JP6472096B2 - 癌を処置するための新規方法 - Google Patents

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Description

本発明は、癌幹細胞経路キナーゼ（ＣＳＣＰＫ）および関連するキナーゼの阻害剤としてのチアゾール置換インドリン−２−オン、およびこれらの化合物を使用して、それを必要とする対象を処置する方法を提供する。
米国だけでも癌による死亡者数は毎年数十万人に達する。手術、放射線療法、および化学療法による特定の形態の癌の処置の進展にも関わらず、多くのタイプの癌は本質的に不治である。有効な処置が特定の癌に利用可能であるときでさえ、このような処置の副作用は重篤であり、生活の質の重大な低下をもたらし得る。
大部分の従来の化学療法薬剤は、特に進行した固形腫瘍の患者に対しては、毒性があり、効能が限定されている。化学療法剤は、癌性の細胞だけでなく非癌性の細胞にも損傷を与える。このような化合物の治療指数（治療が癌細胞と正常細胞とを区別する能力の尺度）は極めて低くなり得る。多くの場合、癌細胞を死滅させるのに有効な化学療法剤の用量は、正常細胞、特に高頻度の細胞分裂を起こす正常細胞（上皮細胞など）も同様に死滅させる。正常細胞が治療によって影響を受けると、脱毛、造血の抑制、および悪心などの副作用が起こり得る。患者の全身の健康状態によっては、このような副作用は、化学療法の投与を不可能にし、または少なくとも患者を極度に不快にし、不安にさせて、癌患者の余寿命の質を大幅に低下させ得る。化学療法に応答して腫瘍が退縮する癌患者の場合でも、このような腫瘍応答に、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長または全生存期間（ＯＳ）の延長が伴わないことが多い。実際のところ、化学療法への最初の応答の後に、癌は急速に進行し、より多くの転移を形成することが多い。このような再発性の癌は、化学療法剤に対して高度に抵抗性または不応性となる。化学療法後のこのような急速な再発性および不応性は、癌幹細胞によってもたらされると考えられる。
最近の研究により、自己再生能力を有し、悪性の増殖、再発および転移の根本的原因であると考えられている癌幹細胞（ＣＳＣ、腫瘍開始細胞または癌幹様細胞とも呼ばれる）の存在が明らかとなっている。重要なことは、ＣＳＣが、従来の治療に対して本質的に抵抗性であることである。したがって、癌幹細胞に対して活性を有する標的薬は、癌患者にとって非常に有望である（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００８ Ｊｕｎ １０；２６（１７））。したがって、従来の化学療法は、大部分の癌細胞を死滅させることができる一方で、癌幹細胞を後に残したままである。癌幹細胞は、化学療法によって通常の非癌幹細胞が減少した後により急速に増殖することができ、これは化学療法後の急速な再発の機序であると考えられている。
ＳＴＡＴ３は、サイトカインおよび／または増殖因子に応答して活性化され、増殖、生存、および他の生物学的プロセスを促進する癌遺伝子である。ＳＴＡＴ３は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ、ヤヌスキナーゼ、またはＳｒｃファミリーキナーゼによって媒介される重要なチロシン残基のリン酸化によって活性化される。チロシンがリン酸化されると、ＳＴＡＴ３はホモ二量体を形成し、核に移動し、標的遺伝子プロモーター中の特異的ＤＮＡ応答エレメントに結合し、遺伝子発現を誘導する。ＳＴＡＴ３は、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ａｋｔ、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ＶＥＧＦ、およびサバイビンなどを含む、腫瘍形成、浸潤、および転移に関与する遺伝子を活性化する。ＳＴＡＴ３は、全ての主要な癌腫およびいくつかの血液腫瘍を含む多種多様のヒト癌において異常に活性である。持続的に活性なＳＴＡＴ３は、乳癌および肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝細胞癌、および多発性骨髄腫などの半分超；ならびに頭部／頸部癌の９５％超に存在する。ＳＴＡＴ３は、癌細胞の薬剤抵抗性に関する主要な機序の１つであると考えられている。しかし、ＳＴＡＴ３は、薬学的阻害剤を発見するのが困難な標的であることが判っている。これまでのところ、当業界での数十年に及ぶ努力の後でも臨床的に意義のある効力を有するＳＴＡＴ３の直接的阻害剤は特定されていない。
したがって、癌細胞を選択的に標的とし、癌幹細胞を標的とし、およびＳＴＡＴ３を阻害するための化合物および医薬組成物を見つけ出すこと、ならびに臨床適用のためのこれらの化合物、医薬組成物を調製する方法およびそれを必要とする人に投与する方法が求められている。
本明細書において引用した参考文献は、請求項に係る発明に対する先行技術であると認めたわけではない。
本発明は、次の化合物：
Figure 0006472096
 を使用する組成物および方法を提供し、この化合物は本明細書においては、「本発明の化合物」と呼ぶ。
この化合物は、ＷＯ２００９／０３３０３３号として公開された共有ＰＣＴ出願に記載された。この出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。この化合物は、癌幹細胞経路キナーゼ（ＣＳＣＰＫ）の選択的阻害剤である。
癌幹細胞（ＣＳＣ）は、悪性の増殖、再発、転移および従来の治療に対する抵抗性の根本的原因であると考えられている。種々のマーカーを使って、ＣＳＣの特定が行われており、幹細胞特性および薬剤耐性の両方に対し高い相関を示すマーカーはＮＡＮＯＧである。開示化合物は、広範な腫瘍細胞パネルにおいてＮＡＮＯＧを含む幹細胞性遺伝子活性を低減させる能力が証明されている癌幹細胞性キナーゼ阻害剤であり、前臨床において強力な抗腫瘍および抗転移活性を示した。さらに、第Ｉ相臨床試験では、患者において抗癌活性の極めて有望な兆候を示している。
新生物に苦しむヒト、哺乳動物、または動物の対象を処置する、進行を遅らせる、再発を予防する、症状を軽減する、またはそうでなければ改善する、本発明による方法は、抗新生物活性が起こるように、化合物、生成物および／または医薬組成物の治療的有効量を投与することを含み得る。例えば、抗新生物活性は抗癌活性であり得る。例えば、抗新生物活性は、新生物の体積増加を遅らせる、新生物の体積増加を停止させる、または新生物の体積を減らすことを含み得る。新生物は、固形腫瘍、悪性腫瘍、転移性細胞、癌幹細胞を含み得る。新生物は、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、または血液悪性腫瘍を含み得る。新生物は化学療法、放射線療法、および／またはホルモン療法による処置に対して不応性であり得る。化合物、生成物および／または医薬組成物は、新生物の再発を防止するために投与することができる。化合物、生成物および／または医薬組成物は、外科的切除のアジュバント療法として投与することができる。化合物、生成物および／または医薬組成物は、例えば、経口でおよび／または静脈内に投与することができる。
疾患または障害に罹患している患者への化合物、生成物および／または医薬組成物の投与は、種々の検査結果または臨床成績のいずれかが達成される場合には、成功したと見なされる。例えば、疾患または障害に関連する１つまたは複数の症状が改善される、低減される、抑制される、またはさらなる状態、すなわちより悪い状態へと進行しない場合には、投与は成功したと見なされる。障害、例えば、自己免疫障害が寛解期に入るかまたはさらなる状態、すなわちより悪い状態へと進行しない場合には、投与は成功したと見なされる。
いくつかの実施形態では、本明細書で記載の化合物、生成物および／または医薬組成物は、例えば、化学療法剤およびその他の抗新生物薬、抗炎症化合物および／または免疫抑制化合物を含む、任意の種々の既知の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で記載の化合物、生成物および／または医薬組成物は、非限定的例であるが、外科的処置および方法、放射線療法、化学療法および／またはホルモンまたはその他の内分泌関連治療を含む任意の種々の既知の治療と併用すると有用である。
これらの「併用治療」は、順次にまたは同時に投与することができる。本明細書で記載の化合物、生成物および／または医薬組成物ならびに第２の治療は、同じ医薬組成物に含めて、対象、好ましくはヒト対象に投与することができる。あるいは、本明細書で記載の化合物、生成物および／または医薬組成物ならびに第２の治療は、個別の医薬組成物として、対象に同時に、別々にまたは順次に投与することができる。本明細書で記載の化合物、生成物および／または医薬組成物ならびに第２の治療は、同じまたは異なる投与経路により対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の併用治療は、本明細書で記載の化合物、生成物および／または医薬組成物の有効量、ならびに本明細書で記載の化合物、生成物および／または医薬組成物とは異なる作用機序を有する少なくとも１つの他の治療（例えば、予防薬または治療薬）の有効量を含む。いくつかの実施形態では、本発明の併用治療は、相加効果または相乗効果を与えるように共に機能することにより、本明細書で記載の化合物、生成物および／または医薬組成物ならびに第２の治療の予防または治療効果を改善する。特定の実施形態では、本発明の併用治療は、第２の治療（例えば、予防または治療薬）に関連する副作用を低減させる。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、化合物、生成物および／または医薬組成物を以下のように投与することにより処置することができる。化合物の血中モル濃度は、有効な期間と少なくとも同じ長さであって、有害な期間より短い第１の連続期間において、少なくとも有効濃度で、有害な濃度未満であり得る。血中モル濃度は、第１の連続期間の後は有効濃度未満であってもよい。例えば、有効濃度は、約０．１μＭ、約０．２μＭ、約０．５μＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約１０μＭ、または当業者により有効であると決定された別の濃度であり得る。例えば、有害な濃度は、約１μＭ、約３μＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約３０μＭ、約１００μＭ、または当業者により有害であると決定された別の濃度であり得る。例えば、有効な期間は、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、または当業者により有効であると決定された別の時間であり得る。例えば、有害な期間は、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約１４４時間、または当業者により有害であると決定された別の期間であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物、生成物および／または医薬組成物の治療的有効量は、腫瘍の細胞のＩＣ５０より高く、かつ正常細胞のＩＣ５０未満の血中濃度を生成するように選択される。いくつかの実施形態では、治療的有効量は、腫瘍細胞を死滅させるのに十分高く、かつ正常細胞のＩＣ５０未満の血中濃度を生成するように選択される。
いくつかの実施形態では、化合物、生成物および／または医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（硬もしくは軟）、カプレット、散剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、ゲル剤、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、水中油型乳剤、油中水型乳剤、および／または水薬などの剤形で経口投与される。
本発明はまた、癌幹細胞性と関連する１種または複数種のバイオマーカーの発現レベルを検出することにより、本開示の化合物の治療投与に適する患者集団を特定するまたはそうでなければ細分する、例えば、階層化するキットおよび／または方法を提供する。バイオマーカーは、同じマーカーのベースライン、対照または正常な発現レベル、例えば、癌幹細胞を有することが既知の癌および／または異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが既知の癌に罹患していない患者のレベルと比較して、癌幹細胞を有することが既知の癌および／または異常なＳｔａｔ３経路活性を有することが既知の癌に罹患している患者または患者の試料でその発現が上昇している場合、癌幹細胞性に関連していると見なされる。
いくつかの実施形態では、癌幹細胞性に関連するバイオマーカーはＮＡＮＯＧである。いくつかの実施形態では、癌幹細胞性に関連するバイオマーカーはＳＴＫ３３である。いくつかの実施形態では、癌幹細胞性に関連するバイオマーカーの組み合わせが使用され、この場合、組み合わせはＮＡＮＯＧとＳＴＫ３３である。
本開示の方法および／またはキットでは、１種または複数種の癌幹細胞性マーカーの発現のレベルが患者または患者の試料で検出され、患者または試料における１種または複数種の癌幹細胞性マーカーのレベルが対照の発現レベルと比較して上昇している場合は、患者は本開示の化合物の治療的有効量を投与される。
これらの方法のいくつかの実施形態では、方法はインビボでの方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、方法はインサイチューでの方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、方法はエクスビボでの方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、方法はインビトロでの方法である。
本開示はまた、構造：
Figure 0006472096
 を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することによる、ヒト対象の癌を処置する方法を提供し、化合物は約３００ｍｇの総１日量で対象に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は１日１回対象に投与される。
いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、胃癌、ＧＥＪ／胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、虫垂癌、黒色腫、肉腫、膀胱癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および甲状腺癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は難治性である。いくつかの実施形態では、癌は再発性である。いくつかの実施形態では、癌は転移性である。
本発明の実施形態を、下記で詳細に考察する。実施形態の記載において、明確にするために特定の用語を用いる。しかし、本発明は、このように選択された特定の用語に限定されないと意図される。他の同等の成分を用いることができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく他の方法を開発できることを当業者であれば分かるであろう。本明細書で引用される全ての参考文献は、あたかも個別に組み込まれているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
組成物の抗癌幹細胞活性は、インビトロまたはインビボで決定することができる。例えば、組成物の抗腫瘍活性は、化合物を投与し、癌幹細胞の自己再生および生存を測定することにより、インビトロで決定することができる。例えば、化合物の抗腫瘍活性は、化合物が投与されている腫瘍細胞の挙動を、化合物が投与されていない腫瘍細胞（対照）の挙動と比較することによりインビトロで評価することができる。例えば、組成物の抗腫瘍活性は、化合物が投与されている動物における腫瘍の体積の変化を測定することによって、転移モデルを適用することによって、および／または同所モデルを適用することによってインビボで決定することができる。例えば、化合物の抗腫瘍活性は、化合物が投与されている動物を、化合物が投与されていない動物（対照）と比較することによってインビボで評価することができる。
組成物の認容性は、インビトロまたはインビボで決定することができる。例えば、組成物の認容性は、化合物を投与し、正常細胞の分裂速度を測定することによって、正常細胞の栄養素取込みを測定することによって、栄養素取込み以外の正常細胞の代謝率の指標を測定することによって、正常細胞の増殖を測定することによって、および／または正常細胞の活力の別の指標を測定することによってインビトロで決定することができる。例えば、化合物の認容性は、化合物が投与されている正常細胞の挙動を、化合物が投与されていない正常細胞（対照）の挙動と比較することによってインビトロで評価することができる。例えば、組成物の認容性は、化合物が投与されている動物の、体重または食物摂取量を測定すること、あるいは例えば、体毛の保持もしくは喪失、活動性、および／または刺激に対する応答性などの臨床観察を行なうことによってインビボで決定することができる。例えば、化合物の認容性は、化合物が投与されている動物を、化合物が投与されていない動物（対照）と比較することによってインビボで評価することができる。
化合物、生成物および／または医薬組成物に対し、有効性評点および／または毒性評点を割り付けることができる。例えば、有効性評点は、抗腫瘍活性に比例的であり得るか、または抗腫瘍活性に対して単調増加関数であり得る。例えば、毒性評点は、認容性に対して反比例し得るか、または認容性に対して単調減少関数であり得る。ナフトフラン化合物は、インビボで抗腫瘍活性を欠いていると報告されてきた。Ｍ．Ｍ．Ｒａｏ ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，４５（５）（１９８２）６００−６０４、を参照されたい。さらに、この化合物は、癌細胞および正常細胞に対して同等に毒性であることが報告されている。すなわち、この化合物は、癌細胞および正常細胞を等しく死滅させることが報告され、この化合物は癌処置のための潜在性を有さないと結論付けられた。Ｋ．Ｈｉｒａｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，２３（６）（１９９９）５３９−５５０；Ｔａｋａｎｏ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９：４５５−４６４，２００９、を参照されたい。
しかし、本明細書において報告される実験的研究は、この刊行物に記載されているように特定の薬物動態学的曝露を実現するために適切な粒径分布を有する粒子として化合物を投与する場合、化合物は選択的抗腫瘍活性を有することを示す。
本発明の目的に関して、薬物の「バイオアベイラビリティ」は、投与した剤形から全身循環に入る薬物の相対量、および薬物が血流中に出現する速度と定義される。バイオアベイラビリティは、少なくとも３つの因子、（ｉ）バイオアベイラビリティを制御する吸収、続いて（ｉｉ）その組織再分布および（ｉｉｉ）排泄（代謝分解ならびに腎臓および他の機序）により支配される。
「絶対的バイオアベイラビリティ」は、組織再分布および生体内変化（すなわち、排泄）を考慮に入れることによって推定され、この組織再分布および生体内変化は、薬物の静脈内投与を介して推定することができる。特に指示がない限り、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「薬学的に許容可能な」は、哺乳動物に投与されたときに典型的にアレルギー反応または他の不都合な反応、例えば、急性胃蠕動、眩暈などを生じさせない生理学的に認容できる材料を意味し、「哺乳動物」は、乳腺によって分泌された乳汁で子を養い、通常ある程度毛で覆われた皮膚を有する、ヒトおよび全ての他の動物を含む高等脊椎動物のクラスを意味し、「処置する」は、哺乳動物における疾患（単一または複数）の少なくとも１つの症状の緩和、軽減、または除去を包含することを意図している。
本明細書において使用する場合、「処置」という用語は、望ましくない状態を予防的に防止または抑制し、状態の程度または症状を治療的に除去または減少させるための、本発明による化合物の投与を包含することを意図している。処置はまた、望ましくない状態の再発を予防し、望ましくない状態の進行を遅延させ、望ましくない状態の発症を予防または遅延させることを含む。本発明による処置は、このような処置の必要性を生じさせる疾患または状態を有するヒトまたは他の哺乳動物に提供される。処置はまた、細胞または臓器へのインビトロでの化合物の適用を含む。処置は、全身投与によって行っても、または局所投与によって行ってもよい。
有効量は、所望の薬理効果を達成するのに必要な、単回用量または複数回用量で投与される有効成分の量である。熟練開業医であれば、熟練臨床医には周知の通例の実験法および用量設定によって、個々の患者のための、または個々の状態を処置するための有効量を決定することができる。しかし、患者集団からの医薬製剤または組成物に対する予想外の臨床的応答により、投与量、薬剤投与の間隔、および／または薬剤投与手段などの処置状況に対し予測されない変更または調節が要求される場合がある。実際の用量およびスケジュールは、組成物が他の薬物と組み合わせて投与されるかどうかによって、または薬物動態、薬物体内動態、および代謝における個体間の差異に応じて変化し得る。同様に、量は、インビトロ適用では変化し得る。本明細書において開示する場合、特に断りのない限り、用量範囲は、特定の用途において正当化され得るより高いまたは低い用量の成分の使用を必ずしも除外するものではない。
本明細書において提供した医薬組成物についての記載は、ヒトへの投与に適した医薬組成物を含む。この開示に基づいて、このような組成物が任意の哺乳動物または他の動物への投与に一般に適していることを当業者であれば理解するであろう。様々な動物への投与に適した組成物の調製はよく理解されており、通常の技術を有する獣医学の薬理学者であれば、ヒトへの投与のための医薬組成物に基づいた通例の実験法によって、このような修正を設計および実施することができる。
化合物の構造および特性
本明細書で使用される化合物は、次の構造：
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 を有する。
医薬製剤
特定の賦形剤または賦活薬が、医薬製剤中の式Ｉによる化合物の所定の粒径分布の粒子の経口バイオアベイラビリティを高めることが見いだされた。例えば、薬学的に適合性のある賦形剤であるＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製のポリエチレングリコールグリセリルラウレート）の添加により、約２０ミクロン以下の粒径中央値を有する化合物１のバイオアベイラビリティを高めることができる。経口バイオアベイラビリティを高めるまたは制御するために使用することができる他の賦形剤の例には、界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ８０（商標）もしくはＴＷＥＥＮ２０（商標）（ポリソルベート、すなわち、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート）、または特定の脂質、例えば、ホスファチジルコリン、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）が挙げられる。界面活性剤は、両親媒性で、疎水性基および親水性基の両方を含有する化合物を含む。他の賦形剤には、例えば、脂肪酸のグリセロールエステル、飽和脂肪酸のグリセロールエステル、８〜１８個の炭素を有する飽和脂肪酸のグリセロールエステル、グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、セルロースまたはセルロース誘導体、例えば、結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ならびに脂質、例えば、ステロール、例えば、コレステロールを挙げることができる。他の賦形剤には、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥを挙げることができる。当業者なら理解するように、他の賦形剤および追加の成分を本発明による医薬製剤中に含めることができる。例えば、他の活性薬物、標準的ビークル、キャリア、液体キャリア、食塩水、水溶液、希釈剤、界面活性剤、分散剤、不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、脱色剤、甘味剤、香味剤、着色剤、防腐剤、生理学的に分解可能な組成物（ゼラチンなど）、水性ビークルおよび溶剤、油性ビークルおよび溶剤、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、粘滑剤、緩衝液、塩、増粘剤、ゼラチン、充填剤、乳化剤、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、安定化剤、水、グリコール、油、アルコール、結晶化遅延剤（例えば、糖の結晶化を遅延させる）、デンプン、糖、スクロース、界面活性剤、任意の他の成分の溶解性を増加させる物質、例えば、ポリヒドロキシアルコール、例えば、グリセロールまたはソルビトールなど、薬学的に許容可能なポリマー材料または疎水性材料、ならびに他の成分を含むことができる。添加される適切な追加の薬剤（１つまたは複数）は、当業者なら理解するように、投与剤形（例えば、注射可能な液剤、カプセル剤、または丸剤）に依存する。
本発明の式Ｉによる化合物は、「医薬組成物」に処方することができる。本発明による実施形態は、患者を処置するために有用であり得る化合物を含む様々な投与剤形を含む。例えば、経口投与剤形には、錠剤、丸剤、カプセル剤（硬もしくは軟）、カプレット、散剤、顆粒剤、懸濁剤（例えば、水性もしくは油性ビークル中）、液剤（例えば、水性もしくは油性ビークル中）、ゲル剤、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、水薬、水中油型乳剤、または油中水型乳剤を挙げることができる。投与時の容易さの点から、錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口投与剤形を表し得る。固体経口投与剤形を、標準的な技術によって糖コーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。例えば、鼻腔用および他の粘膜用スプレー製剤（例えば、吸入可能型）には、保存剤および等張剤を含む活性化合物の精製水溶液を挙げることができる。このような製剤は、鼻粘膜または他の粘膜と適合性のあるｐＨおよび等張状態に調節されるのが好ましい。あるいは、製剤は、ガスキャリア中に懸濁した微粉化固体粉末、吸入剤、またはエアロゾルの剤形であってよい。このような製剤は、任意の適切な手段または方法、例えば、ネブライザー、アトマイザー、定量吸入器などによって送達することができる。例えば、本発明による医薬組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、または坐剤の剤形で局所的に投与することができる。例えば、本発明による医薬組成物は、注入剤を注射することによって投与することができる。したがって、本発明による投与剤形は、例えば、固体、半固体、液体、または気体の形態を有し得る。適切な投与剤形には、経口、直腸、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、非経口、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下（ｓｕｂ−ａｒａｃｈｉｎｏｉｄ）、気管支、リンパ、および子宮内（ｉｎｔｒａ−ｕｔｅｒｉｌｅ）投与用剤形、ならびに有効成分の全身送達のための他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。有効成分、例えば、式Ｉによる化合物は、対象（患者）への投与後に、急速放出、持続放出、遅延放出、または当業者に既知の任意の他の放出プロファイルを提供する製剤中に含めることができる。所定の処置のために選択される投与方法および投与剤形は、所定の処置適用にとって望ましく有効な化合物または組成物の治療量、ならびに対象（患者）の精神状態および身体状態などの要因に密接に関連する。
本発明の医薬組成物は、バルクで、単回単位投与量として、複数の単回単位投与量として、もしくは多回投与剤形で、調製、包装、または販売することができる。
本明細書において使用する場合、「単位投与量」は、既定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。各単位投与量中の活性成分の量は一般に、投与される活性成分の全量、または総投与量の簡便な分割量（例えば、総投与量の２分の１もしくは３分の１など）と等しい。経口投与に適した本発明の医薬組成物の製剤は、個別の固体投与単位の剤形であり得る。各固体投与単位は、既定量の活性成分、例えば、単位用量またはその分割量を含有する。本明細書において使用する場合、「油性」液体は、水より極性が低い炭素またはケイ素ベースの液体を含むものである。このような医薬投与剤形では、活性薬物は好ましくは、１種または複数種の薬学的に許容可能なキャリアおよび任意でその他の治療成分と共に利用される。キャリア（単一または複数）は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して過度に有害でないという意味で薬学的に許容可能でなければならない。本発明の組成物は、単位投与剤形で提供することができ、各投与単位、例えば、小さじ一杯、錠剤、カプセル剤、液剤、または坐剤は、単独でまたは他の薬学的に活性な薬物との適切な組合せで、所定の量の活性薬物またはプロドラッグを含有する。「単位投与剤形」という用語は、ヒトおよび動物対象のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を意味し、各単位は、単独で、または他の活性薬物と組合せた、所望の効果を生じさせるのに十分な量で計算した所定の量の本発明の組成物を含有する。
本医薬組成物の投与剤形は、当技術分野で既知の技術によって調製され、治療有効量の活性化合物または成分を含有することができる。公知または今後開発される任意の技術を、本発明による医薬組成物または製剤の調製のために使用することができる。一般に、調製は、活性成分をキャリアまたは１種以上の他のさらなる構成成分と混合し、次いで、必要であればまたは望ましければ、生成物を所望の単回投与量または多回投与量単位に成形または包装することを含む。本発明による粉末状および顆粒状製剤は、公知の方法または今後開発される方法を使用して調製することができる。このような製剤を、対象に直接投与してもよく、またはこのような製剤を使用して、例えば、錠剤、充填カプセル剤を形成してもよく、またはそこに水性もしくは油性ビークルを加えることによって水性もしくは油性懸濁剤もしくは液剤を調製してもよい。錠剤は、任意で１種または複数種の補助成分と共に、圧縮もしくは成形によって、または湿式造粒によって作製することができる。圧縮錠は、適切な装置で、粉末状調製物または顆粒状調製物などの易流動性形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠は、適切な装置で、活性成分、薬学的に許容可能なキャリア、および混合物を湿らせるために少なくとも十分な液体の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤はコーティングしなくてもよく、または当技術分野において既知の方法もしくは今後開発される方法を使用してコーティングしてもよい。コーティング錠は、例えば、腸溶性コーティングを使用することによって、対象の消化管中での崩壊を遅らせるように処方することができ、それによって活性成分の持続的放出および吸収をもたらすことができる。錠剤は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するための成分をさらに含んでもよい。活性成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製することができる。このような硬カプセル剤は、活性成分を含む。活性成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製することができる。このような軟カプセル剤は活性成分を含み、これらを水または油媒体と混合することができる。投与に適した本発明の医薬組成物の液体製剤は、液体剤形で、または使用前に水もしくは別の適切なビークルと再構成することを意図した乾燥生成物の剤形で、調製、包装、および販売することができる。活性成分が水性もしくは油性ビークルに分散している液体懸濁剤、および活性成分が水性もしくは油性ビークルに溶解している液剤は、従来の方法または今後開発される方法を使用して調製することができる。活性成分の液体懸濁剤は、水性または油性ビークル中であってよい。活性成分の液体溶液は、水性もしくは油性ビークル中であってよい。このような医薬投与剤形を調製するために、活性成分、例えば、ナフトフランを、従来の薬学的配合技術によって医薬キャリアと均一に混合することができる。キャリアは、投与のために望ましい調製物の剤形に応じて様々な剤形をとり得る。経口投与剤形の組成物の調製では、通常の医薬品媒体のいずれを用いてもよい。
本発明によるいくつかの実施形態では、製造項目は、式Ｉによる化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を含有する容器を含む。容器は、薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。容器は、印刷されたラベルの説明書を含み得る。例えば、印刷されたラベルは、医薬組成物が投与されるべき投与量および回数、ならびに組成物を食物と共に投与すべきか、または食物摂取の前もしくは後の一定の期間内で投与すべきかについて示すことができる。組成物は、組成物と著しく相互作用しない、投与剤形を保持および分配することができる任意の適切な容器中に含有され得る。ラベルの説明書は、本明細書に記載されている処置方法と一貫し得る。ラベルは、その２つの物理的近接性を維持する手段によって、容器に取り付けることができる。非限定的例として、容器およびラベルは両方とも、ボックスもしくはプラスチックの収縮包装などの包装材料に含めてもよく、またはラベルの説明を覆い隠さない接着剤または他の結合手段もしくは保持手段などにより容器に取り付けられている説明書と一体化してもよい。
癌の処置方法
新生物に苦しむヒト、哺乳動物、または動物対象を処置し、進行を遅延させ、再発を予防し、症状を軽減し、またはそうでなければ改善するための本発明による方法は、新生物の体積増加が遅延する、新生物の体積増加が停止する、新生物の体積が減少する、および／または癌性新生物が死滅するように、既定の粒径分布の粒子、例えば、本開示による化合物、純粋な化合物、純粋な生成物および／または純粋な医薬組成物などを含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。この方法による処置を適用できるタイプの新生物の数例には、固形腫瘍、悪性腫瘍、癌、難治性癌、再発性癌、転移性腫瘍、癌幹細胞含む新生物、ＳＴＡＴ３経路が関連する新生物、癌腫、および肉腫が挙げられる。式Ｉによる化合物の粒子の投与による処置を適用できる癌の網羅的でない一覧には、下記が挙げられる：乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、黒色腫、肉腫、肝臓癌、脳腫瘍、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、およびリンパ腫。ＳＴＡＴ３経路が、これらの癌に関連している可能性がある。例えば、式Ｉによる化合物の粒子の投与による処置を適用できる可能性がある癌の網羅的でない一覧には、下記が挙げられる：結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、黒色腫および髄芽腫。ＣＳＣ経路が、これらの癌に関連している可能性がある。例えば、本開示による化合物の粒子の投与による処置を適用できる可能性がある他の癌の網羅的でない一覧には、下記が挙げられる：肺癌、子宮頸癌、腎細胞癌、肝細胞癌、食道癌、神経膠腫、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼の癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌、および鼻咽頭癌。
本発明の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩、水和物、またはプロドラッグの治療的有効量が、癌であると診断された患者または対象に投与され、この場合、癌は、胃食道接合部癌、食道癌、または胃食道腺癌である。任意選択で、有糸分裂阻害薬、例えば、パクリタキセルが、併用療法の第２剤／併用剤として投与される。
癌幹細胞
最近、腫瘍形成の新規モデルが、広く受け入れられてきたが、このモデルでは、全腫瘍量のごく小さい分画が腫瘍内の腫瘍形成活性の原因であることを仮定しており、一方、古いまたはクローン性遺伝子モデルでは、全ての変異腫瘍細胞がこのような腫瘍形成活性に等しく寄与することを仮定している。新規モデルによる腫瘍形成細胞のこの小さい分画は、幹細胞様特性を有する形質転換細胞であり、「癌幹細胞」（ＣＳＣ）と呼ばれる。ＢｏｎｎｅｔおよびＤｉｃｋは、１９９０年代に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）におけるＣＳＣの存在を最初にインビボで実証した。彼らのデータは、ヒトＡＭＬ細胞の小さな亜集団のみが、免疫不全マウスに移植されたときに、ＡＭＬを移入する能力を有し、一方、他のＡＭＬ細胞は白血病を誘導することができなかったことを示した。その後、これらのＣＳＣは、始原造血幹細胞と同じ細胞マーカーであるＣＤ３４＋／ＣＤ３８−を有することが示された。（Ｂｏｎｎｅｔ，Ｄ．，Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００５．１３０（４）：ｐ．４６９−７９）。それ以来、研究者らは、脳癌、乳房癌、皮膚癌、前立腺癌、結腸直腸癌などを含む腫瘍の様々なタイプにおいて決定的にＣＳＣを見出している。
腫瘍形成ＣＳＣモデルにより、腫瘍移植片を確立するために、なぜ数万または数十万個の腫瘍細胞を実験動物に注入する必要があるかが説明されるであろう。ヒトＡＭＬにおいて、これらの細胞の発生頻度は、１０，０００個中で１個未満である。（Ｂｏｎｎｅｔ，Ｄ．ａｎｄ Ｊ．Ｅ．Ｄｉｃｋ，Ｈｕｍａｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｓ ｏｒｇａｎｉｚｅｄ ａｓ ａ ｈｉｅｒａｒｃｈｙ ｔｈａｔ ｏｒｉｇｉｎａｔｅｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ，１９９７．３（７）：ｐ．７３０−７）。所定の腫瘍細胞集団内ではまれであっても、このような細胞が殆ど全ての腫瘍タイプに存在するという証拠が増えつつある。しかし、癌細胞株は、組織培養で増殖するように特に適合させた癌細胞の亜集団から選択されるため、癌細胞株の生物学的および機能特性は、劇的な変化を受ける可能性がある。したがって、全ての癌細胞株がＣＳＣを含有するとは限らない。
癌幹細胞は、正常な幹細胞と類似の多くの形質を共有している。例えば、ＣＳＣは、有限回数の分裂とは対照的に、自己再生能力、すなわち典型的には他の分裂腫瘍細胞より遅い速度でさらなる腫瘍形成癌幹細胞を発生させる能力を有する。ＣＳＣはまた、複数の細胞型に分化する能力を有し、これは、多くの腫瘍が宿主臓器に対して本来の複数の細胞型を含有するのみならず、腫瘍転移においてもその不均一性が一般的に保持されているという組織学的証拠を説明する。ＣＳＣは、腫瘍形成、癌転移、および癌再発の基本的原因であることが実証されている。ＣＳＣはまた、腫瘍開始細胞、癌幹様細胞、幹様癌細胞、高度腫瘍形成性細胞、腫瘍幹細胞、固形腫瘍幹細胞、または超悪性細胞とも呼ばれる。
癌幹細胞の存在は、将来の癌処置および療法に対して根本的に影響を及ぼす。これらの影響は、疾患の特定、選択的薬物ターゲティング、癌転移および再発の予防、ならびに癌との戦いにおける新規な戦略の開発において明白である。
現在の癌処置の効能は、試験の初期段階において、腫瘍サイズの縮小、すなわち、死滅した腫瘤量によって測定されることが多い。ＣＳＣは腫瘍の非常に小さな割合を形成し、ＣＳＣのより分化した子孫とは著しく異なる生物学的特徴を有するため、腫瘤量の測定により、幹細胞に特異的に作用する薬物を必ずしも選択できるとは限らない。実際に、癌幹細胞は放射線療法（ＸＲＴ）に対して抵抗性であり、化学療法剤および標的化薬物に対しても不応性であるように思われる。（Ｈａｍｂａｒｄｚｕｍｙａｎ，Ｄ．，Ｍ．Ｓｑｕａｔｒｉｔｏ，ａｎｄ Ｅ．Ｃ．Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００６．１０（６）：ｐ．４５４−６；Ｂａｕｍａｎｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｋｒａｕｓｅ，ａｎｄ Ｒ．Ｈｉｌｌ，Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００８．８（７）：ｐ．５４５−５４；Ａｉｌｌｅｓ，Ｌ．Ｅ．ａｎｄ Ｉ．Ｌ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００７．１８（５）：ｐ．４６０−６）。正常な体性幹細胞は、化学療法剤に対し、本来抵抗性である。正常な体性幹細胞は、薬物を排出する様々なポンプ（ＭＤＲなど）、およびＤＮＡ修復タンパク質を有する。さらに、化学療法剤は急速に複製する細胞を標的とする一方、正常な体性幹細胞はまた、低速の細胞の代謝回転を有する。正常な幹細胞の変異した相対物である癌幹細胞はまた、薬物療法および放射線処置を生き残ることを可能とする類似の機序を有し得る。換言すれば、従来の化学療法および放射線療法は、新たな高度に腫瘍形成性の癌幹細胞を生じさせることができない腫瘍の大部分を形成する、分化した細胞または分化途中の細胞を死滅させる。他方、分化した細胞および分化途中の細胞を生じさせた癌幹細胞の集団は、放置されたままで、疾患の再発を引き起こし得る。従来の抗癌療法に関するさらなる危険性は、化学療法剤による処置が化学療法抵抗性の癌幹細胞のみを残し、その結果として生ずる再発性腫瘍も、恐らく化学療法に対して抵抗性となるという可能性にある。
生存している癌幹細胞は腫瘍を再定着させ、再発を生じさせることができるため、抗癌療法にはＣＳＣに対する戦略を含めることが必須となる（国際公開公報第２０１１／１１６３９８号の図１８および国際公開公報第２０１１／１１６３９９号を参照されたい）。これはタンポポが再成長するのを防止するために、たとえ雑草の地上の塊が切断されていても根を除去することと類似している。
（Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｗ．Ｈ．Ｍａｔｓｕｉ，ａｎｄ Ｂ．Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ａｒｅ ｗｅ ｍｉｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ？ Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２００４．９６（８）：ｐ．５８３−５）。癌幹細胞を選択的に標的にすることによって、攻撃的な切除可能でない腫瘍および難治性または再発性癌の患者を処置し、さらに腫瘍転移および再発を予防することが可能となる。癌幹細胞を標的とする特異的療法の開発は、癌患者、特に転移性癌患者の生存および生活の質を改善することができる。この未開発の潜在性を解き明かす手掛かりは、癌幹細胞の自己再生および生存のために選択的に重要な経路の特定および検証である。残念ながら、これまで、癌における腫瘍形成、または胚性幹細胞および成体幹細胞における自己再生の根底にある複数の経路は過去に解明されてきたが、癌幹細胞の自己再生および生存に関する経路は、ほとんど特定も検証もされていない。
癌幹細胞の特定および単離についても多くの研究が行われてきた。使用される方法は、ＣＳＣが薬物を排出する能力を主に活用するか、または癌幹細胞に関連する表面マーカーの発現に基づいている。
例えば、ＣＳＣは多くの化学療法剤に抵抗性であるので、ＣＳＣが、ＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰ−１）（ Ｈｏ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｉｄｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｓ ｉｓ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｗｉｔｈ ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７．６７（１０）：ｐ．４８２７−３３；Ｗａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ−ｌｉｋｅ ｓｉｄｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７．６７（８）：ｐ．３７１６−２４；Ｈａｒａｇｕｃｈｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｉｄｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｙｓｔｅｍ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２００６．２４（３）：ｐ．５０６−１３； Ｄｏｙｌｅ，Ｌ．Ａ．ａｎｄ Ｄ．Ｄ．Ｒｏｓｓ，Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３．２２（４７）：ｐ．７３４０−５８；Ａｌｖｉ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｍｍａｒｙ ｓｉｄｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｃｅｌｌｓ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００３．５（１）：ｐ．Ｒｌ−８）、および他のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーメンバー（Ｆｒａｎｋ，Ｎ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＢＣＢ５−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００５．６５（１０）：ｐ．４３２０−３３；Ｓｃｈａｔｔｏｎ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００８．４５１（７１７６）：ｐ．３４５−９）などの薬物排出ポンプをほぼ遍在的に過剰発現させていることは驚くべきことではない。したがって、造血幹細胞および白血病幹細胞を濃縮するために当初使用されたサイドポピュレーション（ＳＰ）技術を再び用いて、ＣＳＣを特定および単離した。（Ｋｏｎｄｏ，Ｔ．，Ｔ．Ｓｅｔｏｇｕｃｈｉ，ａｎｄ Ｔ．Ｔａｇａ，Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｓｍａｌｌ ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃ６ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００４．１０１（３）：ｐ．７８１−６）。Ｇｏｏｄｅｌｌらによって最初に記載されたこの技術は、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２などの蛍光色素の識別的ＡＢＣ輸送体依存性排出を利用して、ＣＳＣが濃縮された細胞集団を特定し、単離する（Ｄｏｙｌｅ，Ｌ．Ａ．ａｎｄ Ｄ．Ｄ．Ｒｏｓｓ，Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３．２２（４７）：ｐ．７３４０−５８；Ｇｏｏｄｅｌｌ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１９９６．１８３（４）：ｐ．１７９７−８０６）。具体的には、薬物排出をベラパミルで遮断すると、この時点で、色素はＳＰからもはや排出できないことからＳＰが明らかとなる。
研究者らはまた、腫瘍の大部分から癌幹細胞を区別する特異的マーカーを見出すことに焦点を当ててきた。癌幹細胞によって最も一般的に発現されている表面マーカーには、ＣＤ４４、ＣＤ１３３、およびＣＤ１６６が含まれる。（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ａ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００５．６５（２３）：ｐ．１０９４６− ５１；Ｌｉ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７．６７（３）：ｐ．１０３０−７；Ｍａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７．１３２（７）：ｐ．２５４２−５６；Ｐｒｉｎｃｅ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００７．１０４（３）：ｐ．９７３−８；Ｒｉｃｃｉ−Ｖｉｔｉａｎｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ−ｃａｎｃｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００７．４４５（７１２３）：ｐ．１１１−５；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００３．６３（１８）：ｐ．５８２１−８；Ｄａｌｅｒｂａ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００７．１０４（２４）：ｐ．１０１５８− ６３）。これらの表面マーカー（単一または複数）の発現差異に主に基づいて腫瘍細胞を選別することによって、現在まで記載された高度に腫瘍形成性のＣＳＣの大部分が明らかにされてきた。したがって、これらの表面マーカーは、癌細胞株由来のおよび大部分の腫瘍組織由来の癌幹細胞の特定および単離に関して、良好に検証されている。
最近の研究から、腫瘍再生専用の能力を有する癌幹細胞（ＣＳＣ）の存在が明らかとなった。これらのＣＳＣは、殆ど全ての腫瘍タイプに存在し、持続的な悪性の増殖、癌転移、再発、および制癌剤抵抗性に機能的に関連している。ＣＳＣおよびＣＳＣのより分化した子孫は、著しく異なる生物学的特徴を有するように見える。従来の制癌剤スクリーニングは、腫瘤量の測定に依存し、したがって、ＣＳＣに特異的に作用する薬物を必ずしも選択することができない。実際に、ＣＳＣは、標準的化学療法および放射線療法に対して抵抗性であり、標準的抗癌処置の後で濃縮されることが示されており、これは癌の難治性および再発をもたらす。これらの細胞を単離する方法には、これらの細胞がＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２を排出する能力による特定、これらの細胞が発現している表面マーカー、例えば、ＣＤ１３３、ＣＤ４４、ＣＤ１６６などによる特定、ならびにこれらの細胞の腫瘍形成特性による濃縮が含まれるが、これらに限定されない。癌幹細胞を腫瘍形成と結びつける増えつつある証拠により、癌幹細胞を標的とする非常に多くの治療機会が明らかとなる。
ＣＳＣ研究における最近のブレークスルーと併せて、本明細書において提供するデータによって、本発明は、ＣＳＣの阻害を対象とする数々の方法、ＣＳＣおよび不均一な癌細胞の両方を阻害することを対象とする方法、ならびに特にＣＳＣを有する癌または癌全般を処置する方法を提供することが可能となる。本発明はまた、関連方法（例えば、製造および薬物候補のスクリーニング）、材料、組成物およびキットを提供する。この方法は、腫瘍形成性ＣＳＣ細胞に分裂することによってその数を補充することがもはやできないように、ＣＳＣが自己再生することを防止することができる。または、この方法は、ＣＳＣにおいて、またはＣＳＣおよび不均一な癌細胞の両方において細胞死を誘導することができる。
この方法を使用して、対象の癌を処置することができる。このような処置のための良好な候補である癌には、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病、およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、この方法は、肝臓癌、頭頸部癌、膵臓癌、および／または胃癌を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、この方法は、多発性骨髄腫、脳腫瘍、および肉腫を処置するために使用される。
さらに、ＣＳＣは腫瘍形成、癌の転移および癌の再発の根本的原因であることが実証されていることから、ＣＳＣ、またはＣＳＣおよび不均一な癌細胞の両方を阻害することを対象とする本発明のいずれかの方法を実施して、転移性であり、化学療法もしくは放射線療法に対して不応性であり、または最初の処置の後に対象において再発した癌を処置することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物による癌幹細胞阻害剤は、次の構造：
Figure 0006472096
 を有する化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物（本明細書において「本発明の化合物」とも呼ばれる）である。
本発明は、癌幹細胞を阻害することができる薬物候補を特定する方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬物候補は、ＣＳＣの細胞死を誘導するか、またはＣＳＣの自己再生を少なくとも阻害することができる。さらなる実施形態では、薬物候補は、ＣＳＣの細胞死を誘導するか、またはＣＳＣの自己再生を少なくとも阻害し、および不均一な癌細胞の細胞死を誘導することができる。その経路における様々な相を、薬物候補をスクリーニングするための標的とすることができる。
したがって、別の態様では、本発明の化合物を使用して、障害または状態を処置または予防するための医薬組成物を処方することができる。いくつかの障害には、自己免疫疾患、炎症疾患、炎症性腸疾患、関節炎、自己免疫性脱髄障害、アルツハイマー病、卒中、虚血再灌流障害および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの障害は癌であり、様々なタイプの乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頸癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病、およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、一態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量が細胞に投与される、癌幹細胞を阻害する方法を提供する。ＣＳＣを有することが既知の癌は、このような処置のための良好な候補であり、これには、様々なタイプの乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸腺癌、前立腺癌、肝臓癌、黒色腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、肉腫、髄芽腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、ＣＳＣは、腫瘍形成、癌の転移および癌の再発の根本的原因であることが実証されていることから、ＣＳＣを阻害することを対象とした本発明のいずれかの方法により、転移性であり、化学療法もしくは放射線療法に対して不応性であり、または最初の処置の後に対象において再発した癌を処置することができる。
方法のいくつかの実施形態では、処置を受ける癌は、下記の群から選択される：肝臓癌、結腸癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、転移性前立腺癌、白血病、リンパ腫、膵臓癌、食道癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼の癌（網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌、および鼻咽頭癌。癌は、ＳＴＡＴ３、Ｎａｎｏｇおよび／またはβ−カテニン経路の機能不全に関係し得る。
一態様では、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物の治療的有効量が対象に投与される、対象の癌を処置する方法を提供する。癌は、転移性、難治性または再発性であり得る。対象は、哺乳動物、例えば、ヒトであり得る。
新生物に罹患している対象（患者）への本開示による化合物の投与による処置は、下記の状態に適応され得る。新生物は、化学療法、放射線療法、またはホルモン療法による処置に対して不応性であり得る。新生物は、外科的切除に不適であり得る。新生物は、対象（患者）において再発し得る。癌幹細胞は新生物の再発に関係している；本発明による方法により癌幹細胞を死滅させるかまたはこれらの自己再生を阻害することにより、新生物の自身の再生を防止することができる。ナフトフラン粒子の投与による処置は、例えば、新生物細胞の死滅を誘導し、その増殖および／もしくは分裂を阻害し、および／または選択的に死滅させることによって、新生物の体積増加を遅延もしくは停止させ、または新生物の体積を減少させることができる。例えば、本発明による処置は、新生物細胞の細胞死を誘導することができる。例えば、処置は、新生細胞のＳＴＡＴ３、Ｎａｎｏｇおよび／またはβ−カテニン経路を阻害するように作用することができる。
新生物を罹患している対象（患者）への、例えば本発明の化合物の粒子の投与による処置は、新生物の再発を防止するために、および／または外科的切除に対するアジュバント療法として使用することができる。
例えば、本発明の化合物の粒子を含む医薬組成物は、都合のよい処置形態であることから、経口投与することができる。例えば、医薬組成物は、１日４回以下の頻度で経口投与することができる。あるいは、医薬組成物は、静脈内または腹腔内に投与することができる。
推定バイオマーカーを使用する患者のスクリーニング
本発明は、癌幹細胞性に関連する１種または複数種のバイオマーカーの発現レベルを検出することにより、本開示の化合物の治療的投与に適する患者集団を特定するまたはそうでなければ細分する、例えば、階層化するキットおよび／または方法を提供する。本開示の方法および／またはキットでは、１種または複数種の癌幹細胞性マーカーの発現のレベルを患者または患者由来の試料で検出して、患者または試料で１種または複数種の癌幹細胞性マーカーのレベルが対照の発現レベルと比較して上昇している場合は、患者は本開示の治療有効量の化合物を投与される。これらの方法のいくつかの実施形態では、方法はインビボでの方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、方法はインサイチューでの方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、方法はエクスビボでの方法である。これらの方法のいくつかの実施形態では、方法はインビトロでの方法である。
幹細胞性マーカーの臨床的関連性の理解および予測的バイオマーカーの特定は、本発明の化合物による処置から臨床上の恩典を引き出す可能性が最も高い患者を選択することにより、臨床開発を支援する。最近の研究で、本発明者らは、患者由来の生検腫瘍ならびに保管腫瘍試料中の幹細胞性遺伝子マーカーを試験した。第Ｉ相臨床試験の患者から、本発明の化合物の処置の２８日前および後に採取した針生検腫瘍試料において、本発明の化合物は、ＮＡＮＯＧおよびＳＴＫ３３染色陽性患者の核ＮＡＮＯＧおよびＳＴＫ３３を強力に低減させる。本発明の化合物を投与した患者由来の保管組織を免疫組織化学により分析して、薬物に対する応答がＮＡＮＯＧまたはＳＴＫ３３のいずれかと相関しているかどうかを判定した。ＳＴＫ３３に対して、高レベルの核染色を示す患者は、本発明の化合物による処置に応答する傾向がより強く、応答を示さなかった患者（ＰＤ）と比較すると、ＳＤ、ＭＲ、ＰＲが改善した。さらに、本発明の化合物による処置の後で、高レベルの核ＳＴＫ３３を有する患者はまた、改善された無増悪生存期間の中央値（ＰＦＳ、Ｐ＜０．０２７３および全生存期間（Ｐ＜０．００９７）を示した。核ＮＡＮＯＧ発現も類似の傾向を示した。重要なことは、ＳＴＫ３３核染色を有する腫瘍の９０．９％が同様に、核ＮＡＮＯＧ染色陽性であったことであり、核ＳＴＫ３３と核ＮＡＮＯＧとの間には有意な相関が存在した（Ｐ＜０．００２２）。
したがって、癌幹細胞性マーカーＮＡＮＯＧおよびＳＴＫ３３は、本発明の化合物による処置に対する患者の応答性の予測に成功したバイオマーカーであり、このように、ＣＳＣ集団を標的とすることにより、癌化学療法における有望な新しい進展がもたらされる。
上記処置方法の種々の実施形態では、癌は次の１種であり得る：食道癌、胃食道接合部癌、胃食道腺癌、結腸直腸腺癌、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、黒色腫、血管肉腫、胃腺癌、肺癌、前立腺癌、および副腎皮質癌。癌は、難治性、再発性または転移性であり得る。
投薬計画、投与量および投与間隔
本発明による方法では、本発明の化合物の粒子、多形および／または精製型を含む医薬組成物の治療的有効量は、約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１４００ｍｇ、または約１８０ｍｇ〜１２００ｍｇの範囲の総１日用量であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の粒子、多形および／または精製型を含む医薬組成物の治療的有効量は、約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約３６０ｍｇ〜１２００ｍｇの範囲の総１日用量である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の粒子、多形および／または精製型を含む医薬組成物の治療的有効量は、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の総１日用量である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の粒子、多形および／または精製型を含む医薬組成物の治療的有効量は、約１０００ｍｇの総１日用量である。
それぞれの投与の間隔は、組成物の薬物動態、液体または食物の摂取の有無による薬物代謝、認容性およびその他の服薬遵守因子（例えば、利便性）などの要因に応じて、変化させてもよく、または一定であってもよい。好ましい間隔は、有害な副作用を最小限にしながら、身体において医薬組成物の有効レベルを維持する。いくつかの実施形態では、各投与量の間隔は、約４時間〜約２４時間の範囲である。いくつかの実施形態では、各投与量の間隔は、約８時間〜約１４時間の範囲である。いくつかの実施形態では、各投与量の間隔は、約１０時間〜約１３時間の範囲、または約１２時間である。したがってこれらの実施形態では、例えば、投薬計画の期間にわたり平均で、およそ１日２回、化合物が対象に投与される。
本発明の化合物またはその医薬組成物は、例えば、経口、静脈内、もしくは腹腔内経路のいずれか１つによって、またはそれらの経路の組合せによって投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、経口投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＧｅｌｕｃｉｒｅおよびＴｗｅｅｎ８０を含む製剤で、またはＧｅｌｕｃｉｒｅ（ラウロイルポリオキシルグリセリド）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（リノレオイルポリオキシルグリセリド）、およびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などの界面活性剤を含む製剤で経口投与することができる。
対象（患者）の状態の必要性に応じ、医薬組成物の投与量は、持続的注入またはパルス注入として投与することができる。処置の期間は、恩典が持続する限り、数十年、数年、数カ月、数週間、または数日間とすることができる。前述の範囲は単なるガイドラインとして提供するものであり、最適化の対象である。
本発明による方法において、化合物の血中モル濃度が、有効期間と少なくとも同じ長さであって有害な期間より短い第１の連続期間にわたり、少なくとも有効濃度であって有害な濃度未満となるように医薬組成物を投与することによって、新生物細胞は選択的に死滅する。血中モル濃度は、第１の連続期間の後は有効濃度未満であってよい。有効濃度は、新生細胞、例えば、癌細胞が死滅するように、十分に高い濃度であり得る。有効期間は、新生細胞、例えば、癌細胞が死滅するように、十分に長い期間であり得る。有害な濃度は、正常細胞が損傷を受けるまたは死滅する濃度であり得る。有害な期間は、正常細胞が損傷を受けるまたは死滅するのに十分に長い期間であり得る。
当業者は、新生細胞、例えば、癌細胞の選択的死滅、および正常細胞の温存に必要であるとみなされる、本明細書において記載される「選択的薬物動態プロファイル」（ＳＰＰ）を達成するように投与量および投与回数を選択することによって医薬組成物を投与することができる。ＳＰＰをこのように考慮することによって、医薬組成物の設計、例えば、粒子径分布および粒子の形状分布を導くことも可能となる。
本発明による方法では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤（硬もしくは軟）、カプレット、散剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、ゲル剤、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、水中油型乳剤、油中水型乳剤、または水薬などの剤形で経口投与される。
実施例１．進行固形腫瘍の成人患者における本発明の化合物の用量漸増試験
本明細書で記載の試験は、本発明の化合物である、癌幹細胞（ＣＳＣ）に対して強力な活性を有するファースト・イン・クラスマルチキナーゼ阻害剤の経口投与の安全性、認容性、第ＩＩ相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）、薬物動態および予備的抗腫瘍活性、を決定するために設計された。前臨床で、強力な抗ＣＳＣ活性ならびに広域スペクトルの抗腫瘍活性および抗転移性活性がインビトロおよびインビボで認められた。
この試験では、本発明の化合物を、連続的に、２８日サイクルで、病勢進行、許容できない毒性、またはその他の中止基準に適合するまで経口投与した。
１日１回、１０ｍｇ〜４５０ｍｇの漸増用量を２６人の患者に投与した。最大耐量（ＭＴＤ）には達しなかった。本発明の化合物は認容性が良好であり、軽度のＧＩ有害事象が認められたが、それらはグレード１、２の下痢、腹部の痙攣痛、悪心、食欲不振であった。１日１回４５０ｍｇの２人の被験者にグレード３の下痢が観察された。本発明の化合物は、１日１回３００ｍｇまでで、血漿中濃度の用量依存的増加を伴う好ましい薬物動態を示した。生検腫瘍組織において癌幹細胞マーカーの阻害が観察された。２０人の評価可能患者中、１１人（５５％）が病状安定（ＳＤ）を有し、無増悪期間の中央値は１６週であった。下表１に示すように、これらのＳＤを有する患者の中で、１０人（全登録患者の５０％）に腫瘍退縮および／または病状安定の持続（≧１６週）が観察された。
表１
Figure 0006472096
本発明の化合物、ファースト・イン・クラス癌幹細胞性キナーゼ阻害剤の１日１回経口投与は、認容性が良好で、１日１回のＲＰ２Ｄは、３００ｍｇであると決定された。予測治療レベルより十分高い薬物動態学的曝露が達成され、生検腫瘍組織で癌幹細胞マーカーの阻害が観察された。治療歴のある進行癌の患者で、抗腫瘍活性の心強い兆候が観察された。
本明細書で例示し、考察した実施形態は、本発明を実施および使用するために発明者らに既知の最良の方法を当業者に教示することのみを意図している。本明細書のいずれの事項も本発明の範囲を限定しないと考えるべきである。提示された例は代表的で、非制限的なものである。上記教示に照らして当業者に理解されるように、上述した本発明の実施形態は、本発明を逸脱することなく修正または変更することができる。したがって、特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内において、具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施することができることは理解されよう。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒト対象の癌を処置する方法であって、構造：
Figure 0006472096
を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記化合物が約３００ｍｇの総１日量で前記対象に投与される方法。
（項目２）
前記化合物が前記対象に１日１回投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記癌が、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、胃癌、ＧＥＪ／胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、虫垂癌、黒色腫、肉腫、膀胱癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および甲状腺癌からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記癌が結腸直腸癌である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記癌が難治性である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記癌が再発性である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記癌が転移性である、項目１に記載の方法。
（項目８）
選択された患者集団の癌を処置する方法であって、
（ａ）癌と診断された患者候補から得た生物試料中のＮＡＮＯＧのレベルを測定するステップと、
（ｂ）前記患者候補のＮＡＮＯＧレベルが、基準レベルを超えていることを確認するステップと、
（ｃ）前記患者候補に構造
Figure 0006472096
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与するステップと、を含む方法。
（項目９）
前記癌が、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、胃癌、ＧＥＪ／胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、虫垂癌、黒色腫、肉腫、膀胱癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および甲状腺癌からなる群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記癌が結腸直腸腺癌である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記癌が難治性である、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記癌が再発性である、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記癌が転移性である、項目８に記載の方法。
（項目１４）
選択された患者集団の癌を処置する方法であって、
（ｄ）癌と診断された患者候補から得た生物試料中のＳＴＫ３３のレベルを測定するステップと、
（ｅ）前記患者候補のＳＴＫ３３レベルが、基準レベルを超えていることを確認するステップと、
（ｆ）前記患者候補に構造
Figure 0006472096
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与するステップと、を含む方法。
（項目１５）
前記癌が、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、胃癌、ＧＥＪ／胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、虫垂癌、黒色腫、肉腫、膀胱癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および甲状腺癌からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記癌が結腸直腸腺癌である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記癌が難治性である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記癌が再発性である、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記癌が転移性である、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
選択された患者集団の癌を処置する方法であって、
（ｇ）癌と診断された患者候補から得た生物試料中のＮＡＮＯＧ、ＳＴＫ３３またはＮＡＮＯＧとＳＴＫ３３の両方の発現の座を検出するステップと、
（ｈ）ＮＡＮＯＧ、ＳＴＫ３３またはＮＡＮＯＧとＳＴＫ３３の両方の有意な発現が、前記患者候補由来の試料の細胞核中で検出されることを確認するステップと、
（ｉ）前記患者候補に構造
Figure 0006472096
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与するステップと、を含む方法。
（項目２１）
前記癌が、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、胃癌、ＧＥＪ／胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、虫垂癌、黒色腫、肉腫、膀胱癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および甲状腺癌からなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記癌が結腸直腸腺癌である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記癌が難治性である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記癌が再発性である、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
前記癌が転移性である、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
選択された患者集団の癌を処置する方法であって、
（ａ）癌と診断された患者候補から得た生物試料中のＮＡＮＯＧおよびＳＴＫ３３から選択される１種または複数種の癌幹細胞性マーカーのレベルおよび／または細胞内局在を測定するステップと、
（ｂ）前記患者候補の癌幹細胞性マーカーレベルおよび／または細胞内局在が、基準レベルを超えていることを確認するステップと、
（ｃ）前記患者候補に構造
Figure 0006472096
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与するステップと、を含む方法。
（項目２７）
前記癌が、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、胃癌、ＧＥＪ／胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、虫垂癌、黒色腫、肉腫、膀胱癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および甲状腺癌からなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記癌が結腸直腸腺癌である、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記癌が難治性である、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
前記癌が再発性である、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が転移性である、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
対象の癌を診断する方法であって、
（ａ）患者から得た生物試料中のＳＴＫ３３のレベルを測定すること、
（ｂ）前記患者のＳＴＫ３３レベルが、基準レベルを超えていることを確認すること、および
（ｃ）前記患者候補に構造
Figure 0006472096
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与すること、を含む方法。
（項目３３）
対象の癌を診断する方法であって、
（ａ）患者から得た生物試料中のＮＡＮＯＧのレベルを測定すること、
（ｂ）前記患者候補のＮＡＮＯＧレベルが、基準マークレベルを超えていることを確認すること、および
（ｃ）前記患者候補に構造
Figure 0006472096
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与すること、を含む方法。

Claims (7)

  1. 癌と診断された患者の癌を処置するための医薬組成物であって、
    該患者が、該患者から得た生物試料中のＳＴＫ３３のレベルが基準レベルを超えている患者であり、
    該医薬組成物が、治療的有効量の構造
    Figure 0006472096
    を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物。
  2. 前記癌が、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、胃癌、ＧＥＪ／胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、虫垂癌、黒色腫、肉腫、膀胱癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記癌が結腸直腸腺癌である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記癌が難治性である、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記癌が再発性である、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記癌が転移性である、請求項１に記載の組成物。
  7. 対象の癌を診断するためのキットであって、該キットは、
    ＳＴＫ３３のレベルを測定するための手段と、
    該対象のＳＴＫ３３レベルが、基準レベルを超えていることを確認するための手段であって、該基準レベルは、構造
    Figure 0006472096
    を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、もしくは水和物が該対象に対して有効か否かを決定する、手段と
    を備えるキット。
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