CN113456633A - 红海海绵素a在制备抗肺癌侵袭转移药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了红海海绵素A在制备抗肺癌侵袭转移药物中的应用。本发明发现红海海绵素A在体外和体内均能够显著抑制SCLC的侵袭和转移能力，发现了红海海绵素A抑制小细胞肺癌侵袭转移的新用途，其有望成为SCLC治疗的候选化合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及红海海绵素A在制备抗肺癌侵袭转移药物中的应用。
背景技术
肺癌主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)两种类型。其中，SCLC约占15％，是恶性程度最高的肺部肿瘤，也是靶向治疗的“荒漠”，对临床用于NSCLC并取得良好疗效的多种靶向药物(针对EGFR、ALK、ROS1等驱动基因)的治疗反应始终欠佳，近三十年来治疗进展缓慢，预后极差，五年生存率低于7％。SCLC是一种侵袭性极强的顽固性肿瘤，具有明显的转移倾向，其特征是肿瘤快速生长并早期即发生局部淋巴结和远处脏器转移。SCLC按照疾病分期分为局限期和广泛期。大部分SCLC患者就诊时已有至少一个胸腔外部位(如对侧肺、肝、肾上腺、骨、骨髓和脑)的远处转移，属于广泛期，无法手术、只能进行放化疗；如果不及时治疗，患者一般在3个月内死亡。因此，早期转移到多个器官是SCLC的标志性特征，也是导致SCLC患者治疗失败的主要原因。由此可见，寻找发现可阻断SCLC转移的化合物，对于开发新的抗SCLC转移药物，从而减少SCLC转移、提高患者预后具有极其重要的意义。
研究表明，肌动蛋白作为细胞骨架中重要组成，是细胞形状和运动性的主要决定因素。细胞肌动蛋白有两种形式：称为G-肌动蛋白(G-actin)的单体小球和称为F-肌动蛋白的聚合物长丝(即，由许多G-肌动蛋白单体组成的长丝)。丝状肌动蛋白(Filamentousactin，F-actin)也可以描述为微丝，当细胞发生运动时，必须发生细胞形状的广泛变化，形成突出结构，例如丝状伪足(filopodia)和板状伪足(lamellipodia)。在肿瘤发展过程中，细胞骨架重组，导致多种伪足增生，这些伪足的伸出和缩回为癌细胞运动提供了驱动力。丝状肌动蛋白是骨架蛋白中的一员，常用来指示细胞骨架分布情况。通常情况下，骨架蛋白均匀分布于细胞，起支持、保护作用，而当肿瘤细胞发生移动，骨架肌动蛋白将向边缘重新分布，并伸出伪足为蠕动收缩做准备。伪足的拉长及膜收缩协调变化是细胞迁移的基础。肌动蛋白丝在突出结构的形成以及细胞膜的收缩中起关键作用。肌动蛋白丝位于迁移细胞的片状脂质体或丝状伪足的最边缘，具有向前沿延伸或细胞运动所必需的特征，并且这种性质可能对推动前缘细胞膜向前发挥重要作用。因此，丝状肌动蛋白发生重排效应是肿瘤侵袭转移能力增强的一个指征。
红海海绵素A(Latrunculin A，LAT-A)是一种海洋植物的提取产物，其结构如下所示：
红海海绵素A被发现能够与G-肌动蛋白形成1:1复合物，阻断丝状肌动蛋白与之聚合成束。近年来报道指出，LAT-A具有良好的体内外抗肿瘤活性，在胃癌、肝癌及乳腺癌中，微量LAT-A(通常在nM级水平)即可达到有效抑制肿瘤增殖、侵袭转移的作用。然而，LAT-A是否可用于抗SCLC侵袭转移及其在抗SCLC侵袭转移的作用尚不清楚。
发明内容
本发明的主要目的在于提供红海海绵素A在制备抗肺癌药物中的应用，为红海海绵素A提供了一种新的医药用途。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
红海海绵素A在制备抗肺癌侵袭和/或转移的药物中的应用。
优选的，所述肺癌为小细胞肺癌。更优的，所述小细胞肺癌的细胞为H1688或H446。
优选的，所述药物用于抑制如下转移相关蛋白的表达：CEMIP、TLR2、SRC和p-ERK1/2。
所述药物为包含有红海海绵素A及药学上可接受的辅料的药物。
所述红海海绵素A在抑制肺癌细胞转移时，可以单独使用，也可以与其他药物配合同时使用，或者与其他药物一起制成复方制剂使用，都可以达到抑制肺癌侵袭转移的目的。
所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等。
所述药物的剂型可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、注射剂等。
本发明的有益效果为：本发明发现红海海绵素A在体外和体内均能够显著抑制SCLC的侵袭和转移能力，发现了红海海绵素A抑制小细胞肺癌侵袭转移的新用途，其有望成为SCLC治疗的候选化合物。
附图说明
图1为实验例1的MTT实验结果。
图2为实验例2的细胞HE染色结果。
图3为H446细胞进行Transwell实验和免疫荧光的结果。
图4为H1688细胞进行Transwell实验和免疫荧光的结果。
图5为实验例5的动物实验结果。
图6为实验例6的WB实验结果。
具体实施方式
本发明将以多个实验例证明红海海绵素A抗肺癌侵袭转移的效果，以证明其可应用于制备抗肺癌侵袭转移药物。
实验例1 MTT实验
实验方法：
将永生化人肺支气管上皮正常细胞系BEAS-2B及两株小细胞肺癌细胞H446、H1688分别接种于96孔板中，细胞数为BEAS-2B、H1688每孔5000个和H446每孔1万个，细胞悬液为每孔100μL，设置3个复孔，放于培养箱中培养24h使细胞贴壁。待细胞贴壁后，药物处理组分别加入100μL浓度为0nM、0.02nM、0.2nM、2nM、10nM、20nM、50nM、100nM的LAT-A，使作用于细胞的终浓度为0nM、0.01nM、0.1nM、1nM、5nM、10nM、25nM、50nM，对照组(BEAS-2B)加入培养基，继续培养48h。每孔加入20μLMTT(5mg/mL)，培养箱中孵育4h后，弃去上清液，每孔加入150μL的DMSO，放于摇床上水平震荡5min，使用酶联免疫检测仪于490nm检测和读取OD值。
实验结果：
根据酶联免疫检测仪检测结果，绘制细胞增殖曲线和统计半抑制率IC50，结果如图1所示。由图1可知，在LAT-A浓度为0nM-50nM时，随着LAT-A浓度的增加，小细胞肺癌细胞H446及H1688的存活率显著下降，LAT-A在H446及H1688细胞上的IC50分别为26.283±0.333nM和35.478±4.452nM；说明LAT-A能显著抑制SCLC细胞的增殖。
实验例2细胞爬片HE染色实验
实验方法：
1)LAT-A溶液配制：瞬时离心装有100μg LAT-A的西林瓶，取238μL的DMSO充分溶解瓶中粉末，得到储备液浓度为200μM。
2)细胞爬片：盖玻片(24mm×24mm)经酸化清洁及高压灭菌后，浸泡在无水乙醇中，使用前镊子夹取，过火加速酒精挥发，平放至6孔板中，盖好盖子放置一边备用；将对数期细胞消化计数，调整细胞浓度至5×105个/mL，每孔接种1mL细胞悬液，补齐培养基至2mL；将孔板内细胞摇匀，直至在显微镜下观察每孔细胞均匀分布；细胞培养在37℃、5％CO2的培养箱中，待细胞贴壁后，根据实验分组更换含有10、50nM的LAT-A无血清1640培养基继续培养24-48h。
3)固定细胞：在24、48h检测点分别取出相应孔板，弃去培养基后用PBS溶液清洗细胞1次，缓慢向孔板中加入固定液预冷的无水乙醇约2mL，固定液需彻底没过细胞，室温或4℃冰上中静置30min固定；弃去固定液后，用PBS溶液清洗爬片3-5次。
4)苏木素染色：彻底吸净孔板中PBS溶液，加入1mL苏木素染色液，室温下染色5min；将爬片取出，平放在载玻片上，以与水柱45°角方式，进行自来水缓慢冲洗1min以上，使核染色返蓝，同时达到彻底清洗苏木素。
5)伊红染色：在爬片上滴加伊红染色液，室温染色5min，期间注意补充伊红染液，防止爬片干片；将爬片取出，平放在载玻片上，自来水冲洗1min，然后PBS溶液清洗爬片3次。
6)封片及拍照记录：取洁净载玻片(24mm×50mm)，用铅笔在磨砂出标记实验组，在载玻片上滴加适量甘油，将清洗干净的爬片细胞面朝下倒扣，接触到甘油后，使其缓缓盖上，不要气泡产生，用吸水纸上吸去多余液体，置于光学显微镜下拍照记录细胞形态变化。
实验结果：
参见图2，细胞HE染色结果显示：低浓度(1nM)的明LAT-A引起H1688细胞形态改变，表现为细胞变圆，细胞分裂受阻，部分细胞含有两个细胞核，难以分裂成完整的细胞；高浓度(50nM)处理后，细胞形态显著改变，表现为胞质皱缩。说明LAT-A能显著抑制SCLC细胞的活性。
实验例3 Transwell实验
一、Transwell迁移实验，实验方法如下：
1)饥饿细胞：待H1688或H446细胞长至对数期，将培养基更换为无血清1640培养基或含1％血清的1640，进行饥饿12h处理。
2)下室培养条件：配制含有15％血清的1640培养基40mL，取650μL加入至各组下室，每个细胞浓度设置3个观测时间，即8h、16h、24h每组细胞设置3个复孔，盖好孔板，放入细胞培养箱稳定30min。
3)细胞计数及种板：将饥饿处理后的细胞胰酶消化，完全培养基终止消化并重悬，离心收集后尽量弃干净上清，再用适量无血清或1％血清1640培养基调整H1688和H446细胞浓度至3×105、5×105、10×105个/mL；吸取100μL细胞悬液，加入对应小室上室中，盖好板盖后轻叩孔板边缘；在显微镜下观察是否接种均匀，复孔间细胞密度是否一致。
4)迁移结果记录：接种细胞后，分别在8h、16h、24h取出各组接种了不同细胞数的1个小室，转移至新的24孔板；向上、下室缓慢加入4％多聚甲醛，室温固定30min；用棉签蘸取适量PBS，缓慢旋转擦拭上室的细胞，放入一个新的24孔板，向上、下室缓慢加入适量的0.1％结晶紫溶液，浸泡染色30min；染色结束后，将结晶紫溶液弃去，用水对小室进行清洗；清洗完毕后将小室浸泡在纯水中进行拍照记录。
调整显微镜至200×视野，每孔取上、下、左、右、中五个视野进行拍摄；用Image J软件对拍摄的细胞进行计数，取5个视野均值代表该时间点实验细胞的迁移能力；根据预实验结果，选取H1688迁移细胞融合度达约40％-50％作为正式实验的条件(5×105个/mL，实验时间8h)，选取H446迁移细胞融合度达约70％作为正式实验的条件(10×105个/mL，实验时间24h)。
5)正式实验：根据预实验确定的条件，对H1688及H446细胞进行迁移实验，分给空白组和给药组(LAT-A 50nM)，每组设置3个复孔，进行3次以上平行实验。
二、Transwell侵袭实验，实验方法如下：
1)分装基质胶：将10mL基质胶(Matrigel)置于4℃融解，在超净台中预冷黄枪头、标记好的1.5mL EP管，并紫外照射消毒30min；用100μL移液枪插好预冷枪头，迅速吸取液体状的基质胶分装入1.5mL EP管中，每管100μL，放入-20℃冰箱保存。
2)铺板：提前预冷蓝枪头、无血清1640培养基，并取出固态基质胶置于4℃冰箱融解至液态；按照基质胶原液:无血清1640培养基＝1:8的体积比，将100μL基质胶原液与800μL无血清1640培养基混合，放置冰上备用；加入75μL稀释的基质胶至各上室，盖好盖子后放入4℃冰箱静置平衡10min，使液体均匀平铺；接着将孔板放置于细胞培养箱4-12h，使基质胶变性、吸附于上室；于实验前取出、置于超净台紫外消毒备用。
3)侵袭预实验条件设置为：H1688细胞分别接种5×105、7×105、10×105个/mL，侵袭时间设置为12h、24h、36h；H446细胞也分别接种5×105、7×105、10×105个/mL，侵袭时间也设置为12h、24h、36h；细胞饥饿、计数、种板步骤均与前述的Transwell迁移实验相同。
4)正式实验：根据预实验结果，H1688细胞实验条件为7×105个/mL，12h；H446细胞实验条件为10×105个/mL，36h进行侵袭实验，分给空白组和给药组(LAT-A 50nM)，每组设置3个复孔，进行3次以上平行实验。
实验结果：
结果如图3A、4A所示，在Transwell迁移实验中，与空白组相比，给药组(LAT-A50nM)SCLC细胞H1688和H446迁移细胞数明显减少，说明LAT-A显著抑制了SCLC细胞的迁移能力；在Transwell侵袭实验中，与空白组相比，给药组(LAT-A 50nM)H1688和H446侵袭细胞数明显减少，说明LAT-A显著抑制了SCLC细胞的侵袭能力。
实验例4免疫荧光
实验方法：
1)细胞爬片：参照HE染色法细胞爬片步骤进行，接种细胞数调整为2×105个/孔，使其贴壁后细胞融合度在30-50％之间，便于染色后观察个体细胞形态；细胞贴壁后，分别更换含有1nM、10nM的LAT-A完全培养基，继续培养24h。
2)固定细胞：针对不同的细胞，需采用两种固定方式；H1688细胞的固定使用室温下4％多聚甲醛固定30min；H446细胞固定前需置于冰上5min，再使用提前预冷的冰乙醇，4℃固定30min。
3)通透及封闭：细胞经多聚甲醛固定后先清洗3次，每次5min；再向其中加入1％Triton X-100溶液，通透10min；使用醇进行固定的爬片则不需要进一步通透；PBS洗3次，每次3min，加入5％BSA溶液或5％羊血清封闭液，室温下封闭1h；封闭过程可延长至2h，使细胞充分封闭。
4)一抗孵育：采用提前配制好含有鬼笔环肽FITC-F-actin(稀释比为1:200)，置于冰上备用；弃去封闭液后，每张爬片添加一抗40μL，覆盖上保鲜膜保湿，防止抗体溶液挥发；在孔板间隙添加少许20％甘油水溶液，盖好孔板，置于常温孵育30min。
5)DAPI核染及封片：添加DAPI溶液约50μL/张，避光染色5min，用PBST避光清洗5次，每次2min。取长方形盖玻片(24mm×50mm)，用马克笔在玻片一侧标记实验组信息，在玻片中间滴加一滴甘油，取出爬片，细胞面朝下倒扣在甘油上，待甘油通过虹吸作用充满爬片及盖玻片之间。
6)拍照记录：操作步骤按照常规免疫荧光实验进行；为详细观察F-actin在细胞内部的定位情况，使用激光共聚焦显微镜观察时，需采用油镜，放大倍数设置为630×；放置细胞爬片前，将长盖玻片底面擦干，在物镜上滴加一滴香柏油，每次更换爬片需注意补充香柏油。
实验结果：
结果如图3B、4B显示，低浓度LAT-A作用引起细胞F-actin解聚增加，点状分布于胞质中，未解聚的F-actin则成环状排列、板状及丝状伪足减少；而高浓度LAT-A作用则显著破坏F-actin的聚合，细胞变圆变小，骨架破裂，大部分以点状聚集于胞质。说明LAT-A显著抑制了SCLC细胞的侵袭转移能力。
实验例5动物实验
实验设置正常组、H446空白对照组和H446给药组，以观察LAT-A对SCLC远处器官的选择及定植的影响。
实验方法：
1)接种细胞制备：将对数期H446细胞培养在10cm圆皿中，待细胞融合度达90％，消化收集细胞，室温下800g离心10min，弃去上清，PBS重悬并计数，调整细胞悬液浓度至1×107个/mL，置于冰上。
2)裸鼠麻醉：提前用生理盐水配制含20％(w/v)乌拉坦溶液，置于冰上备用；将裸鼠由饲养笼中逐一取出，分别打耳标进行标记并称重记录，每组按照雌雄各半，随机分配7只鼠，并取3只鼠作PBS对照组；在操作区域铺设好手术垫巾，水平放置脑立体定向仪，实验鼠按照所记录的体重，每10g腹腔注射100μL乌拉坦溶液，进行麻醉；注射完毕应随时观察裸鼠呼吸频率及深度、心率等，每2min翻转裸鼠，观察翻正反射是否消失，同时还可采用眼睑反射，用以判断麻醉程度。若翻正反射或眼睑反射消失，裸鼠呼吸、心跳平稳，则认为动物进入麻醉状态。
3)原位注射SCLC细胞：将麻醉好的裸鼠从肋间隙原位注射H446细胞至胸腔。给药组给予LAT-T腹腔注射0.05ug/kg一周一次，共4周。
4)观察成瘤及取材：到达实验终点，两组实验鼠均采用颈椎脱臼法进行处死，并在裸鼠处死后30min内进行解剖取材，样本包括脑组织、肺、肝脏组织；肺组织取约0.5cm×0.5cm×0.5cm大小，置于含有100μL预冷RIPA裂解液的1.5mL EP管中，首先将组织块尽可能剪碎，然后用组织高速匀浆机破碎、研磨组织，为避免高速研磨产生高温，加速蛋白降解，每研磨10s需将EP管放置于冰上静置30s，研磨完毕后额外添加300-500μL裂解液，冰上继续裂解15min，转入冰水超声5min；按照细胞蛋白提取条件步骤离心并收集组织蛋白液，取部分蛋白液与4倍的上样缓冲液制备Western Blot实验样品，与蛋白原液一起保存在-80℃冰箱备用。
5)组织HE染色实验：在裸鼠处死后30min内进行解剖取材，样本包括脑组织、肺、肝脏组织，各组织样本取出部分放入超过样品10倍体积的4％多聚甲醛中进行固定，室温放置1h，放入4℃冰箱过夜，72h需进行包埋制成蜡块。所有组织蜡块制备成5μm厚切片，按照细胞爬片HE染色实验方法中脱蜡、复水步骤处理切片以及进行染色和拍照记录。
实验结果：
结果如图5A、5B所示。空白对照组裸鼠的肺内出现肿物，并且在肝脏出现转移灶；给药组肺、脑、肝未出现肿物。说明LAT-A显著抑制了SCLC的侵袭转移能力。
实验例6 WB实验
实验方法：
1)SDS-PAGE电泳分离蛋白：按照说明书指示比例配制SDS-PAGE变性胶；向各泳道分别加入各变性蛋白样品20μL及蛋白marker，启动Bio-rad电泳仪，以80V电压分离浓缩胶中的样品，使各样品出浓缩胶之前处于同一水平；以100V电压分离压平的各蛋白样品，直至蛋白marker条带间隔清晰，此时代表蛋白样品已完全分离。
2)电转：根据分离胶大小裁剪NC膜，保证其能完全覆盖所有样品；提前将电转液倒入托盘，放置冰上预冷，同时将三明治夹、裁剪好的NC膜完全浸泡于电转液中，使其充分润湿；小心转移分离胶至三明治夹，覆盖已浸泡好的NC膜，用一根干净的15mL离心管，滚动挤压排出NC膜与胶之间的气泡，夹紧三明治夹；将三明治夹插入电转槽中，加入预冷的电转液；整个电转过程需在冰水中进行，已保证电转液温度不至过高，导致转膜失败。
3)封闭：用PBST溶液配制终浓度为5％的脱脂牛奶封闭液；将NC膜在PBST溶液中漂洗1次，去除膜上残留的电转液；使NC膜完全浸泡在封闭液中，置于摇床上，慢速摇晃1h，充分结合NC膜上未结合蛋白的空隙。
4)一抗孵育：提前按照一抗说明书用PBST溶液配制稀释好的一抗孵育液；将NC膜放入PBST溶液中漂洗封闭液，根据目的蛋白分子量大小，在蛋白marker指示的相应区域裁剪NC膜，并在膜上marker处做出相应标记，做好记录；把含有目的蛋白的条带放入对应一抗孵育液中，平放至盛冰的冰盒中，使孵育过程处于4℃环境中，慢摇过夜(至少孵育8h以上)。
5)二抗孵育：根据说明书按比例配制二抗稀释液，装入暗盒，放在4℃冰箱备用；从各一抗孵育液中取出条带，放入PBST溶液中快速摇晃清洗，每次5min，洗3次；依据一抗抗性，把各条带放入相应二抗中，室温孵育1h。
6)印迹成像：本实验使用的二抗为荧光二抗，全程需避光进行；由二抗中取出条带，置于装有PBST溶液的暗盒中快速摇晃清洗，每次10min，洗3次；采用双色红外成像系统对NC膜进行扫描，得到蛋白条带图，用其自带分析软件Odyssey或Image J统计分析蛋白条带图灰度值；用内参归一化后，对各目的条带进行灰度值比较，实验平行重复三次以上。
实验结果：
结果如图6所示，给药组裸鼠的肺组织相对于空白对照组，抑制了转移相关蛋白CEMIP、TLR2、SRC、p-ERK1/2的表达。
由以上多个实验可以看出，红海海绵素A能够显著抑制SCLC细胞的活性和增殖，显著抑制SCLC细胞的侵袭和转移能力，能够抑制转移相关蛋白的表达，说明了包含有红海海绵素A的药物可用于抗肺癌侵袭转移。
Claims (6)
1.红海海绵素A在制备抗肺癌侵袭和/或转移的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肺癌为小细胞肺癌。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述小细胞肺癌的细胞为H1688或H446。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物用于抑制如下转移相关蛋白的表达：CEMIP、TLR2、SRC和p-ERK1/2。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物为包含有红海海绵素A及药学上可接受的辅料的药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型包括颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液或注射剂。
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