UA144014U

UA144014U - Набір для лікування стійкого до інгібітора ароматази раку молочної залози

Info

Publication number: UA144014U
Application number: UAU202001790U
Authority: UA
Inventors: Робєрт Гуденау; Пітер Ордентліх
Original assignee: Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Новамєдіка"; Общество С Ограниченной Ответственностью «Новамедика»
Priority date: 2012-08-31
Filing date: 2012-08-31
Publication date: 2020-08-25

Abstract

Набір для лікування стійкого до інгібітора ароматази раку молочної залози, що включає комбінацію ентиностату та екземестану або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків та інструкції по введенню цієї лікарської форми.

Description

Корисна модель належить до способів лікування раку молочної залози, які основані на введенні інгібіторів НОАС (діацетилаз гістонів) і інгібіторів ароматази.

Рак, пухлини, пов'язані з пухлинами порушення та стани неопластичних захворювань є серйозними і часто загрозливими станами для життя. Ці захворювання і порушення, які характеризуються ростом клітин, яке швидко поширюється, продовжують бути предметом дослідницьких зусиль, спрямованих на ідентифікацію терапевтичних агентів, які ефективні для їх лікування. Такі агенти продовжують життя пацієнтові, інгібують швидко ріст клітин, що швидко поширюється, який пов'язаний з неоплазмою або впливають на регресію неоплазми.

Зазвичай хірургія та променева терапія є початковими способами, розрахованими для лікування раку, який вважається локально обмеженим, і дають кращий прогноз. Лікування певних типів раку хіміотерапією зазвичай призводить до коефіцієнтів виживаності, які розчаровують, але все ж пропонують вигоду для виживаності. Наприклад, для пацієнтів з раком молочної залози застосовують режими хіміотерапії інгібітором ароматази, такі як використання летрозолу, анастрозолу або екземестану. Якщо пацієнти не реагують на лікування інгібітором ароматази, обмежену вигоду приносить традиційне лікування.

Незважаючи на схвалення декількох інгібіторів ароматази для лікування раку молочної залози на ранній і пізній стадіях, як і з більшістю терапевтичних агентів, через їх використання виникають побічні ефекти. Наприклад, звичайні побічні ефекти включають припливи крові, розширення судин і нудоту. Більшу занепокоєність викликає зростаюча думка, що хоча використання інгібіторів ароматази для лікування пухлин може спочатку зменшити розмір пухлини, в кінцевому підсумку пухлина може збільшитися в розмірі, вказуючи, крім іншого, на розвиток стійкості. Летрозол, широко використовуваний інгібітор ароматази, може бути представником типів терапевтичних агентів, які використовуються для лікування раку; у тому, що його використання впливає на рак, але через інші фактори, які повністю не відомі, пухлина розвиває стійкість та прогресує.

Інгібітори НОАС є виникаючим класом терапевтичних агентів, які сприяють диференціації та апоптозу у гематологічних і твердих злоякісних пухлинах через ремоделювання хроматину та регулювання експресії генів. Ідентифіковано кілька інгібіторів НОАС, включаючи бензаміди (ентиностат), жирні кислоти з короткими ланцюгами (тобто, фенілбутірат натрію); гідроксамові

Зо кислоти (тобто, субероіланілід гідроксамової кислоти і тріхостатін А); циклічні тетрапептіди, що містять компонент 2-аміно-8-оксо-9, 10-епокси-деканоїл (тобто, трапоксін А) їі циклічні пептиди без компонента 2-аміно-8-оксо-9, 10-епокси-деканоіїл (тобто, ЕК228). Ентіностат (компанія бЗупдах РвПагтасешіісаІ!є, Іпс.) є бензамідним інгібітором НОАС, що проходить клінічне дослідження на численних типах твердих пухлин і ракових пухлин кровотворної системи.

Ентіностат швидко поглинається і має період напіврозпаду приблизно 100 годин; зміни в ацетилюванні гістонів існували протягом кількох тижнів після введення ентиностату.

Тому необхідні композиції тал"або способи лікування раку, які використовують синергію, знайдену в терапевтичної комбінації, яка може підвищити ефективність агентів і знизити та/або усунути побічні ефекти, звичайно пов'язані з традиційними видами лікування.

Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що включає (ї) вимірювання рівня ацетилювання білкового лізину перед призначенням терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, (ії) призначення терапії комбінацією - інгібітора ароматази, (ії) вимірювання рівня ацетилювання білкового лізину після призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, (ім) порівняння рівня ацетилювання білкового лізину після призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази з рівнем ацетилювання білкового лізину перед призначенням терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, і (м) продовження лікування шляхом терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, якщо рівень ацетилювання білкового лізину після призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази більше ніж рівень ацетилювання білкового лізину перед призначенням терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази.

Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що включає (ї) призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази та (ії) визначення зміни в рівнях ацетилювання білкового лізину під час курсу згаданої терапії порівняно з рівнями ацетилювання білкового лізину перед терапією.

Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що включає (ї) визначення рівня ацетилювання білкового лізину перед призначенням, (ії) призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази і (ії) визначення рівня ацетилювання білкового лізину під час курсу терапії.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що визначення зміни в бо рівні ацетилювання білкового лізину під час курсу згаданої терапії відбувається після приблизно

2-х діб терапії, приблизно 5-ти діб терапії, приблизно 7-ми діб терапії, приблизно 15-ти діб терапії або приблизно 21-ї доби терапії.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що рівні ацетилування білкового лізину отримують з проби тканини, вибраної з В-клітин, Т-клітин або моноцитів.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є екземестан. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є анасрозол. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є летрозол. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази призначають щодня. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є екземестан і призначається щодня. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що ентиностат призначається кожні 7 днів 28-добового циклу. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що терапія комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази включає пероральне введення ентиностату кожні 7 днів 28-добового циклу і пероральне введення екземестану кожен день.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що етап визначення рівня ацетилювання білкового лізину під час курсу терапії виконують більш ніж один раз. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що етап визначення рівня ацетилювання білкового лізину під час курсу терапії виконують один раз.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який, крім того, включає вибір пацієнта для подальшого лікування, якщо рівень ацетилювання білкового лізину зростає під час курсу терапії.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який, крім того, включає вибір пацієнта для подальшого лікування, якщо рівень ацетилювання білкового лізину зростає під час першого тижня курсу терапії. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який, крім того, включає вибір пацієнта для подальшого лікування, якщо рівень ацетилювання білкового лізину зростає під час першого та другого тижнів курсу терапії.

Один варіант здійснення пропонує спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, що включає порівняння рівня ацетилювання

Зо білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, з рівнями ацетилювання білкового лізину, визначеними перед початком терапії.

Один варіант здійснення пропонує спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, що включає порівняння рівня ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії з рівнями ацетилювання білкового лізину, визначеними перед початком терапії, який відрізняється тим, що збільшення в рівні ацдцетилювання білкового лізину після початку терапії вказує, що стан пацієнта поліпшиться від подальшої терапії.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що рівень ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, визначають більше ніж один раз. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення в рівні ацетилювання білкового лізину після початку терапії відбувається за часовий період в один тиждень. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що рівень ацетилювання білкового лізину після початку терапії визначають у дні 2, 8 і 15.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить від приблизно 10 95 до приблизно 500 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить від приблизно 10 95 до приблизно 400 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить від приблизно 10 95 до приблизно 300 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить від приблизно 10 95 до приблизно 200 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить від приблизно 10 95 до приблизно 100 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить приблизно 10 95, приблизно 20 95, приблизно 3095, приблизно 40 95, приблизно 5095 або приблизно 6095. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить приблизно 25 95, приблизно 50 95, приблизно 75 95, приблизно 100 95, приблизно 125 95 або приблизно 150 95.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що пробу тканини вибирають з В-клітин, Т-клітин або моноцитів.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що пробу тканини, одержувану після початку терапії, отримують щонайменше через 2 дні після початку терапії. Ще бо один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що пробу тканини, одержувану після початку терапії, отримують між днем 2 та днем 28 після початку терапії. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що пробу тканини, одержувану після початку терапії, отримують у день 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 після початку терапії.

Один варіант здійснення пропонує спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, що включає порівняння відсотка зміни в рівнях ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії з рівнями ацетилювання білкового лізину, визначеними перед початком терапії, який відрізняється тим, що відсоток зниження рівнів ацетилювання білкового лізину після початку терапії від приблизно 5 95 до приблизно 50 95 вказує, що стан пацієнта не поліпшиться від подальшої терапії.

Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування раку молочної залози, який проявляє стійкість до колишньої терапії інгібітором ароматази, причому спосіб включає введення пацієнту комбінації, яка включає ентиностат і інгібітор ароматази, який відрізняється тим, що пацієнт не продемонстрував повну реакцію, часткову реакцію або стабільне захворювання протягом більш шести місяців під час попереднього лікування інгібітором ароматази.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що у пацієнта був рецидив під час лікування протягом б місяців після завершення попереднього курсу нестероїдного інгібітора ароматази, призначеного як ад'ювантна терапія.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що пацієнт продемонстрував прогресуюче захворювання після щонайменше 3-х місяців лікування попереднім нестероїдним інгібітором ароматази.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що рак молочної залози є ЕК-позитивним.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази, що вводиться в комбінації з ентиностатом, є летрозол. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази, що вводиться в комбінації з ентиностатом, є анастрозол. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази, що вводиться в комбінації з ентиностатом, є екземестан.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що ентиностат і

Зо інгібітор ароматази вводять послідовно в будь-якому порядку або одночасно. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що ентиностат і інгібітор ароматази вводять одночасно. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять першим. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять щоденно і ентиностат вводять періодично. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що ентиностат вводять щотижнево і інгібітор ароматази вводять щодня. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що ентиностат введений в курс терапії інгібітором ароматази.

Один варіант здійснення пропонує набір для лікування стійкого до інгібіторів ароматази раку молочної залози, що включає комбінацію ентиностату і інгібітора ароматази та інструкції по введенню цієї лікарської форми.

Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що набір включає одну лікарську форму ентиностату на кожні сім лікарських форм інгібітора ароматази. Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що набір включає одну лікарську форму на кожні 14 лікарських форм інгібітора ароматази. Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що набір включає 4 лікарські форми ентиностату і 28 лікарських форм інгібітора ароматази. Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що набір включає 4 лікарські форми ентиностату і 56 лікарських форм інгібітора ароматази.

Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є летрозол. Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є анастрозол. Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є екземестан.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який, крім того, включає призначення пацієнту однієї або більше терапії на додаток до комбінації ентиностату та інгібітора ароматази, обираних з групи, що складається з: летрозолу, анастрозолу або екземестану, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що одна або більше терапія включають одну або більше з променевої терапії, хіміотерапії, хіміотерапії у високій дозі з трансплантацією стовбурових клітин і терапії моноклональними антитілами. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що променева терапія включає внутрішню бо або зовнішню променеву терапію. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що хіміотерапія включає введення пацієнту одного або більше з доксорубіцину, циклофосфаміду, паклітакселу, лапатіинібу, капецитабіну, трастузумабу, бевацизумабу, гемцитабіну, ерибуліну або наб-паклітакселю

Всі публікації, патенти і патентні заявки, зазначені у цьому описі корисної моделі, включені в нього шляхом посилання такою ж мірою, якщо б кожна окрема публікація, патент або патентна заявка була б конкретно і окремо зазначена як така, що включена шляхом посилання.

Нові ознаки корисної моделі викладені в конкретності в прикладеній формулі корисної моделі. Більш краще розуміння ознак і переваг заявленої корисної моделі буде отримано шляхом посилання на подальший докладний опис, в якому викладені ілюстративні варіанти здійснення, в яких використані принципи корисної моделі, і прикладені креслення, на яких:

Фіг. 1 дає короткий виклад клінічного випробування Фази 2;

Фіг. 2 дає короткий виклад критеріїв включення в клінічне випробування Фази 2;

Фіг. З дає короткий виклад популяції пацієнтів включених у клінічне випробування Фази 2;

Фіг. 4 дає докладний аналіз популяції пацієнтів, включених у клінічне випробування Фази 2;

Фіг. 5 дає короткий виклад виживання без прогресування під час клінічного випробування

Фази 2;

Фіг. 6 дає аналіз вигоди по підгрупах під час клінічного випробування Фази 2;

Фіг. 7 дає аналіз зміни в обсязі пухлини і типі реакції, що спостерігалася під час клінічного випробування Фази 2;

Фіг. 8 дає короткий виклад загального виживання, що спостерігався під час клінічного випробування Фази 2;

Фіг. 9 дає короткий виклад несприятливих ефектів, що спостерігалися під час клінічного випробування Фази 2;

Фіг. 10 дає загальне резюме клінічного випробування Фази 2;

Фіг. 11 дає введення в ацетилювання білкового лізину;

Фіг. 12 дає короткий виклад дослідження Фази 2, яке підтверджує;

Фіг. 13, 14 і 15 дають огляд проміжних результатів дослідження Фази 2, яке підтверджує;

Фіг. 16 дає короткий виклад фармакодинамічного аналізу, виконаного для вимірювання змін в ацетилюванні білкового лізину в дослідженні Фази 2;

Зо Фіг. 17 дає порівняння між популяцією пацієнтів з біомаркерами і загальною популяцією пацієнтів у дослідженні Фази 2;

Фіг. 18 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацдцетилювання;

Фіг. 19 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацетилювання в кожній лікувальній групі в дослідженні Фази 2;

Фіг. 20 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацетилювання в кожній лікувальній групі в дослідженні Фази 2, коли аналіз виконували з В-клітинами;

Фіг. 21 і 22 дають огляд несприятливих ефектів проти стану ацетилювання;

Фіг. 23 дає короткий виклад проміжного дослідження біомаркерів;

Фіг. 24 дає аналіз первинної кінцевої точки в дослідженні Фази 2;

Фіг. 25 дає тимчасову шкалу для дозування та взяття проб в частині фармако-динамічного аналізу дослідження Фази 2;

Фіг. 26 дає графік лікувальних груп по зміні адетилювання проти ВБП;

Фіг. 27 дає короткий виклад змін до ацетилювання для двох лікувальних груп у трьох різних типах тканин;

Фіг. 28 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацетилювання в кожній лікувальній групі в дослідженні Фази 2;

Фіг. 29 дає порівняння ВБП з відсотком зміни рівнів ацетилювання в кожній лікувальній групі в дослідженні Фази 2, коли аналіз виконували з В-клітинами;

Фіг. 30 показує, що клінічна вигода пов'язана з рівнями ацетилювання;

Фіг. 31 показує, що тенденції в ацетилюванні розрізняють реагуючих на лікування;

Фіг. 32 показує, що підтримка рівнів адетилювання є основним фактором для отримання позитивного клінічного результату; та

Фіг. 33 дає короткий виклад дослідження, яке продемонструвало, що ацетилювання білкового лізину пов'язано з більш тривалим виживанням без захворювання.

У цьому документі запропоновано способи лікування раку, основані на введені інгібітора

НОАС і інгібітора ароматази. Способи можуть, крім того, включати типи лікування, які відрізняються тим, що комбінація доповнена одним чи декількома терапевтичними агентами або терапіями. Способи лікування можуть включати вибір пацієнтів, оснований на рівнях ацетилювання білкового лізину, що спостерігалися під час лікування.

Для полегшення розуміння викладеного в цьому документі розкриття нижче дано визначення ряду термінів.

Застосований тут термін "патологічний ріст клітин" належить до зростання клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата інгібування контакту), включаючи патологічний ріст нормальних клітин і зростання патологічних клітин.

Зазначена в цьому документі "неоплазія" є патологічною, нерегульованою і неорганізованою проліферацією клітин, яка відрізняється від нормальних клітин автономним ростом і соматичними мутаціями. Коли неопластичні клітини ростуть і діляться, вони переходять по їх генетичних мутаціях і проліферативних характеристиках на потомство клітин. Неоплазма або пухлина є скупченням неопластичних клітин. У деяких варіантах здійснення неоплазма може бути доброякісною або злоякісною.

Застосований тут термін "метастазування" належить до поширення пухлинних клітин через лімфатичні або кровоносні судини. Метастазування також належить до міграції пухлинних клітин прямим розповсюдженням через серозні порожнини або субарахноїдні або інші простори. За допомогою процесу метастазування міграція пухлинних клітин в інші області тіла створює неоплазми в областях, віддалених від місця початкового прояву.

Застосований тут термін "ангіогенез" широко відомий в утворенні і метастазуванні пухлин.

Виявлено, що ангіогенні фактори пов'язані з декількома твердими пухлинами, такими як рабдоміосаркома, ретинобластома, пухлина Юінга, нейробластома і остеосаркома. Пухлина не може поширюватися без подачі крові для забезпечення поживними речовинами і видалення клітинних відходів. Пухлини, в яких важливий ангіогенез, включають тверді пухлини, такі як рак нирки, печінково-клітинний рак і доброякісні пухлини, такі як лейкемії. Вважається, що ангіогенез грає деяку роль у патологіях кісткового мозку, які призводять до лейкемії. Запобігання ангіогенезу може зупинити зростання ракових пухлин і відповідне зараження об'єкта через присутність пухлини.

Термін "об'єкт" належить до тварини, включаючи, але без обмеження, примата (наприклад, людиноподібного), корову, вівцю, козу, коня, собаку, кішку, кролика, пацюка або мишу. Терміни "об'єкт" і "пацієнт" у цьому документі використовуються взаємозамінно при посиланні, наприклад, на об'єкт-ссавця, такий як людський об'єкт.

Зо Терміни "лікувати", "лікувальний" і "лікування" включають зменшення симптомів або усунення порушення, захворювання або стану одного або більше симптомів, пов'язаних з порушенням, захворюванням або станом; або ж зменшення або усунення причини (чи причин) порушення, захворювання або стану.

Термін "терапевтично ефективна кількість" належить до кількості сполуки, якої після введення достатньо для запобігання розвитку чи зменшення деякою мірою одного або більше симптомів порушення, захворювання або стану, який лікують. Термін "терапевтично ефективна кількість" також належить до кількості сполуки, якої достатньо для того, щоб викликати біологічну або медичну реакцію клітини, тканини, системи, тварини або людини, на яку очікує дослідник, ветеринар, практикуючий лікар або клініцист.

Термін "фармацевтично прийнятний носій", "фармацевтично прийнятний наповнювач", "фізіологічно прийнятний носій" або "фізіологічно прийнятний наповнювач" належить до фармацевтично прийнятного матеріалу, композиції або середовищі, такого як рідкий або твердий наповнювач, розчинник, наповнювач, розчинник або матеріал для укладення в капсулу.

Кожен компонент повинен бути "фармацевтично прийнятним" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції. Він також повинен підходити для використання в контакті з тканиною або органом людей і тварин без надмірної токсичності, роздратування, алергічної реакції, імуногенності або інших проблем або ускладнень, пропорційно розумному відношенню вигоди і ризику (див. Ветіпаїоп: ТНне бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 2151 Едйіоп;

Прріпсой УМіПШатве 5 УМКіпо: РпПадеїрніа, РА, 2005; НапаброокК ої Рпапптасешіса! Ехсіріепів, 5Ій

Еапйоп; НКоме сеї а!., Ед5., Те Рпаптасеціфсаї! Рге55 апа Ше Атегісап Рпагтасешіса! Авзосіайоп: 2005; та Напабоок ої Рпаптасешіса! Адайімев, За Еайоп; АвП апа Авп Еа5., Сомег Рибіїзпіпа

Сотрапу: 2007; Рпагтасеціїса! Ргегоптиїайноп апа Роптиіайоп, сірзоп Ед., САС Ргев5 ГІ С: Воса

Ваг, НІ. 2004).

Термін "фармацевтична композиція" належить до суміші розкритого тут з'єднання з іншими хімічними компонентами, такими як розріджувачі або носії. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм. У даній області існують багато прийомів введення сполуки, включаючи, але без обмеження, пероральне введення, ін'єкцію, аерозоль, парентеральні введення і топікальне введення. Фармацевтичні композиції також можуть бути отримані шляхом реакцій з'єднань з неорганічними або органічними кислотами, такими як соляна кислота,

бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, р-толуолсульфокислота, саліцилова кислота тощо.

Способи лікування раку молочної залози.

Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що включає (і) вимірювання рівня ацетилювання білкового лізину перед призначенням терапії комбінацією оентиностату - інгібітора ароматази, (ії) призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, (ії) вимірювання рівня ацетилювання білкового лізину після призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, (ім) порівняння рівня ацетилювання білкового лізину після призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази з рівнем ацетилювання білкового лізину перед призначенням терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази та (м) продовження лікування шляхом терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, якщо рівень ацетилювання білкового лізину після призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази більше, ніж рівень ацетилювання білкового лізину перед призначенням терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази.

Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що включає (ї) визначення рівня перед призначенням ацетилювання білкового лізину, (ії) призначення терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази і (ії) визначення рівня ацетилювання білкового лізину під час курсу терапії.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що визначення зміни в рівні ацетилювання білкового лізину під час курсу згаданої терапії відбувається після приблизно 2-х діб терапії, приблизно 5-ти діб терапії, приблизно 7-ми діб терапії, приблизно 15-ти діб терапії або приблизно 21-ї доби терапії.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що рівні ацдцетилування білкового лізину отримують з проби тканини обираної з В-клітин, Т-клітин або моноцитів.

Зо Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є екземестан. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є анасрозол. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є летрозол. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять щодня. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітором ароматази є екземестан і його вводять щодня. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що етиностат вводять кожні 7 днів 28-добового циклу. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що терапія комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази включає пероральне введення ентиностату кожні 7 днів 28-добового циклу і пероральне введення екземестану кожен день.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який, крім того, включає вибір пацієнта для подальшого лікування, якщо рівень ацетилювання білкового лізину збільшується під час курсу терапії.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, крім того, включає вибір пацієнта для подальшого лікування, якщо рівень ацетилювання білкового лізину збільшується під час першого тижня курсу терапії. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який, крім того, включає вибір пацієнта для подальшого лікування, якщо рівень ацетилювання білкового лізину збільшується під час першого і другого тижнів курсу терапії.

Один варіант здійснення пропонує спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, що включає порівняння рівня ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, з рівнями ацетилювання білкового лізину, визначеними перед початком терапії.

Один варіант здійснення пропонує спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, що включає порівняння рівня ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, з рівнями ацетилювання 60 білкового лізину, визначеними перед початком терапії, який відрізняється тим, що підвищення рівня ацетилювання білкового лізину після початку терапії вказує, що стан пацієнта поліпшиться від подальшої терапії.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що рівень ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, визначають більше ніж один раз. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що підвищення рівня ацетилювання білкового лізину після початку терапії відбувається за період часу в один тиждень. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що рівень ацетилювання білкового лізину після початку терапії визначають у дні 2, 8 і 15.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить від приблизно 10 95 до приблизно 500 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення складає від приблизно 10 95 до приблизно 400 95.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить від приблизно 10 95 до приблизно 300 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить від приблизно 10 95 до приблизно 200 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить від приблизно 1095 до приблизно 100 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить приблизно 10 95, приблизно 20 95, приблизно 30 95, приблизно 40 95, приблизно 50 95 або приблизно 60 95. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що збільшення становить приблизно 25 95, приблизно 50 95, приблизно 75 95, приблизно 100 95, приблизно 125 95 або приблизно 150 95.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що пробу тканини, одержувану після початку терапії, отримують щонайменше через 2 дні після початку терапії. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що пробу тканини, одержувану після початку терапії, отримують між днем 2 та днем 28 після початку терапії. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що пробу тканини, одержувану після початку терапії, отримують в день 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 після початку терапії.

Зо Один варіант здійснення пропонує спосіб вибору пацієнта для подальшої терапії комбінацією ентиностату - інгібітора ароматази, що включає порівняння відсотка зміни в рівнях ацетилювання білкового лізину в пробі тканини, отриманої після початку терапії, з рівнями ацетилювання білкового лізину, визначеної перед початком терапії, який відрізняється тим, що відсоток зниження рівнів ацетилювання білкового лізину після початку терапії від приблизно 5 95 до приблизно 50 95 вказує, що стан пацієнта не поліпшиться від подальшої терапії.

Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування раку молочної залози, який проявляє стійкість до попередньої терапії інгібітором ароматази, причому спосіб включає введення пацієнту комбінації, що включає ентиностат і інгібітор ароматази і відрізняється тим, що пацієнт не продемонстрував повну реакцію, часткову реакцію або стабільність захворювання протягом більше ніж шість місяців під час попереднього лікування інгібітором ароматази.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що ентиностагт і інгібітор ароматази вводять послідовно в будь-якому порядку або одночасно. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що ентиностат і інгібітор ароматази вводять одночасно. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять першим. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що інгібітор ароматази вводять щоденно і ентиностат вводять періодично. Ще один варіант 60 здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що ентиностат вводять щотижнево і інгібітор ароматази вводять щодня. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що ентиностат введений в курс терапії, що проходить, інгібітором ароматази.

Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що набір включає одну лікарську форму ентиностату на кожні сім лікарських форм інгібітора ароматази. Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що набір включає одну лікарську форму ентиностату на кожні 14 лікарських форм інгібітора ароматази. Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що набір включає 4 лікарські форми ентиностату і 28 лікарських форм інгібітора ароматази. Ще один варіант здійснення пропонує набір, який відрізняється тим, що набір включає 4 лікарські форми ентиностату і 56 лікарських форм інгібітора ароматази.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, крім того, включає призначення пацієнту однієї або більше терапії на додаток до комбінації ентиностату та інгібітора ароматази, обираних з групи, що складається з: летрозолу, анастрозолу або екземестану, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків.

Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що одна або більше терапії включають одну або більше з променевої терапії, хіміотерапії, хіміотерапії у високій дозі з трансплантацією стовбурових клітин і терапії моноклональними антитілами. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що променева терапія включає внутрішню іМабо зовнішню променеву терапію. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, який відрізняється тим, що хіміотерапія включає введення пацієнту одного або більше з доксорубіцину, циклофосфаміду, паклітакселю, лапатинібу, капецитабіну, трастузумабу, бевацизумабу, гемцитабіуа, ерибуліну або наб-паклітакселю.

Зо Деацетилази гістонів

Деацетилази гістонів (НОАС) є сімейством, що включає щонайменше 18 ферментів, згрупованих у трьох класах (Класи І, Ії ї ПП). Клас І НОАС включає, але без обмеження, НОАС 1, 2, 3 ії 8. НОАС Класу І можуть знаходитися в ядрі і, як вважають, залучені до репресорів транскрипційного контролю. Клас Ії НОАС включає, але без обмеження, НОАС 4, 5,6, 7 і 9, які можуть знаходитися в цитоплазмі, а також в ядрі. Вважається, що НОАС Класу Ш є НАД- залежними білками і включають, але без обмеження, членів сімейства сиртуїнів. Необмежуючі приклади сиртуїнів включають 5ІКТ1-7. Використовуваний тут термін "селективний НОАС" належить до інгібітора НОАС, який не взаємодіє з усіма трьома класами НОАС.

Інгібітори НАС

Інгібітори НОАС можуть бути в широкому сенсі класифіковані як інгібітори НОАС загальної дії і селективні інгібітори НОАС. Хоча існує велика структурна різноманітність відомих інгібіторів

НОАС, вони мають спільні ознаки: частина, яка взаємодіє з активним сайтом ферменту і бічний ланцюг, який розташований в каналі, провідному до активного сайту. Це можна спостерігати на таких гіброксаматах як 5АНА, де, як вважається, гідроксаматна група взаємодіє з активним сайтом. У разі депсипептидів вважається, що внутрішньоклітинна редукція дисульфідного зв'язку створює вільну тіольну групу (яка взаємодіє з активним сайтом), прикріплену до 4- вуглецевого алкенільного ланцюга. Різниця між інгібіторами НОАС полягає у тому, як вони взаємодіють з краєм каналу НОАС, який знаходиться на протилежному кінці каналу до активного сайту. Саме це взаємодія між інгібітором НОАС і краєм каналу, як вважається, відповідає, щонайменше частково, за деякі відмінності, що спостерігаються, в селективності

НОАС між інгібіторами НОАС загальної дії, такими як 5АНА, і селективними інгібіторами НОАС, такими як депсипептиди. Особливо переважним інгібітором НОАС є ентиностат. Ентиностат має хімічне найменування і має хімічну структуру, показану нижче.

Х в; що; МН» - М

М го

Ароматаза

Естроген є одним з жіночих статевих гормонів та виконує багато функцій в організмі.

Виявлено, що приблизно 80 95 пухлин раку молочної залози надмірно експресують рецептор естрогену і позитивно реагують на присутність естрогену. У постклімактеричних жінок оваріальне вироблення естрогену знижене, і рівні естрогену в плазмі зазвичай нижче, ніж у предклімактеричних жінок.

Залишковим джерелом естрогену у постклімактеричних жінок є синтез естрогенів з андрогенів, каталізатором якого служить ароматаза. Інгібування активності ароматази повинно призводити до зниження рівнів естрогену і, по-дьому, зменшення росту пухлин раку молочної залози, які позитивно реагують на присутність естрогену. Ароматаза є ферментом цитохромного сімейства Р450 і продуктом гена СУР19. Хімічна функція ароматази полягає у перетворенні тестостерону в естрадіол і андростенедіону в естрон.

Інгібітори ароматази

Інгібітори ароматази знижують вміст естрогену в організмі, блокуючи перетворення ароматази андрогену в естроген. Для лікування раку молочної залози ранньої стадії певні інгібітори ароматази можна використовувати як ад'ювантну терапію замість тамоксифену або після 2-х або більше років тамоксифену. Для лікування метастатичного раку молочної залози інгібітори ароматази в даний час перевіряють у клінічних випробуваннях, щоб порівняти їх з гормонною терапією тамоксифеном.

У згаданому тут сенсі "інгібітор ароматази" є молекулою, яка інгібує активність ферменту ароматази. Сполуки, які є інгібіторамі ароматази, може легко ідентифікувати фахівець у даній галузі, використовуючи такі способи як, наприклад, стандартні порядки фармакологічних досліджень, які вимірюють інгібування перетворення 1,2-3Н-андростенедіона в естрон.

Коротше, мікросомальну фракцію готують з людської плаценти способом, описаним

Томпсоном і Сіїтері (Тпотрзоп апа 5ійегі) (9. Віої. Спет., Мої. 249, р. 5364 (1974)). Отриманий таким чином мікросомальний препарат ліофілізують і зберігають при -40 С. Мікросоми з людської плаценти додають до 1,2-ЗН-андростенедіону і інкубують протягом 20 хвилин при 37 "С. Кількість ароматизації поміченого субстрату детектують за втратою ЗНО в інкубаційне середовище. Субстрат видаляють шляхом екстракції хлороформом і потім адсорбцією на вугілля в суспензії. Вугілля видаляють центрифугуванням, і середовище без стероїдів

Зо підраховують в сцинтиляційному лічильнику. Композиції перевіряють на активність інгібіторів ароматази, додаючи їх у інкубаційну середу перед додаванням мікросом. Відносне число сцинтиляції в хвилину, отримане з композицією і без неї, використовують для обчислення відсотка інгібування ароматизації андростенедіону в естрон. Значення ІСбо можна визначити графічно як концентрацію композиції, що перевіряється, при якій ароматизація андростенедіону в естрон знижується на 50 9о від контрольного значення.

ОН Он аготаїавзе --- о но тевіовіегопе езігадіо о о аготаїавзе - н- н--- о но апагозієпедіопе езіопе

Підшкірний жир є основним місцем активності ароматази і було висказано припущення, що рівні естрогенів у плазмі співвідносяться з індексом маси тіла (Лонгкоуп та ін (Гопдсоре еї аї.),

Меїароїїзт 1986, 35, 235-7). Було припущено, що при менопаузі рівні естрогенів у плазмі падають приблизно з 110 пг/мл до набагато більш низького рівня приблизно 7 пг/мл. Однак у постклімактеричних жінок внутрішньопухлинна концентрація естрадіолу, як виявлено, приблизно у 10 разів вище, ніж у плазмі, можливо через активність ароматази в пухлині.

Інгібування ароматази як варіант лікування раку молочної залози було досліджено з деяким успіхом. В даний час три інгібітори ароматази схвалені у США для лікування раку молочної залози на різних стадіях у постклімактеричних жінок. Летрозол (Бетагат) показаний для декількох варіантів лікування, включаючи продовжене ад'ювантне лікування раку молочної залози ранньої стадії у постклімактеричних жінок з 5 роками попереднього лікування тамоксифеном, лікування постклімактеричних жінок з локально збільшеним або метастатичним раком молочної залози з позитивними (або невідомими) рецепторами гормонів і лікування прогресуючого раку молочної залози у постклімактеричних жінок з прогресуванням захворювання після антиестрогенної терапії.

Анастрозол (АгітідехФ)) показаний для декількох варіантів лікування, включаючи ад'ювантну терапію постклімактеричних жінок з раком молочної залози ранньої стадії з рецепторами гормонів (ж), початкове лікування постклімактеричних жінок з локально прогресуючим чи метастатичним раком молочної залози з рецепторами гормонів (ж) (або невідомими) і прогресуючого раку молочної залози у постклімактеричних жінок з прогресуванням захворювання після тамоксифенної терапії.

Екземестан (АготавзіпФ) показаний для декількох варіантів лікування, включаючи ад'ювантну терапію постклімактеричних жінок з раком молочної залози ранньої стадії з рецепторами гормонів (ж), які 2-3 роки отримували лікування тамоксифеном і прогресуючого раку молочної залози у постклімактеричних жінок з прогресуванням захворювання після тамоксифенної терапії.

М

- лях ДО Ме 9 пк М. м. М

М Ме

Мо СМ Ме см сМе СН»

Ї ейго20оїе Апавзігог2оЇе Ехетевзіапе

Ці ліки згруповані в два класи: (тип 1), оснований на стероїдній хімічній структурі, і (тип 2) летрозол і, основані на нестероїдній хімічній структурі. Клінічні випробування показали, що летрозол перевершує тамоксифен в лікуванні прогресуючого захворювання ЕК (ж). На ранній стадії захворювання ад'ювантна терапія анастрозолом здається перевершує терапію тамоксифеном в зниженні ризику рецидиву. Результати недавніх клінічних випробувань привели до заміни тамоксифену інгібіторами ароматази як стандарт лікування раку молочної

Зо залози.

Рак молочної залози

Сьогодні серед жінок в США рак молочної залози залишається раком, що найбільш частіше діагностується. Одна з 8 жінок у США має ризик розвитку раку молочної залози. Вік, історія сім'ї, раціон і генетичні фактори ідентифіковані як фактори ризику для раку молочної залози. Рак молочної залози є другою провідною причиною смерті серед жінок.

НЕНг/пеи-позитивний рак молочної залози

Типи раку, асоційовані з надмірною експресією НЕК2г/пеи, включають рак молочної залози, яєчників, внутрішньоматковий, простати, шлунка, слинної залози, підшлункової залози, колоректальний, порожнини рота і недрібноклітинний рак легень. Рак молочної залози є основною метою лікування анти-НЕНг/пеи.

Приблизно 25-30 95 раку молочної залози мають ампліфікації гена НЕК2/пеи або надмірну експресію його білкового продукту. Надмірна експресія цього рецептора в раку молочної залози асоціюється з підвищеним рецидивом хвороби і гіршим прогнозом.

Гормон-позитивний рак

Багатьом типам раку молочної залози для росту необхідний гормон естроген. У жінок з менопаузою основним джерелом естрогену є перетворення андрогенів в естрогени. Як сказано вище, цей процес здійснюється ферментом ароматази.

Тричі негативний рак молочної залози

При лікуванні тричі негативного раку молочної залози, який відрізняється тим, що рак є естроген-рецептор-негативним, прогестерон-рецептор-негативним і НЕКЗ2-негативним, композиції і терапії, які тут описані, можуть бути об'єднані з іншими терапевтичними агентами.

Такі агенти включають, тільки для прикладу, препарати цетуксимаб, паклітексель, доцетаксел, таксан, наприклад, АргахапеФ (АВІ-007), РасійахеІ-Стеторпог ЕГ, Расійахе! роїїдіштех і емульсію для ін'єкцій Расійахеї! (РІЄ). Ці комбінації можуть бути переважними, коли присутній зв'язок раку з надмірною експресією НЕК2, але вона не виявлена через технічні обмеження перевірок, застосовуваних для кількісного визначення експресії НЕК 2.

Гормональні терапії є основою лікування естроген-рецептор-позитивного (ЕК) раку молочної залози (РМЗ). Через клінічну активність і загалом сприятливий профіль побічних ефектів і переносимості гормональних агентів, стандарт лікування зазвичай включає послідовне введення гормональних агентів або до розвитку стійкості, або до тих пір, коли вісцеральні кризи не зумовлять перехід на хіміотерапію. У постклімактеричних жінок інгібітори ароматази (ІА) є кращим класом антиестрогенної терапії, який функціонує, блокуючи синтез ендогенних естрогенів. Екземестан є стероїдним ІА, який незворотньо зв'язує і деактивує фермент ароматази з продемонстрованою ефективністю в метастазах після прогресування на нестероїдному ІА (НСІА); тобто летрозолу або анастрозолу (Чіа С., Градішар У., Моріак Л. та ін. (Спіа 5, Огадієпаг УМ, Машгіас ЇЇ, еї а): Подвійне сліпе рандомізоване випробування фулвестранта з контрольним плацебо в порівнянні з екземестаном після попередньої терапії нестероїдним інгібітором ароматази у постклімактерічних жінок із прогресуючим раком молочної залози з позитивними рецепторами гормонів: результати взяті з ЕРЕСТ. У Сіїп Опсої! 26:1664- 1670, 2008).

Розвиток стійкості до гормональної терапії прогресуючого РМЗ являє собою серйозний виклик. Передбачувані механізми стійкості включають незалежне від естрогенів зростання, гіперчутливість до низьких концентрацій естрогенів, надмірну експресію циклінів О1, активацію істотно важливого ядерного чинника каппа Б (МЕкВ), висхідну регуляцію сигнальних шляхів фактора росту і спадну регуляцію експресії рецепторів естрогенів альфа (ЕКа). Ці шляхи і механізми створюють потенційні мішені для терапевтичних втручань. Ентиностат є новим, пероральним інгібітором деацетилаз гістонів (НСАС), з високою специфічністю до класу 1 НОАС і унікальним фармакологічним профілем, що дозволяє щотижневе введення. Інгібування НАС призводить до підвищення ефективного ацетилювання білкового лізину в пухлині і периферійних кров'яних клітинах, що служать як сурогатний потенційний фармакодинамічний

Зо маркер активності. Специфічність класу 1 ентиностату відрізняє його від схвалених Управлінням з контролю за продуктами і медикаментами США (ЕБА) інгібіторами НОАС (НОАСІ) - воринстатом (20їЇїплафФ) і ромідепсином (ІзіодахФ). До клінічних випробувань ентиностат продемонстрував інгібування росту ЕКа-позитивної пухлини і відновлення чутливості гормонів в результаті низхідної регуляції сигнальних шляхів незалежного від естрогену фактора росту, нормалізації рівнів ЕКса і підвищення рівнів ферменту ароматази. (Сабніс Г.Дж., Голубєва 0О,.,

Чумері С. та ін (Забпіз 3), сСоІоирема О, СпПитвегі 5, еї а): Функціональна активація альфа- рецепторів естрогенів і ароматази інгібітором НОАС ентиностатом підвищує чутливість ЕК- негативних пухлин до летрозолу. Сапсег Кез 71:1893-903, 2011; Сабніс Г.Дж., Казі А., Голубєва

О., Броді АМХ (Зарпі5 (у, Ка;і А, сСоіоирема ОО, Вгодіе АМН). Інгібітор НОАС ентиностат відновлює реактивність ксенотрансплантатів МСЕ-7Са, стійких до летрозолу, до інгібіторів ароматази через модуляцію Нег-2 (представлена на 33-му щорічному симпозіумі по раку молочної залози в Сан-Антоніо, Сан-Антоніо, Техас, 8-12 грудня 2010 р.). Конкретні результати клінічних випробувань, описані в цьому документі, демонструють, що об'єднання ентиностату з екземестаном в ЕК-позитивних типах раку молочної залози інгібує механізми стійкості до гормональної терапії цим підвищуючи чутливість клітин до антиестрогенної терапії екземестаном.

Додаткова терапія

Доступні додаткові види лікування раку молочної залози, які можуть бути з вигодою застосовано в поєднанні з розкритими тут терапіями, які включають, без обмеження, променеву терапію, хіміотерапію, терапію антитілами і інгібітори тирозинкінази як ад'ювантної терапії.

Променева терапія є способом лікування раку, в якому використовують рентгенівські промені високої енергії або інші типи випромінювання для умертвіння ракових клітин або припинення їх росту. Хіміотерапія є способом лікування раку, в якому використовують ліки для припинення росту ракових клітин або шляхом припинення їх поділу. При хіміотерапії через рот або шляхом ін'єкції у вену або м'яз ліки потрапляють в потік крові і можуть досягти ракових клітин через організм (системна хіміотерапія). Коли хіміотерапію поміщають безпосередньо в хребетний стовп, якийсь орган або порожнину тіла, таку як черевна порожнина, ліки в основному впливають на ракові клітини в тих областях (регіональна хіміотерапія). Спосіб застосування хіміотерапії залежить від типу та стадії раку.

У даній області відомі різні хіміотерапевтичні агенти для лікування раку молочної залози.

Цитоксичні агенти, використовувані для лікування раку молочної залози, включають доксорубіцин, циклофосфамід, метотрексат, 5-флуорацил, »мітоміцин С, мітоксантрон, пактаксел, препарати таксани, такі як, наприклад, АбгахапефФ (АВІ-007), РасійахеІ-Стеторног ЕЇ,

Расійахе! роїїдіштех і емульсію для ін'єкцій-цій Расійахе! (РІЕ), гемцитабін, доцетаксел, капецитабін і епірубіцин.

Інший спосіб хіміотерапії проти раку молочної залози включає лікування одним чи більше з бендамустину, карбоплатину (наприклад, РагаріайпФф), кармустину (наприклад, ВСМИОФ), хлорамбуцилу (наприклад, ІеиКегапФ), цисплатину (наприклад, РіаїййпокКе), ін'єкцій циклофосфаміду (наприклад, Суїохап (8), перорального циклофосфаміду (наприклад,

СуюхапФ), дакарбазину (наприклад, ОТІСФ), іфосфаміду (наприклад, іехб), ломустину (наприклад, ССМОФ), мехлоретаміну (наприклад, азотистий іприт, Мих5іагдеп?т), мелфалану (наприклад, АїЇКегапФ), прокарбазину (наприклад, Маїйши-іапеФ), блеоміцину (наприклад,

ВіепохапефФ), доксорубіцину (наприклад, ЛагпатусіпФ, КибрехФф), епірубіцину, ідарубіцину (наприклад, Ідатусіп Ф), мітоксантрону (наприклад, Момапігопе Ф), гемцитабіну (наприклад,

Сет?лаг), перорального меркаптопурину (наприклад, Ригіпеїйпо!Ф). метотрексату, пентостатіна

ЇМ (наприклад, МірепіФ), перорального тіогуаніна (наприклад, І апмі5Ф)), перорального етопозиду (наприклад, МР-16, МеРезійФ, Еорорпо5) - етопозиду ІМ (наприклад, МР-16, МеРезіаф,

Еюрорпо5), вінбластину (наприклад, МеІрапФф)), вінкристину (наприклад, ОпсоміпФ)), винорелбину (наприклад, МамеІріпе (8), дексаметазону (наприклад, ОЮОесайгопФ), метилпреднізолону (наприклад, МеагоїФ)), і преднізону (наприклад, ОеКазопеф)).

Терапія моноклональними антитілами є способом лікування раку, в якому використовують антитіла, отримані в лабораторії з одного типу клітини імунної системи. Ці антитіла можуть ідентифікувати речовини на ракових клітинах або нормальні речовини, які можуть сприяти зростанню ракових клітин. Антитіла прикріплюються до цих речовин і вбивають ракові клітини, блокують їх зростання або не дають їм поширюватися. Моноклональні антитіла вводять шляхом інфузії. Вони можуть використовуватися як такі або доставляти ліки, токсини або радіоактивний матеріал прямо до ракових клітин. Моноклональні антитіла також використовують у поєднанні з хіміотерапією як ад'ювантну терапію.

Зо Трастузумаб (НегсеріїптФ) є моноклональним антитілом, яке блокує ефекти білка НЕК2 фактора росту, що передає сигнали росту клітин раку молочної залози.

Трастузумаб призводить до клінічних реакцій як самостійний агент і покращує виживання, коли він доданий до хіміотерапії для прогресуючого НЕК2-позитивного раку молочної залози.

Однак деякі пацієнти не реагують на трастузумаб, і в кінцевому підсумку у них розвивається клінічна стійкість. Механізми власної і набутої стійкості до трастузумабу в даний час зрозумілі погано. Повідомлялося про одне дослідження, в якому використовували підхід на основі клітинної лінії для визначення генетичних і білкових змін, пов'язаних зі стійкістю (Д. Тріпаті та ін (0. Тгіраїну єї а!.) доштаї ої Сіїпіса! Опсоіоду, 2005 Мої 23, Мо 165, 3121). Цими дослідниками вивчено дві клітинні лінії НЕНК2-позитивного раку молочної залози (81474 і ЗКВВАЗ), які послідовно пасерували у присутності трастузумабу доти, поки не була документована стійкість іп міо. Резистентні клітинні лінії виникли через 12 місяців і продемонстрували у три рази більш швидке зростання у відсутності трастузумабу. Після впливу трастузумабом спостерігалася зупинка 10/21 в чутливості в порівнянні з резистентними клітинами (84 проти 68 95), при меншій кількості клітин у 5-фазі (З проти 14 95). Резистентні клітинні лінії продемонстрували менше змін в експресії генів з трастузумабом, а також висхідну регуляцію рецептора хемокінів СХСОНВА і регуляторів мітотичних контрольних точок і спадну регуляцію РТЕМ у порівнянні з чутливими клітинами.

Додаткові ілюстративні способи лікування, які можуть бути з вигодою об'єднані з композиціями і терапіями, розкритими в цьому документі, можуть включати, без обмеження,

БО введення агентів, що включають, але без обмеження, лапатиніб окремо або у поєднанні з капецитабіном, доксетакселем, епірубіцином, епотилоном А, В або 0, ацетатом госереліну, паклітакселем, памідронатом, бевацизумабом або трастузумабом.

У деяких варіантах здійснення додаткова терапія включає хіміотерапію, що включає введення об'єкту однієї або більше з доксорубіцину, циклофосфаміду, паклітакселу, лапатинібу, капецитабіну, трастузумабу, бевацизумабу, гемцитабіну, ерибуліну або наб-паклітакселю.

Пероральні препарати

Пероральні препарати, що містять описані тут активні фармацевтичні інгредієнти, можуть включати будь-які традиційно використовувані пероральні форми, включаючи таблетки, капсули, пігулки, коржі, пастилки, гранули, медичну жувальну гумку, нерозфасовані порошки, бо шипучі або не шипучі порошки, або гранули, розчини, емульсії, суспензії, вафлі, спреї, еліксири,

сиропи, буккальні форми і рідини. Капсули можуть містити суміші активних сполук з інертними наповнювачами або розріджувачами, такими як фармацевтично прийнятні крохмалі (наприклад, кукурудзяний, картопляний чи з тапіоки), цукру, штучні підсолоджувачі, порошкові целюлози, такі як кристалічні і мікрокристалічні целюлози, борошно, желатин, камедь тощо. Відповідні препарати в таблетках можуть бути виготовлені традиційним пресуванням, мокрим гранулюванням або сухим гранулюванням з використанням фармацевтично прийнятних розріджувачів, сполучних агентів, мастильних матеріалів, дезінтегруючих агентів, агентів, що модифікують поверхню (включаючи поверхнево-активні речовини), суспендуючі або стабілізуючі агенти, включаючи, але без обмеження, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, лаурилсульфат натрію, мікрокристалічну целюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідон, желатин, альгінову кислоту, аравійську камедь, ксантанову камедь, цитрат натрію, комплексні силікати, карбонат кальцію, гліцин, декстрин, сахарозу, сорбітол, дикальцийфосфат, сульфат кальцію, лактозу, каолін, манітол, хлорид натрію, тальк, сухі крохмалі і цукрову пудру. У деяких варіантах здійснення використовуються агенти, що модифікують поверхню, які включають неїонні і аніонні агенти, що модифікують поверхню.

Наприклад, агенти, модифікуючі поверхню, включають, але без обмеження, полоксамер 188, хлорид бензалконію, стеарат кальцію, цетостеариловий спирт, цетомакроголовий емульсійний віск, сорбітанові ефіри, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсульфат натрію, силікат магнію-алюмінію, магнієалюмінієвий силікат і триетаноламін. Пероральні препарати в цьому документі можуть включати стандартні препарати для затримки або витримки часу, щоб змінювати абсорбцію активних сполук. Пероральний препарат також може складатися з активного інгредієнта у воді або фруктовому соку, що містить необхідні солюбілізатори або емульгатори.

Пероральне введення

Як сказано в цьому документі, описана тут терапія комбінацією речовин може бути дана одночасно або в ступінчастому порядку, причому ентиностат дають в інший час протягом курсу хіміотерапії, ніж інгібітор ароматази. Ця різниця у часі між введенням двох з'єднань може становити від декількох хвилин, годин, діб, тижнів або більше. Тому термін "комбінація" необов'язково означає введення в один час або як одна доза, але означає, що кожен з

Зо компонентів вводять протягом бажаного періоду лікування. Агенти також можуть бути введені різними шляхами. Як це типово для режимів хіміотерапії, курс хіміотерапії може бути повторений через кілька тижнів і може бути з тими ж тимчасовими рамками введення двох сполук або може бути модифікований на підставі реакції пацієнта.

В інших варіантах здійснення запропоновані тут фармацевтичні композиції можуть бути представлені у твердій, напівтвердій або рідкій лікарських формах для перорального введення.

Використовуваний тут термін "пероральне введення" також включає буккальне, лінгвальне та сублінгвальне введення. Відповідні пероральні лікарські форми включають, але без обмеження, таблетки, капсули, пігулки, коржі, пастилки, гранули, медичну жувальну гумку, нерозфасовані порошки, шипучі або нешипучі порошки, або гранули, розчини, емульсії, суспензії, вафлі, спреї, еліксири і сиропи. На додаток до активного інгредієнта (або інгредієнтів) фармацевтичні композиції можуть містити один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів, включаючи, але без обмеження, сполучні, наповнювачі, розріджувачі, дезінтегратори, змочувальні агенти, мастильні речовини, регулятори сипучості, агенти що додають колір, інгібітори міграції барвника, підсолоджувачі та ароматизатори.

Сполучні речовини або гранулятори надають таблетці когезійну здатність, щоб забезпечити цілісність таблетки після пресування. Відповідні сполучні речовини або гранулятори включають, але без обмеження, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і попередньо желатинізований крохмаль (наприклад, ЗТАКСН 1500); желатин; цукор, такі як сахароза, глюкоза, декстроза, меляса і лактоза; природні і синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, альгінова кислота, альгінати, екстракт карагена, камедь панвар, камедь гатті, рослинний клей з насіння подорожника овального, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон (ПВП), вігум, арабіногалактан модрини, порошок трагакант і гуарова смола; целюлози, такі як етилцелюлоза, ацетат целюлози, кальцію карбоксиметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксіетгилцелюлоза (НЕС), гідроксипропілдмелюлоза (НРС), гідроксипропілметилцделюлоза (НРМС); мікрокристалічні целюлози, такі як АМІСЕГ-РН-101, АМІСЕГ-РН-103, АМІСЕЇ ВО-581, АМІСЕЇ -РН-105 (компанія

ЕМС Согр., Маркус-Хук, Пенсільванія) і їх суміші. Відповідні наповнювачі включають, але без обмеження, тальк, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, порошкову целюлозу, декстрати, каолін, манітол, кремнієву кислоту, сорбітол, крахмал, попередньо желатинізований крохмаль та їх суміші. Сполучне або наповнювач можуть бути присутніми в запропонованих тут фармацевтичних композиціях у кількості приблизно від 50 до приблизно 99 95 по масі.

Відповідні розріджувачі включають, але без обмеження, дикальційфосфат, сульфат кальцію, лактозу, сорбітол, сахарозу, інозитол, целюлозу, каолін, манітол, хлорид натрію, сухий крохмаль і цукрову пудру. Деякі розріджувачі, такі як манітол, лактоза, сорбітол, сахароза та інозитол, коли вони присутні в достатній кількості, можуть надавати пресованим таблеткам властивості, які дозволяють їм розпадатися у роті при жуванні. Такі пресовані таблетки можна використовувати як жувальні таблетки.

Відповідні дезінтегратори включають, але без обмеження, агар; бентоніт; целюлози, такі як метилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза; деревні продукти; натуральну губку; катіонообмінні смоли; альгінову кислоту; камеді, такі як гуарова смола і вігум НМ; цитрусову пульпу; зшиті целюлози, такі як кроскармелоза; зшиті полімери, такі як кросповідон; зшиті крохмалі; карбонат кальцію; мікрокристалічну целюлозу, таку як натрію крохмальгліколят; полакрилін калію; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, крохмаль з тапіоки і попередньо желатинізований крохмаль; глини; речовини "аїїдп5"; та суміші вищевказаного.

Кількість дезінтегратора в запропонованих тут фармацевтичних композиціях змінюється залежно від типу препарату та легко зрозуміла середнім фахівцям в даній області.

Запропоновані тут фармацевтичні композиції можуть містити дезінтегратор у кількості приблизно від 0,5 до приблизно 15 95 або приблизно від 1 до приблизно 5 95 по мавбі.

Відповідні мастильні речовини включають, але без обмеження, стеарат кальцію; стеарат магнію; мінеральне масло; легке мінеральне масло; гліцерин; сорбітол; манітол; гліколі, такі як бегенат гліцерину і поліетиленгліколь (РЕС); стеаринову кислоту; лаурилсульфат натрію; тальк; гідрогенізовану рослинну олію, включаючи каштанове масло, бавовняне масло, соняшникову олію, кунжутне масло, оливкову олію, кукурудзяну олію та соєве масло; стеарат цинку; етилолеат; етиллаурат; агар; крохмаль; лікоподій; діоксид кремнію або силікагелі, такі як

АЕКОФБІ 8 200 (компанія МУК Огасе Со., Балтімор, Меріленд) і САВ-О-51| Ф (компанія Сабої Со.,

Бостон, Массачусетс); та суміші вищевказаного. Запропоновані тут фармацевтичні композиції можуть містити мастильні речовини у кількості приблизно від 0,1 до приблизно 5 95 по мавбі.

Відповідні регулятори сипучості включають колоїдний діоксид кремнію, САВ-О-51(8

Зо (компанія Сабої Со., Бостон, Массачусетс) і тальк, який не містить азбест. Барвники включають будь-який зі схвалених, сертифікованих, розчинних у воді БО 8. С барвників, нерозчинних у воді

ЕО «4. С барвників, суспендовані на гідраті алюмінію, барвистих лаків і сумішей вищевказаного.

Барвистий лак отримують шляхом об'єднання розчинного у воді барвника з водним оксидом важкого металу, що дає нерозчинну форму такого барвника. Ароматизатори включають натуральні аромати, екстраговані з рослин, таких як фрукти, і синтетичні суміші сполук, які надають відчуття приємного смаку, такі як перцева м'ята і метилсаліцилат. Підсолоджувачі включають сахарозу, лактозу, манітол, сиропи, гліцерин і штучні підсолоджувачі, такі як сахарин і аспартам. Відповідні емульгатори включають желатин, гуміарабік, трагакант, бентоніт і поверхнево-активні речовини, такі як поліоксіетиленсорбітанмоноолеат (ТУУМЕЕМЕ 20), поліоксіетиленсорбітанмоноолеат 80 (ТМУЕЕМФ 80) і триетаноламінолеат. Суспендуючі та диспергуючі агенти включають натрію карбоксиметилцелюлозу, пектин, трагакант, вігум, гуміарабік, натрію карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу і полівінілпіролідон.

Консерванти включають гліцерин, метил і пропілпарабен, бензойну кислоту, бензоат натрію і спирт. Змочувальні агенти включають моностеарат пропіленгліколю, моноолеат сорбітану, монолаурат діетиленгліколю і лауриловий ефір поліоксієтилену. Розчинники включають гліцерин, сорбітол, етиловий спирт і сироп. Приклади наведених рідин, використовуваних в емульсіях, включають мінеральне масло та олію з бавовника. Органічні кислоти включають лимонну та винну кислоти. Джерела діоксиду вуглецю включають бікарбонат натрію і карбонат натрію.

Слід розуміти, що багато носіїв і наповнювачів можуть виконувати декілька функцій, навіть в одному препараті.

В інших варіантах здійснення запропоновані тут фармацевтичні композиції можуть бути представлені як пресовані таблетки, що розтираються у порошок таблетки, жувальні коржі, швидкорозчинні таблетки, багаторазово пресовані таблетки або таблетки з ентеросолюбільним покриттям, таблетки, вкриті цукром або плівкою. Таблетки з ентеросолюбільним покриттям покриті речовинами, які чинять опір дії шлункової кислоти, але розчиняються або розпадаються у кишечнику, таким чином захищаючи активні інгредієнти від кислого середовища шлунка.

Ентеросолюбільні покриття включають, але без обмеження, жирні кислоти, жири, фенілсаліцилат, воски, шелак, амонізований шелак і фталати ацетату целюлози. Покриті 60 цукром пресовані таблетки оточені цукровим покриттям, яке може підходити для приховування спірних смаків або запахів і для захисту таблеток від окислення. Покриті плівкою пресовані таблетки покриті тонким шаром або плівкою розчинного у воді матеріалу. Плівкові покриття включають, але без обмеження, гідроксіетилцелюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь 4000 і фталат ацетату целюлози. Плівкове покриття надає таблетці такі ж загальні характеристики як і цукрове покриття. Багаторазово пресованими таблетками є таблетки, виготовлені більш ніж за один цикл пресування, включаючи шаруваті таблетки і покриті в пресі або в сухому стані таблетки.

Лікарські форми таблеток можуть бути приготовлені з активного інгредієнта в порошковій, кристалічній або гранульованій формах, окремо або в поєднанні з одним або декількома носіями або наповнювачами, зазначеними в цьому документі, включаючи сполучні, дезінтегратори, полімери контрольованого вивільнення, мастильні матеріали, розріджувачі та/або барвники. Ароматизатори та підсолоджувачі особливо підходять для виготовлення жувальних таблеток і пастилок.

Запропоновані тут фармацевтичні композиції можуть бути представлені як м'які або тверді капсули, які можуть бути виготовлені з желатину, метилцелюлози, крохмалю або альгінату кальцію. Тверда желатинова капсула, також відома як капсула сухого наповнення, складається з двох секцій, одна з яких перекриває іншу, таким чином повністю закриваючи активний інгредієнт. М'яка пружна капсула є м'якою кулястою оболонкою, такою як желатинова оболонка, яка пластифікована шляхом додавання гліцерину, сорбітолу або подібного поліолу. М'які желатинові оболонки можуть містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів.

Придатними консервантами є ті, які зазначені в цьому документі, включаючи метил- і пропілларабени і сорбінову кислоту. У капсулу можуть бути поміщені вказані тут рідкі, напівтверді і тверді лікарняні форми. Відповідні рідкі і напівтверді лікарські форми включають розчини та суспензії у карбонаті пропілену, рослинних оліях або тригліцеридах. Капсули, що містять такі розчини, можуть бути виготовлені, як сказано у патентах США Мо 4,328,245, 4,409,239 та 4,410,545. Покриття на капсули також може бути нанесено способами, відомими фахівцям у даній області, щоб модифікувати або продовжити розчинення активного інгредієнта.

В інших варіантах здійснення запропоновані тут фармацевтичні композиції можуть бути представлені в рідкій і напівтвердій лікарських формах, включаючи емульсії, розчини, суспензії,

Зо еліксири і сиропи. Емульсією є двофазна система, в якій одна рідина диспергована у формі невеликих крапель в іншій рідині і яка може бути типу "масло у воді" або "вода в маслі". Емульсії можуть включати фармацевтично прийнятні неводні рідини або розчинник, емульгатор і консервант. Суспензії можуть включати фармацевтично прийнятний суспендуючий агент і консервант. Водні спиртові розчини можуть включати фармацевтично прийнятний ацеталь, такий як ді(нижчий алкіл) ацеталь (нижчий алкіл) альдегіду (термін "нижчий" означає алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю), наприклад, діетилацеталь ацетальдегіду; та розчинник, що змішується з водою, який має одну або більше гідроксильних груп, такий як пропіленгліколь і етанол. Еліксирами є прозорі, підсолоджені і водно-спиртові розчини. Сиропами є концентровані водні розчини цукру, наприклад, сахарози, які також можуть містити консервант. Для рідкої лікарської форми, наприклад, розчин у поліетиленгліколі може бути розведений достатньою кількістю фармацевтично прийнятного рідкого носія, наприклад води, щоб його можна було зручно відміряти для введення.

Інші відповідні рідкі і напівтверді лікарські форми включають, але без обмеження, ті, які містять запропонований тут активний інгредієнт (або інгредієнти), і діалкілований моно- або поліалкіленгліколь, включаючи 1,2-диметоксиметан, диглім, триглім, тетраглім, поліетиленгліколь-350-диметилефір, поліетиленгліколь-250-диметилефір, поліетиленгліколь- 750-диметилефір, де 350, 550 і 750 належать до приблизно середньої молекулярної маси поліеєтиленгліколю. Ці препарати також можуть включати один або більше антиоксидантів, таких як бутильований гидрокситолуол (ВНТ), бутильований гідроксіанізол (ВНА), пропілгаллат, вітамін Е, гідрохінон, гідроксикумарини, етаноламін, лецитин, цефалін, аскорбінову кислоту, яблучну кислоту, сорбітол, фосфорну кислоту, бісульфіт, натрію метабісульфіт, тіодипропіонову кислоту і її ефіри та дитіокарбамати.

Запропоновані тут фармацевтичні композиції для перорального введення також можуть бути представлені у формах ліпосом, міцел, мікросфер або наносистем. Міцелярні лікарські форми можуть бути приготовлені так, як сказано у патенті США Мо 6,350,458.

В інших варіантах здійснення запропоновані тут фармацевтичні композиції можуть бути представлені як нешипучі або шипучі гранули та порошки, які повинні бути перетворені в рідку лікарську форму. Фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі, які використовуються в нешипучих гранулах або порошках, можуть включати розріджувачі, підсолоджувачі та бо змочувальні агенти. Фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі, які використовуються в шипучих гранулах або порошках, можуть включати органічні кислоти і джерело діоксиду вуглецю.

Барвники й ароматизатори можуть бути використані у всіх вищевказаних лікарських формах.

Запропоновані тут фармацевтичні композиції можуть бути приготовані як лікарські форми негайного або модифікованого вивільнення, включаючи форми затриманого, продовженого, імпульсного, керованого, цільового та програмованого вивільнення.

В інших варіантах здійснення запропоновані тут фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені разом з іншими активними інгредієнтами, які не погіршують бажану терапевтичну дію, або з речовинами, які доповнюють бажану дію.

Приклади

Приклад їа

Рандомізоване, подвійне сліпе дослідження Фази 2 екземестану з ентинстатом і без нього на постклімактеричних жінках з локально рецидивним або метастатичним естроген-рецептор- позитивним раком молочної залози, прогресуючим при лікуванні нестероїдним інгібітором ароматази.

Мета цього дослідження полягає в оцінці безпеки та ефективності ентиностату в поєднанні з екземестаном при лікуванні прогресуючого раку молочної залози.

Первинними кінцевими заходами є порівняння ефективності тільки екземестану з екместаном плюс ентиностат, яку визначають за тривалістю виживання без прогресування (ВБП), вимірюваної з дати рандомізації.

Вторинні кінцеві заходи полягають в тому, щоб порівняти об'єктивну швидкість реакції (ВШР) та показник клінічної вигоди (ПКВ) і оцінити безпечність і переносимість ентиностату в поєднанні з екземестаном, які вимірюють за несприятливими подіями (НП) та параметрами лабораторної безпеки.

Схема дослідження. 1 Грула.7///////////7СсС1С 1: Експериментальна Ліки: ентиностат екземестан (аромазин) 25 мг щодоби плюс ентиностат |5МОХ-275 таблетка 5 мг ПО один раз 5 мг перорально (ПО) один раз на тиждень на тиждень

Втручання: Ліки: екземестан

Ліки: ентиностат екземестан 25 мг ПО 00

Ліки: екземестан Інша назва: аромазин 2: Плацебо для порівняння . екземестан 25 мг ПО 00 один раз на тиждень ,

Я Інша назва: аромазин

Втручання: Ліки: екземестан

Критерії для включення в дослідження

Вік, що підходить для дослідження: 18 років та старше

Стать, відповідна для дослідження: жінки

Прийом здорових добровольців: немає

Коо)

Критерії для включення: - постклімактеричні жінки-пацієнти - гістологічно або цитологічно підтверджений ЕК « рак молочної залози - рецидив або прогресування при попередньому лікуванні інгібітором ароматази - метастатичне захворювання повинно бути вимірюване - пацієнти, які отримують паліативне опромінення нецільових ділянок ураження, повинні мати 2-тижневий період вимивання після завершення лікування перед включенням - пацієнт може мати одну попередню хіміотерапію як частину першочергової терапії, якщо вона була отримана перед початком попереднього інгібування ароматази - Статус виконання ЕСОС: 0-1 - Лабораторні параметри: а) гемоглобін 29,0 г/дл; тромбоцити 2100,0х109/л; АМС21,5х109/л без використання кровотворних факторів росту; Б) креатинін менше ніж в 2,5 разу від верхньої межі нормального рівня для установи; с) А5Т та АТ менше ніж в 2,5 разу від верхньої межі нормального рівня для установи - Здатність зрозуміти і дати письмову інформовану згоду і дотримувати процедури дослідження

Критерії для виключення: - Рецидив при лікуванні нестероїдним інгібітором ароматази менше ніж через 12 місяців для пацієнтів в ад'ювантному режимі - Прогресуюче захворювання менше ніж через З місяці лікування самим останнім інгібітором ароматази для пацієнтів з метастатичним захворюванням - Швидко прогресуючі метастази, що загрожують життю - Будь-яка паліативна радіотерапія вимірюваного ураження - Попереднє лікування 5МОХ-275 або будь-яким іншим інгібітором НОАС, що включає вальпроєву кислоту - Алергія на бензаміди або неактивні компоненти ліків дослідження - Історія алергій на будь-які активні або неактивні інгредієнти екземестану - Будь-який супутній медичний стан, який перешкоджає адекватному дотриманню досліджуваного лікування - Пацієнта в даний час включено в (або завершене протягом 30 днів до введення ліків дослідження) інше дослідження ліків - Пацієнт в даний час отримує лікування вальпроєвою кислотою, 20їїп7а (вориностатом), або будь-яким іншим інгібітором НОАС, або інгібітором ДНК-метилтрансферази або будь-яке системне протиракове лікування (за виключенням люпрону)

Фіг. 1 дає короткий виклад клінічного випробування Фази 2, вказуючи графік дозування для груп на лікуванні.

Фіг. 2 дає короткий виклад критеріїв включення в клінічне випробування Фази 2, деталізуючи прийнятне попереднє лікування.

Фіг. З дає короткий огляд популяції пацієнтів, включених у клінічне випробування Фази 2.

Фіг. 4 дає докладний аналіз популяції пацієнтів, включених у клінічне випробування Фази 2.

Фази 2. Група на плацебо (тільки екземестан) мала середній показник ВБП 2,3 місяця, група лікування (екземестан і ентиностат) мала середній показник ВБП 4,3 місяця.

Фіг. 6 дає аналіз вигоди по підгрупі під час клінічного випробування Фази 2. Пацієнти зі стійкістю до гормонів показали кращий результат.

Зо Фіг. 7 дає аналіз зміни в обсязі пухлини і типі реакції, що спостерігалися під час клінічного випробування Фази 2.

Фіг. 8 дає короткий виклад загального виживання, що спостерігався під час клінічного випробування Фази 2.

Фіг. 9 дає короткий виклад несприятливих ефектів, що спостерігалися під час клінічного випробування Фази 2. Поєднання екземестану і ентиностату переносилося добре.

Фіг. 10 дає загальне резюме клінічного випробування Фази 2.

Клінічне випробування, описане в Прикладі 1а, було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим з контрольним плацебо дослідженням Фази 2 екземестану з ентиностатом і без нього на 130 постклімактеричних жінках з локально рецидивним або метастатичним, позитивним до рецепторів естрогенів на рак молочної залози, прогресуючим при лікуванні нестероїдними інгібіторами ароматази анастрозолом або летрозолом. Первинною кінцевою точкою дослідження було виживання без прогресування. Інші кінцеві точки включали об'єктивну швидкість реакції (ВШР), показник клінічної вигоди (ПКВ), загальне виживання (ЗВ), безпеку і переносимість. Всі пацієнти раніше отримували гормональну терапію (1 попередня лінія 42 905; »1 попередньої лінії 58 Фо), і 33 9о отримували попередню хіміотерапію для прогресуючого раку молочної залози. Результати цього дослідження в добре збалансованих групах включали наступне: - в популяції з призначеним лікуванням виживання без прогресування було значно довше (визначено перспективно як 1-сторонній р «0,10) на екземестані плюс ентиностат, ніж на екземестані плюс плацебо (4,28 проти 2.27 місяців, відповідно; ризик смерті (РС)-0,73; р-0,06); - в популяції з призначеним лікуванням, при середньому подальшому контролі протягом 18 місяців, загальне виживання було значно довше на екземестані плюс ентиностат, ніж на екземестані плюс плацебо (26,94 проти 20,33 місяців, відповідно; ризик смерті (РС)-0,56; р-0,027); - в підгрупі пацієнтів на ентиностаті з даними по ацетилюванню білків (27 пацієнтів), середнє

ВБП зросло більш ніж на шість місяців у пацієнтів, що показали гіперацетилювання білкового лізину; - ентиностат в поєднанні з екземестаном пацієнти переносили добре при несприятливих подіях (НП), які найбільш часто зустрічалися, що полягали у втомленні, шлунково-кишкових 60 розладах і гематологічних анормальностях; і

- показник серйозних НП був схожий для екземестану плюс ентиностат (13 95) і екземестану плюс плацебо (12 95).

Дослідження показало, що пацієнти, які отримували ентиностат з гормональною терапією екземестаном жили довше без погіршення їх захворювання, ніж пацієнти, які отримували тільки екземестан. Ентиностат в поєднанні з екземестаном продовжив виживання без прогресування, понизивши ризик прогресування захворювання на 27 95 і показавши поліпшення в загальному виживанні для постклімактеричних жінок з естроген-рецептор-позитивним метастатичним раком молочної залози. У підгрупі пацієнтів, оцінених на ефективність ентиностату фармакодинамічною мірою, це дослідження продемонструвало доказ зв'язку гіперацетилювання білкового лізину з позитивним клінічним результатом.

Приклад 16

При 23-місячному подальшому контролі пацієнтів, що брали участь у дослідженні фази 2, описаному в Прикладі Та, багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим з контрольним плацебо дослідженням фази 2 екземестану з ентиностатом і без нього на 130 пацієнтах з локально рецидивним або метастатичним, позитивним до рецепторів естрогенів на рак молочної залози, середнє загальне виживання пацієнтів на екземестані плюс ентиностат досягло 26,9 місяців проти 19,8 місяців на екземестані плюс плацебо. Це представляє 42 95-е зниження (р-0,04) ризику смерті для цих пацієнтів. Більш ранні дані цього дослідження демонстрували майже подвоєння виживання без прогресування (ВБП) (4,3 проти 2,3 місяців) на екземестане плюс ентіностат та ідентифікували підгрупу цих пацієнтів, чиє середнє ВБП досягло 8,5 місяців.

Висновок полягає в тому, що після двох років наступного контролю пацієнтів на ентиностаті і екземестані вигода полягала у додаткових семи місяцях загального виживання. Це дослідження показало не тільки перевагу у виживанні без прогресування (4,3 місяця проти 2,3 місяців), але і перевагу в загальному виживанні для цієї комбінації, що разом з чудовим профілем безпеки і переносимості дає доказ вигоди від цієї терапії.

Основні дані по 23-місячному наступному контролі включають: - загальне виживання: 26,9 місяців на екземестані ї- ентиностат проти 19,8 місяців на екземестані я плацебо; РС - 0,58 (95 95 СІ: 0,34, 0,97); р-0,04;

Зо - виживання без прогресування: 4,3 місяці на екземестані ж ентиностат проти 2,3 місяців на екземестані ж плацебо; РС-0,73 (95595 01: 0,49, 1,09); р-0,06; 1-стороння значимість перспективно визначена як «0,10; - виживання без прогресування 8,5 місяців на екземестані т ентиностат в підгрупі пацієнтів з підвищеним ацетилюванням білків проти 2,8 місяців без нього; РС - 0,32 (95 95 С1: 0,13, 0,79); - тенденція до поліпшеного виживання без прогресування у стійких до гормонів проти чутливих до гормонів пацієнтів; і - екземестан у поєднанні з ентиностатом переносили добре, і найбільш часті несприятливі ефекти полягали у втомі, шлунково-кишкових розладах та гематологічних аномальностях.

Приклад 1с

Підтверджуюче дослідження Фази 2

Первинною кінцевою точкою було виживання без прогресування (ВБП). Периферичні кров'яні одноядерні клітини були взяті в підгрупі пацієнтів перед дозою і після дози в циклі 1 для оцінки ацетилювання білкового лізину як біомаркера активності ентиностату (фіг. 11).

Пацієнти та способи

Схема дослідження: це було рандомізоване, подвійне сліпе, з контрольним плацебо дослідження Фази 2 екземестану ї ентиностат на пацієнтах з локально прогресуючим або метастатичним РМЗ, який прогресував на нестероїдному інгібіторі ароматази (фіг. 12). Були відібрані 130 пацієнтів у період з червня 2008 р. по липень 2010 р. у 38 місцях в Північній

Америці, Центральній Європі і Росії. Всі пацієнти дали письмову інформовану згоду. Пацієнтів рандомізували у відношенні 1:11, використовуючи схему блокованої рандомізації на екземестані плюс ентиностат (ЕЕ; п-64) або екземестані плюс плацебо (ЕП; п-66б). Рандомізація була розшарована на 1) попереднє лікування нестероїдним інгібітором ароматази (ад'ювантне/метастатичне); 2) метастази тільки в кістки (так/ні); та 3) географічний регіон (Північна Америка/Центральна Європа і Росія). Графік рандомізації був підготовлений і підтримувався незалежним постачальником статистичних послуг. Цей протокол допускав включення приблизно 20 95 пацієнтів з невимірюваним захворюванням. Лікування екземестаном 25 мг перорально (ПО) один раз на добу плюс ентиностат 5 мг або плацебо ПО один раз на тиждень продовжували до прогресуючого захворювання (ПЗ) або неприйнятної токсичності.

Критерії включення: підлягали включенню постклімактеричні жінки з ЕК-позитивним РМУ, які 60 на той час відчували рецидив або прогресування захворювання при отриманні нестероїдного інгібітора ароматази (НСІА). Пацієнти або мали 1) рецидив після ад'ювантного лікування НСІА, проведеного щонайменше 12 місяців, або 2) прогресування після лікування НСІА, проведеного щонайменше З місяці в стані метастаз/прогресування. Допускалася одна попередня лінія хіміотерапії при метастазах, якщо її провели до самого останнього НСІА. Протягом 4 тижнів перед початком дослідження пацієнти повинні бути мати щонайменше 1 вимірну ділянку ураження (220 мм звичайними методами або 210 мм спіральною комп'ютерною томографією

ЇКТІ), або метастази тільки в кістки, позитивне сканування кістки, підтверджене магнітно- резонансною томографією (МРТ) або позитрон-емісійною томографією (ПЕТ)-КТ. Додаткові вимоги включали: статус 0 чи 1 виконання Східної об'єднаної групи онкологів (ЕСОбС); адекватні гематологічні параметри; рівні креатиніну, трансамінази аспартату і трансамінази аланіну «2,5 разу ніж верхня межа нормального. Пацієнти з попереднім фулвестрантом, екземестаном, ентинстатом або будь-яким іншим інгібітором НОАС виключалися.

Процедури і лікування: Тривалість циклів лікування становила 28 діб. Пацієнтів оцінювали у день 1, 8 і 15 під час циклу 1 і в день 1 всіх наступних циклів. Проби периферичної крові брали у підгрупи пацієнтів перед та після дози в дні 1, 8 або 15 циклу 1. Оцінки реакції/захворювання пацієнтів виконували в день 22 цикли 2 і в кожному другому циклі після цього. Після завершення дослідження пацієнтів перейшли на наступний контроль для оцінки загального виживання і наступних терапій. Пацієнти повинні були спостерігатися до смерті, вилучення згоди або закриття дослідження спонсором.

Оцінки

Оцінка безпеки: безпеку оцінювали за несприятливими подіям, користуючись Критеріями загальної термінології для несприятливих подій Національного інституту раку, версія 3.0, електрокардіограмам, гематології та біохімії сироватки, статусу виконання ЕСОС і життєвим ознакам.

Оцінка ефективності: захворювання оцінювали, використовуючи Критерії оцінки реакції в твердих пухлинах (КЕСІЗТ), версія 1.0. Сканування КТ підвищеної контрастності отримували на початку, у кожному другому циклі протягом 12 місяців і в кожному третьому циклі після цього. ПЗ також оцінювали скануванням кістки і по клінічних симптомах у відповідних випадках.

Кінцеві точки: первинною кінцевою точкою було ВБП, яке визначається як число місяців від

Зо рандомізації до документованого ПЗ або смерті за будь-якої причини. Вторинні кінцеві точки включали загальну реакцію (ЗР; повну реакцію ІПР| ї- часткову реакцію |ЧРІ) ї показники клінічної вигоди (ПКВ; ЗР ж стабільне захворювання |СЗ| протягом 26 місяців). Загальне виживання (ЗВ) було досліджуваною кінцевою точкою. Попередньо визначені підгрупи включали

НСІА-чутливих: пацієнти, які мали ПР, ЧР або ССЗ протягом 6 місяців від попередньої НСІА терапії в прогресуючому стані або які мали рецидив щонайменше в межах 1 року після завершення НСІА в ад'ювантному вигляді, і НСІА-стійких: всі інші пацієнти.

Дослідницька фармакодинаміка: ацетилювання білкового лізину вимірювали багатопараметровою проточною цитометрією в периферичних кров'яних одноядерних клітинах (ПКОК): СО019-В-клітини, СОЗ-Т-клітини і СО14 ж моноцити), взятих перед лікуванням і після нього в дні 1, 8 і 15 циклу 1, щоб дослідити зв'язок з ВБП.

Статистичні методи

Чіа та ін (Спіа, еї аІ.) повідомили про середню ВБП 3,7 місяця на екземестані при лікуванні прогресуючого РМЗ, що демонструє ПЗ або рецидив після НСІА. Була висказана гіпотеза, що додавання ентиностату до екземестану підвищить середню ВБП на 2,3 місяця (тобто, з 3,7 до 6,0 місяців), відповідаючи цільовому ризику смерті (РС) 0,62. Для первинного аналізу ВБП знадобилися в сукупності 77 подій прогресування, щоб виявити таке поліпшення в РОС з можливістю 280 956, одностороннім рівнем значущості 0,10 і побудова кривих до життя. У сукупності 92 події потрібні були для можливості 85 905, і 112 подій знадобилися для можливості 90 96. Частота помилок початкового типу 1 і 2, вибрана для цього дослідження, і величина цільового ефекту лікування відповідають тим, які запропоновані Рубенштейном та ін. (Кибепзіеїп, еї аї.) ії Корном та ін. (Коп, еї а), для скринінгових досліджень Фази 2 (Кибіпеїеїп

ЇМ, Кот ЕЇГ, Егеїдіїп В, еї аІ: Питання розробки схем рандомізованих випробувань Фази 2 і пропозиція по скринінгових випробуваннях Фази 2. у Сіїп Опсої 23:7199-7206, 2005; Коп ЕЇ,

Агриск 5а, Ріцаа ОМ, єї а): Схеми клінічних випробувань для цитостатичних агентів: чи потрібні нові підходи? .) Сіїп Опсої 19:265-272, 2001).

ВБП підсумовували дескриптивно, використовуючи метод Каплана-Мейера, і вказували у звітах на підставі 116 подій прогресування з березня 2012. РС оцінювали за стратифікованою моделлю пропорційних ризиків Сох, з плацебо як базисної точкою в обчисленнях. Первинне логічне порівняння між групами виконали, використовуючи побудову кривих до життя, бо стратифікованих по З факторах рандомізації. Для пацієнтів, які померли до документування ПЗ,

дату смерті використовували як дату ПЗ. Тривалість ВБП була цензурована праворуч при останній оцінці захворювання для пацієнтів, які почали невизначену в протоколі противоракову терапію, були втрачені для подальшого контролю чи не мали документованого ПЗ.

Багатовимірні моделі Сох використовували для визначення того, чи присутній ще знижений ризик смерті при ВБП і ЗВ, віднесених до лікування ентиностатом, в одноваріантній моделі після обліку чинників, що належать пацієнту, захворюванню і попередньому лікуванню. Аналізи ефективності виконували, використовуючи популяцію з призначеним лікуванням, визначену як всі рандомізовані пацієнти. Всі повідомлені р-значення є односторонніми і оцінені з рівнем значущості 0,10.

Аналізи безпеки виконували, використовуючи популяцію безпеки (усі пацієнти, які отримували 21 дози ентиностата/плацебо). Безпеки оцінювала незалежна комісія з контролю за безпекою даних. Всі дослідники і пацієнти, які брали участь, залишалися невідомими для застосованого в дослідженні лікування, так як контроль на ЗВ після лікування триває.

Зв'язок ВБП зі ступенем зміни в ацетилюванні білкового лізину від базової лінії в ПКОК оцінювали як дослідницький апостеріорний аналіз в підгрупі пацієнта, використовуючи пропорційну модель ризику Сох. Аналізи всіх трьох типів клітин (В-клітини, Т-клітини, моноцити) виконали для одноманітності результатів і для допомоги у виборі оптимального типу клітин для аналізу в майбутніх дослідженнях.

Результати

Характеристики пацієнтів: були рандомізовані в сукупності 130 пацієнтів, 64 на ЕЕ та 66 на

ЕП (фіг. З ї 12). Лікувальні групи в загальному були добре збалансовані за винятком цитомегалії (53 до ЕЕ проти 67 95 ЕП), середньої тривалості з моменту початкового діагнозу РМЗ (7,9 років

ЕЕ проти 4,6 років ЕП) і середньої тривалості з моменту діагнозу прогресуючого РМЗ (19,5 проти 17,2 місяців, відповідно).

З 130 рандомізованих пацієнтів 85 (ЕЕ-45, ЕП-40) відповідали визначенню дослідження (див. "Кінцеві точки") НСІА-чутливих (1 прогресував після ад'ювантного НСІА, і 84 прогресували після метастатичного НОСА), і 45 (ЕЕ-19, ЕП-26) були НСІА-стійкими (18 прогресували після ад'ювантного НОСА, і 27 прогресували після метастатичного НСІА).

Ефективність: в популяції з призначеним лікуванням середнє ВБП склало 4,3 місяця на ЕЕ проти 2,3 місяцівя на ЕП при РС-О,73; 95 95 СІ 0,50, 1,07; р-0,055 (значуще згідно з попереднім визначеним критерієм схеми дослідження). Перевага в ВБП при ЕЕ була послідовною у всіх підгрупах прогнозної важливості, включаючи пацієнтів з набутою стійкістю (НСІА-чутливих;

РС-О,85; п-85) та первинної стійкістю (НСІА-стійких; РСО-0О,47; п-45). ЗР і ПКВ були подібними для ЕЕ і ЕП (ОР:6,3 95 і 4,6 95, відповідно; ПКВ:28,1 95 і 25,8 95, відповідно). Середнє ЗВ склало 28,1 місяців (ЕЕ) і 19,8 місяців (ЕП); РОС 0,59; СІ 0,36, 0,97; р-0,018 при смертності 42 95 для ЕЕ і 65 95 для ЕП. Багатовимірні аналізи показали сприятливі результати в ВБП і ЗВ для ЕЕ проти

ЕП після коригування за базовими факторами, включаючи цитомегалію і тривалість діагностування прогресуючого РМ3.

Безпека: В сукупності 129 пацієнтів (ЕЕЄ-63, ЕП-6б) були в популяції безпеки. Один ЕЕ пацієнт вийшов з дослідження до отримання лікування. У порівнянні з пацієнтами на ЕП пацієнти на ЕЕ мали більш високу частоту НП (95 95 проти 85 95), Виду (В) З НП (44 95 проти 23 9о), В4 НП (6 9о проти З 95), НП, до модифікації дози (35 905 проти 6 9б), і НП, що призводять до припинення дослідження (11 95 проти 2 95), незалежно від відношення досліджуваних ліків.

НС, що приводять до більшості модифікацій дози ЕЕ включали нейтропенію (14 95), тромбоцитопенію (14 95) і втому (695). НП, що призводять до припинення дослідження ЕЕ, включали нудоту і блювоту (п-2), нейтропенію (п-1), слабість у кінцівках, яка збільшується (п-1), гіпоксію і радіаційний пневмоніт (п-1), втому (п-1) і запалення слизової оболонки (п-1).

Один пацієнт на ЕП припинив участь через втому, анемію, тромбоцитопенію і лейкопенію.

Профіль НП на ентіностаті відповідав попередньому клінічному досвіду. Найбільш частими (х15 95 пацієнтів) НП в групі на ЕЕ були втома, нудота, нейтропенія, периферичний набряк, блювота, анемія, задишка, тромбоцитопенія, зниження ваги, діарея і біль. Нейтропенія найбільш часто була віднесена до ентиностату (13 з 19 випадків; 68 95). Частота серйозних НП (ЕЕ-16б 96, ЕП-12 95) була подібною. Чотири (6 95) пацієнти на ЕЄ випробовували НП ВА, включаючи втому, лейкопенію, нейтропенію та гіперкальцемію. Одне фатальне НП відбулося в кожній групі лікування; подію в групі на ЕЕ було кваліфіковано належною до П3.

Біомаркерний аналіз: в циклі 1 проби перед лікуванням і після нього були взяті у підгрупи з 49 пацієнтів (ЕЕ-27, ЕП-22), як показано на Фіг. 16. Базові характеристики збігалися з загальною популяцією дослідження (фіг. 17). Гіперацетилювання у пацієнтів на ЕЄ було пов'язано з продовженим середнім ВБП для всіх типів перевірених клітин (фіг. 18): 8,5 проти 2,7 60 місяців для низьких рівнів адетилювання (РС-0,32, 95 95 СІ 0,13, 0,79) (В-клітини); 6,6 проти 3,6 місяців для низьких рівнів адетилювання (РС-0,44, 95 95 СІ 0,18, 1,08) (Т-клітини), і 6,2 проти 3,6 місяців для низьких рівнів адетилювання (РС-0,50, 95 95 СІ 0,21, 1,20) (моноцити). Концентрації ентиностату в плазмі у тимчасові точки, використані для оцінки ацетилювання, були загалом на межі детектування або нижче («0,5 нг/мл), не даючи корегувати концентрацію ентиностату і стан ацетилювання. Відсоток зміни в ацетилюванні з базової лінії визначали за останньою взятою пробою. Ступінь трансформаційних змін в ацетилюванні потім ділили на дві частини: на "високу" (тобто, вище середнього або "гіперацетилювання") і "низьку" (тобто, нижче середнього) у підгрупах, використовуючих підхід, не оснований на моделі: пацієнти із змінами від базової лінії, які були більше або дорівнювали 50-му процентилю (середній) від загального розподілу, були віднесені до "високої" групи; пацієнти зі зміною менше ніж 50-й процентиль були віднесені до "низької" групи. Точка відсікання для аналізу (50-й процентиль) була визначена заздалегідь, але не була основана на даних з колишніх досліджень.

Виживання без прогресування, як з'ясувалося, було найбільшим у групі гіперацетилювання на ентиностаті (фіг. 19). Як показано на Фіг. 20 для аналізу В-клітин, пацієнти з високим рівнем ацетилювання на ЕЕ були пов'язані з ВБП 8,5 проти 1,9 у пацієнтів з високим рівнем ацетилювання на ЕП, 2,7 для пацієнтів з низьким рівнем ацетилювання на ЕЕ і 1,8 для пацієнтів з низьким рівнем ацетилювання на ЕП. Подібні результати були отримані при аналізі Т-клітин і моноцитів.

Аналіз несприятливих подій проти стану ацетилювання наведено на Фіг. 21 і 22.

На Фіг. 25 представлена часова шкала для дозування ентиностату і екземестану і графік взяття проб для аналізу ацетилювання. На Фіг. 26 дано аналіз з трансформаційних змін в рівнях ацетилювання проти ВБП. На Фіг. 27 показаний середній відсоток зміни в ацетилюванні білкового лізину з рівнів до лікування для моноцитів, В-клітин і Т-клітин. На Фіг. 28 наведені графіки Каплана-Мейєра по ВБП по лікувальних групах для моноцитів, В-клітин і Т-клітин.

Виявили, що ВБП був найбільшим у пацієнтів з високим рівнем ацетилювання на ЕЕ. На Фіг. 29 представлений графік Каплана-Мейера по ВБП по лікувальним групам для проб тканини В- клітин, і ВБП був найбільшим у пацієнтів з високим рівнем ацетилювання на ЕЕ. На Фіг. 30 дано аналіз ВБП проти відсотка зміни для груп на ЕЕ та ЕП. На Фіг. 31 представлено аналіз тенденцій ацетилювання за курс лікування по відношенню до кліничного результату. Пацієнти,

Зо які підтримують або збільшують рівні ацетилювання після першої дози, отримують підвищену клінічну вигоду. На Фіг. 32 показано, що підтримка рівнів ацдцетилювання в курсі лікування є основним фактором для клінічної вигоди, і це можна ідентифікувати після двох тижнів терапії.

На Фіг. 33 дано короткий виклад даних про те, що ацетилювання білкового лізину пов'язано і більш тривалим виживанням без захворювання.

На закінчення, додавання ентиностату до екземестану продовжило ВБП і ЗВ у постклімактеричних жінок ЕК-позитивним прогресуючим РМЗ, який прогресував після лікування

НСІА. Ключовими даними цього дослідження виявилась вигода в ЗВ, що спостерігалася у пацієнтів на ЕЕ проти ЕП (28,1 проти 19,8 місяців; РС 0,59 195 95 СІ 0,36, 0,97| р-0,018). Ці результати вперше демонструють, що додавання епігенетичної терапії (тобто, ентиностату) до антиестрогенної терапії є ефективним підходом до визначення шляхів стійкості при РМЗ, зокрема при гормон-позитивному захворюванні. Хоча ентиностат додавав токсичність до гормональної терапії, було відчуття, що він має прийнятний профіль безпеки для цієї популяції пацієнтів. Що більш важливо і виявлено вперше, зв'язок інгібування НОАС з індукованим ентиностатом ацетилюванням білкового лізину і поліпшеними клінічними результатами був продемонстрований в підгрупі пацієнтів.

Приклад 2

Передумови: Незважаючи на перспективні доклінічні дані і обширні клінічні випробування, інгібітори деацетилази гістонів (НОАСі) як клас не продемонстрували значної активності в твердих пухлинах як окремі агенти або в поєднанні. Навіть у показаннях (або умовах), коли

НОАСІі довели свою ефективність, наприклад, для лімфом шкіри або периферичних Т-клітин, все ж існує нездатність ідентифікувати пацієнтів, які з великою ймовірністю можуть виграти від цього, оскільки не було знайдено кореляції між результатом і ацдцетилюванням.

Фармакодинамічний (ПЗ) аналіз проб пацієнтів з ЕМСОКЕ-301 в недавно завершеному рандомізованому, з контрольним плацебо дослідженням Фази 2 екземістану з ентиностатом і без нього як інгібіторами деацетілази гістонів у постклімактеричних пацієнтів з раком молочної залози (п-130) демонструє зв'язок індукованого НОАСІі гіперацетилювання лізину з поліпшеним клінічним результатом.

Методи: ацетилювання білкового лізину вимірюють в циркулюючих В-клітинах (В), Т-клітинах (Т) ії моноцитах (М) багатопараметрової проточної цитометрії на пробах, узятих перед бо лікуванням, в дні 1, 8 ї 15 циклу 1 у пацієнтів, які отримували лікування екземестаном плюс ентиностат (ЕЕ) або екземестаном плюс плацебо (ЕП). Відсоток зміни обчислюють і співвідносять з результатами по виживанню без прогресування (ВБП). Гіперацетилювання незалежно від лікувальної групи визначено як збільшення відсотка зміни до рівня вище обчисленого середнього відсотка зміни для кожного типу клітин.

Результати: проби до і після лікування були взяті у підгрупи з 49 пацієнтів (ЕЕ-27; ЕП-22).

Огляд базових характеристик в цій підгрупі показує, що вони здаються співпадаючими з характеристиками всієї популяції. Гіперацетилювання у всіх типах клітин при ЕЕ проти ЕП пов'язано з продовженим середнім ВБП (В-клітини: 8,54 місяців проти 1,92; РС-0,24 (95 96 СІ 0,081, 0,690); Т-клітини: 6,57 проти 1,77; РС-0,24 (95 905 СІ 0,087, 0,640); Моноціти: 6,21 проти 1,87; РС-О0,50 (95595 СІ 0,211, 1,203). Попередні тенденції в загальному виживанні також сприятливі для групи гіперацетилювання на ЕЕ. Проби, взяті для вимірювання концентрації ентиностату у плазмі, показують, що рівні ентиностату в дні 8 і 15 як тимчасові точки, використовувані для аналізу ПЗ, загалом дорівнюють або нижче меж детектування («0,5 нг/мл) і не дозволяють виконати кореляцію між підвищенням ацетилюваня і концентрацією ентиностату.

Те, що несприятливі події характеризуються різницею 10 95 або більше між типами лікування в

ЕМСОВЕ-301 популяції безпеки (п-129) в підгрупі з 49 пацієнтів з біомаркерами, показує, що частота тромбоцитопенії може бути пов'язана з гіперацетилюванням в групі на ЕЕ, тоді як частота інших НП, включаючи втому, здається не пов'язаною з гіперацетилюванням.

Висновок: ці дані вперше встановлюють чіткий зв'язок між НОАСі-індукованим гіперацетилюванням білкового лізину і клінічним результатом. Декілька факторів можуть сприяти успіху в демонстрації цього зв'язку, включаючи схему рандомізованого дослідження з контролем, позитивний результат ЕМСОВЕ-301 і чутливий фармакодинамічний аналіз, який дозволяє виміряти загальні зміни в ацетилюванні білкового лізину. У поєднанні з загальними позитивними результатами ЕМСОВЕ-301 (середнє ВБП ЕЕ проти ЕП 4,28 проти 2,27 місяців; РС 0,73 (9595 СІ 0,49, 1,09) ї ЗВ при середньому подальшому контролі пацієнта в протягом 18 місяців ЕЕ проти ЕП 26,9 проти 20,3 місяців; РС 0,56 (95 95 СІ 0,31, 1,02)) ці дані дають доказ потенційного прориву в розповсюдженні епігенетичної терапії на тверді пухлини.

Claims

ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Коо)

1. Набір для лікування стійкого до інгібітора ароматази раку молочної залози, що включає комбінацію ентиностату та екземестану або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків та інструкції по введенню цієї лікарської форми.

2. Набір за п. 1, який відрізняється тим, що набір включає одну лікарську форму ентиностату на кожні сім лікарських форм екземестану або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.

3. Набір за п. 1, який відрізняється тим, що набір включає одну лікарську форму ентиностату на кожні 14 лікарських форм екземестану або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.

4. Набір за п. 1, який відрізняється тим, що набір включає 4 лікарські форми ентиностату і 28 лікарських форм екземестану або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.

5. Набір за п. 1, який відрізняється тим, що набір включає 4 лікарські форми ентиностату і 56 лікарських форм екземестану або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.

Гстеза: ентіностат внебує механішеи стійкості де горшональної терапн підвищує четп вість пухлини до інгентарів зроматази ЕС З ЕН, СХ о. ев ЩО

Фіг. 1 е Пестклімактемричні паціентій н ГПідтверджений рак молочної залози Є я Депусюється сяна попесредна хіміютерала при метастазах - Еецидив при попередньому нестероїдному ІА, який давапи як ад'ювантну терапію пібпя не менш ніж 12 місяців лікування або - Прогресування при поперевньому нестероїдному ІА при проговсуючему захворюванні піюля не менше ніж З місяців пікування е Стратисфікуються, щоб забезпечити що у щонанменше ЗКЬ пацієнтів було підтверджено вимірюване захворювання Гмовельсване подослпідженню ЕКЕСТІ

Фіг. 2 іс с вн Герговочнів розподі ско кое пи нижня ОО Я

ОО. ШОН С Мжнтонанмя бхмен ее і В КМШБОЧЕНЕ Ме І дненючац щ:В шо пт ето ПОЛК Вр й НН и. Всі винятки зрабтені де розкриття 3 5 дан НН 00 ШИЯ І я І; зу к хіпвкість п доці тв

Фіг. З 0 НВ шен ЕКО Т УК ШК КК У тевавася: ЗЕ 5 ТКх п ження ав нн В ЗО ХВО ОК ВИ еВ Я ДЖ ЕКЕКЕКСВКВН Я ООМИКК етвВ ЖОВ ВК Зх ! КЕ НН ПИППИНИНИ НИ "вводах ном пікету що що ; пахв однхя Ще Я КО шен п Вннн ввнен Дні ХЕ ОриНя Я що ГЕ зоряну ВЯЛЬ КХІ ОВ тру длагЕкаю о Вау ЗП Ціан М оз УМ Я ДАЮ УВО МЕМ РУ З КвтАкасть ле ГОдМмОНе ВИЗНачане ях Ст; Б Мр Нкве в я піл; чає пеуання повен м й для АВК інш плевемтм, МИНЧаКУМ Кк хво то Умалюв У КК одд кове нткуУ паренкі. жменачав не тлякі по іх

Фіг. 4

Шен нена ої зав ен шоу ев оч Її нання ее НО ННЯСсСс Ппеопеляція з кзизначеник пікжеанням Есе СИ плолоооооххх: ДАВНЯ: кг рааню ВТ 2 квіку в. ! ноя ВоНСТНЕ СТВ сере дне ВИТЬ Я ОВ місяця з Ноя сл "ий точ і із Пекаени спе етно ТОБ пк б ще Ж В Ва Йетке стрізича фческнічм кракеняке дреквая Ф : НІ й : е : Ще (о йічнВ Е 5 ЄСоіх х з й ЯК Я й ех Ех з Її. у К- Не-я щі код й Гах Спннкннке ж п МИ В ЖЕ Я С х БУ їх ЗЕ Ще 15 вес Глацене сим ЖЖ. МО мА МУ ОО ОБО ще ЕКЗ ЄСнпностато ся Б зі зяб же я о ще В ЕБікадкм з резмес

Фіг. 5 РН БЕК У гру для перо дана та шчинестаї 0 плазею ПИ ЦНХ дразунохнм 0 Дромезуя чив тшце судуахх Перийе ооо ми зомонвнвнннкя зЗназпеммя о зеащання Ба гі Ух пан хх ЕМО п. З. С про, 19 й - : одну чо . . пол хі і ГУ ТГепуплля за пдотовалом іп БО БК ша рок 11 Ян з І Ї у : ) Що - | ІЗ х СчевЖ де пожжЯА ай ХК Я ПО ОНА Я яння Н Хм попкоткне чнемегох пк ововктві ме дово покорі ох МК Фо досві пк Френе МОЄ ВЕ МК РКК МК од дв в ЧТ У о ЧНІ Му Фреочо во хдспдеті вк о ходів вн чі мк посовн Ківчет тю до еормеюня плечу МУ ЗХ Пінся МИНА ДИНИ -е ЩЕ О навали (Ку ЗЕ? ЕНУ СЯ НЕ У -- БЕ гатантуаа в ке МД їх З. ПЕК ОС ЗУ ше Брукутнуить цатомегпа іп уві ее ЗВ пек ДЕННЕ ЕМВ вин: вини Підтетьктли ТИКИ АЛЕ (Петя пед пл Ся яв, 5 : ї з Цугояв сть до гормонів, вніначене як СК, КК абс хе пев ЕК ЯЦІВ ЛІД ЧА пікніки калики; ин пиекнна попереднім об дпя ВЕК. Бл інв пміенця. вкпвамакчм стих хо з 5 За за 35 58 стонмувевВ В як ад овантня перепон, визначені якостіню дю.

Фіг. 6 .".

Зі а чн ння «Вікна лани гпелза: Гтацено е Єкзвместан Лікувальна група: ЕмптіностатРЕхзвмастан БЕК тех совно БЕ Я х. 13БННЄ І БЕОс хе Хо ЗВ, х «І З щи СЧИИ шк 5 ин. вия ОО ЕХ ЕМ в С Я шу «У Ху "В пе ЖЖ І Ех жд во КУ ВІ ке Неля ВокеУм век м акме ревкадея я й чУ запальна ОЕМ оцет педюдін е Вісн ев внНя ВУЄ Ке змеНиМНий квас ую зване програв уик лавин Гечасвік теку гістеповняи за каста леннкче зааінами ід беаової лінії в сумі самих ветиКих дізьнетрів перазок- Пруле аа певне вна ль заміни з визенкм захвовіюваннямі

Фіг. 7

" ". З Б є Грума дала повного зналізу пов ткінке 7 З Й Й Е З вБрОуБни ПЕВ пули о шовк Шан Е ЗТ ЕВНИСИгЛЕХ перен дя ї аа і с загального вижнаання а ж, як деле 000 АБО ЧА. ТА пкиих В пе В пиши Ге денно ГЕНІВ ЕВМЕНО ЗМЕН ДЕБЕНЕНКНУ З В І ДЕ моз : тв сегеєстсе. МІНТІНКЕМ ЖЖ: ПЕКЯЛЮСЕ ПКД ОКОМ К Ї про пухя ІЕЕ ЛККСВГКО п с й Н Ди Бланк мерт по є третини : гот БЕН дожиття ПЕЧЕ і пів : ; й З Б В 12 15 1 І ЩІ Р ЗВ еяці ІЕЕ ТА оте З В ВО В КОМ З В ВЕ В В ВИ ЕВ Емтіместат пе яжю о лямо яях ом оп дах пт о сопе Бипалжм з вНеККоМ

Фіг. 6 дромазнн т антіностат має прийнятний профіль безпеки о: бе ЕН ходе о питав : З Здову» СБУ : х ВО ЗЕ ї З устрихється біт між у ГУ пацієнт я кожній паж перетезціч сю же неспритпив ножі вот пПемаанкня, неззлижни ців; пЕхеначеНногОо ПІШУБАНМ. зосхледається з парних перащежних термі Мама,

Фіг. З "-« щобре проведене дослідження « Популація пацієнтів дзеркальне відевражає ЕБЕСТ "« Первинна кінцева точка досягнута « стійкість дотормонівсприатливі « Початкові дані з виживання підбадеьорливі « Звичайно дабре перенесено

Фіг. 10 ніки НЕ ТЕЗукують пічерзіетниювання нене на пстонах гряд ненх Бк як маханм ТД як НАТ ям я как В» нк Бу НВАЄ є пихи їч Щ - ї- себя Ме нодеро аб» Де тепер ньсого часу недостатньо керованих динахи яю ДЕМОН е ТУЮ корот первузаететвання як біюмарквунв КЕННКЕНИХ фектувькВяЕ Мн внсунет гіпотезу. ще інший відсоток збілещення ВН ВО. ВККС ЕНН кое кН КоЕМнКОвоеке КНЕУ: чарку лікуван НЕ тареви НЕК ууде псвяаннії зі знкженим ранкові прогресування ЗВКЕСЮвІВаННЯ ДЕ ТЕН ВХ, ЯКІ НЕ вить Тако ЗБЕ ННЯ

Фіг. 11 вон ВУЄ чутривість лухлини да інгібнторів вроматазяи КЗ і, ХІЖК МОХ ЗО З бони В. ЩО . ЕН . ЕІ УЖ З Ух . ща КК КК ЕК ЖЕ Е З З ОКХ КОХ : Е ОКХ : "ема атоцент р, у декіль празник. веде овае, леді опе, З полуєво вк кантеоль «Пере ееня з паці нтя кероване для пебезпечення схежост З вано ятати ная, Я засхеате чт те, НИЗ Віа невменкие ВИЗ паціента вх Мкате. підпевпіжане вимрне кважкоювюая Емаджрлюсвана по делтуоюеняю БЕК зкінневі пачки веиНУчають Б, СРО ГК, ОК «Пдаентв ліспя пікування ка втодоютали інтервалами тиж зЕЧЕКУНь плн тар им ям СКЗ Гімачення Р мене 2.1Й єтатмютвчниа внекулорті «Певна М. підгоуне хонкдетно ів тересу сотка дат обкювів зехвореаання «Пацентв обирали зснрене У по дялень МИ рому

Фіг. 12

МК и ол оо и я м о ли о ки ОК и о ко Кл Ким тк нцеза ек гелеонно знжеавання з нроресування. пеовжлящія за пре онения і зпдреж. сеооюююсх Пл цейки середня ВБЕТУ Я місці то Ентіностхжї: свредне ВП 4.74 ванеяй і гесеесвесссссх : Е : г ще г шк ке : З Ризик оверті Я.Я а СК ЛВ, 5 : : в : В Рея за етрватмвіковані має кріае кі щожісття З ічнін; х і В іс І ї Я - В кишше з Теж Б Н їз ги | ; ШИ: дя І х скку ЖЕ 3 Хол Ж у КІ ї сдо аж і Ше ання « То ик Жнниду І (я й у; З ТЕМУХУМУМУ МУ. і ХО їх й Я В В а та 14 1 зд Місяці Плацейо ЗМО БУК ал М її КЗ п п І жШнтвнестат ЗаЯ В Вще ЗмКе ш Щщ ци я тя

Фіг. 13 й ". нік по гормома паніні можуть виграти наб лан с шк ло са в павкн и кути вера ення КОБ У грві АК КЕ ЕХО духам Вромафне Й о ПЕН ХП. МеВ Бапеюютьх: 0 Печахох Шелне Серадне ще зрже люжених хибних бужщЕ зкфнилннтнянннкняня оккжкюкккюююкюкюю хх з геаценти спис 180 дО ЗВ пово аю, ДО Се Ка Тусопв ха постелі та Ка зу ло С її 44 сте ШК погожі МЕМ ВИТ ОВК оч мМ се теме іх М з се ей ек сов Тов де ди. се мете п біол со беовегоіовтеове в : | з З Я Му до махи! ре ЗАях лу па оф 1 ми ни З З гі ІЗ Е Кфкмттеві до пани: пе 155 ДУ шо ЕБ 1 тя ї КЕЕ ХХ нерштивнух спе ня ОВ р нка КН СИ с гот. А - пон око дюрок що лін БК пох ке 1 не мя ви У БАН пЕ ехо жи ВЕУ НААНУ БАКУ З ЛВ паз ал, 1 КМ і Я с й АЖ доля У тки ЦІЯ мих пла ИХІ ВНУ ОВУ пЕашО дяп, 1 й : МН їі Тебугпявість пе пок ні, визначання як СО БК ака З льше МЕ в під зас нежива книжки пкмеакий попореднм ій дпа АБУ Бебі ніх перремія, включаючи ТМ МО Ва 35 чд жо БЕ куТрММКЕИІ І Як ад 'ювантну тера ВИУНачемі ди СТИЖ До А. и

Фіг. 14

Оновленідансповижинанню о не ШИН | зенккок ЕНТІНОСТаТ: сСереДдне ОБ ЗУ місяців! ше ей | в І! д ацебсок: г вредв є се жк зміс яці Е ст и ЧАННЯ --ШИ2И 62 6(« еТ и Я Я лляянннининис2я Я ЯяАа--Ь- - Ж шт. Зо й

- ж. Ж. Я я пк вину ит ст пт г ше Я м Ризик смерЕ пою Ка, и - ще по аю БЕОБТЬТО страв Бокова Сочнії г -- Що РО весруре ке новив краевива ДюМаТтЯ Ей г їх ХЕ - кеВ ! нини ни и п п п в БІДЕ ве ене Чек ВА Середні періча кодетвоно Ем'бвостае аж ж: ок ше же ВЕ ж а ЖК що ее ВО: пев Кінпаном з ВНОВЕМЯ АЖ КЕМЕ Кия

Фіг. 15 Ацетилювання біпкового лізину с. он ННЯ ! Батавагівранек рей, претсзнивй цит етричним аналі хі умаквання ! білкового лізини КО Ши нн ни Б дну ие й дну . Кене о. пен о. Ен о. о о о. І ГЕ

Фіг. 16 снкнені ер аєкерокн пре ВНС презеенНиВ вен Разугетат піжечня з біюксаркерами дере льне відро бркає генна засів понеляції пацжнізе Вумгаах зо Жуан: Капламаєлекнестя ха месяца до ВЕ за хіббер'яниьи данив казками ДЕН ТИПИ ПИТИ ТИ ИН Е В Рон. Вдвмихня Мохиеннаюв Що З І стен МНН ЖЕНЕ ВОК Ек І х нини ин ЕНН | Н па Е ї ТЗ : м не : ЗК х Н І Е мч ї Неелдюх с, З-БОВ) С й ТО Некрнанх сперті Хе хз, ї і Ви Н за | Шк Ї і ту Н з ши УП ї в хх Ж ; НЕ І З ов м м а мов ом ж зазваці канта міста вм ванна Течум цензуючевання вказані вертккавьнок зертхка Ризик смерті та СМ І вс Б тро во ТБ де ризнуєії вкахуе перевагу найеру пізмаркаріх Заграва вк хх бу загоиснено Б Я З БЕХ ма ся ш

Фіг. 17 Поісро поеаювння с конс ТЕдвищеннй ацетилювання пов'язане з печіхішенньх БІ незгутежное від вікування СОЗох віндієнни сіл к Меонецити Сова Т-клігтжни у, вунеак МН. . і д сте я злі Крекві Каплана-Менера за місецями до ее Криві Каплами-Мейерх за місяцяни Криві Каплан Мер за Місяця за зиетилюваннягм у Веквітинах, хх де ВГ зх ацетильеванням до ВБП ха зцетилюванням У Парівнання для Ентикостату У манацитах, Хе Т-илітинах, зе па Пожцебо Порівняння для Ентіностатута 0/ Порівняння для Ентиностату о лаПлацебо пан а НААН оз: зн нн нн Но ВИН о і Анни асан ТУ зн о ЯН ж ЕХ -Б клітини, ба ЗМиЖж ок ВЕНЕЦІЯ, о ЯММЖ. а Токліяня 5 ЗНМ. жо --Вжвітнни Зо Мідвещо ж 000 ее мономети, Зб підвнще Ж. те клітини, Зо ПЕДВИЩ. Ше свя Б ще. ї Як ж пиши НН ме ре и чи ВЕ М в 7 ! шо Ох ів Ех НЕ ши : в Му Б Шен : о А, ' Ж зе у ЕВ чия СЕ С ! ша ї Моск п їі. ми Хей пити. о оХжщжкнк І уж, : ПИ дерну ох 0 ОЦ 5 оф рою Мр ше у у б : : юодо дари нн м нн и и І и ЗК Еш и ло и З В НЕ ПІ ЗЕ І и ж ни ІН І І М ЗісяціЕ еекнерель після вижнажння Місяці кантрадікк віє звання Тек цікентккмя пісза виживання Тачки цензурування вказані Течки цензуруйанняа вкахамі Тачки цензурування вказані вартекальнак чертек вгртикавьнаонь арте вертикальною черева Нана (ов, 037) нА-бао0 328, 0 Нео. яБо (вав. я) ВЕБ: - чик ск Б Програтасто ветерани й й снення Зв Зіни х оередне значення " яавікт.хах була запущена ід ЕМІНЕ мовреднЕ зМачення З лаов2Оз БП на 2935420 п ден

Фіг. 18

Підпривує занромпонованьки механізм дн ентіностатае допо інгібування НОДО

Я. Яхкоківн мк Са ВУкокевати. СОЗа Т-нлітини Криві Капланачяєнера за місяцями до Криві Каплана-ченеря ха місяцями до Криві Капланя-лкейера за хвістцявь ді ВББН залікуванням та змінене х ВБІтза лікуванням та зміною у ВО за лікуванням та змінена у ВЕ -клітннах, Зо Мовне цитах, "Т-квіжинах, З» ІБЕл станом ма 29.01.2011) ТВП стансм на ж 31 ІВББГ станов на 9 ЕІ Програма: уУтах ої вас кт: ума запущена й 81 КЕ Кон ЗНОВ ин ун нн КАК тт тет т тет тет титан ЕК У Ш --ПлцебааннЯХ І : ! ЕОР і 0 Пдацебе підвищу в : ЕЗК НК. 100 --Ентіностат ниж жор ве на М м А І ше Шев -Ентінеєтатпідвоо Ше 007 їшер її ї : Ед ЕН дня іш 3 х ів Б і : Й ші ШЕ або ої ї іш г печі і Г-Е рон ї : ("Я Кене ї і НЯ | В : Ї : инших кни кмин и ин ними нини винен и ме ак о ки и п а А В п КК А НН НК НК ПИ М ВА НН КЕ В С А НЕ З НЕ НЕ НК КН НН : МНЕ У з и Е За Е ЗИ И СВУ ЕЕ ен ДЕ ее ДЕ А ВЕ В З ЗЕ ДО Е: же ше Ше а С ЕЕ З КЕ зле ацЕ Кантровю після вроживання Місяці контвнлю після виживання Місяці контролкх після вижнекння Тачки цензирування вкхачні Тачки цензмрування вказані Точки цензирування вказані вертикально» черв» дертикальном: чержою вертикальною чертона пекинох ДИСМУМРЕ А З ЗМІН я еВеИНЕ ЗНЯЧЕННЯ 0.5.0 АВЄНЯ ЕМ ОявННИи ссепЕдНЕ ЗНОчЧеННЯ ШМК аміни середни значення 00000 АВОМеАКМТ зміни середнє значення о Я

Фіг. 19 ві нако не у нераценяссвани паецієчне ня Оси нЯ с Криві Канвляна г Бейвре па місяцях до ВБЛ за ліхуюан нявя г ЗАЯНаАНИ у яЦетліялкванінЕ Бектітан ІВПлЕ ставав на зе о 1 НЕ 1. зеннн ДЕМЕНЧІ З ям херознач, Її йо й | зкккннкю БЕЖ ТЮЮЮ ДНЯ Фр НОЇ млини ем ет ДАТВех МУ ВО) ше ЩЕ ; ! ВЕРЯЕЧЕ КО то ЕС ЕЕ Е ! 5 СУЩЕ К. Ей ! зооос ВЕСЛУНЕЧИ ЖЕ ЗМіНЕ хірдознах, 1 БОНН МОВНЕ К вки Фосненнянню, Я Тесс сш п Й ЕН оті ЕН і ВІКНА Ю Яма кронах Ух і, у ее несла ВАВ : ще Е ШИ їй й пи Н Е БЕБПІВ. ОК «а 3 У ее : я нн КИ Енннис нини : я ун, х х 5 з дя ще вн нс в нн нн ни ни пис з і І Ин и я п и п з п з п п с й МЕ и З З І п ЗИ З ЗМ у З СМ З го з «НИ СЯ Місяці комтроля після вижееВнях точи ЕРИ ИДННО ММЗ ВОК ТИХА ТОМОМІ ЧТ значення дих крихких докиТти з шеНютю чани Бядх ЗМОВ Удагреака ж скелі купах ин вве клі аа аклупема ОО Я

Фіг. 20 ів т" й Е оПеефеннякйяе зр ап збо яоле сзоб) золю, Гута зтрон о оНееен зу т в. | Бо ї т»

Фіг. 21 шин но пуанх я з З Я Б ння Тв прожмбопвоеюенію в В М а 1

Фіг. 22

КЕЗОМЕ 0 ..|. .| Ф .) .. Ж Ж.....ЙПМсСя« з Навшльший ефект від лікування видне в груві х пперецетилюванням на кромазимі я антінастан - ВВЕДЕ ВНУ б нов зе Мом ВеТЕН ЕМО подалеММ кентрольісютвзннд пецеентиві тенаенци в'ЗВ зеМешхттьчом з ВУ Бананм я ВГ " вналізбдзових характеристик не ниявив доказів того, щетнаниця між групами на Дромазин з ентностат з пдвкщеннямі зниженням мали місце чере незйвлансюванміть баси х ліній мок паціента я Давні підтримують механізм дії пнисіторія НАС - пдеищене ацетилювання сілкюковиго пізину за допомогою інЗсУвання НОАЄ з Попередній фирюакодінаммний внелів пеціюнтня З раком моалючної залозі можна використовувати для лову пацієнт, як вигОонкать МАМ лЛЬьН перен нн еко я пос пн но з шк С ! зесеввмнк: МБ: МервдНе ВЕГЯ. люк - і Ї сшкне ЕР; Середнє ВЕГІЛЯ місяці о З ! Гази емерюв у Кк й, ОК і я ее г МЕ Теов вс: стратив аньк крик ї : ДОжитКВ 1 ЕічНИХ ! й і: МЕ б. най - аз Де ен ЧІ В КАХ я Те їй КК, З дя .. ХЕ Вк інінінінінініні кінні піків нінінінінінініи кінні інн нік пінні, ліній нінінінія, пінні ні ні нінінініні нік нінінініні юні нік нінінін нія кінні інн нік нінінінін жін рондо нтодни Мееяці Працебе ЗА З еВ ЯН т ож БЕ а ЕнНУностат В В Бе ЖЕ КК щ Я ЕЕ: ТЕХ раханк в зекнн вн нн о в в пп п п в в В п В В ОО ЗО посмаююди мч ий зас о Інгбтари НОАЄ індУукУЮТЬ Ппрерацетипювання лізинів на потонах та свяді нших білків якіх механізм дії ж Ми висунули гігпштезу, п індуковане ниблторами не ацетилюзання буде пов'язано з зниженим сизиком поОоговОсУВиННЯ ЗВХВОЮюЮВаННЯ нки я ОО 21101111 115155, М сани в ОО ЗО ХЕ ЗФеБОКОоОхих: кокон охокохеех пек хек З САМКА хх ЗАМ

Фіг. 25 НН о ЄН ре , т ще інвести В що . ппрупуттттєття 0 ши оіхноюов ПООМОО нн ЗОМ хг. Я ОІйВВЦЕВАЯ 0 ВИПИЛИ ПИ ВАЛИ ПИШИ її ІЗ ПтИМ ЖК Опору с БалНОМанаметевня бе 05, С нн щ- / НН нишшннананнннини, папа яке зве Кит ШИ її п чне НН серевнвоко замін Фет---5 5 -- 5 Ос Є | ! пол НН й Я Х 7 | ! о Викосення оефну посвотх пеунання то 0 Б ОТбб'єдаетенняя сом аценнюнання бо ереанея ОВ в, о С орільжсьсомек 00000000 ШЕ с ОІД ре хвітина ще п ро: і те з тися Й птех й щи

Фіг. 26

Мі: Сей в нн у НІНУ ЕВ Іс ШИ ие 5 ШИ т НН НН, х і ? ; х фронннннння | Я х Ро рентної ; ш З - г БОБШУИИХВ що ЩО ПАН в | м : то ' ве пеокоя ! в: плвЕа ; педлкгя що Се: Си " іонні ння Пн зни з поп ик сивини Хотин адянтртннннняя ХР ЕЕ ЕР ЕЄ ЕР ЕЕ (п222 клеї їп-еб2 (пе ер ги Значення Р для порівмявкня меж типам лікування з тесту Білкакеовка,

Фіг. 27 БЕбНй ЕЕ У не в НЕ НЄ Підтомняче заграгпонованнія меканкзм ії ентіностата допамогоюк інпбування НОВ сі а В-клітини , іа» меневцинти ПИ яки Гюжини , Криве Каплан енер за місяцяєтни 0 Криві Каплана-менера зх лісяцями Криві каплана-менера за вісяцяви до ВБП за ліхуваннях та зміневх у де ВБП за вікуванням та зміню у донеБпзалкуваннямта з нноюи В-квітннах (8БП станов на 2920) моноцитах (ВБА станом ма 292011). т клітннех (8БП станов на 29.0152011, вх НК Е ЕЛ ! ше ! ЖЖ У НЕ Бе : 5 ї ї раї Ж о Ко ИН ХО Мчч : м ши тк ги ше амп з за Ши. Ту ШЕ ШЕ ШЕ : л МН ї х х ТЕ . т ї ї ї Пкккюпик кю Бе : хх ення Ем Б ням : РЕ Ин: : ше Макс Я Можня і вче Мода : о метро Х ! : : Б т її її нн ії : роя В ЯЗ хх за ШИ ШИ пи ут етлдиттид жу мк кн, та ж її у ШОЮ ЕЕ Ку Крик, ак вмон пе ЧИ М В НН шк нЕ ни ЕМ ЕК Й НЕ ЗУБІ ВЯ НІВ РІЗ ВІ ММЗа Ці камера Рея вин еньня іс котельня тістя виживання сяє вною після віїже ання Соч ценхарування вКказак:варткехпькаок чартон Мраераєа став кумів Ми казлотхвх запушіаня ПУ ОО ! ЕЕ 76 панни »" середнього ЕР 5 зінн з «еровнього

Фіг. 28

ВЕК за тинам кування і змнею 35 ацетпиевваннкя з-чння скккккю КЕ ХУ нм » сервне леї : зві КТК хюсоох БЕЗ ВЕМи М окродме іт : І ШИ поні НН. 287 (Ов, 0. БОЇ ке: Ше РЕЯ 8.56 ук З ЗР те оплі ві ження КЕ З ам нМ 2 середне (пед ! ї ; г Е тем КЕ ВИ Не Ер пи ДА і а х ге Нео Зкя (КВ, 1. 5 і г З Е РЕФ В мк В.В мов і хх У щі Жосяня Хоосссекетттссссся і ШЕ у Я | пен КЕЗЕ ЗМІНИ г серадне (жі8і зпоЗа пвх Ще бот Ух ЕВ вм З вовна Зно ! ще я | НизО ЗО (0 кат, О.В ! 55, Ш втулок : ВЕБ ка У йо ! ЕЕ: ; Я ї ! ва їзУ ді пекєєєєєєсє ту реретєкєвекю, з Е Кр і о 17 од не І І ЗИ ИН З Сп п М п п п сп з п ВИ М Я) й Е їх Бу ХЕ 5 й Ж З КУ з 13 її її 15 ЕЗУ У І 3 Місяці ЗУЕХМнн рез ан ля т хюМНН і ЗЕМ НІНИНА ' вч ач

Фіг. 29 с пл вч а подо пов я Но реа нс с ЕМ сан і Енн с оБееме ан і оцево ко ; пиехенн і Ж "нікванчя Же я БК лНЕИнтТаю: ОКО; 1 Ж хна х у Ж що З ї ща щу з | шт І. а і ра х кош я. БМ сл ще ще Тк г -- - май ; і т - зажа ве й Я. доз су я за й КАХ х ще 5-2 ча ши . з х а -З й беннх її «КК ще й С ко БІ. Бе» ь СВК сявк ко ВЕ СФЕ СО ЖЕО ЖЖ ЩЕ ж и и А М В М В ВИ (Дні Вивід кш- 037 пи ОЯ ОЗ арк ювчаннчц кенх вл АКНЕ НК ЕЕ ВЕ Кен ее ВелчИ

Фіг. 30 і Тевдения ж ацепанкванмя ж верх пацієнтів з ВБО Більше В місту НЕ КС Й нн в нн НН ВО Бодров нон ше 0 А ТНЩНЕНТОЬ ЯКЕ НУО ТЬ ще па и й Ши п ІНН с с нш й НН нн НИ МДикл й лоба Тевдеаціє в ауеленкяваньх у вдів рен чехземтв З ВЕ ківміха З змісті КО Кук : Же о пон Зк Се - ше В ше ШИ З іс івннния хх нини нин ве ши 7 Еш: совок дововововвко ВЮВКВ. Ин нн и Я -ЩЕ нин ки ИН

Фіг. 31 Й сс Середній Зо змін у тенденціях ацетилювання І Е г й я Е о з ун Яй й Ж с ; Бо ня т пф одне ЗШ вІНують ВН ШИ са Ко тотожне ВЕБ» б місяців НеТИПпюваннЯ ПСлЯ ТЕ к ще я РЕ «З місяців доз НН Ж : й Шаран в я шини чн в -42 т ПА с Ах АНА А В Ши ' ЗО ДК. ож Можнапотенцнне с чан А А А А А А А А А А НН пе шо вдлню В дКя пе НН г

Фіг. 32

Перше позитивне, з контропем, доспідження епгенетичною терапії в лікуванні раку молочної залози « Адетилювання білоового лізину пов'язане з більш тонаалим виживанням без захворннання « Пперацетипювання не повязане з підвищеною тОокеичністю «є Результати можуть бути пов'язані З диференційованою дармакоапогпею ентіностата «- Дені припускають; ще клінічна вигода може бути визначене після першо або другої дози ентінестата я Підтвердження правильності результатів заплановано на доспідження фаз

Фіг. 33