DE3027392A1

DE3027392A1 - Synergistische kombination eines (beta) -rezeptorenblockers mit einem saluretikum

Info

Publication number: DE3027392A1
Application number: DE19803027392
Authority: DE
Inventors: Christa Dr.med.dent. Dr. 1000 Berlin Lennert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1980-07-17
Filing date: 1980-07-17
Publication date: 1982-02-04

Description

Synergistische Kombination eines ß-Rezeptorenblockers mit einem
Saluretikum Die Erfindung betrifft eine neue synergistische Wirkstoffkombination aus einem ß-Rezeptorenblocker und einem Saluretikum. Der ß-Rezeptorenblocker ist das z.B. aus der DE-AS 1.620.342 bekannte Mepindololsulfat (Bis/i (isopropylamino 3- (2-methylindol- kyloxy ) 2-propanolJ1 sulfat) und bei dem Saluretikum handelt es sich um das z.B. aus der DE-AS 1.085.162 bekannte Hydrochlorothiazid (6-Chlor-7-sulfamoyl-3.4-dihydro-2H-1.2.4-benzothiadiazin-1.1-dioxid).
Mepindololsulfat zeigt eine starke ß-blockierende Wirkung neben einer günstigen therapeutischen Breite, so daß es in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe oder zur Behandlung von Coronarerkrankungen und des Bluthochdrucks verwendet werden kann.
Hydrochlorothiazid ist als hervorragendes Diuretikum seit langem im Handel.
In der medizinischen Praxis werden zur Behandlung von Hypertonien Diuretika in Kombinationen mit anderen hypotensiven Wirkstoffen verwendet. Nachteil dieser Form der Applikation ist, daß sie stark empirischen Charakter hat und so der Anteil der beiden Wirkkomponenten subjektiv vom applizierenden Arzt in Abhängigkeit vom jeweiligen Fall bestimmt werden muß.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine Kombination von einem hypotensiven Wirkstoff und einem Diuretikum zu finden, die für alle Altersklassen von Patienten bei leicht bis mittleren Hypertonien anwendbar ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäße Kombination von Mepindololsulfat und Rydrochlorothiazid signifikant besser wirksam ist als die Wirksamkeit der einzelnen Substanzen allein.
Hierzu wurde in einer kontrollierten, doppelblinden Studie an 207 Patienten (82 Männer, 125 Frauen) mit leichter und mittelschwerer Hypertonie multizentrisch die blutdrucksenkende Wirkung von 5 und 10 mg Mepindololsulfat, 12,5 und 25 mg Hydrochlorothiazid als Monotherapie und die 4 möglichen Kombinationen gegen Placebo geprüft. Nach einer 2wöchigen Selektionsphase, während der alle bisher verordneten Antihypertonika abgesetzt wurden und die Behandlung mit Placebokapseln erfolgte, mußte der diastolische Blutdruck im Sitzen zwischen 95 und 120 mmflg liegen. Die übrigen Ein- und Auschlußkriterien waren streng definiert. Die Therapiephase dauerte 8 Wochen.
Drei der Kombinationen, nämlich 5 mg Mepindololsulfat + 12,5 mg Hydrochlorothiazid, 5 mg Mepindololsulfat + 25 mg Hydrochlorothiazid, 10 mg Mepindololsulfat + 12,5 mg Hydrochlorothiazid senkten den diastolischen Blutdruck nach 8 Therapiewochen signifikant gegenüber Placebo. Der Plasmakaliumspiegel wurde nicht signifikant gesenkt. Die Laborwerte blieben, mit Ausnahme der wenigen Patienten mit Hyperurikämie, im Normbereich. Die Verträglichkeit war gut.
Nebenwirkungen nahmen im Verlauf der Therapie ab.
Die Ergebnisse der Untersuchung wurden durch multiple Teste nach der Methode von Bonferroni (Simultaneous Statistical Interference, Rupert G. Miller, Mc Graw Hill Bock Co., N.Y., 19 , S. 67-70) ausgewertet und sind in der Tabelle zusammengestellt.
Tabelle: Multiple Teste (Bonferroni Methode) Vergleich gegen Placebo 8 Wochen RR SYST RR DIAST HF KALIUM 12,5 mg HCT + - - -25 mg HCT + ~ ~ ~ 5 mg MEPI + - - -5 mg MEPI/ + + - -12,5 mg HCT 5 mg MEPI/ + + + -25 mg HCT 10 mg MEPI + - - -10 mg MEPI/ + + + -12,5 mg HCT 10 mg MEPI/ + - - -25 mg HCT + = signifikant « = 0.05 In der Tabelle bedeuten HCT = Hydrochlorothiazid MEPI = Mepindololsulfat RR SYST bzw.
DIAST = Systolischer bzw. diastolischer Blutdruck gemessen nach Riva Rocci HF = Herzfrequenz KALIUM = Plasmakaliumspi egel Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination wird in einer Menge von 5-10 mg/Tag Mepindololsulfat und 12,5 - 25 mg/Tag Hydrochlorothiazid angewendet.
Als pharmazeutische Zubereitung kommt die orale Applikationsform, wie z.B. als Tablette oder~Kapsel, infrage.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach den bekannten Methoden der Galenik.
Beispiel 5,0 mg Mepindololsulfat und 12,5 mg Rydrochlorothiazid werden mikronisiert und homogen gemischt zusammen mit: 80,0 mg Lactose (DAB 7) 22,0 mg mikrokristalline Cellulose und 0,5 mg Magnesiumstearat (DAB 1).
Die Mischung wird ohne vorherige Granulierung zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten haben ein Gewicht von 120-mg, einen Durchmesser von ca. 7 mm und eine Dicke von ca. 2,7-2,9 mm.

Claims

Patentansprüche: 1. Wirkstoffkombination bestehend aus Mepindololsulfat (Biszltisopropylamino;3-(2-methylindol-4-yloxy)-2-propanolS, sulfat) und Hydrochlorothiazid (6-Chlor-7-sulfamoyl-3.4-dihydro-2H-1.2.4-benzothiadiazin-l.l-dioxid).
2. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis vom Mepindololsulfat zu Hydrochlorothiazid im Bereich von 1:1,25 bis 1:5 liegt.