверджене магнітно- резонансною томографією (МРТ) або позитрон-емісійною томографією (ПЕТ)-КТ. Додаткові вимоги включали: статус 0 чи 1 виконання Східної об'єднаної групи онкологів (ЕСОС); адекватні гематологічні параметри; рівні креатиніну, трансамінази аспартату і трансамінази аланіну -2,5 рази ніж верхня межа нормального. Пацієнти з попереднім фулвестрантом, екземестаном, ентінстатом або будь-яким іншим інгібітором НОАС виключалися.
Процедури і лікування: Тривалість циклів лікування становила 28 діб. Пацієнтів оцінювали у день 1, 8 і 15 під час циклу 1 і в день 1 всіх наступних циклів. Проби периферичної крові брали у підгрупи пацієнтів перед та після дози в дні 1, 8 або 15 циклу 1. Оцінки реакції/захворювання пацієнтів виконували в день 22 циклу 2 і в кожному другому циклі після цього. Після завершення
Зо дослідження пацієнтів перейшли на наступний контроль для оцінки загального виживання і наступних терапій. Пацієнти повинні були спостерігатися до смерті, вилучення згоди або закриття дослідження спонсором.
Оцінки
Оцінка безпеки: безпеку оцінювали за несприятливими подіям, користуючись Критеріями загальної термінології для несприятливих подій Національного інституту раку, версія 3.0, електрокардіограмам, гематології та біохімії сироватки, статусу виконання ЕСОС і життєвим ознакам.
Оцінка ефективності: захворювання оцінювали, використовуючи Критерії оцінки реакції в твердих пухлинах (РЕСІ5Т), версія 1.0. Сканування КТ підвищеної контрастності отримували на початку, у кожному другому циклі протягом 12 місяців і в кожному третьому циклі після цього. ПЗ також оцінювали скануванням кістки і по клінічним симптомам у відповідних випадках.
Кінцеві точки: первинною кінцевою точкою було ВБП, яке визначається як число місяців від рандомізації до документованого ПЗ або смерті за будь-якої причини. Вторинні кінцеві точки включали загальну реакцію (ЗР; повну реакцію (ПР|Інчасткову реакцію ІЧРІ) і показники клінічної вигоди (ПКВ; ЗР.'кстабільне захворювання |СЗ| протягом 26 місяців). Загальне виживання (ЗВ) було досліджуваною кінцевою точкою. Попередньо визначені підгрупи включали НСІА - чутливих: пацієнти, які мали ПР, ЧР або СЗ протягом 6 місяців від попередньої НСІА терапії в прогресуючому стані або які мали рецидив щонайменше в межах 1 року після завершення НСІА в ад'ювантному вигляді, і НСІА - стійких: всі інші пацієнти.
Дослідницька фармакодинаміка: ацетилювання білкового лізину вимірювали багатопараметровою проточною цитометрією в периферичних кров'яних одноядерних клітинах (ПКОК): СО 19-8-клітини, СОЗжТ-клітини і СО14 моноцити), взятих перед лікуванням і після нього в дні 1, 8 і 15 циклу 1, щоб дослідити зв'язок з ВБП.
Статистичні методи
Чіа та ін (Спіа, єї а) повідомили про середню ВБП 3,7 місяця на екземестані при лікуванні прогресуючого РМЗ, що демонструє ПЗ або рецидив після НСІА. Була висказана гіпотеза, що додавання ентіностату до екземестану підвищить середню ВБП на 2,3 місяця (тобто, з 3,7 до 6,0 місяців), відповідаючи цільовому ризику смерті (РОС) 0,62. Для первинного аналізу ВБП знадобилися в сукупності 77 подій прогресування, щоб виявити таке поліпшення в РО з бо можливістю 28095, одностороннім рівнем значущості 0,10 і побудова кривих дожиття.
У сукупності 92 події потрібні були для можливості 8595, і 112 подій знадобилися для можливості 90 95. Частота помилок початкового типу 1 і 2, вибрана для цього дослідження, і величина цільового ефекту лікування відповідають тим, які запропоновані Рубенштейном та ін. (Аибепевівіп, евї аї) і Корном та ін. (Ко, єї а), для скринінгових досліджень Фази 2 (Вибіпвівіп ІМ,
Когпп ЕЇ, Егеїдіїпй В, єї а: Питання розробки схем рандомізованих випробувань Фази 2 і пропозиція по скринінгових випробуваннях Фази 2. ) Сіїпй Опсо! 23:7199-7206, 2005; Коп ЕЇ,
Агриск Ба, Ріцаа УМ, еї а!: Схеми клінічних випробувань для цитостатичних агентів: чи потрібні нові підходи? У Сіїп Опсої 19:265-272, 2001).
ВБП підсумовували дескриптивно, використовуючи метод Каплана-Мейера, і вказували у звітах на підставі 116 подій прогресування з березня 2012. РО оцінювали за стратифікованою моделлю пропорційних ризиків Сох, з плацебо як базисної точкою в обчисленнях. Первинне логічне порівняння між групами виконали, використовуючи побудову кривих дожиття, стратифікованих по З факторам рандомізації. Для пацієнтів, які померли до документування ПЗ, дату смерті використовували як дату ПЗ. Тривалість ВБП була цензурована праворуч при останній оцінці захворювання для пацієнтів, які почали невизначену в протоколі противоракову терапію, були втрачені для подальшого контролю чи не мали документованого П3.
Багатовимірні моделі Сох використовували для визначення того, чи присутній ще знижений ризик смерті при ВБП і ЗВ, віднесених до лікування ентіностатом, в одно варіантній моделі після обліку чинників, що відносяться до пацієнту, захворюванню і попередньому лікуванню. Аналізи ефективності виконували, використовуючи популяцію з призначеним лікуванням, визначену як всі рандомізовані пацієнти. Всі повідомлені р - значення є односторонніми і оцінені з рівнем значущості 0,10.
Аналізи безпеки виконували, використовуючи популяцію безпеки (усі пацієнти, які отримували 21 дози ентіностату/плацебо). Безпеки оцінювала незалежна комісія з контролю за безпекою даних. Всі дослідники і пацієнти, які брали участь, залишалися невідомими для застосованого в дослідженні лікування, так як контроль на ЗВ після лікування триває.
Зв'язок ВБП зі ступенем зміни в ацетилюванні білкового лізину від базової лінії в ПКОК оцінювали як дослідницький апостеріорний аналіз в підгрупі пацієнта, використовуючи пропорційну модель ризику Сох. Аналізи всіх трьох типів клітин (В-клітини, Т-клітини, моноцити) виконали для одноманітності результатів і для допомоги у виборі оптимального типу клітин для аналізу в майбутніх дослідженнях.
Результати
Характеристики пацієнтів: були рандомізовані в сукупності 130 пацієнтів, 64 на ЕЕ та 66 на
ЕП (фіг. З і 12). Лікувальні групи в загальному були добре збалансовані за винятком цитомегалії (53 до ЕЕ проти 67 Фо ЕП), середньої тривалості з моменту початкового діагнозу РМЗ (7,9 року
ЕЕ проти 4,6 року ЕП) і середньої тривалості з моменту діагнозу прогресуючого РМЗ (19,5 проти 17,2 місяця, відповідно).
З 130 рандомізованих пацієнтів 85 (ЕЕ-45, ЕП-40) відповідали визначенню дослідження (див. "Кінцеві точки") НСІА - чутливих (1 прогресував після ад'ювантного НСІА, ії 84 прогресували після метастатичного НСІА), ії 45 (ЕЕ-19, ЕП-26) були НСІА - стійкими (18 прогресували після ад'ювантного НОСА, і 27 прогресували після метастатичного НСІА).
Ефективність: в популяції з призначеним лікуванням середнє ВБП склало 4,3 місяця на ЕЕ проти 2,3 місяця на ЕП при РОС-0,73; 95 95 СІ 0,50, 1,07; р-0,055 (значуще згідно попередньо визначеними критеріями схеми дослідження). Перевага в ВБП при ЕЕ було послідовним у всіх підгрупах прогнозної важливості, включаючи пацієнтів з набутою стійкістю (НСІА - чутливих;
РО-0,85; п-85) та первинної стійкістю (НСІА - стійких; РО-0,47; п-45). ЗР і ПКВ були подібними для ЕЕ Її ЕП (ОР: 6,3 95 і 4,6 95, відповідно; ПКВ: 28,1 95 і 25,8 95, відповідно). Середнє ЗВ склало 28,1 місяців (ЕЕ) і 19,8 місяця (ЕП); РО 0,59; СІ 0,36, 0,97; р-0,018 при смертності 42 95 для ЕЕ і 65 95 для ЕП. Багатовимірні аналізи показали сприятливі результати в ВБП і ЗВ для ЕЕ проти
ЕП опісля коригування за базовими факторами, включаючи цитомегалію і тривалість діагностування прогресуючого РМ3.
Безпека: В сукупності 129 пацієнтів (ЕЕ-63, ЕП-6б) були в популяції безпеки. Один ЕЕ пацієнт вийшов з дослідження до отримання лікування. У порівнянні з пацієнтами на ЕП пацієнти на ЕЕ мали більш високу частоту НП (95 95 проти 85 95), Виду (В) З НП (44 95 проти 23 90), В4 НП (6 9о проти З 95), НП, до модифікації дози (35 905 проти 6 905), і НП, що призводять до припинення дослідження (11 95 проти 2 95), незалежно від відношення досліджуваних ліків.
НС, що приводять до більшості модифікацій дози ЕЕ включали нейтропенію (14 9), тромбоцитопенію (14 95) і втому (695). НП, що призводять до припинення дослідження ЕЕ, включали нудоту і блювання (п-2), нейтропенію (п-1), слабість у кінцівках, яка збільшується бо (п-1), гіпоксію і радіаційний пневмоніт (п-1), втому (п-1) і запалення слизової оболонки (п-1).
Один пацієнт на ЕП припинив участь через втому, анемію, тромбоцитопенію і лейкопенію.
Профіль НП на ентіностаті відповідав попередньому клінічному досвіду. Найбільш частими (» 1595 пацієнтів) НП в групі на ЕЕ були втома, нудота, нейтропенія, периферичний набряк, блювота, анемія, задишка, тромбоцитопенія, зниження ваги, діарея і біль. Нейтропенія найбільш часто була віднесена до ентіностату (13 з 19 випадків; 68 95). Частота серйозних НП (ЕЕ - 1695, ЕП - 12 95) була подібною. Чотири (6 95) пацієнта на ЕЕ випробовували НП ВА, включаючи втому, лейкопенію, нейтропенію та гіперкальцемію. Одне фатальне НП відбулося в кожній групі лікування; подію в групі на ЕЕ було кваліфіковано належною до ПЗ.
Біомаркерний аналіз: в циклі 1 проби перед лікуванням і після нього були взяті у підгрупи з 49 пацієнтів (ЕЕ-27, ЕП-22), як показано на Фіг. 16. Базові характеристики збігалися з загальною популяцією дослідження (фіг. 17). Гіперацетилювання у пацієнтів на ЕЄ було пов'язано з продовженим середнім ВБП для всіх типів перевірених клітин (фіг. 18): 8,5 проти 2,7 місяця для низьких рівнів адетилювання (РС-0,32, 95 95 СІ 0,13, 0,79) (В-клітини); 6,6 проти 3,6 місяця для низьких рівнів ацетилювання (РС-0,44, 95 95 СІ 0,18, 1,08) (Т-клітини), і 6,2 проти 3,6 місяця для низьких рівнів адетилювання (РС-0,50, 95 95 СІ 0,21, 1,20) (моноцити). Концентрації ентіностату в плазмі у тимчасові точки, використані для оцінки ацетилювання, були загалом на межі детектування або нижче («0,5 нг / мл), не даючи корегувати концентрацію ентіностату і стан ацетилювання. Відсоток зміни в ацетилюванні з базової лінії визначали за останньою взятою пробою. Ступінь трансформаційних змін в ацетилюванні потім ділили на дві частини: на "високу" (тобто, вище середнього або "гіперацетилювання") і "низьку" (тобто, нижче середнього) у підгрупах, використовуючих підхід, не заснований на моделі: пацієнти із змінами від базової лінії, які були більше або дорівнювали 50-му процентилю (середній) від загального розподілу, були віднесені до "високої" групі; пацієнти зі зміною менше ніж 50-й процентиль були віднесені до "низької" групи. Точка відсікання для аналізу (50-й процентиль) була визначена заздалегідь, але не була заснована на даних з колишніх досліджень.
Виживання без прогресування, як з'ясувалося, було найбільшим у групі гіперацетилювання на ентіностаті (фіг. 19). Як показано на Фіг. 20 для аналізу В-клітин, пацієнти з високим рівнем ацетилювання на ЕЕ були пов'язані з ВБП 8,5 проти 1,9 у пацієнтів з високим рівнем ацетилювання на ЕП, 2,7 для пацієнтів з низьким рівнем ацетилювання на ЕЕ і 1,8 для пацієнтів
Зо з низьким рівнем ацетилювання на ЕП. Подібні результати були отримані при аналізі Т-клітин і моноцитів.
Аналіз несприятливих подій проти стану ацетилювання наведено на Фіг. 21 і 22.
На Фіг. 25 представлена часова шкала для дозування ентіностату і екземестану і графік взяття проб для аналізу ацетилювання. На Фіг. 26 дано аналіз з трансформаційних змін в рівнях ацетилювання проти ВБП. На Фіг. 27 показаний середній відсоток зміни в ацетилюванні білкового лізину з рівнів до лікування для моноцитів, В-клітин і Т-клітин. На Фіг. 28 наведені графіки Каплана-Мейєра по ВБП по лікувальних групах для моноцитів, В-клітин і Т-клітин.
Виявили, що ВБП був найбільшим у пацієнтів з високим рівнем ацетилювання на ЕЕ. На Фіг. 29 представлений графік Каплана-Мейєра по ВБП по лікувальних групах для проб тканини В- клітин, і ВБП був найбільшим у пацієнтів з високим рівнем ацетилювання на ЕЕ. На фіг. 30 дано аналіз ВБП проти відсотка зміни для груп на ЕЕ та ЕП. На Фіг. 31 представлено аналіз тенденцій ацетилювання за курс лікування по відношенню до кліничного результату. Пацієнти, які підтримують або збільшують рівні ацдцетилювання після першої дози, отримують підвищену клінічну вигоду. На Фіг. 32 показано, що підтримка рівнів адцетилювання в курсі лікування є основним фактором для клінічної вигоди, і це можна ідентифікувати після двох тижнів терапії.
На Фіг. 33 дано короткий виклад даних про те, що ацетилювання білкового лізину пов'язано і більш тривалим виживанням без захворювання.
На закінчення, додавання ентіностату до екземестану продовжило ВБП і ЗВ у постклімактеричних жінок ЕВ-позитивним прогресуючим РМ3У, який прогресував після лікування
НСІА. Ключовими даними цього дослідження виявилась вигода в ЗВ, що спостерігалася у пацієнтів на ЕЕ проти ЕП (28,1 проти 19,8 місяця; РОС 0,59 (9595 СІ 0,36, 0,97| р-0,018).
Ці результати вперше демонструють, що додавання епігенетичної терапії (тобто, ентіностату) до антиестрогенної терапії є ефективним підходом до визначення шляхів стійкості при РМЗ, зокрема при гормон-позитивному захворюванні. Хоча ентіностат додавав токсичність до гормональної терапії, було відчуття, що він має прийнятний профіль безпеки для цієї популяції пацієнтів. Що більш важливо і виявлено вперше, зв'язок інгібування НОАС з індукованим ентіностатом ацетилюванням білкового лізину і поліпшеними клінічними результатами був продемонстрований в підгрупі пацієнтів.
Приклад 2
Передумови: Незважаючи на перспективні доклінічні дані і обширні клінічні випробування, інгібітори деацетілази гістонів (НОАСі) як клас не продемонстрували значної активності в твердих пухлинах як окремі агенти або в поєднанні. Навіть у показаннях (або умовах), коли
НОАСІі довели свою ефективність, наприклад, для лімфом шкіри або периферичних Т-клітин, все ж існує нездатність ідентифікувати пацієнтів, які з великою ймовірністю можуть виграти від цього, оскільки не було знайдено кореляції між результатом і ацдцетилюванням.
Фармакодинамічний (ПЗ) аналіз проб пацієнтів з ЕМСОВЕ-301 в недавно завершеному рандомізованому, з контрольним плацебо дослідженням Фази 2 екземістану з ентіностатом і без нього як інгібіторами деацетилази гістонів у постклімактеричних пацієнтів з раком молочної залози (п-130) демонструє зв'язок індукованого НОАСІ гіперацетилювання лізину з поліпшеним клінічним результатом.
Методи: ацетилювання білкового лізину вимірюють в циркулюючих В-клітинах (В), Т-клітинах (Т) ії моноцитах (М) багатопараметрової проточної цитометрії на пробах, узятих перед лікуванням, в дні 1, 8 ї 15 циклу 1 у пацієнтів, які отримували лікування екземестаном плюс ентіностат (ЕЕ) або екземестаном плюс плацебо (ЕП). Відсоток зміни обчислюють і співвідносять з результатами по виживанню без прогресування (ВБП). Гіперацетилювання незалежно від лікувальної групи визначено як збільшення відсотка зміни до рівня вище обчисленого середнього відсотка зміни для кожного типу клітин.
Результати: проби до і після лікування були взяті у підгрупи з 49 пацієнтів (ЕЕ - 27; ЕП - 22).
Огляд базових характеристик в цій підгрупі показує, що вони здаються співпадаючими з характеристиками всієї популяції. Гіперацетилювання у всіх типах клітин при ЕЕ проти ЕП пов'язано з продовженим середнім ВБП (В-клітини: 8,54 місяця проти 1,92; РОС-0,24 (95 95 СІ 0,081, 0,690); Т-клітини: 6,57 проти 1,77; РО-0,24 (95 95 СІ 0,087, 0,640); Моноцити: 6,21 проти 1,87; РОС-0,50 (9595 СІ 0,211, 1,203). Попередні тенденції в загальному виживанні також сприятливі для групи гіперацетилювання на ЕЕ. Проби, взяті для вимірювання концентрації ентіностату у плазмі, показують, що рівні ентіностату в дні 8 і 15 як тимчасові точки, використовувані для аналізу ПЗ, загалом дорівнюють або нижче меж детектування («0,5 нг/мл) і не дозволяють виконати кореляцію між підвищенням ацетілюваня і концентрацією ентіностату.
Те, що несприятливі події характеризуються різницею 10 95 або більше між типами лікування в
Зо ЕМСОВЕ-301 популяції безпеки (п-129) в підгрупі з 49 пацієнтів з біомаркерами, показує, що частота тромбоцитопенії може бути пов'язана з гіперацетилюванням в групі на ЕЕ, тоді як частота інших НП, включаючи втому, здається не пов'язаною з гіперацетилюваням. Висновок: ці дані вперше встановлюють чіткий зв'язок між НОАСі-індукованим гіперацетилюванням білкового лізину і клінічним результатом. Декілька факторів можуть сприяти успіху в демонстрації цього зв'язку, включаючи схему рандомізованого дослідження з контролем, позитивний результат
ЕМСОВЕ-301 і чутливий фармакодинамічний аналіз, який дозволяє виміряти загальні зміни в ацетилюванні білкового лізину. У поєднанні з загальними позитивними результатами ЕМСОВЕ- 301 (середнє ВБП ЕЕ проти ЕП 4,28 проти 2,27 місяця; РО 0,73 (95 95 СІ 0,49, 1,09) і ЗВ при середньому подальшому контролі пацієнта в протягом 18 місяців ЕЕ проти ЕП 26,9 проти 20,3 місяця; РО 0,56 (95 95 СІ 0,31, 1,02)) ці дані дають доказ потенційного прориву в розповсюдженні епігенетичної терапії на тверді пухлини.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 1. Спосіб лікування ЕК-позитивного раку молочної залози, що має стійкість до попередньої терапії інгібітором ароматази, причому, відповідно до зазначеного способу, протягом більш ніж шести місяців здійснюють лікування пацієнта, що страждає від ЕК-позитивного раку молочної залози, інгібітором ароматази, оцінюють ефективність лікування та у разі відсутності повної реакції, часткової реакції або стабільності захворювання, вводять пацієнтові комбінацію, що 50 містить ентіностат та екземестан або фармацевтично прийнятні сіль або сольват екземестану.
  2. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що діагностують рецидив під час або протягом 6-ти місяців після завершення попереднього лікування нестероїдним інгібітором ароматази, призначеним як ад'ювантна терапія.
  3. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що діагностують прогресуюче захворювання після 55 щонайменше 3-х місяців попереднього лікування нестероїдним інгібітором ароматази.
  4. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ентіностат та екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять послідовно у будь-якому порядку або одночасно.
  5. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ентіностат та екземестан або його бо фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять одночасно.
  6. б. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять першим.
  7. 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять щоденно та ентіностат вводять періодично.
  8. 8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ентіностат вводять щотижня і екземестан або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять щодня.
  9. 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ентіностат вводять у триваючий курс терапії екземестаном або його фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
  10. 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає призначення пацієнту однієї або більше терапії на додаток до комбінації ентіностату і екземестану або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
  11. 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що одна або більше терапії включають одну або більше з променевої терапії, хіміотерапії, хіміотерапії у високій дозі з трансплантацією стовбурових клітин і терапії моноклональними антитілами.
  12. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що променева терапія включає внутрішню та/або зовнішню променеву терапію.
  13. 13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що хіміотерапія включає введення пацієнтові одного або більше з доксорубіцину, циклофосфаміду, паклітакселю, лапатинібу, капецитабіну, трастузумабу, бевацизумабу, гемцитабіну, ерибуліну або наб-паклітакселю. ВЛоспідкення фазиїуДГ ОСС Ппотеза: ентіностат інпбує механізми стійкості до гормональної терапії підвищує чутливість пухпини до інгієторів ароматази и кокон ОО ОО У ПК Є КЗ
    Фіг. 1 а Постклімактеричні пацієнти »" Підтверджений рак молочної залози СВБ я « Допускається одна попередня хіміотерапія при метастазах - Рецидив при попередньому нестероїдному ІА, який давапи як ад'ювантну терапію після не менш ніж 12 місяців пікування або « Прогресування при попередньому нестероїдному ІА при прогресуючому захворюванні після не менше ніж З місяців лікування - ЄСптратифікуються, щоб забезпечити що у щонайменше ВО пацієнтів було підтверджено вимірюване захворювання (модельоване по доспідженню ЕКС)
    Фіг. 2 нини пи Географічній розподій ет тт терен кит нвНВНК пен ВИ С ОВ анна а с
    3 Е. ВН. с і ВЗееенті п с с юн Виключення : Веикпючені вка :) Пий КВ ЗЕ ВВОДенЕ па По твня во. . .
    АНА. я ОА й Всі винятки зроблені до розкриття о Ша ши Що Й М - юлоькістью пацієнтів
    Фіг. З пн нео нн о аю На шен в ие аненН ЕС шо в 5 І я 0 НЕ п нн І и 8 в Іони а Кклижа вк тк 7 звієця мае Загеі я ге ме Печінка ру ее аж І рон фНАтьчНі вувни ще ек ях І оно МИ Чутумаієть Звувеяовня, мета до ід я ра тех деневрєвння» снвваоріова етан мух вище до А ра зах . жив 53 5 а наново ВВ Ве в в и в ИН НОВ НИ ня ННЯ Визмірна зазасрехнання ге Ве ж хера тав ке яке "Грип для повного яналіяу ЗПацієнт момуте ат нуля одно меця метастаз 5 Чутливість до гореюоній, визначена як ст, РК бо о більше й се яд час пікування поперед ІА для АЕС. Ве НАНУ ленту, яклочнюча Тих Хто ОоТоНМмуЗаВ ІД як адювантну уерваоно, Визначені зе стін дод
    Фіг. 4 досягнута носно точка 3 виживоння ос прогоесуванняї с Популяція з призначеним лікуванням зчнехо» Тдацвоє: середне ВИБ 5,57 місяця х ї яння Жруностат: середне ВП 4.28 місяця 5 Показник смартності 6.73 (95 5СІ: 029,1,09)
    Ол. З ре во стритифіковання кривини дожиття 5 а ие в БОЮ Он Ге ї Ех й 5 Мен 5 КУ КИ: Е: с ї Ихя аз б -д - ен ЗЕ ИЙ спе ст ж ни жи з и з ие У КЕ НТ Мнеяці ГПлацебо 0 МАБОЗУЗ ШК я о бо ЗО 0 бо Ешіностат о БЛМ ММб ої ЗО Во Ба А Виледки з ризиком
    Фіг. 5
    Ку шищі и тіінщя котаік ання пен снОостик пацієнт можут осн найольше Шнтнєєти 0 Поацебо ПЕЕОНХ ідюменинм / дровивх ярацю о зрмещю
    З. Івамаюм еЕНОНОСЦВ. оф оннннннннннняннннн пенні. середня педа - я рев в жені У Усі пеціентм (пе ЇЙ 227 «28 023 9,128) з ! Гюлуле залрогокодом і 135) 0 в Я. 04 0, поря ; 1 І Н Муттев до горминеі бе З 87 а5 5, сення і рівчуттевим до гормен Пед ВВ З: 08 030,12 пер НЕВУ негативний Пее93 2,7 зя соя ож -- ВИ пюзвелиєно (пс: 2023 127 4-2 ож ФАО) се присутність цитомегвнй (пе 78) 22ю че од фа, нн: нини ; Й гі Відсутність Іванова ее 52) з З оз паз, іа : з дигпивієсть до гормонів, визначана як СТ, РЕ бо ЗО біпвще Я місяців пд час стен етитесттння лікування попереднім А для ВЕК. ЕС іні пеемти, вимечаючи твх, хто в ва зо 35 520 55 отримував і як ад'овантну терапію, низнмачені якстіякі до Ід.
    Фіг. б Пікусвальна група: Працебо я Кевмастан Нікуванзна група: Єнтіностат кави «о ! на . зок 5 щі : шЕ х у З ЩЕ щі ЩЕ Х Е Бен ШЕ же. у ання 0 ЧИ Шин ОВ я з : я о Кв. Шик пі с І. , я | : я | ї ї вс. ЩЕ ї СБ
    7 . , ка зе івеченаю загальна реак Чоткова резоія - іалранчна загальна реакцію Честкова ревкція " встеке зменавння стінке зменшення рум зашнишаннх ірограсуючае зуеннання Графік типу йстограми за максиманоними змінами від базової лінії в сумі самих великих діаметрів поразок» Група для повного внапізу тільки пацієнти з вимірним захворюванням
    Фіг. 7
    С а ее Вика с Група для повного зваліяу : мк : пе Я пвачєчТччтвтнсвтчнинмнмиенннш ! вах і Дата відсіч Січень 201 зна ШИЯ : Середній період подальшого я ав. ше і. і контрогно пецієнтів для з | вх і запального вижинання і ів ва стен АВОМОРЬА: 1аЗто ; ! Коеом, ПАНОМ МТ Б пюю г | Плачеєю: загальне гередне вжняанми 5 г сосогх Яких Н -х і се мЕвцВ З й шенню ШНТВИЄТОУ. ЗВ НЕ Середня внмнвання у, -щ 0 ще не дасигнЕто ї
    Ж. Риваксмарті по стратнанкованяя я нринвн дозаття (2-Язні і а З 5 5 12 з 1 КІ ро Ка ж Місяці Плацебо ЗБ оз ве ЗВ о ївб бло з ой Ентбчзостат па оз) ЗУ 23 жо пе? ЗиЗ пт ом вай Бипляджки з ризиком
    Фіг. 8 обов ча т несврннян о д гє Аромазин к ентіностат має прийнятний профіль безпеки 50 3 я М М Я ВХ ПК ЕК ОК ОК МК В удо шо ее МІШОК - ЗБЕ Ок - Сх дже ВХ 3 вх ЕР Я : СС: ен ЦО Я. ННЦ Дек п щш : маю 5 : ПАК КК КК КК Ом М ОО ПН С хх и : о ее БЕ « х ЕОР 8 55 « ко ве ЇМ і шь . цей ії ж є З Хуст чається Мить віж у 955 пацієнтів У мкм гпрумі; популяція безпеки; несприятливі води я результаті пеуваннВ, незалежна ві прувначенога МікуванВя. зскпадається з педнех переважних терміни Ме.
    Фіг. 9
    Мн - Добре проведене дослідження а- Популяція пацієнтів дзеркально відображає ЕРЕСТ - Первинна кінцева точка досягнута а" сСпикість до гормонів сприятливі а" Початкові дані з виживання підбадьорливі "- Звичайно добре перенесено
    Фіг. 10 Інструціяпобомавнеремо нвотови НОДО індукують ппарацютилювання пізінів на пстонах град виник білків як механква їх ДІЇ БМ НАТ несх й зенакинніко ДУ» - кт нНОАС "т Кк ша 7 Ше Шк ч ї-- ув но де БІ До тепернанього часу недостатньо керованих даних, які демонструють корноність пперацепувовання як бівмаркера клінічних результатів Мн висунули півстезу, що Щільший відсоток збільшення відносно базової лінії в зцетилюванні білкового лізину через лікування інФфіторами НОДС буде повазаннв зі зниженим ризиком прогресування захворювання дия паціентів, які не мають такого збільшення
    Фіг. 11
    Підтверлжуючедостаження азни с Гіпотеза: внтнестат інпбує механізми стійкості до гормональної терапй о МІдвИЩУує чутливість пухлини до інгібіторів зроматази А ШЕ. же хво ап в ення с а Ж ф,./ї|ї- ан, Венше о ою ЕН: ж Ше і певен ее ня: ЕС Б Менше ве ЕН КН 0000 ЩЕ зм ДН «Багатолентрове, у девлькох країнах, пандомізоване, подана сліпе, 2 плацебо як замтраль зо місця г пацієнта керований для забезпечення ско з фазою я «Слуратифікюаію, щоб забозпечкти те, що щшонайменве ОЗ паціентів мають підтверджене вимине захесрювання ізмодальоване по доспідженно ЕКС «Кінцеві точки вкпочають ВЕ, ОС, ПК, ОБ зіацієнтв теля пікування кнтрапювалие зінтервалами й тямнів ярчавнь здносторонньої значущості 0,10 значення Р менше П,10 статистично значуща) "Певнакої лдлююпа конкретного інтересу стійке до гормонів захнорювання зі тацієнтв обизали з чазвни 2008 по липень хО3О року
    Фіг. 12 Я кінцево точка подвкоєно виживання без прогресування. Ненпулявія за прагенолом зв ссхооююсс: ЄЛацебо: середне ВЕПО2О місяці ше Ентіностат: середнеа БЕНТ Я.75 місяці ше Ризик смерті 074 БУЄ СЕ 00, 43 е З Ерік Як РеОВ за стратинфікоеваними кривним дозаєлття Очна є ШЕ ще: ж З йо в ше - Вяя Е Ше а ! У х ! Сну Ь 3» сю : щі ж ж ке 8 2 с В 8 БВ 1 за КІ В Місиці МПлацейо ЗОБІ І ояле зяб З5 вда ом їй Енпностат 4553 діда зі зяб 35 ще дя ЕЕ 1
    Фіг. 13
    ЇЇ; тапштак з Биаако жена балнюктає Плацебю сирена сСередне рада кржце Знехення значення рудие «оф оососеессссесеоссокх пеесссевссессевосоВу ДСЗ ЗНО ЗДО ЗП Й Й усі пацівнти (пе 130) 227 ад Олю фазі шк ше З ; і «дутний до торомюнии. (пове) зб о00ая; од Фі) Як М і З х з ' Нечуттєві до порменіві (пе) їла злю ев (дол тат Е НЕВО негативний (пе) 2.27 з ел (ва шк ли щи ЩЕ пожативнНиЙ (те 0 157 «в 055 (4 а Присутність цитовмюгавлії (пе) 220 43 065 (Бах. ї Відсутність цитомеєвяй йтебо) зав злі ов (Бя3 155 ; «Чутливість до гормонів, визначена як СК, РЕ або 50 льше 8 місяців під час зник ариавки киянин пікуаання лопоереднм ій для АБС. Бо інші паціентия, дкпючасчи тих, хто 5 ав 15 45 20 55 отримував А як ад'ювантну терапію, визначені як стій до ій.
    Фіг.
  14. 14 Онопленібані по виживанню с зво ль знанню СЕНТ НОСТВТ: середне ОВ 26.9 місяців вн: йди
    : -. зеевесе Плацебе:сераедне ОВ 20,3 місяців х ой і Я нн ї вт хом ; ак, і і ше вивик смерті: 055 (9505 С: 0.3, 3-0) ве | я обосооведня ПО пе страта фікованим нрнанм дожиття (У бічей рРяШ а в. Р»0,027 пло суклифікованим кривим дохаеття (1-6ічНИЇ 2 8254 Не зезни : ж і їх Я а хх М з 5 з за те Ш ож яв Бідсочка по дат: Червень з вежі Середній період лодяльшого хонтролю ієнтв для Проецебо 2 ЗаЗ Тк БА Най не 0? мб о 3 Б конорюгю пещентя дя Єнтїмествт аб же ша б За ке ах ШНЕК т ож АКОМОАРВО: ТЛІ МІСНІ Випвдки з рихиков АБОМ ЕМ: 3753 місяців
    Фіг. 15 жщЗ МаколинаЧчиннанал Ацетипювання біпкового лізину Проби крові брали у дно, 1, 8, 15 циклу Р БбБавтопаваметровнй, проточний цитоветричний амаліз ацетильювданий ! Шлюсваго пізину ! ї т и С кп В ОВ У 9 кЕНеоБН по ОО фтттт зуерадюванн Н фут Ь хх х с» і. о. ІК ВЕ ЕН а ЕЕ
    Фіг. 16 Пягрупа х оюмоаркеранми прот орезультату вт. признаеним вання Результат підгрупи з дзеркально відображає регуліхтат всієї популяції пацієнті Зупдах БН Криві Каплана-Менера за нісяцами до ВЕГІ за зібраними даними біомаркоуна ЗНУ ГНЕ УКУТАТИ с з: Не В нн: В дання біогарнерів Х і «Бях даних схакавинорія Н ; -к Х 85 Ь і З І : ж не іо 09, ЗБ) 2: Бе й І
    5. Не ризик енерті лек па м Ха» 2 й хом 1 Ж М пн о: Мк в де й 5 Ех о т г ЩІ м ї ІЗ 4 В і ї зеіб. В Б 5 : 5 У, а Я і ре пани зи зи ни зи чи зчичЧа УВЧ З місяці контролю після виживання точки вензуюування вказані кертикальнане чевртаю Ризик світа С Б н івія ОСЛО до 1559), де ризикої вказує перевагу наберу біомаркерів Програвнкієпйовпівупа ак Оо й завлт! ваз була запущена 1508201 з ВБИ на 294
    Фіг. 17
    Піднищений вцетилювання пов'язано з поліпщшеним ВБГЇ незалЕжно від пікування с "юдітнни Со Моноцьи СО теми ни Хриві Каплима-цієнере за зісяцими до БІ Криві Капленовеснераза міснцяви Криві Кована ейера за місяцями за зцетитованням у ВКттинех, до ВБИ за ацетмлюванням до ББК за ацетилювання У Порівняння для Снтиностату з момометак, За Тлзцтинях, іга Ппзцебе Порівняння для Єнтиностатута 0 Порівняння для Бнтиностату Ши: ХНН ПЕ тот УВК Те00 МОНО Ю ЗНИЖО щу со гжитини, Зо зник їх сен клітинне Зо ПІДВИЦЬ | ї й з ее ЗКЕНОЦцНтИ, 35 підви : й з - Тждтини, зе підвнцу Е НЕ і їх мя кеш рон он Бе : «ни и ни ше си Ен 0 ЕОо 5 тю 8 ОО, і ї Мою : 4 й ПО рити 2 мря ях по ни МА ЕВ мк СК нудну Й ниникиинининитиникинннинининкиккиииюниі аа ЕСЕ ин жииии ик вбсяці кентроуню пісвя виживання Місяці контролю після виживання 0 Місяцікомтраве після виживання Точки цемзуруєамня вказані Точки цензуруєання вказані Точки цензтурування вказані вертикальною чертою вартвкальною чертою вартикальсою чертою
    НА. Бе (0298, 037) НА-го,вОЗ (358, 1332) НАхОуОо (па. 390) «виз рати Пропрама: і свевувутівхвої НЕ вин енер ннноннн- Вк зміни х середнє значення " ввежвизає була запущена : аміни »середнє значення С Боваміз ВБИ ма ви У
    Фіг. 18 ЕБП найбільше угрупі з пдрооценлюванням на ентіностато Підтримує запропонований механізм дії ентіностата допомогою інгібування НІАЄ СІ Еа б-ки спід ж щанецьти СВ Клівіння Кона? Копланамейсра замеяцяиннде Криві капланачаєнера за вісяценняв Криві Каплана-енерае зи місяцями до ВЕ за лікуванням та зміною у ОП за пікуванняв та заансю у ВЕП за лікуванням та зміною у В-кувтинах, Зо воноцитах, Ткттиннмах, феБл станом на За 0 івБбБл станом ма ЗБ ОР ІВБП станов на 23 Програм: ісцвепі супі аю айви ваз була запущена 07.08.2041 перо ттатлтнннятятлятннт оесснкх ВИНЕН нні пні пні нн кн ще Ето Ж: З Ї ки М ВСЬО недешево підем Е 5 ЖЕО і й РО оя--Ентімостат ниж. | КЕ ше щи зи ше ж ММА Ще Ентіностих піде. | З І рає і і шт о ц ІЕЕ, дент ше НТ ВИЩЕ і: ШИ ше ті Бі І із Б і Фе Б ї шк ! Н хх Ше т Бе Мнену Шк З Тмуучяхчю ї рен ї Н А і ї В Метки С. | 5 ойшхлфеня Тон 5. - пл з ГЕ. зе о ; ; ур -жг сур т х іх з ї й (ж КЕКВ Сх - чу докум пре р пішов р дна ДШ кнсяці кантромю після виживання вісяціконтропю пісня виживання Місяці контролю після виживання ТЧечки цензирування вказані Точки цензирування вказані Точки цемзирування вказані вертикальною чертою вертикальною чертою вертикальною чертою шпоном АНОМаРЬА зміни с середнє значення 5... АВОМЕВІ Ж зміни х середнє значення АВОМАРІА змін оссереднєзначення 00000 АВОМАЄМТ З зміни » середнє значення
    Фіг. 19 Ко)
    а мн Криві Каплпянаи з Мейора по місяцях до ВБИ за лікунанням і змінами у ацетилюванні В-клітин івпПб станом ва 234 0
    Е.. т АВОМАЕМІ Ж за хер. знав.
    за. що Н ТУ АВОВНОВОЮЬ За хсроЗНЕЯ. усно б МО0- нАно28з (пові, ово) от Пат збюнарюююми : ВБпахєт ва нов ЛАВ З АВОМННО З св ех : те ввомеЕнТ ж жна ср ВЕН : й : шо АВОВЕМІ Ж ЖЙНЯ З ср, нач. пон
    З. й ПОД М г | ! НА«В.338 10428, 1790) Ох ке ж й су са ук КЕКВ НВО ша С рт бвлвлн вує НН ні вх ; , менти ВАКУМНЕМТ З змінв усрознич І ПО ОО Е 4 | сло КАС ВВИ ЗММе З со. ВМ. ва і НА«В.3605.147, В.В) Е шу лику БЕН КЄ «5 3.77 ту зх Кетру ння і ; и вх ча Бі х х КЗ г зни пишне ших і мк ЗИ З Ма М ЗВИК 5 шшшишшИишишнишшшшшнш Сус З ке А АН НА ЗИ А ДН КН СИ А І: Ж й а їх й КЯ 2 5 їв 1 12 їж 35 ооо? зв Місяці контролю після виживання Точки цевхерувзния «казані вертикотнюю чемтою Значемня Р див крену дожжття з дівністю часових приді х ПОЗИ Прогакюав сват зу чазлут заз запущена ЗУ ОВУ
    Фіг. 20 НН нн нн нні ення НН о ОВ Бе ее КВН, М І І нн Будете. вва і еще; БІ Не МО ЕНН зн зн Бернферняний набряк ЗОВ Я ЗБ «рю о зо5Кр о ак Хрупазлронбсционню 33 Б5ІЄЮ ЗіяМ БІО) о тт
    Фіг. 21 шана ен ня пен НН У и ДУ З пуфи КК У я ВЕК лання 3:35: г с Же ши І ве ШО НН НН А ер р нн а ОО мн в МОБ Мериферизннйнабряє зро зво зв) яю В бін ОО ОО В Я Й Групватромітикнню зом яю о це о Но Не НВК ШИ ТИШІ ПОНИНІ НИКИ ШИШКИ, ще Де НЕ АННИ здо обов вів За БІ п ВЕ ОН НН
    Фіг. 22 Св СОНЯ | о п : « Найбільший ефект від лікування видно в групі з ппериацетилюванням на Аромазині я ентностан - Шередне ВПБ » 5 місяців - Хоча лотрібно подальший контроль супровід пацієнтів; тенденції в ОВ збігаються з виграшем в ВЕГІ " Аналіз базових характеристик не виявив доказів того, що різниця між групами на Аромазині з ентіностит з піднищенням і зниженням мали місце через незбалаинсованість базових ліній між пацієнтами " Дан підтримують механізм ДИ імієїторів НОАС - підвищене ацетилювання білкового лізину за допомогою інгібування НОДС « Попередній фармакодіна мічний аналіз пацієнтів з раком молочної залозі можна використовувати для відбору пацієнтів, які виграють найбільше
    Фіг. 23
    З зе Е . що з я хюоюоюю БК: Марвднєвен19.З місиці ! тюхоюм ЕВ гередне ВЕБ 23 місці ш ї Ризик смерні 0.73 (9555 СЕ: 0.49, 38) Е -е и | Ра-й.Вб по стратифікованнм кривим г 4. дюжкиття (1- бічна щ я я ь й В Що ой 73 е 025 рн Й ЯМ й же нн пах шк
    КЗ. й З в В то тя та 18 їй Міста Пірацебо ЗБ Ма ЯНВ НІ ЗЕ їщЗ А 1 Емзбнеастат нка вав за Зв ою ЩІ ЕК чи (Подій з ризиком)
    Фіг. 24 еМСОКЕ ЗО1Фармакодинамічний аналіз інгібітори НОДС індукують гіперацетипювання лізинів на гістонах та ряді інших білків як їх механізм дії в Ми висунули гіпотезу, що індуковане інгібіторами НОАЄ ацетипювання буде пов'язано зі зниженим ризиком прогресування захворювання цикаї ЗЕМНЕ " ТУ тт крипт ие ЯН, ЕД п Бонн НН М
    Фіг. 25
    С1Ві ге ши шшннняЮНнНШ нне в . С . бе ше х ша енер етлювя блновою ще й. і и Виконання грабіку по птупах пиуввння по ї, а г сраєткавмни о. МН ОВУ п ско. що 8 В ще ій її їх співнюноцити нн ше й ЩО ем за ї оо хі ВУ з за ттеж дк пика зач І
    Фіг. 26 Зміниацетилюванняу підгруті МСОВЕ ЗОЇ о Середнасмінув: 0 Середню міння тен ана п х ш х шини х ; Ж -- -- ся ' зе 7 ни в ве влеза ре плІва рела ЕР ЕЕ ЕР ЕЕ ЕР ЕЕ (пс22) іфвхо7 Їйх22) (вх27| (аг (ага?) Значення Р для порвавняння між типами лікування з тесту Віпкоксона
    Фіг. 27
    ЕЛ нансільше у групі з прерацетилюванням на ентінсстат ГЕдтовимує запропонований механізм дії внтінестата допомогою інпбчування НІАС срізь В-кайтини СОВіІ4 мамоцати зЯ зни Криві Камланеменйера за місяцями Криві Каплана мене за місяцями 0 Криві кана за місяця до ВБП за лікуванням та змінна ж до ВБЙ га пікуванням та зміною у до ЕП за лікуванням та змінею у В-клтинах станом на 295 КН) момоцитах станом на 29.01.2011). клітинах (БП станом не 29.01.2011) ТО ЕЙ і ЕЙ І ши я З ШИН ОХ і й 1 хи 0 с і ї і х і и | У - - к Н Е о Шк : ан р а ї Я т ! яті З во 1-- ою я м, рі т СТЕ й тКЕ ; «с а» :і : ; В М ТЕ і ЕТ ггь х.х 35.54 хх» аа »х ме» ме и є ке, и ще ще З Шк В В м В У М Я же ще ши ши ше ше и и з с з з и З Я Мк контролю після виживання Міспціконтвопю після виживання Місяці контро піспя виживання. Точка цензарування кказані вартикавіномю чертою Програгав члівп аупіах аа ява Змтвена 05.8 233 ЕЕ Б зуйни » гареднього ЕР вміни » сераднього пкозккомке КЕ З ВАлІіНИ 5 середнього зхченвхюке Є З ваіни зсепеднього
    Фіг. 25 І ; ї :
    т . ВБЛ за типом лікування і зміною 5 ацетилювання Я-канние іа Н ЩІ зма КК Зо зваїни » середнеінній) : І 25 бМлу шення ЕМ ЗБ ВадінНи » серюдне й леї : « в ; НАеО.257 (0.051, 0.65901 Я Ж ав і РЕА в 3.90 тов ! в Е вл й плооооннь ЖЖ ЗБ ВИайН » свредне неї й , ш-х БЕ Зб аміме Ж сезхедне хі вва Е Нео ЗНО 12я, 790)
    в. н РЕЄ 554 Уч 2.76 тої Є ов няння Не ; » я-- БЕ Зб аміни » середне (пе13) г ві в : те» ЕР Заміна 5 середнейпк і) а ше МНя-0.360 10397, 0.82) 3 Ї луютх ленкютим РЕ5 8.54 5 1.77 тов ! сете : 1 З вв ь ду Н ? : Е ; МИ І . НІ ше пише нин и и ї міх манні; вісі пек Зк ик ние зам и М В я 4 5 5 і: » й 2 й, в г. 5 ЕЗ ГЯ 2, 6 Б 7 7 З ї Н ї і. ї 1 х ІЗ ї ї 4 ті 5 ваз. 0000 ня 5 4 я 5... р 2 5 5 5 5 о ЕЯ З З 4 х 5 Ж 8 5 18 М 12 33 14 135 за і7 18 Місяці «Попібн результеатую для Галузан і вомешитів
    Фіг. 29
    Клінічна вигода пов'язана з рівнями зцетилювання ; : НИ МНЕ За ТРУ од ще вн : З Конфатвю Е свої. В НН се ення, ве м ни щ-к Що бін ко Х К. днини вин ин ен но Я що ше ЩІ | | й ша ас лиш з шин фія ши роди ка» ч щі ях вка й Ж КЗ : щ Я зе ше ше Шк ШЕ СН ж о зе збо ще збо Я ВПБ (Дні ВПБ (Дні)
    г 0.37 г -0.08 тх 0.53 виключаючи різко виділяються значення оскопориментальних величи
    Фіг. 30 Тендяниуй в ацетитюевання у відкунаних пацієнтів 3 ВБР біпюьіна 8 висяців Жадан У і Б кож шо они ОМ п вв: Повдоонннннннннннисннтсжи- 0, ПеЦіЮвти, які підтримують І Ш ий и ВцеБВИювНН еВ НЕ, а в, НМ НН В Я Я з Її саше і р ОКО нн шо с Би й Но "ЧОМ ин да 8395572. 8..36 3 33 35 8, Цеика 1 доба Тенденції з ацеталювання у відібраних зацієнтів з ВБР манше З міснців ж Фа рн дор дуття
    Я в. ! ДИ и Під: ДИНИ т І В ку сю З В Кк Ж у щі соши ниинн подає коднннтня р нини ши пани ше ож Цикл 1 доба
    Фіг. 31
    Середній Зо змін у тенденціях ацетиповання КЕ нн нинннниннннннанояоанааааанннннн нн ООН вон неви Форт ння ння ння ОВЕН ЯК оф ння ннннннннссоддвйнинюннняняя ПЕВИМУЮТЬЯВО пли нин ння ! зо шк дивне дв РЕ5 х б місяців дб ше м нн ОН о кіснія ВОЗ ООН Н ЖЕ су РЕ « З мія ів МЕККА тою еф пд ННІ С зро 33 8050607. -- 893 Її ад, 13. 38.35. 5 Ваня пен яв. 23 а нен до сни ворннннннннннн "пецентів пеля з яке ее я, що с
    Фіг. 32 Перше позитивне, з контролем, доспідження епігенетичною терапії в лікуванні раку молочної залози " Ацетипювання білкового лізину пов'язано з більш тривалим виживанням без захворювання « Гіперацетилювання не пов'язане з підвищеною токсичністю " Результати можуть бути пов'язані з диференційованою фармакопогією ентіностата - Дані припускають, що кпінічна вигода може бути визначена після першої або другої дози ентіностата н- Підтвердження правильності результатів заплановано на доспідження Фази З
    Фіг. 33
UAA201512370U 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб лікування er-позитивного раку молочної залози UA149007U (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161530873P 2011-09-02 2011-09-02
US201161532534P 2011-09-08 2011-09-08
US201161628999P 2011-11-12 2011-11-12
US201161568110P 2011-12-07 2011-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA149007U true UA149007U (uk) 2021-10-13

Family

ID=47756940

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAU201711132U UA124238U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб лікування раку молочної залози
UAU201711135U UA124240U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії er-позитивного раку молочної залози
UAA201512370U UA149007U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб лікування er-позитивного раку молочної залози
UAA201213781U UA123212U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб лікування раку молочної залози
UAU201711134U UA124239U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб лікування раку молочної залози
UAU201711136U UA124241U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії er-позитивного раку молочної залози

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAU201711132U UA124238U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб лікування раку молочної залози
UAU201711135U UA124240U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії er-позитивного раку молочної залози

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201213781U UA123212U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб лікування раку молочної залози
UAU201711134U UA124239U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб лікування раку молочної залози
UAU201711136U UA124241U (uk) 2011-09-02 2012-08-31 Спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії er-позитивного раку молочної залози

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10226472B2 (uk)
EP (2) EP2751267B1 (uk)
JP (2) JP6195384B2 (uk)
KR (1) KR101956861B1 (uk)
CN (3) CN103906837A (uk)
AU (2) AU2012301616B2 (uk)
BR (1) BR112014005080A2 (uk)
CA (1) CA2847348A1 (uk)
EA (1) EA201201474A1 (uk)
ES (1) ES2663407T3 (uk)
GE (1) GEP201706612B (uk)
HK (1) HK1254859A1 (uk)
MX (1) MX358254B (uk)
UA (6) UA124238U (uk)
WO (1) WO2013033656A1 (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013033656A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of breast cancer
KR102337598B1 (ko) * 2013-05-03 2021-12-10 신닥스 파마슈티컬스, 인크. 암 치료 방법
WO2016145294A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 The University Of Chicago Methods for determining prognosis for breast cancer patients
EP3345002A4 (en) * 2015-09-02 2019-05-08 Syndax Pharmaceuticals Inc. SELECTION OF PATIENTS FOR POLYTHERAPY
EP3487492A4 (en) * 2016-07-20 2020-03-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. USE OF ERIBULIN AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3791185B1 (en) 2018-05-07 2022-12-14 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Selection of patients for combination therapy
KR102212699B1 (ko) 2019-08-12 2021-02-05 한국원자력의학원 유방암 예방 또는 치료용 조성물
US11636870B2 (en) 2020-08-20 2023-04-25 Denso International America, Inc. Smoking cessation systems and methods
US11813926B2 (en) 2020-08-20 2023-11-14 Denso International America, Inc. Binding agent and olfaction sensor
US11828210B2 (en) 2020-08-20 2023-11-28 Denso International America, Inc. Diagnostic systems and methods of vehicles using olfaction
US12017506B2 (en) 2020-08-20 2024-06-25 Denso International America, Inc. Passenger cabin air control systems and methods
US11932080B2 (en) 2020-08-20 2024-03-19 Denso International America, Inc. Diagnostic and recirculation control systems and methods
US11760169B2 (en) 2020-08-20 2023-09-19 Denso International America, Inc. Particulate control systems and methods for olfaction sensors
US11760170B2 (en) 2020-08-20 2023-09-19 Denso International America, Inc. Olfaction sensor preservation systems and methods
US11881093B2 (en) 2020-08-20 2024-01-23 Denso International America, Inc. Systems and methods for identifying smoking in vehicles

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
WO2008021542A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Cell Signaling Technology, Inc. Lysine acteylation sites
CA2726734C (en) * 2007-06-06 2014-10-07 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitor ms-275 and aromatase inhibitors for the treatment of cancer
WO2008154382A1 (en) 2007-06-06 2008-12-18 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
US20100305167A1 (en) * 2007-11-19 2010-12-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an Inhibitor of HDAC
WO2012106473A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-egfl7 antibodies
JP6024025B2 (ja) 2011-05-02 2016-11-09 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 少容量投与用のアロタイプ選択抗体の限外濾過濃縮
WO2013033656A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of breast cancer
CH706458B1 (fr) 2012-04-30 2017-05-15 Granit Tech Sa Procédé de cimentation pour le stockage de déchets.

Also Published As

Publication number Publication date
CN103906837A (zh) 2014-07-02
MX358254B (es) 2018-08-10
US20140378420A1 (en) 2014-12-25
EP3381454A1 (en) 2018-10-03
UA124240U (uk) 2018-03-26
UA124238U (uk) 2018-03-26
JP2017149761A (ja) 2017-08-31
ES2663407T3 (es) 2018-04-12
AU2012301616B2 (en) 2018-02-08
KR20140108629A (ko) 2014-09-12
GEP201706612B (en) 2017-02-10
UA123212U (uk) 2018-02-26
US20190343844A1 (en) 2019-11-14
CN107982270A (zh) 2018-05-04
JP2014525465A (ja) 2014-09-29
UA124239U (uk) 2018-03-26
JP6195384B2 (ja) 2017-09-13
EA201201474A1 (ru) 2013-08-30
EP2751267A1 (en) 2014-07-09
CN114053284A (zh) 2022-02-18
AU2018203059A1 (en) 2018-05-17
AU2012301616A1 (en) 2014-04-17
US10226472B2 (en) 2019-03-12
WO2013033656A1 (en) 2013-03-07
EP2751267A4 (en) 2015-01-07
KR101956861B1 (ko) 2019-03-12
EP2751267B1 (en) 2018-01-24
UA124241U (uk) 2018-03-26
BR112014005080A2 (pt) 2017-03-28
CA2847348A1 (en) 2013-03-07
MX2014002515A (es) 2015-05-07
HK1254859A1 (zh) 2019-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA149007U (uk) Спосіб лікування er-позитивного раку молочної залози
Jeong et al. Inhibition of mouse breast tumor-initiating cells by calcitriol and dietary vitamin D
Wang et al. A novel inhibitor of MDM2 oncogene blocks metastasis of hepatocellular carcinoma and overcomes chemoresistance
Chen et al. Pracinostat (SB939), a histone deacetylase inhibitor, suppresses breast cancer metastasis and growth by inactivating the IL-6/STAT3 signalling pathways
Rao et al. Inhibition of pancreatic intraepithelial neoplasia progression to carcinoma by nitric oxide-releasing aspirin in p48Cre/+-LSL-KrasG12D/+ mice
CN107614062A (zh) 用RORγ抑制剂治疗癌症的方法
JP6860949B2 (ja) 癌の処置方法
Xie et al. Application of ex-vivo spheroid model system for the analysis of senescence and senolytic phenotypes in uterine leiomyoma
Jiang et al. Fulvestrant, a selective estrogen receptor down-regulator, sensitizes estrogen receptor negative breast tumors to chemotherapy
US20200054634A1 (en) Endocrine therapy and abemaciclib combination for the adjuvant treatment of node-positive, early stage, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer
Montales et al. Metabolic history impacts mammary tumor epithelial hierarchy and early drug response in mice
CN110430877A (zh) 用于治疗雄激素非依赖性癌症的组合物和方法
KR20130051361A (ko) 황금 찰수수 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 예방 및 치료용 조성물
WO2016049453A1 (en) Cancer treatment utilizing sp-141 to bind with mdm2 and act as an inhibitor of mdm2 expression
UA144014U (uk) Набір для лікування стійкого до інгібітора ароматази раку молочної залози
Means The Role of UBAP2 in the Pancreas and Pancreatic Disease Etiology
Negron Abril TUMOR PROMOTING FUNCTIONS FOR THE METABOLIC REGULATOR SIRT5
Goard Molecular Markers of Sensitivity to the Anticancer Effects of Different Statins in Human Tumour Cell Lines
KR101342992B1 (ko) Ｍｓｍ을 유효성분으로 포함하는 암 질환 예방 및 치료용 조성물
Axanova 1á, 25 (OH) 2-VITAMIN D3 IN PROSTATE: INTERSECTION WITH AKT/PTEN AXIS AND ROLE IN SENESCENCE
CN111050801A (zh) 用于治疗癌症的增加bcl2-相关的细胞死亡激动剂表达的药剂