CN111050801A - 用于治疗癌症的增加bcl2-相关的细胞死亡激动剂表达的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供增加BAD的表达的药剂，用于与化疗剂组合治疗癌症，其中所述药剂选自以下列：6‑β‑纳曲醇、纳洛酮、甲基纳曲酮，或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗癌症的增加BCL2-相关的细胞死亡激动剂表达的 药剂
技术领域
本发明涉及增加肿瘤生物标记物的表达的药剂，用于与化疗剂组合治疗癌症。
发明背景
许多癌症疗法的成功取决于与佐剂型分子一起共同给药。没有任何独立的治疗效用，佐剂负责引发受试者的免疫系统，使得靶向癌症的活性化合物可以达到最大的治疗效果。
由于佐剂通常调节患者的免疫应答，因此它们最常与癌症疫苗或生物制剂例如人源化的治疗性抗体组合使用。它们或者响应癌症疫苗的挑战，增强患者的免疫系统以增加抗体的产生，或者通过抑制或降低患者对外源治疗性抗体的免疫原性来起作用。因此，佐剂在推动免疫癌症疗法走向成功的治疗结果方面发挥着重要作用。
通常，将免疫疗法与更传统的癌症疗法例如放疗或化疗组合。对于某些类型的癌症，其中不存在有效的免疫疗法，只能给予传统疗法。传统的癌症治疗也可以组合给予，其中共同给药时的治疗效果可能大于独立给药时的效果总和。
尽管功效更大，但传统癌症疗法的组合可能加剧患者所经历的副作用，常常导致治疗方案的提早终止。因此，由于治疗的苛刻本质，共同给予多种抗癌剂的有益的协同作用可能无法实现。
开发具有更大功效和减少的副作用的新的治疗会避免需要共同给予某些癌症疗法，从而避免通常导致治疗过早终止的严重的副作用。或者，开发提高化疗剂的治疗功效的类似佐剂的分子会取得类似的结果。
因此，需要开发提高化疗剂的治疗效用的药剂，以使原本会是侵略性癌症治疗方案的有害的副作用最小化。
发明内容
本发明人已经发现，提高Bcl2-相关的细胞死亡激动剂(BAD)的表达的药剂可以增强化疗剂在多种癌细胞系中的细胞毒性。整体细胞毒性的增加与增加BAD(其本身没有或具有极小的细胞毒性作用)的表达的药剂的细胞毒性无关。
根据本发明的第一方面，提供一种增加BAD的表达的药剂，用于与化疗剂组合治疗癌症。
根据本发明的第二方面，提供一种选择具有癌症的受试者的方法，所述具有癌症的受试者用于用增加BAD表达的药剂治疗，包括以下步骤：(a)从被怀疑需要其的受试者获取样品；(b)测量样品中BAD的浓度；和(c)将测得的BAD的浓度与参考值进行比较，其中如果受试者具有大致等于或小于参考值的BAD浓度，则选择所述受试者用于用增加BAD的表达的药剂给药。
根据本发明的第三方面，提供一种筛选根据本发明的第一方面用于使用的增加BAD的表达的药剂的方法，包括以下步骤：(a)用测试剂孵育细胞；(b)测量用测试剂孵育后的BAD的浓度；和(c)比较所述细胞和对照值之间在BAD表达上的倍数变化，其中如果在BAD表达上的倍数变化为至少10％，则将药剂识别为根据本发明的第一方面的用于使用的药剂。
根据本发明的第四方面，提供一种治疗具有癌症的受试者的方法，包括给予抗癌剂，其特征在于，待治疗受试者的肿瘤细胞中BAD的表达水平相对于对照值增加10％。
附图说明
通过参考以下附图进一步定义本发明，其中：
图1a和b显示了不同浓度的6-β-纳曲醇对HCT116细胞中BAD、p21、pAKT、细胞周期蛋白(cyclin)B1和CDK1的表达水平的影响。
图2显示了在共同给予与GEM或OXP组合的10nM或10μM的6-β-纳曲醇时，(a和c)A549细胞和(b和d)HCT116细胞中的(a和b)细胞阻滞(cytostasis)和(c和d)细胞毒性。对细胞的对照样品给药，其中没有使用6-β-纳曲醇。
图3显示了对不同浓度6-β-纳曲醇响应的乳腺癌细胞中BAD的表达水平的剂量依赖性增加。
图4显示了在给予单独的或与吉西他滨(gemcitabine)(GEM)或奥沙利铂(oxaliplatin)(OXP)组合的10nM(6BN(n))或10μM(6BN(u))的6-β-纳曲醇时，乳腺癌细胞系中的细胞阻滞(a)和细胞毒性(b)。也显示了没有给予药剂(UN)或单独给予GEM或OXP的细胞对照组的结果。
具体实施方式
本发明基于以下发现：增加BAD的表达的药剂会增加癌细胞对化疗剂的敏感性。这可以通过使用6-β-纳曲醇来举例说明。因此，将6-β-纳曲醇与化疗剂一起共同给药可提高抗癌治疗方案的治疗功效。通过提高治疗功效，6-β-纳曲醇可防止需要实施特别侵略性的治疗策略，所述治疗策略通常对受试者表现出有害的副作用。此外，增加功效的效果可以补救已在特定癌症的治疗中显示出有限功效的特定化疗剂。
发明人已发现6-β-纳曲醇的活性独立于任何细胞毒性活性。因此，尽管单独的6-β-纳曲醇的治疗效果可忽略不计，但该药剂仍可用于增强与其共同给药的化疗剂的细胞毒性。6-β-纳曲醇增强治疗活性的能力在至少三个使用至少两种不同类别的化疗剂的独立的细胞系中观察到，从而表明6-β-纳曲醇的作用可应用于提高多种化疗剂用于治疗多种癌症的治疗功效。
不希望囿于理论，6-β-纳曲醇似乎以增加细胞对化疗剂的敏感性这样的方式来改变癌细胞的表型。响应于6-β-纳曲醇而改变其表达的一种特定标记物是BAD。因此，BAD的表达水平，或如本文中互换使用的BAD的“水平”，可用于确定癌细胞对随后给药的抗癌剂是敏感的。因此，设想到，增加BAD表达的任何药剂都可用于增加癌细胞对化疗剂的敏感性。
本发明可参考以下定义进一步理解：
如本文中所用，“6-β-纳曲醇”是指17-(环丙基甲基)-4，5-环氧基吗啡喃-3，6β，14-三醇(CAS号49625-89-0)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药。6-β-纳曲醇是主要的活性代谢产物纳曲酮。术语6-β-纳曲醇还包括其功能上等同的类似物和相对于本发明中体现的6-β-纳曲醇的新用途保持功能等效的代谢产物。
如本文中所用，“增加表达”及其同义表述是指特定的细胞生物标记物在6-β-纳曲醇给药时的表达水平(即，“水平”)增加。特定的细胞生物标记物表达水平的增加表明，癌细胞在第一药剂给药时已经历了期望的响应，并因此对化疗剂的细胞毒性作用敏感。使用任意数量的技术人员可使用的分析方法，包括但不限于凝胶电泳和Western印迹分析、2D-PAGE、柱色谱法、核糖体图谱(ribosome profiling)或质谱，可测量样品中生物标记物的表达水平。可通过比较在6-β-纳曲醇给药之前或之后生物标记物的表达水平来确定增加的表达水平。可将在6-β-纳曲醇给药之前生物标记物的表达水平称作对照值。在某些情况下，并且对于特定生物标记物的测量，在分析表达水平之前，可期望纯化来自细胞环境的生物标记物。使用的纯化策略的类型将取决于所分析的生物标记物的类型。通常，用于纯化生物标记物的技术是技术人员所熟知的，并且技术的非穷举性列表可在以下文献中找到：ProteinPurification Techniques，第二版，Simon Roe，Oxford University Press(2001)，其在此以其全文纳入。
在本发明的上下文中，特别感兴趣的生物标记物是BAD。BAD，也称作Bcl2-相关的细胞死亡激动剂，是仅含BH3的促凋亡蛋白家族的一员，该家族在被激活后引发细胞死亡，它们的活性很大程度上受整合了多种细胞存活或死亡信号的翻译后修饰的调控(Danial2009)。BAD通过其位于线粒体中的抗凋亡伴侣BCL-2、BCL-XL和BCL-W的结合和中和来特异性地促进凋亡，其中BAD在撤销生长因子生存信号后(从胞质)转移。本发明说明了BAD的水平响应于6-β-纳曲醇的给药而增加。设想到增加BAD的表达水平的任何分子都包括在本发明的这一方面中。优选地，在任何剂量方案下，使BAD的表达水平相对于对照值增加至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％的任何药剂都包括在本发明的实施方案中。更优选地，药剂使BAD的表达水平相对于对照值增加至少10％。更优选地，药剂使BAD的表达水平相对于对照值增加25％至100％。
如本文中所用，术语“受试者”是指任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于：人类、非人类灵长类动物、犬科动物、猫科动物、啮齿动物等，它们将接受治疗，其中根据本发明将使用增加BAD表达的药剂。通常，术语“受试者”和“患者”在本文中关于人类受试者是可互换使用的。
如本文中所用，“化疗剂”具有其在本领域中使用的常规含义。术语“化疗剂”和“抗癌剂”在本文中同义使用。
根据本发明的第一方面，提供一种增加BAD的表达的药剂，用于与化疗剂组合治疗癌症，其中“组合”意指该药剂连同化疗剂一起形成抗癌治疗方案的一部分。
在某些实施方案中，药剂将以使BAD的表达相对于对照值增加至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％的有效量给药。优选地，药剂将以使BAD的表达水平相对于对照值增加至少10％的有效量给药。在某些实施方案中，对照值是在药剂给药之前从受试者获得的样品中的BAD的表达水平。本领域普通技术人员将能够通过以下方法来确定这样的有效量：进行常规实验室实验以测量响应于增加量的药剂给药的BAD的表达水平的增加量。在某些实施方案中，从受试者获得用于所述方法中的生物样品为血液、血浆、血清、淋巴液、组织或衍生自组织样品的细胞。优选地，样品获取自受试者的肿瘤活检。用于从受试者获取任何上述生物样品的常规技术是本领域技术人员众所周知的。
优选地，增加BAD的表达的药剂选自以下列：6-β-纳曲醇、纳洛酮、甲基纳曲酮，或其药学上可接受的盐。优选地，药剂为6-β-纳曲醇或其药学上可接受的类似物。
在某些实施方案中，其中药剂为6-β-纳曲醇时，6-β-纳曲醇将以使6-β-纳曲醇的血浆浓度增加至至少0.34ng/ml、或至少3.4ng/ml、或至少34ng/ml、或至少340ng/ml的有效量给药。在某些实施方案中，6-β-纳曲醇将以使6-β-纳曲醇的血浆浓度增加到0.3ng/ml至3400ng/ml、优选34ng/ml至3400ng/ml、更优选340ng/ml至3400ng/ml的范围内的有效量给药。可使用任意数量的本领域技术人员已知的常规技术来确定达到这样的量的有效量。例如，技术人员可以对从受试者获得的血浆样品进行质谱分析，以确定在给予一定量的6-β-纳曲醇后，样品中6-β-纳曲醇的浓度的增加。有效量是确定产生期望的血浆浓度增加的量。
如本文中所用，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“治疗(totreat)”是指：1)治疗、减慢和/或停止所诊断的病理状况或病症进展的治疗措施；和2)预防和/或减缓目标病理状况或病症发展的预防性(prophylactic或preventative)措施。因此，需要治疗的包括：已经患该病症的那些；易于患该病症的那些；和其中待预防该病症的那些。在一些情况下，如果受试者表现出一种或多种以下特征，则根据本发明成功“治疗”了受试者的肿瘤/癌症：癌细胞数量减少或完全不存在；肿瘤尺寸减小；抑制或不存在癌细胞浸润到外周器官中，包括例如癌症向软组织和骨骼的扩散；抑制或不存在肿瘤转移；抑制或不存在肿瘤生长；减少的发病率和死亡率；肿瘤的致肿瘤性、致肿瘤频率或致肿瘤能力降低；肿瘤中癌症干细胞的数量或频率减少；肿瘤细胞分化成非致瘤状态；或效果的一些组合。
如本文中所用，术语“肿瘤/癌症”是指由细胞过度生长、增殖和/或存活导致的任何组织块，或良性的(非癌的)或恶性的(癌性的)，包括癌前病变。术语“肿瘤/癌症”和“赘生物(neoplasm)”可互换使用。术语“肿瘤细胞”是指细胞或衍生自肿瘤/癌症的细胞。
如本文中所用，术语“癌细胞”是指衍生自肿瘤或癌症的细胞或永生化细胞系。
在某些实施方案中，增加BAD的表达的药剂可连同化疗剂同时、分别或顺序给药。
如本文中所用，术语“同时给药”或“同时地”或“同时的”、“顺序的”或“分别的”意指增加BAD的表达的药剂和化疗剂的给药作为相同治疗方案的一部分发生。
如本文中所定义，“同时”给药包括在约2小时或约1小时或更短的时间内、甚至更优选地同时给予增加BAD的表达的药剂和化疗剂。
如本文中所定义，“分别”给药包括间隔大于约12小时、或约8小时、或约6小时、或约4小时、或约2小时给予增加BAD的表达的药剂和化疗剂。
如本文中所定义，“顺序”给药包括以多个等份和/或剂量和/或在不同的场合下各自给予增加BAD的表达的药剂和化疗剂。可在化疗剂给药之前或之后将增加BAD的表达的药剂给药至受试者。或者，在用增加BAD的表达的药剂进行的治疗停止后，继续将化疗剂应用于受试者。
在某些实施方案中，化疗剂将在增加BAD的表达的药剂已经给药之后给药。
在某些实施方案中，一旦BAD的表达水平相对于对照值增加至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％，将给予化疗剂。优选地，一旦BAD的表达水平相对于对照值增加至少10％，将给予化疗剂。
在某些实施方案中，药剂和化疗剂将同时给药。
进一步地，根据所述第一方面，化疗剂可选自PI3-激酶抑制剂、AKT抑制剂、紫杉烷、抗代谢药、烷基化剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗体。化疗剂可以任何常规方式给药，给药方法主要取决于待使用的小分子信号抑制剂。因此，特别地，设想通过肠胃外、口服、舌下、鼻和/或肺部途径给药。
当化疗剂为PI3-激酶抑制剂时，合适的实例包括但不限于：渥曼青霉素(wortmannin)、LY294002、脱甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、IC87114、NVP-BEZ235、BAY 80-6946、BKM120、GDC-0941、GDC-9080；包括其组合；和以上任意物质的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药。
当化疗剂为AKT抑制剂时，合适的实例包括但不限于：MK-2206、GSK690693、哌立福新(perifosine)、PHT-427、AT7867、和厚朴酚(honokiol)、PF-04691502；包括其组合；和以上任意物质的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药。
当化疗剂为紫杉烷时，合适的实例包括但不限于：紫杉醇和多烯紫杉醇(docetaxel)；包括其组合；和以上任意物质的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药。
当化疗剂为抗代谢药时，合适的实例包括但不限于：甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabin)、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)(Cytarabin)、吉西他滨、6-硫鸟嘌呤(6-thioguanin)、喷司他丁(pentostatin)、硫唑嘌呤(azathioprin)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurin)、氟达拉滨(fludarabin)和克拉屈滨(cladribin)；包括其组合；和以上任意物质的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药。吉西他滨是特别优选的抗代谢药。举例来说，吉西他滨可以800-1200mg/m2、优选900-1100mg/m2，例如约1000mg/m2或1000mg/m2的(每次给药)剂量给药。
当化疗剂为烷基化剂时，合适的实例包括但不限于：氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、曲磷胺(trofosfamide)、美法仑(melphalan)(L-溶肉瘤素(L-sarcolysin))、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、噻替哌(thiotepa)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、链佐星(streptozocin)(链脲佐菌素(streptozotocin))、达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC；二甲基三氮烯咪唑羧酰胺(dimethyltriazenoimidazolecarboxamide))、替莫唑胺(temozolomide)和奥沙利铂；包括其组合；和以上任意物质的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药。环磷酰胺和奥沙利铂是特别优选的烷基化剂。举例来说，奥沙利铂可以65-105mg/m2、优选75-95mg/m2，例如约85mg/m2或85mg/m2的(每次给药)剂量给药。举例来说，环磷酰胺可以最高达1800mg/m2，例如400-1800mg/m2的(每次给药)剂量给药。
当化疗剂为细胞周期抑制剂时，合适的实例包括但不限于：埃博霉素(Epothilone)、长春新碱(Vincristine)、长春碱(Vinblastine)、UCN-01、17AAG、XL844、CHIR-124、PF-00477736、CEP-3891、Flavopiridol、小檗碱(berberine)、P276-00、terameprocol、异黄酮大豆苷元(isofiavone daidzein)、BI2536、BI6727、GSK461364、Cyclapolin、ON-01910、NMS-P937、TAK-960、Ispinesib、Monastrol、AZD4877、LY2523355、ARRY-520、MK-0731、SB743921、GSK923295、Lonafarnib、proTAME、硼替佐米(Bortezomib)、MLN9708、ONX0912、CEP-18770；包括其组合；和以上任意物质的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药；细胞周期抑制剂的特别合适的实例包括但不限于：Hespaeradin、ZM447439、VX-680、MLN-8054、PHA-739358、AT-9283、AZD1152、MLN8237、ENMD2076、SU6668；包括其组合；和Aurora激酶的其他抑制剂；以及以上任意物质的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、笼形包合物和前药。
在某些实施方案中，化疗剂为抗代谢药，优选吉西他滨。
在某些实施方案中，化疗剂为烷基化剂，优选奥沙利铂。
本发明可用于治疗包括肉瘤、癌(carcinoma)、腺癌、黑素瘤、骨髓瘤、胚细胞瘤、胶质瘤、淋巴瘤或白血病的癌症。示例性的癌症包括，例如癌、肉瘤、腺癌、黑素瘤、神经癌(胚细胞瘤、胶质瘤)、间皮瘤和网状内皮、淋巴或造血肿瘤性疾病(例如骨髓瘤、淋巴瘤或白血病)。在具体方面，肿瘤或癌症包括肺腺癌、肺癌、弥漫性或间质性胃癌、结肠癌、前列腺腺癌、食管癌、乳腺癌、胰腺腺癌、卵巢腺癌、肾上腺腺癌、子宫内膜腺癌或子宫腺癌。
肿瘤和癌症包括良性的、恶性的、转移性的和非转移性的类型，并且包括任意阶段(I、II、III、IV或V)或级别(G1、G2、G3等)的肿瘤或癌症，或正在进展的、恶化的、稳定的或缓解中的转移瘤。可根据本发明治疗的癌症包括但不限于：膀胱癌、血癌、骨癌、骨髓癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、食道癌、胃肠道癌、牙龈癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、颈癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、舌癌或子宫癌。优选地，癌症选自前列腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝细胞癌、淋巴瘤、白血病、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、甲状腺癌、黑素瘤、头颈癌、皮肤癌和软组织肉瘤和/或其他形式的癌。肿瘤可能是转移性的或恶性肿瘤。
在某些实施方案中，待治疗的癌症选自以下列：肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤或胶质瘤。
在某些实施方案中，待治疗的癌症优选为乳腺癌。
在某些实施方案中，待治疗的癌症为肺癌或结肠癌。优选地，待治疗的癌症为结肠癌。优选地，待治疗的癌症为结肠癌。
在本发明的第二方面，提供了一种选择具有癌症的受试者的方法，所述具有癌症的受试者用于用增加BAD表达水平的药剂治疗，包括以下步骤：(a)从被怀疑需要其的癌症受试者获取生物样品；(b)测量样品中BAD的浓度；和(c)将测得的BAD的浓度与参考值进行比较，其中如果受试者具有大致等于或小于参考值的BAD浓度，则选择所述受试者用于用增加BAD的表达的药剂给药。
术语“大致”在本文中用于为术语之后的精确值以及接近或近似于术语之后的值的值提供文字支持。在确定该值是否接近或近似于特定列举的值时，接近或近似的未列举的值可以是这样的值，其在存在其的上下文中，提供与特定列举的值实质上相等的值。例如，“大致”可意指所述值在参考值的1％、或2％、或5％的范围内。
在第二方面的某些实施方案中，该方法可用于监测增加BAD的表达的药剂的治疗功效，包括在已经给予受试者药剂后，进行根据本发明的第二方面的步骤(a)至(c)。
监测给予药剂后BAD的表达水平，使得一旦受试者对化疗剂敏感，将随后给予该化疗剂。在给予药剂后，如果BAD浓度比参考值大至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％，优选至少10％，则可选择该受试者用于用化疗剂给药。或者，如果BAD浓度比参考值大不到5％、10％、20％、30％或40％，则可选择该受试者用于用增加BAD的表达的药剂重新给药。优选地，在给予药剂后，当BAD的浓度比参考值大不到10％时，将选择该受试者用于用增加BAD的表达的药剂重新给药。
根据本发明的第二方面，短语“参考值”和“对照值”在本文中互换使用。用于所述方法中的“参考”值可以是从健康受试者获取的生物样品中测定的BAD的表达水平。如本文中所用，“健康受试者”是指没有罹患癌症的受试者。在进行本发明第二方面的方法的同时，通过测量从健康个体获取的样品中的BAD的表达水平可测定参考值。或者，参考值可以是来自之前从健康个体获取的等效样品中测量的BAD的表达水平的预定值。在监测增加BAD的表达的药剂的治疗功效时，参考值可以是来自健康个体的值，或参考值可以是在之前从受试者获取的样品中测得的BAD浓度，即，参考值可以是在给予药剂前从受试者获取的样品中的BAD的表达水平。
在某些实施方案中，从受试者获取的用于所述方法中的生物样品为血液、血浆、血清、淋巴液、组织或衍生自组织样品的细胞。优选地，样品获取自受试者的肿瘤活检。用于从受试者获取任何上述生物样品的常规技术是本领域技术人员众所周知的。
在某些实施方案中，BAD的表达水平通过进行选自以下列的任意方法测定：Western印迹、mRNA表达分析、核糖体图谱、流式细胞术或质谱。BAD的表达水平还可使用本领域技术人员已知的其他常规分析方法测定。
在某些实施方案中，增加BAD的表达的药剂选自6-β-纳曲醇、纳洛酮、甲基纳曲酮，或其药学上可接受的盐。优选地，增加BAD的表达的药剂为6-β-纳曲醇或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，化疗剂选自PI3-激酶抑制剂、AKT抑制剂、紫杉烷、抗代谢药、烷基化剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗体。
在某些实施方案中，癌症受试者具有选自以下列的癌症：肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤或胶质瘤。优选地，癌症受试者具有结肠癌或肺癌。在某些实施方案中，所述癌症为结肠癌。在某些实施方案中，所述癌症为乳腺癌。
根据本发明的第三方面，提供一种筛选根据本发明的第一方面的任意实施方案的用于使用的增加BAD的表达的药剂的方法，包括以下步骤：(a)用测试剂孵育细胞；(b)测量用测试剂孵育后的BAD的浓度；和(c)比较所述细胞和对照值之间在BAD的表达水平上的增加，其中如果BAD的表达水平相对于对照值增加至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％，则将药剂识别为根据本发明的第一方面的用于使用的药剂。优选地，当药剂使BAD的表达水平与对照值相比增加至少10％时，将该药剂识别为根据本发明第一方面的任意实施方案的用于使用的药剂。
为进行本发明第三方面的方法，技术人员可以应用任意数量的常规用于体外药物筛选方案中的标准细胞培养技术。例如，可以使用多孔体外细胞培养形式，使得可同时以多种浓度筛选多种候选药剂。因此，技术人员将能够通过分析BAD的表达如何随着药剂浓度而增加以从这样的形式中确定最合适的药剂。为测定BAD的表达水平，技术人员可进行任意数量的本领域中的已知方法，包括但不限于：RT-PCR、Western印迹、免疫组织化学法和上述方法的合适的衍生方法。表达上的倍数变化可以参考来自已经用赋形剂(vehicle agent)孵育或根本没有试剂的细胞群的对照值来确定，其中赋形剂为已知不会增加BAD的表达水平的分子。合适的赋形剂会是技术人员众所周知的，或者，合适的赋形剂可以是如筛选方法所测定的那样不会增加BAD的表达的药剂。或者，对照值可以是与分析中所用细胞群中BAD表达的内源性水平相对应的预定值。
在本发明第三方面的一个实施方案中，细胞是永生化细胞系或衍生自永生化细胞系，优选人类来源的永生化细胞系。“永生化”细胞系是指由于突变而经历无限增殖，并规避了正常的细胞衰老的细胞群。例如，所述细胞可以是或可衍生自：SH-SY5Y、Hep-G2、HEK293、RAW 264.7、HeLa、MRC-5、A2780、CACO-2、THP 1、A549、PD 30、MCF7、SNL 76/7、C2C12、Jurkat E6.1、U937、L929、3T3 L1、HL60、PC-12、HT29、OE33、OE19、NIH 3T3、MDA-MB-231、K562、U-87MG、PD-25、A2780cis、B9、CHO-K1、MDCK、1321N1、A431、ATDC5、HUVEC、Vero、Fao、J774A.1、MC3T3-E1、J774.2、PNT1A、U-2OS、HCT 116、MA104、BEAS-2B、NB2-11、BHK 21、NS0、Neuro 2a、T47D、1301、PNT2、PC-3、TF1、COS-7、MDCK、NCI-322、SK，N.SH、LNCaP.FGC、OE21、PSN1、ISHIKAWA、MFE-280、MG-63、RK 13、EoL-1细胞、VCaP、tsA201、CHO、HT 1080、PANC-1、Saos-2、SK-OV-3、COV434、Hep 3B、A375、AGS、CAKI 2、COLO205、COR-L23、IMR 32、QT 35、WI38、HMVII、HT55或TK6细胞。
根据本发明的第四方面，提供一种治疗具有癌症的受试者的方法，包括给予抗癌剂，其特征在于，待治疗的受试者的肿瘤细胞中BAD的表达水平相对于对照值增加10％。
本发明的该方面是基于这样的发现，BAD的表达水平增加的肿瘤细胞对抗癌剂的作用更加敏感。如本文中所用，“敏感的”是指响应于抗癌剂的给药，癌细胞对细胞毒性的敏感性增加，其中，增加的“敏感性”是由于BAD的表达水平相对于对照值增加。BAD的表达水平增加可能是肿瘤细胞的固有特征，或可通过给予增加BAD的表达的药剂诱导表达水平增加。表达水平的增加可以相对于待给予抗癌剂的受试者的非癌细胞中的BAD的基础表达水平确定。在这种情况下，将非癌细胞中的基础表达水平称为对照值。或者，BAD的基础表达水平可以是从健康受试者的非癌细胞中的BAD的表达水平衍生的预定值。
在第四方面，提供一种治疗具有癌症的受试者的方法，包括对受试者给予抗癌剂，其特征在于，待治疗的受试者的肿瘤细胞中BAD的表达水平相对于对照值增加10％。可通过给予根据本发明第一方面的药剂来增加受试者中BAD的表达水平。
在本发明的第五方面，提供了增加BAD表达的药剂在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，其中所述药剂将与化疗剂组合给药。
在本发明的第四和第五方面的其他实施方案中，所述方法或所述用途具有与适用于本发明的第一方面的特征相同的任选的和优选的特征。
对于本发明中的用途，提供一种包含6-β-纳曲醇或其类似物或两者之一的药学上可接受的盐的药物组合物。药物组合物可作为口服溶液、囊片、胶囊、注射剂、输注剂(infusible)、栓剂、锭剂或片剂提供。在某些实施方案中，药物组合物以口服剂型、特别地作为片剂提供。
如本文中所用，术语“药物组合物”意指，例如，在药学上可接受的载体中包含指定量(例如治疗有效量)的一种治疗化合物或多种治疗化合物的混合物，所述混合物待给药至哺乳动物例如人类以治疗疾病。
如本文中所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适于与哺乳动物、特别是人类的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症，符合合理的效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语制剂旨在包括活性组分与作为载体的封装材料的混合物，所述载体提供一种固体剂型，其中活性化合物(有或没有其他载体)被因此与其相关的载体包围。类似地，包括了扁囊剂。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。
药物制剂可以为单位剂型。以这种形式将组合物分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿瓶中的片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者其可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。
在一个实施方案中，待应用于以固体口服剂型的本发明组合物中的6-β-纳曲醇产品含有治疗有效量的6-β-纳曲醇，该治疗有效量可以为，例如，约0.01mg至最高达50mg、优选约0.01mg至约40mg、最优选约0.01至约20mg的6-β-纳曲醇产品/个片剂；例如约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约50mg的6-β-纳曲醇产品/个片剂。在某些实施方案中，组合物包含适当量的剂量的6-β-纳曲醇产品以考虑6-β-纳曲醇产品的降解(如果有的话)。在某些实施方案中，组合物包含3mg至4.5mg。
药物组合物可作为6-β-纳曲醇产品和药学上可接受的赋形剂的组合的掺混物提供。如本文中所用，术语“赋形剂”是指在制备固体口服剂量制剂的制药技术中通常使用的药学上可接受的成分。赋形剂类别的实例包括但不限于：粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。每种赋形剂的用量可在本领域常规范围内变化。全部通过引用纳入本文的以下参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见The Handbook ofPharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人编辑，American PharmaceuticalsAssociation(2003)；和Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro编辑，Lippincott Williams&Wilkins(2000)。
合适的赋形剂包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、一水乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄芪胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、胶体无水二氧化硅、二氧化钛、低熔点蜡、可可脂等。
在另一实施方案中，药物组合物包含至少一种赋形剂。
通过以下非限制性实例进一步说明本发明。
实施例
实施例1
给予6-β-纳曲醇后的BAD表达水平的测定
为确定6-β-纳曲醇或纳曲酮对BAD、pAKT、p21、细胞周期蛋白B1和CDK1表达水平的影响，将HCT116结肠癌细胞以2x105个细胞/孔的密度接种到6孔板上，并使粘附过夜。然后在浓度为10nM或10μM的纳曲酮或6-β-纳曲醇的存在下，将细胞再培养48小时。然后采集细胞，并使用标准的免疫印记技术处理，用于测量BAD或pAKT、p21、细胞周期蛋白B1和CDK1。
结果显示10μM的6-β-纳曲醇使HCT116细胞中BAD的表达水平增加超过10％，而两种浓度的纳曲酮和10nM的6-β-纳曲醇对BAD的表达水平的影响可忽略不计。
实施例2
增加BAD的表达水平提高了抗癌剂的功效
通过根据涉及两个治疗阶段的治疗方案培养细胞来测试将6-β-纳曲醇与其他化疗剂组合的影响。第一阶段涉及使用10nM的6-β-纳曲醇或10μM的6-β-纳曲醇引发(priming)48小时，然后再用另一种药物治疗48小时。将A549和HCT116细胞以2x105个细胞/孔的密度接种到6孔板上，并使粘附过夜。48小时后除去培养基，并用无药培养基轻轻冲洗细胞。然后将含有吉西他滨(GEM)或奥沙利铂(OXP)的新鲜培养基添加至细胞。所用化疗剂的浓度近似为1/4IC50，如先前确定的那样[Liu WM，Fowler DW，Smith P，DalgleishAG.Pre-treatment with chemotherapy can enhance the antigenicity andimmunogenicity of tumours by promoting adaptive immune responses.Br JCancer.2010Jan 5；102(1)：115-23.doi：10.1038/si.bjc.6605465.]。然后再将细胞放置48小时，然后使用台盼兰染料作为区分活细胞和死细胞的方法，通过细胞计数来评估活力细胞数量。通过细胞数量减少和无细胞活力的相关降低来表示细胞阻滞。
实验表明，当以使BAD的表达水平提高至少10％的有效量加入6-β-纳曲醇时，两种化疗剂的细胞毒性作用增加。这种效果是在单独给予6-β-纳曲醇引起的细胞毒性没有任何独立增加的情况下观察到的(图2c和d，10nM的6BN-0或10μM的6BN-0)。此外，当BAD的表达水平更大程度地增加时(即，通过给予更大剂量的6-β-纳曲醇)，增强的细胞毒性作用更大。
因此，实验表明，增加BAD的表达的药剂能够提高特定抗癌剂的治疗功效。
实施例3
6BN对癌细胞系作用的测定
在乳腺癌细胞系MCF-7中完成与在A549和HCT116细胞中进行的那些类似的实验，以通过western印迹评估6BN对蛋白表达的影响，结果表明6BN诱导促凋亡蛋白BAD表达的剂量依赖性增加(图3)。通过用6BN(10nM或10uM)与吉西他滨(0.5uM)或奥沙利铂(0.5uM)同时培养MCF-7细胞来测试将6BN与化疗剂吉西他滨或奥沙利铂组合的效果。然后在48小时后，使用台盼兰染料排除法作为区分活/死细胞的方法来评估细胞数量和活力。结果表明，将10uM的6BN与任意化学疗法组合对细胞活力造成的影响最大(图4)。

Claims (35)

1.一种增加BAD的表达的药剂，用于与化疗剂组合治疗癌症，其中所述药剂选自以下列：6-β-纳曲醇、纳洛酮、甲基纳曲酮，或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的用于使用的药剂，其中所述药剂将以使BAD的表达相对于对照值增加至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％的有效量给药。
3.根据权利要求1或2中任一项的用于使用的药剂，其中所述药剂为6-β-纳曲醇或纳洛酮。
4.根据权利要求3的用于使用的药剂，其中所述药剂为6-β-纳曲醇或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的用于使用的药剂，其中6-β-纳曲醇将以使6-β-纳曲醇的血浆浓度增加至0.34ng/ml至3400ng/ml或更大的有效量给药。
6.根据权利要求5的用于使用的药剂，其中6-β-纳曲醇将以使6-β-纳曲醇的血浆浓度增加至34ng/ml至3400ng/ml或更大的有效量给药。
7.根据前述权利要求任一项的用于使用的药剂，用于与化疗剂分别、顺序或同时给药。
8.根据权利要求7的用于使用的药剂，其中所述药剂和化疗剂将按顺序给药或分别给药。
9.根据权利要求7或8中任一项的用于使用的药剂，其中所述化疗剂将在已给予增加BAD的表达的药剂之后给药。
10.根据权利要求7至9中任一项的用于使用的药剂，其中一旦BAD的表达水平相对于对照值增加至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％，将给予化疗剂；优选地，其中一旦BAD的表达水平相对于对照值增加至少10％，将给予化疗剂。
11.根据权利要求10的用于使用的药剂，其中所述对照值是在给予药剂前从受试者获取的样品中的BAD的表达水平。
12.根据权利要求7的用于使用的药剂，其中将所述药剂和化疗剂同时给药。
13.根据权利要求7至12中任一项的用于使用的药剂，其中所述化疗剂选自PI3-激酶抑制剂、AKT抑制剂、紫杉烷、抗代谢药、烷基化剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗体。
14.根据权利要求13的用于使用的药剂，其中所述化疗剂为抗代谢药，优选吉西他滨。
15.根据权利要求13的用于使用的药剂，其中所述化疗剂为烷基化剂，优选选自奥沙利铂或环磷酰胺。
16.根据前述权利要求任一项的用于使用的药剂，其中待治疗的癌症选自以下列：肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤或胶质瘤。
17.根据权利要求16的用于使用的药剂，其中所述癌症为肺癌或结肠癌。
18.根据权利要求16的用于使用的药剂，其中所述癌症为乳腺癌。
19.一种选择用增加BAD的表达的药剂治疗的癌症受试者的方法，包括以下步骤：
a.从被怀疑需要其的癌症受试者获取样品；
b.测量样品中BAD的浓度；和
c.将测得的BAD的浓度与参考值进行比较；
其中如果受试者具有大致等于或小于参考值的BAD浓度，则选择所述受试者用于用增加BAD的表达的药剂给药。
20.一种监测增加BAD的表达的药剂的治疗功效的方法，包括在已对受试者给予药剂后，进行根据权利要求19所述的步骤(a)至(c)。
21.根据权利要求20所述的方法，其中如果BAD浓度比参考值大至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％，则选择该受试者用于用化疗剂给药；优选地，其中如果BAD浓度比参考值大至少10％，则选择该受试者用于用化疗剂给药。
22.根据权利要求20所述的方法，其中在已对受试者给予所述药剂后，如果BAD浓度比参考值大不到5％、10％、20％、30％或40％，则选择该受试者用于用增加BAD的表达的药剂重新给药；优选地，其中BAD浓度比参考值大不到10％，则选择该受试者用于用增加BAD的表达水平的药剂重新给药。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中所述样品为血液、血浆、血清、淋巴液、组织或衍生自组织样品的细胞。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述参考值是从健康个体获取的样品中的BAD的表达水平，或者，其中所述参考值是在给予药剂前从受试者获取的样品中的BAD的表达水平。
25.根据权利要求19至24中任一项所述的方法，其中BAD表达水平通过Western印迹、mRNA表达分析、核糖体图谱、流式细胞术或质谱测定。
26.根据权利要求19至25中任一项所述的方法，其中所述增加BAD的表达的药剂选自6-β-纳曲醇、纳洛酮、甲基纳曲酮，或其药学上可接受的盐；优选地，其中所述药剂为6-β-纳曲醇或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求19至26中任一项所述的方法，其中所述化疗剂选自PI3-激酶抑制剂、AKT抑制剂、紫杉烷、抗代谢药、烷基化剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗体。
28.根据权利要求19至27中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤或胶质瘤的癌症。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者具有结肠癌或肺癌。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者具有乳腺癌。
31.一种筛选根据权利要求1至18中任一项的用于使用的增加BAD的表达的药剂的方法，包括以下步骤：
a.用测试剂孵育细胞；
b.测量用测试剂孵育后的BAD的浓度；和
c.比较所述细胞和对照值之间在BAD的表达水平上的增加；
其中如果BAD的表达相对于对照值增加至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％，则将该药剂识别为根据权利要求1至18中任一项的用于使用的药剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中如果BAD的表达相对于对照值增加至少10％，则将该药剂识别为根据权利要求1至18中任一项的用于使用的药剂。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述细胞衍生自永生化细胞系、优选人类来源的永生化细胞系。
34.一种治疗具有癌症的受试者的方法，包括对受试者给予抗癌剂，其特征在于待治疗的受试者的肿瘤细胞中BAD的表达水平相对于对照值增加10％。
35.根据权利要求34所述的方法，还包括通过向受试者给予增加BAD的表达水平的药剂来诱导受试者中的BAD的表达水平的增加。
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