PT79604B - Treatment of hypertension compounds and compositions for antihypertension and diuresis - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO
Mais de vinte por cento da população adulta apresenta os sintomas e queixas de hipertensão. Na maior parte dos casos de hipertensão sistémica, a patogênase da doença ê obscura e a terapêutica ê dirigida somente para a correcção da pressão sanguínea anormal.
Embora uma tal abordagem empírica para o manejo de um es. tado de doença grave esteja longe de ser ideal, é claro que o sucesso manomêtrico per se afecta favoravelmente o prognóstico. Estabeleceu-se que quando as pressões sanguíneas sistólica e/ou diastólica estão no limite superior da variação normal presente mente aceite, o risco de morte por doença cardio-vascular ê maior para o doente e quando a pressão sanguínea sobe acima da variação normal, a ameaça para o doente aumenta excessivamente. Verificou-se que baixando simplesmente a pressão diastólica abaixo de 105 mmHg, havia uma redução da morbilidade e mortalidade resultantes de uma variedade de complicações cardiovascula res.
A terapêutica corrente da hipertensão ó dirigida essencialmente para a redução da pressão sanguínea sistémica e devido a tal abordagem incompleta, nenhum agente isolado presente ou
fc regime de tratamento mostrou ser específico quer para curar esta doença quer atê para ser consistente e sintomaticamente eficaz em baixar a pressão sanguínea no doente hipertenso.
Os agentes diuréticos estão entre as drogas mais frequeri temente utilizadas na terapêutica actual para conseguir um abai, xamento da pressão arterial e entre os diferentes agentes diurê ticos utilizados no tratamento da hipertensão, a classe das tia zidas das drogas diuréticas ê talvez a substância diurética mais frequentemente administrada. Na sua definição mais simples, substâncias diuréticas são agentes que aumentam o volume do débito urinário. Contudo, por utilização comum o termo diurese assumiu duas conotações especiais que compreendem primeiro, um débito volume de urina aumentado e segundo uma perda líquida de soluto e água. Enquanto a fisiologia renal afectando estas
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-345 acçães separadas é independente uma da outra, existe uma intej?
acção entre estes efeitos que ê reflectida na resposta terapêutica global.
Os diuréticos tiazidas actuam no tubulo proximal do rim de forma a inibir ambos a reabsorção de água juntamente com iães de sédio e cloro. A carga iónica de sódio aumentada apresentada ao segmento do tubulo distai provoca também uma perda aumentada de ião potássio e requer suplementação de potássio, um dos grandes problemas da terapêutica diurética.
A composição da urina ô o resultado de uma série complexa de funçães de secrecção e reabsorção efectuadas pelo tubulo renal, a unidade funcional dos rins. Virtualmente todas as subs tâncias presentes no plasma são transportadas através dos tubulos nos quais ocorrem filtração excretora e reabsorção. A quajn tidade de soluto excretado para a urina e a proporção reabsorvi, da no tubulo dependem de diversas propriedades do soluto, bem como da integridade da fisiologia renal.
De uma maneira geral, a velocidade de excrecção de um s£ luto através dos rins será proporcional â sua concentração no plasma. Substâncias que estão na forma polar solúvel em água são excretadas na urina, enquanto que compostos que estão numa forma não polar lipo-solúvel serão reabsorvidas e recicladas de forma que o seu efeito terapêutico se manterá como uma função da velocidade metabólica nos diversos tecidos sistémicos.
Na presença de um elevado débito de volume de urina, os níveis sanguíneos de uma droga são reduzidos, baixando portanto a intensidade farmacológica do efeito sistémico.
A baixos débitos de fluxo urinário, uma substância de elevada difusão tubular será prontamente reabsorvida de forma a reter ou aumentar o seu efeito. Assim, à medida que o fluxo de urina aumenta sob diurese, a retro-difusão torna-se menos signi ficativa b a excrecção é aumentada, de forma que minimiza e até nega acçães farmacológicas importantes.
Verificou-se que o pH da urina influência dramaticamente a velocidade de difusão reabsorção para um determinado composto.
0 ponto até ao qual um ácido fraco ou uma base fraca será reabsor
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-4<G vido do fluido tubular renal dependerá da sua constante de ionização, e da lipo-salubilidade inerente da espécie molecular.
A forma lipidica de um composto é mais prontamente reabsorvida e á menos sujeita a excrecção na urina.
A medida que o pH da urina diminui, uma larga fracção de um ácido fraco será convertida na forma lipidica indissocija da do composto e inversamente, à medida que o pH aumenta, uma maior fracção de uma base fraca estará presente no estado indis sociado. Assim, ácidos fracos são reabsorvidos preferencialmejn te no rim a um valor de pH ácido, mas são excretados mais prontamente à medida que o pH da urina se torna mais alcalino, enquanto que as bases são mais prontamente excretadas numa urina ácida que quando ela está mais alcalina.
Estas considerações fisiológicas de excrecção urinária e reabsorção para manter um nível plasmâtico constante tornam-se muito significativas para aqueles compostos cujas acçães farmacológicas separadas ocorrem a níveis limiares particulares. A£ çães com níveis limiares elevados plasmáticos são obscuras e atê negadas por uma rápida depleção do agente através de fluxo uriná rio aumentado e perda de soluta. Doses cada vez maiores de uma droga são então necessárias para obter o efeito desejado com a ocorrência consequente de efeitos secundários graves, negativos
| indesejados, de forma a conseguir o efeito de limiar elevado d_e
sejado na presença de diurese.
Estudos experimentais têm demonstrado que o transporte bidireccional de solutos de plasma ê também influenciado por uma competição selectiva no local receptor tubular apropriado para excrecção ou para reabsorção e resulta ou numa excrecção de um soluto de plasma aumentada ou diminuída com uma variação correspondente na intensidade da sua resposta farmacológica. A descoberta clínica de que uma droga diurética tiazida pode causar hiperuricémia, embora raramente exacerba um ataque agudo de gota, sugere que esta classe de substâncias diuréticas exerce uma acção bifásica competitiva na secrecção de ácido órico. A hiperuricémia induzida aquando de terapêutica diurética de elevado volume está-se a tornar mais prevalente e está a ganhar um
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aumento de preocupação.
Noutros estudos recentes, mostrou-se que o efeito salurjS tico da hidroclorotiazida é impedido pela administração prévia do composto, probenecid, mas se a tiazida é dada em primeiro lu gar, a salurese ocorre ainda que o aparecimento da tiazida na urina saja atrasada pela posterior administração de probenecid. Est^efeito demonstra que a excrecção das tiazidas ocorre num local diferente daquele para a salurese e que a concentração plasmática da tiazida provocando uma resposta sistémica, pode não estar relacionada com a salurese diurética observada. Enquanto a salurese pode ser elevada, a acção sistémica das tiaz_i das pode ser baixa ou mesmo estar ausente.
0 transporte do ião sódio é particularmente importante no controle da hipertensão pelo rim. No curso da sua actividade normal o rim regula o balanço electrolítico principalmente atra, vês da reabsorção de água e do ião sódio. A reabsorção de sais ds sódio ê conseguida com a retro-difusão de grandes quantidades de água. A grandeza de tal processo reabsortivo é verificado prontamente a partir do facto de que aproximadamente 180 l_i tros de filtrado urinário glomerular ê formado dentro de um período de vinte e quatro horas, mas dos quais cerca de 178-179 litros são reabsorvidos, transportando com de quase 1,2 kilogra mas de sal. Esta reabsorção de electrólitos e água controlada tão cautelosamente que a osmolaridade, pH e conteúdo electrolito do plasma e fluidos celulares são mantidos constantemente dentro de limites normais extremamente estreitos.
Sabe-se que a reabsorção de iães de sódio e quantidades correspondentes de água para tornar o fluido tubular hipotónico ocorre na ansa de Henle. Aqui, dá-se um processo semelhante àquele que ocorre nó tubulo renal próximal para fornecer um ajustamento final da excreção de electrolitos na urina. Ambos o ião de sódio e a água são reabsorvidos mas a reabsorção de electrolitos e água ao longo do tubulo está inversamente relacionada com o volume de urina excretada.
Quando grandes quantidades de urina são excretadas, como na presença de substâncias diuréticas potentes, são também excretadas quantidades correspondentes aumentadas de sódio e ou-
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tros electrólitos. C importante reconhecer que agentes diuréticos tiazida mostraram não ter efeito na ansa de Henle, e exer Gem o seu efeito salurético através de uma acção noutro local reabsortivo bem como por excrecção de elevado volume de urina.
Há um consenso geral sobre a relação adversa entre conteúdo de ião sódio no sangue e hipertensão. Isto deu origem ao conceito terapêutico geral de uma necessidade de reduzir os níveis plasmáticos de ião sódio. De facto, a acção anti-hipertensiva dos diuréticos tiazida foi originalmente pensada para estimular os efeitos benéficos produzidos por dietas com pouco sal para o doente hipertenso através da eliminação renal de sal. Contudo, estudos de balanço a longo prazo não têm suporta do a hipótese de que a depleção crónica de sódio explique adequadamente os efeitos anti-hipertensivos a longo prazo observados para esta classe de compostos. Estudos experimentais mais recentes têm indicado que as tiazidas podem diminuir os efeitos das catecolaminas o que alteraria o conteúdo electrólito da parede vascular. Contudo, uma acção anti-hipertensiva ocorrendo à parte do elevado volume de diurese não foi clinicamente d£ monstrado para agentes diuréticos e a terapêutica corrente com drogas diuréticas é baseada somente na sua potência diurética respectiva e acção salurética.
No curso do desenvolvimento de um conceito unificado da relação entre reabsorção de ião sódio, acidificação da urina e o papel da inibição da anidrase carbónica no transporte de ião hidrogénio e bicarbonato no rim, conseguiu-se a síntese de agentes químicos potentes actuando no rim. A clorotiazida, o primeiro composto tiazida sintetizado, mostrou ser um diurético potente e um agente salurético. A seguir à introdução clínica da clorotiazida, sintetizou-se uma série expandida de com postos químicos estruturalmente relacionados, possuindo todos essencialmente a mesma farmacologia, mas potências diuréticas diferentes.
Compostos análogos à primeira série de compostos diuréticos tiazida, nos quais o anel heterocíclico foi saturado (hi drotiazidas), foram subsequentemente preparados e mostraram pos. suir potência diurética significativamente maior. Contudo, to-
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-7dos os compostos tiazida têm relações estruturais comuns e todos são utilizados na base da sua propriedade diurética comum.
As semelhanças estruturais do grupo de agentes diuréticos tiazida, juntamente com as suas propriedades comparativas estão apresentadas no Quadro I.
0 efeito natriurético obtido com os derivados tiazida separados é essencialmente semelhante para todos os compostos tiazida. Embora as doses diuréticas diárias médias para os compostos tiazida variem de 2 OCO mg (2 gramas) de clorotiazida a cerca de 2 mg para ciclopentiazida e ciclotiazida, há pouca diferença quer na quantidade de diurese quer na salurese obti da entre os diversos compostos. Os agentes mais potentes têm uma actividade clorética relativamente maior e podem mesmo causar alcalose hipoclorêtica em alguns doentes. Todos os compostos tiazida provocam perda de potássio o que está directamente relacionado com a quantidade de ião sódio excretado e não com a tiazida particular utilizada ou com a sua estrutura.
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e
-8ESTRUTURA, ACTIVIDADE, DOSE DIURÉTICA MEDIA MINIMA DE COMPOSTOS DIURÉTICOS TIAZIDA
QUADRO I
ESTRUTURAS PROTOTIPO
Clorotiazida
(Não saturada)
Hidroclorotiazida
(saturada)
Grupo tiazid£ de compostos Substituintes na posição x Inibição da anidra se carbó nica xx Activida de natri^ urática aprox. XXX Dose diu rêtica diária (mg)
2 3- 5- 6-
Clorotiazida H H H Cl 7,6 1 2000
Flumetiazida H H H CF 0,3 1 200
Benztiazida H CHoSCHoC,Hc 2 2 6? H Cl 36,0 10 200
Hidroclorotiazida H H H Cl 0,6 10 200
Ihidroflumetiazida H H H CF, ? 0,08 10 200
Bendroflumetiazida H CH2C6H5 H CF3 0,04 100 20
Politiazida ch3 ch?sch7cf3 H Cl 2,0 200 8
Metilclotiazida ch3 ch2ci H Cl 2,5 100 10
T riclorometiazida H chci2 H Cl 0,25 200 8
.Ciclotiazida H (5-norbornen-2-ilo) H Cl 0,5 500 2
Ciclopentiazida H ciclopentilmetilo H Cl 1,0 1000 2
X A posição-7 á sempre substituída por um grupo sulfonamida em todos os compostos tiazida.
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jXM Os valoras da inibição da anidrase carbónica estão indicados como uma proporção de sulfonamida possuindo um valor de 1.
mxx A actividade natriurêtica relatada ê baseada numa comparação com a clorotiazida possuindo um valor de 1.
Todos os derivados tiazida inibem até certo ponto a anidrase carbónica, mas esta actividade inibitória não se correlaciona com a actividade do composto como um agente diurético. A ciclopentiazida tem só ί/lO da actividade da clorotiazida como inibidora da anidrase carbónica mas é mil vezes mais potente como um diurético e como agente natriurético. Por outro lado, a inibição da anidrase carbónica observada para os diferentes compostos tiazida não se correlaciona com a sua capacidade de bloquear a reabsorção do bicarbonato. A benztiazida é um inibidor da anidrase carbónica relativamente potente, mas não causa uma alcalinização clínica apreciável da urina mas produz antes a excrecção de quantidades quase equivalentes de ião sódio e ião cloro.
Na utilização clínica todos os agentes diuréticos tiazidas são considerados como sendo de eficácia igual, tanto como diuréticos como agentes anti-hipertensores. 'Embora a desagem diária específica varie para compostos tiazida diferentes, e al. guns têm uma semi-vida maior que outros, e alguns podem causar diferentes níveis de perda de ião cloro, não há evidência que estes agentes difiram quer na sua segurança quer no seu modo bá sico de acção do composto protótipo, clorotiazida. Os efeitos negativos, especialmente aqueles envolvendo depleção de potássio e morbilidade do doente, são observados com todos os membros desta classe.
Foi proposto que a potência diurética do grupo tiazida, que varia em actividade de clorotiazida sendo um e ciclopentia zida como mil, está correlacionada com a lipo-solubilidade do respectivo composto e estâ inversamente relacionada com a "eleja rance" renal do agente. A observação de que uma tiazida actua em locais receptores diferentes do rim para provocar acçães e respostas farmacológicas específicas, levanta a questão que es63 126
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-10tes compostos podem também actuar em locais receptores sistémicos para provocar outras acçSes sistémicas que são ainda desconhecidas. A utilização clínica corrente destes compostos diurê ticos no tratamento da hipertensão é somente dirigido no sentido de conseguir um elevado débito urinário.
E um objectivo do presente invento fornecer uma acção de anti-hipertensão sem diurese através de dosagem e administração adequadas de compostos diuréticos tiazida.
E um outro objectivo do presente invento fornecer prote_c ção aos compostos tiazida contra a influência polarizante da acidez gástrica pela formação de complexos de adsorbato resina-tiazida catiónicos-aniônicos misturados, e de assegurar que a utilização de tais complexos efectue uma acção diurética com ac_ ção anti-hipertensiva ou efectue acção anti-hipertensiva isolada sem diurese.
Constitui um outro objectivo do presente invento assegurar a protecção dos compostos tiazida do efeito ionizante de ácidos fortes através do fornecimento de sais de tiazida hidroximetálicos básicos insolúveis, e de garantir com eles diurese, acção anti-hipertensiva ou acção anti-hipertensiva sem diurese.
Constitui outro objectivo do presente invento fornecer protecção dos compostos tiazida de excitação polar devido a substâncias minerais outras através do fornecimento de sais de tiazidas com edetato de disódio de cálcio ou edetato de sódio, e também de fornecer misturas de tiazidas com edetato de disódio de cálcio ou edetato de disódio para esta finalidade. 0 invento assegura ainda que a utilização de tais sais e misturas consiga acção diurética com anti-hipertensão ou consiga anti-hipej? tensão sem acção diurética.
De acordo com um outro objectivo do presente invento os efeitos ionizantes da acidez gástrica em compostos tiazida é protegida pela formação de complexos moleculares entre tiazidas e polímeros de cadeia longa tais como polímeros de hidroxi alquilo celulose, carboxi metil celulose e polivinilpirrolidona.
0 invento compreende ainda a utilização de tais complexos para efectuar acção diurética com anti-hipertensão e para efectuar
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anti-hipertensão sem acção diurética.
Constitui ainda um outro objectivo do presente invento fornecer uma acção anti-hipertensiva aumentada pela administração com o sal de tiazida de um agente bloqueador beta-adrenérgi. co.
Constitui ainda outro objectivo do presente invento fornecer compostos de tiazidas e agentes bloqueadores beta-adrenejç gicos e de efectuar acção anti-hipertensiva sem diurese através da sua administração.
Constitui ainda um objectivo do presente invento fornecer sais de tiazidas com amiloride os quais possuem acção anti-hipertensiva melhorada.
Outros objectivos e vantagens do presente invento torna_r -se-ão evidentes a partir de leitura da especificação e das re.i vindicaçães anexas.
Descobriu-se inesperadamente que uma acção anti-hiperte_n siva sistémica, a qual está dissociada da acção diurética no rim, se obtém após a administração de uma quantidade de um age_n te tiazida que está substancialmente abaixo da dose diurética eficaz mas que pode contudo efectuar uma acção anti-hipertensiva e assim conseguir anti-hipertensão sem diurese. Esta nova abordagem do tratamento da hipertensão resulta num método mais eficaz e vantajoso visto que os efeitos nocivos bem conhecidos de diurese de elevada potência são evitadas. Verificou-se que quando 7% a 25/ da dose diurética de um composto tiazida é administrada, de preferência de 4 a 8 doses horárias consecutivas, uma ou duas vezes por dia, que resulta um abaixamento clínico da pressão sanguínea sem o detrimento de um débito de volu me urinário aumentado.
Desta forma, evita-se perda de potássio; incapacidade do doente e interrupção do sono devido a nictúria frequente não se verifica, ^evita-se o arrastamento de vitaminas e minerais.
A compliance do doente está elevada e os efeitos benéficos do abaixamento da pressão sanguínea são prontamente observados.
Uma tal acção anti-hipertensiva dissociada da acção diurética para os compostos tiazida representa um efeito farmacológico atê
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aqui desconhecido e constitui um avanço terapêutico importante visto que possibilita uma abordagem positiva para conseguir um abaixamento da pressão sanguínea, sem detrimento do doente.
Assim, verificou-se que a administração de uma quantidade apropriada de um composto diurético tiazida a qual é signifi, cativamente menor que a dose diurética necessária para produzir um débito urinário elevado, resultou num abaixamento de pressão sanguínea. Tal dosagem foi administrada de preferência a inte_r valos de uma hora durante um período de 4 a 8 horas a doentes hipertensos. Desta forma observou-se uma resposta manomêtrica clínica favorável sem a ocorrência de diurese e dos seus efeitos nocivos consequentes. A utilização clínica a longo prazo destes compostos estâ facilitada visto que a perda de potássio pode ser de uma maneira geral evitada e a ocorrência de alcalose nunca ê virtualmente encontrada. Como a ausência de diurese permite um sono não interrompido e por outro lado alivia a morbilidade do doente da mictória frequente, resulta um melhor cumprimento da terapêutica pelo doente.
Enquanto o mecanismo exacto do efeito anti-hipertensivo dissociado clinicamente vantajoso observado na ausência de uma acção diurética quando as composições de baixa dose de tiazida são administradas não foi ainda completamente definida, pode ser postulado que o abaixamento observado da pressão sanguínea reflete uma resposta vascular sistémica da tiazida atê agora desconhecida, à parte do rim, e envolve uma modificação de tónus vasomotor sistémico. Isto é consistente com o conhecimento em desenvolvimento da actividade farmacológica dos compostos tia. zida para indicar que estes agentes actuam em locais receptores sistémicos para resultar em acções específicas e que estas podem ser encobertas pela elevada potência diurética. Assim, por exem pio, foi já mostrado qua a administração de um composto tiazida deprimirá a função sexual, uma acção à parte do rim.
A acção anti-hipertensiva que descobrimos ser dissociada da actividade diurética das tiazidas, não foi observada antes porque a diurese potente provoca um arrastamento da droga reduzindo assim o nível do plasma sanguíneo de forma a interromper ou impedir a sua acção no local receptor sistémico afectando o
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-13tonus vasomotor. Na ausência dc efeito diurético, esta nova resposta farmacológica torna-se dominante. Contudo, devido à excrecção normal das tiazidas, juntamente com inactivação metabólica e a curta semi-vida dos compostos tiazida, uma suplemsntação de tiazida é necessária para manter níveis de saturação estáveis, ε necessária a administração frequente da dose sub-diurética do composto tiazida para possibilitar a saturação dos locais receptores nos tecidos para conseguir a modificação desejada de tónus vasomotor com a sua consequente baixa da pre.s são sanguínea.
Sabe-se que a duração da semi-vida de actividade para os compostos de tiazida separados varia de 3 horas a 6 horas após a administração de uma só dose, com o efeito de pico da semi-vida a ocorrer dentro de 1,5 a 2,0 horas após a administração da dose. Este período de semi-vida depende da inactivação meta bólica do composto de tiazida particular juntamente com a sua velocidade de excrecção através do rim e de outras vias. A inactivação metabólica e perda excretória do composto reduz o nível do plasma sanguíneo do ingrediente activo afectando assim a concentração estável de substância activa no local receptor vasomotor.
Geralmente tal perda plasmática de droga ê compensada pe. la administração de dose superior. Contudo, como é necessária uma variação de dosagem baixa fraccional crítica para conseguir o efeito anti-hipertensor dissociado da diurese, então a comperi sação para a inactivação metabólica e excrecção sistémica do composto não pode ser corrigida pela elevação da dose. Descobriu-se que a inactivação metabólica e excrecção sistémica podem ser satisfatoriamente ultrapassadas administrando doses repetidas a intervalos de uma hora durante um período de 4 a 8 horas até ocorrer a saturação do local receptor. Esta suplementação de hora a hora assegura a manutenção de um nível do plasma está vel sem exceder o limiar diurético crítico para conseguir o efeito auto-hipertensivo desejado.
Verificou-se que a unidade de dose do composto de tiazida seleccionado necessária para conseguir um abaixamento da pressão
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sanguínea dissociado da diurese, será de cerca de 7% a 25% em peso, da dose diurética para o composto tiazida respectivo quari do tal dosagem é administrada a intervalos de uma hora durante pelo menos 4 doses e não excedendo 8 doses consecutivas, uma ou duas vezes por dia. A quantidade particular do composto de tia zida respectivo utilizada para fabricar a dose unitária é ainda influenciada por certas forças químicas e fisiológicas que modi. ficam o seu padrão de absorção bem como o nível de sensibilidade individual do paciente do local receptor sistémico para um composto tiazida particular.
E desejável um melhoramento posterior na utilização de compostos tiazida pela sua protecção das acçães de substâncias no tracto gastrointestinal.
Ds compostos tiazida comportam-ee com ácidos não-ionizados e são de preferência absorvidos na sua forma ácida livre liposolóvel, não-ionizada. Assim, porções formadoras de sal e ionizantes polares encontradas no tracto gastrointestinal aumejn tarão a polaridade de um composto tiazida para alterar as suas caracteristicas de ionização para modificar o seu padrão de absorção.
Outra força que impede a absorção dos compostos tiazida é o desvio no equilíbrio dinâmico resultante da troca de protões com os grupos amino proteicos e/ou grupos hidroxilo de substâncias carbohidrato. 0 equilíbrio dinâmico formado sob as condiçães de mudança encontradas fisiologicamente provoca uma transferência protão-electrão entre a forma livre não iónica lipo-solóvel e a forma ionizada ácida fracamente carregada do composto tiazida.
A proporção da forma tiazida ionizada que está presente terá impacto no potencial de absorção da molécula tiazida através do tracto gastrointestinal sendo a forma não-ionizada lipo-solúvel preferencialmente absorvida, A quantidade absorvida e o seu nível sanguíneo estável será reflectido na resposta ao lo cal receptor vasomotor sistémico. Varificou-se que certas medj. das podiam ser tomadas para desviar preferencialmente o equilíbrio na direcção de preservar a forma lipo-solóvel, não-polari63 126
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• -15zada, ácido-livre da tiazida contra forças polarizantes.
A protecção do composto tiazida pode ser obtida formando um composto de adsorbato, compreendendo uma resina de troca de catião-anião misturada, de elevada capacidade, como por exemplo as resinas de troca iónica.Amberlite disponíveis corno um a_r tigo de comárcio de Rohm and Haas Company, Philadelphia, Pa., e a tiazida seleccionada. Tais compostos são obtidos precipitando a forma de ácido livre da tiazida, p.e. reagindo um sal metá lico hidro-solúvel do composto tiazida seleccionado, como por exemplo o sal de sódio, em solução aquosa com um ácido tal como ácido hidroclórico e reagindo uma parte da forma de ácido livre da tiazida com duas partes em peso da resina Amberlite aniónica agitando durante cerca de 15 minutos, filtrando e secando o sói do infiltrado para recuperar o composto de adsorbato de resina tiazida formado. Este adsorbato pode ser utilizado directamente ou de preferência misturado com uma parte em peso de uma resina Amberlite catiónica de elevada capacidade, para reforçar a acção protectora contra a ionização que se produz a partir de sais no tracto gastrointestinal. Sob certas condiçães a resina Amberlite aniónica-catiónica de elevada potência misturada pode ser utilizada directamente para formar o composto tiazida adsor, bato. A mistura é então tratada com uma só resina de absorção quando utilizada para preparar o sai adsorbato de resina tiazida e são utilizadas as mesmas proporções.
0 sal adsorbato resina-tiazida catiónico-aniónico misturado fornece protecção contra a influência polarizante da acidez gástrica. Como o ácido de hidrocloreto ó um ácido mais fo£ te que o composto tiazida, á capaz de deslocar a forma ácida tiazida mais fraca absorvida da resina. A tiazida deslocada te ria então uma polaridade aumentada para modificar o ρε-idrão de absorção da tiazida libertada da dose unitária.
Um meio alternativo para proteger o composto tiazida áci do lipo-solóvel do efeito ionizante de ácidos mais fortes e de porções formadoras de sal na bolsa gástrica, é de administrar o composto tiazida respectivo sob a forma do sal hidroxi metálico básico insolúvel. Um tal composto tampona preferivelmente o ajn
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biente ácido imediato envolvendo o sal tiazida mantendo uma capa protectora de pH a um nível no qual a estimulação pol-ar da tiazida é suprimida.
Sais tiazida hidroxi metálicos básicos insolúveis podem ser formados através da reacção do composto tiazida seleccionado com um óxido metálico, hidroxido ou carbonato e sal bicarbonato adequado seleocionado a partir do grupo de metais constitui do por alumínio, cálcio e magnésio em proporções molares adequa das. 0 composto formado é recuperado, seco e utilizado para preparar a forma de dosagem unitária, numa quantidade suficiente baseada no conteúdo tiazida respectivo.
Acido etileno diaminotetraacético ou ácido edético, edetato de disódio de cálcio, e edetato de disódio tôm a capacidade de formar complexos hidrosolúveis com iões alcalino terrosos e substâncias básicas que envolvem uma ligação coordenada entre iões metálicos, grupos carboxilo e azoto. Esta acção complexa_n te dos sais de ácido edético impedem a precipitação e activação por iões básicos da tiazida ácida livre, preservando assim a sua forma lipo-solúvel não-polar. Enquanto a formação do sal de edetato de disódio de cálcio do composto tiazida apropriado é um meio preferido para proteger o composto da excitação polar por diversas substâncias minerais e outras em fluidos fisiolóqi cos, verificou-se um efeito semelhante quando se utiliza o sal de edetato tiazida de disódio. Um efeito satisfatório protector foi também observado quando estes agentes são utilizados em mis tura com o composto tiazida adequado, embora o sal complexo fojç mado continua a ser um composto protector preferido.
Ainda outro método de evitar os efeitos ionizantes da acidez gástrica no composto tiazida seleocionado de forma que mantenha as suas características lipo-solúvel e não-polar, é de formar um complexo molecular entre um polímero de cadeia longa como por exemplo, um polimero de hidroxialquilcelulose, uma cajç boximetilcelulose ou polivinilpirrolidona. Estas substâncias polimêricas são capazes de formar complexos moleculares protectores com o composto tiazida respectivo, os quais resistem a ajc tividade polarizante ácida. Os complexos formados são inverti-
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-17dos no tracto intestinal inferior onde o pH mais alcalino favorece a absorção da forma tiazida lipo-solóvel, não-polar.
0 complexo molecular celulose-tiazida interno coloidal ê formado dispersando uma parte em peso de um polímero de celulose coloidal apropriado, tal como hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio, numa quantidade suficiente de água para formar uma solução coloidal e enquanto se aquece para cerca de 5QSC, adicionando uma solução de metanol de meia parte em peso do composto tiazida seleccionado baseado no peso de polímero de celulose utilizado. A mistura é agitada e o solvente ê evaporado. 0 resíduo ê seco e compreende o complexo molecular formado entre o polímero de celulose respectivo utilizado e o composto tiazida seleccionado.
Outro tipo de complexo de polímero protegido ê obtido reagindo a tiazida com polivinilpirrolidona. A polivinilpirrolidona ê um polímero sintático, constituído essencialmente por grupos lineares l-vinil-2-pirrolidona, possuindo um peso molecjj lar mádio de cerca de 10 000 a 700 000 e ê capaz de formar um
complexo molecular com um composto diurético tiazida para forne cer uma acção coloidal protectora para o composto tiazida, preservando a forma ácida não-polar lipo-solúvel no tracto gastrointestinal .
0 complexo molecular do composto tiazida apropriado com o polímero polivinilpirrolidona é formado reagindo uma parte em peso do composto tiazida seleccionado com cinco partes em p_e so da polivinilpirrolidona. Ds reagentes são dispersos separadamente no solvente seleccionado como por exemplo, água, um álcool da fórmula ROH onde R é um grupo alquilo de 1 a 5 carbonos em comprimento de cadeia ou misturas destes, e misturado enquaj} to se agita. A mistura ê aquecida para cerca de 509C atê resul tar uma solução gel coloide clara. Após arrefecer para a tempje ratura ambiente e o solvente removido in vácuo, o complexo mole cular formado, polivinilpirrolidona-tiazida é isolado corno,uma placa vidrada, a qual é então moída para um pó por peneira de malha tamanho padrão IMS. 60 ou mais fino para formulação em dosagem unitária ou para ser utilizado directamente.
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4 0 complexo molecular polivinilpirrolidona-tiazida formado ê essencialmente quimicamente inerte e dispersável em água.
0 complexo molecular polivinilpirrolidona-tiazida é virtualmente inalterado por ácidos diluídos, mas condições alcalinas suaves podem inverter o complexo molecular para libertar a porção tiazida na sua forma lipo-solúvel.
Verificou-se ainda que a administração corrente de certas aminas bloqueadoras dos receptores beta-adrenêrgicos e um composto tiazida sensibilizarão o local receptor do sistema vas cular para a acção anti-hipertensiva dos compostos tiazida, a
' qual ê reflectida no tênus vasomotor, para resultar num sinergismo. 0 aumento sinêrgico do efeito anti-hipertensivo não-diu rêtico é evidente na quantidade reduzida de composto tiazida administrada para conseguir o efeito anti-hipertensivo; a intensidade da acção vasomotoraj o menor número de doses consecju tivas necessário para conseguir o efeito desejado; a persist6_n cia da resposta e a extensão da semi-vida do composto tiazida.
Este sinergismo ê conseguido de preferência administrando o composto formado entre o agente bloqueador beta-adrenêrgico seleccionado e o composto tiazida apropriado, mas a administração simultânea da mistura destes componentes resultará também no efeito sinêrgico desejado. Os compostos amina bloquea| dora beta-adrenergico adequados utilizados para preparar o sal
tiazida correspondente estão apresentados no Quadro II.
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-19QUADRO II
ESTRUTURA QUÍMICA DAS AMINAS BLOQUEADORAS BETA-ADRENERGICAS
Agente B-bloqueante NOME QUÍMICO
Alprenolol 1-/-(1-Me tile til )amino_7- 3-/” 2-(2-propenil)fenoxi_/-2-propanol
Butidrina 5,6,7,8-Tetrahidro-a/~/~ 1-metilpropil)ami no_7metil_7-2-hidrocloreto de naftalenometanol
Butoxamina a-/~ 1-/™ l-(1-Dimetiletil) amino/7etil_7-2-5-dimetoxibenzenomatanol
Diclorisoproterenol 3,4-Dicioro-a-/”/~(-metiletil)amino_7metil__7benzemetanol
Nifenalol ( + )-a-/~/~Metiletil)amino_7metil_7-4-nitrobenzenemetanol
Oxiprenolol Ι-/”(Metiletil)amino_7-3-/~2-(2-propeniloxi)fenoxi_7-2-propanol
Practolol N-/-4-/~ 2-Hidroxi-3-/~(l-metiletil)amino__7propoxilf enil_7acetamida
Pronetalol a-/-(isopropilamino)metil_7-2-naftalenometanol
Propanolol l-(Isopropilamino)-3-(l-naftiloxi)-2-propanolj propanolol
Sotalol Ν-/”4-/—l-Hidroxi-2-/—(l-metiletil)amino_7etil/7fenil_7metanosulfonamida
T oliprolol 1—(Isopropilamino)-3-(m-tolioxi)-2-propanolol
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0 composto formado entre o agente bloqueador receptor be ta adrenérgico θ o composto tiazida adequado é obtido reagindo o hidrocloreto da amina bloqueadora do receptor beta adrenérgico apropriado com o sal metálico ou de sódio do composto tiazida seleccionado na proporçõo de 1 a 1,5 partes em peso de hidroclo reto de amina bloqueadora do receptor beta-adrenergico para cada parte em peso do sal tiazida metálico ou de sódio selecciona do. A reacção pode ser efectuada em qualquer solvente inerte adequado. Os reagentes dissolvidos sõo misturados após aquecimento para cerca de 50SC durante cerca de l/2 hora, e o sal fojç mado é isolado. Enquanto o sal de ácido hidroclórico da amina bloqueadora beta adrenérgica é um reagente preferido para esta reacçõo, qualquer outro sal de ácido do composto amina seleccio nado pode ser utilizado em vez dele nas mesmas proporções molares .
A amina bloqueadora beta-adrenergica existe na forma de ambos os isómeros-d- e 1-, Embora o l-isómero seja consideravelmente mais potente que o d-isómero em relação à sua activid_a de bloqueadora beta adrenérgica, ambos os isómeros sõo aproxima damente iguais nas suas propriedades de aumentar a acçõo anti-hipertensiva da dose sub-diurética do composto tiazida. Cons_e quentemente, quer a forma dl que os isómeros d- e 1- separados da amina bloqueadora beta-adrenergica apropriada podem ser utilizados para formar a tiazida apropriada de forma a conseguir o sinergismo desejado.
Embora a reacçõo entre o sal de sódio do composto tiazida seleccionado com um sal de ácido do composto amina bloqueador beta-adrenérgico seleccionado seja um meio preferido de obter o sal amina bloqueadora beta-adrenergica-tiazida desejado, um meio alternativo para obter este sal é atravás da reacção directa do composto tiazida ácido com a amina. Enquanto esta reacçõo requer um período ds tempo de transformaçõo mais longo, resulta no entanto no mesmo composto.
Quando utilizado em terapêutica, o sal de amina beta-blo queante-tiazida formado ê administrado na base do conteúdo em tiazida numa quantidade de 7;ó a 25% da dose diurética média da
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-21porção tiazida respectiva de 4 a 8 doses consecutivas de hora a. hora, uma ou duas vezes por dia.
0 amiloride ou 3,5-diamino-!\!-aminoiminometil-6-cioropi.ra zeno-carboxamida, ê um agente diurético que retém potássio que tem sido administrado juntamente com o sal de sódio da hidroclorotiazida para minimizar a perda de potássio. 0 amiloride, quando utilizado hidroclorotiazida de sédio é sempre administra, do como uma mistura de dois agentes diuréticos separados, exercendo cada um uma acção independente e separada no rim.
Verificou-se que o composto formado entre o amiloride e o composto tiazida adequado possui novas propriedades químicas e fisiológicas para fornecer uma acção anti-hipertensiva mais intensa. 0 sal amiloride-tiazida formado é obtido dissolvendo uma parte em peso do sal de sédio da tiazida seleccionada em nie tanol, o qual é reagido com uma solução de metanol de 1,5 partes em peso de hidrocloreto de amiloride. fí mistura é aquecida para 502C com agitação e é filtrada. 0 solvente é concentrado para um terço do seu volume e colocado de parte para cristalizar na caixa de gelo. Os cristais formadas são isolados e compreendem o sal amiloride-tiazida formado. Uma variação de dos.a gem clinicamente preferida em forma de dose unitária para consoe guir a acção anti-hipertensiva desejada com os novos sais amilo ride-tiozida formados é de 0,1 a 10 ngm do composto formado quajn do administrado de 4 a 3 doses consecutivas, uma ou duas vezes por dia.
fí vantagem do sal amiloride-tiazida formado para conseguir o efeito anti-hipertensivo desejado é prontamente observado quando a dose diária do sal formado amiloride-hidroclorotiazida é comparada com a dose diária necessária para a mistura de amiloride e hidroclorotiazida conseguir um efeito anti-hipertejn sivo. Quando o amiloride é administrado juntamente com a hidro. clorotiazida como urna mistura de componentes separados, a dose de ingredientes activos é de cerca de 210 mg por dia e provoca uma forte resposta diurética com todas as limitações associadas à diurese. Em contraste, o sal amiloride-hidrociorotiazida fojo mado ê administrado numa, dose diária de cerca de 50 mg, depen63 126
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dendo das necessidades dc paciente, para conseguir a acção anti -hipertensiva desejada mas sem diurese os seus efeitos secundários indesejados.
Verificar-se-á que na prática, a dissociação da diurese e dos seus efeitos nocivos indesejáveis, da acção vasomotora an ti-hipertensiva sistémica desejada de um composto tiazida resul tarâ apás a administração de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia, de uma quantidade suficiente de um composto tiazida seleccionado em forma de dosagem unitária.
Qs efeitos desejados do presente invento podem ser conse guidos através da administração de:
a) de 7/ a 25/ de dose diurética eficaz do composto tia zida seleccionado, ou
b) um sal de adsorbato catião-anião-resina-tiazida misturado, ou
c) um sal tiazida hidroximetálico, ou
d) um sal de edetato de tiazida de cálcio de disádio ou sal de edetato de tiazida de disádio, ou
e) um complexo tiazida hidroxialquilcelulose ou complexo tiazida carboximetilcelulose, ou
f) o complexo molecular tiazida povidona, ou,
g) um sal de amina bloqueadora do receptor beta-adrenêje gico-tiazida, ou
h) um sal de amiloride-tiazida.
As composições de dose unitária farmaceuticamente aceitá veis são preparadas de ferma a conter uma quantidade suficiente do ingrediente activo da tiazida seleccionada para fornecer não menos ,.de 7% em peso e não mais de 25/ em peso da dose diurética do composto tiazida seleccionado. Observar-se-á que quando o conteúdo em tiazida da dose unitária ê inferior a 7/ da dose diurética do composto tiazida particular seleccionado, então a acção anti-hipertensiva dissociada desejada não será realizada.
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-23Quando a dose unitária do composto tiazida ê superior a 25,) da dose diurética para o composto tiazida seleccionado, então ocoj? rerá diurese e algumas das propriedades adversas associadas com a diurese para diminuir as vantagens globais do presente invento.
A quantidade dum ingrediente activo particular contido na forma de dose unitária para conseguir o efeito diurético dis sociado não está relacionada com a potência diurética especifica do composto, mas é influenciada pela sua absorção na sua foj? ma ácida livre lipo-solúvel; a sensibilidade dos locais receptores vasornotores sistémicos e a resposta anti-hipertensiva relativa do doente para o composto tiazida particular seleccionado bem como a intensidade relativa do satus hipertensivo do doente. 0 doente hipertensivo ligeiro a moderado necessitará uma quantidade menor de ingrediente activo, enquanto o doente com hipertensão grave necessitará uma dose mais elevada dentre da gama descrita para conseguir o efeito favorável de abaixamento da pressão sanguínea.
A dose unitária de tiazida desejada é administrada na forma de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia. Quando são administradas menos de 4 doses de ho ra a hora, as alterações manomêtricas mais favoráveis não são sempre observadas e quando são administradas mais de 8 doses coji secutivas de hora a hora, poderá começar a diurese com as suas limitações consequentes.
Todas as tiazidas farmaceuticamente aceitáveis são relativamente rapidamente absorvidas através do tracto gastrointestinal e observa-se um efeito demonstrável dentro da primeira ho ra após administração cral. Enquanto as tiazidas não saturadas são rapidamente excretadas dentro de 3 a 6 horas, certas tiazidas saturadas, como por exemplo, bendroflumetiazida, politiazida, metilclotiazida, triclormetiazida, ciclotiazida e ciclopentia zida, apresentam proporcionalmente elevada ligação às proteínas plasmáticas e podem portanto apresentar durações de acção relati vamente mais prolongadas.
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-24Todas as tiazidas farmaceuticamente aceitáveis são excre tadas no tubulo proximal, e as "clearances" renais destas drogas são elevadas, de forma que a "clearance" de um composto tia zida individual pode estar acima cu abaixo da velocidade de fil tração do plasma. Tendo em vista a variação de dose baixa crítica do ingrediente activo necessário para conseguir o efeito dissociado-diurético anti-hipertensivo, as variaçães individuais na velocidade de "clearance" para os diferentes compostos tiazj. da que afectam os níveis plasmáticos estáveis são compensados pe. la repetição hora a hora da administração da dosa unitária entre 4 a 8 doses.
Será prontamente observado que alguns doentes podem exp_e rimentar inconveniência com um regime necessitando diversas doses consecutivas de hora a hora durante um período máximo de o_i to horas e podem omitir uma dose no regime, ou podem necessitar □ tratamento â noite e seram acordados do sono. Tal inconveniência pode ser prontamente evitada através da utilização das formas de dosagem libertadas com horário convencionais como o transportador de dose unitária para o ingrediente activo. //quaji tidade desejada do ingrediente activo é formulada na forma de dosagem libertada com horário de forma que o ingrediente activo seja libertado em quantidades pré-determinadas em intervalos de uma hora após a sua ingestão. Tais formas de dosagem libertada com horário são bem conhecidas na arte e podem ser prontamente formuladas para conter uma quantidade apropriada do composto tiazida activo seleccionado numa só cápsula ou comprimido de do se unitária de forma que a quantidade desejada de ingrediente activo seja libertada a intervalos de uma hora para o nómero de horas indicado.
A utilização de tais veículoslibertados com horário para administrar a dose unitária seleccionada do agente tiazida particular a intervalos de uma hora resulta num abaixamento manomé tricô idêntico da pressão sanguínea como o que ê obtido quando são administradas as formas de dosagem unitária de libertação imediata para o mesmo período de tempo. Contudo, as formas de dosagem libertadas com horário têm aumentado a vantagem sobre a
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-25forma de dosagem de libertação imediata na obtenção de cumprime_n do do doente com um regime difícil, reduzindo o tempo de tratamento necessário para administrar a medicação ao doente fraco e idoso, e juntamente com a garantia que o doente não emitirá s dose na sequência prescrita.
Enquanto formas de dosagem sólida tais como comprimidos ou cápsulas serão preferidas, podem-se utilizar preparações líquidas de acordo com as necessidades do doente. Os comprimidos ou cápsulas podem ser preparados de forma a conter a quantidade adequada do ingrediente activo da tiazida seleccionada, mistura, da com diluentes farmaceuticamente aceitáveis e comprimidos em comprimidos de tamanho e forma adequado ou colocado em cápsulas. As preparações liquidas podem ser preparadas na forma de um xarope, tintura hidroalcoólica ou como uma solução aquosa utilizaj} do veículos líquidos convencionais e processos preparativos como são bem conhecidos na arte.
Quando se prepara a forma de dosagem unitária particular, á necessário que a quantidade farmacologicamente suficiente do ingrediente activo seleccionado esteja na forma ãcido livre lipo-solúvel e que esteja protegida contra a actividade polarizar) te dos conteúdos gastrointestinais, para permitir umg/absorção mais completa e uniforme do composto activo seleccionada.
Formas de dosagem unitária em comprimidos ou cápsulas são preparadas misturando o peso apropriado do ingrediente activo seleccionado com um diluente farmacologicamente aceitável tal como amido ou açúcar. A mistura á então granulada ccm um agente de ligação, tal como um álcool alquilo superior possuindo a fójr mula ROH na qual R tem de 10 a 13 átomos de carbono de comprimento de cadeia. A quantidade de tal agente de ligação álcool de alquilo utilizada á pelo menos um por cento em peso do peso do comprimido acabado.
Etilenodiaminotetra-ácido acático (EDTA) ou o seu sal de disódio (edetato de disádio) numa quantidade de 0,1$ a 0,3$ em peso do peso do comprimido acabado, ê intimamente misturado com o granulado e a massa comprimida. Quando se utiliza o edetato
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-26de disódio, este é rapidamente convertido em EDTA no estômago, e combina-se preferencialmente com os sais metálicos alcalinos presentes nos conteúdos gástricos para minimizar a sua actividade polarizante, preservando assim a forma lipo-solúvel do in gradiente activo,
Qs comprimidos de tamanho e forma adequados são comprimi, dos, contendo cada um a quantidade desejada do ingrediente activo seleccionado. Quando se preferem as cápsulas, então a cojn posição obtida mesmo antes da compressão em comprimidos ê colocada numa cápsula de gelatina de tamanho adequado para fornecer a cápsula de dose unitária para utilização em terapia.
Preparações de libertação mantida ou formas de dosagem de libertação com horário são preparadas de tal forma que a quantidade de ingrediente activo seleccionado ê libertada em cada hora como estaria presente na forma de dosagem unitária de libertação imediata, e para ser repetido a intervalos de uma hora para o número apropriado de doses.
Qs exemplos seguintes são dados para ilustrar ainda o presente invento. 0 objectivo do invento não é contudo para ser limitado aos detalhes específicos dos exemplos.
EXEMPLO 1
Para dissociar a actividade vasomotora anti-hipertensiva de um composto tiazida da sua acção diurética em humanos e animais, é preparada uma composição farmacêutica de dose unitária compreendendo a forma ácida livre lipo-solúvel do composto tiazida seleccionado para conter uma quantidade do agente tiazida seleccionado de 7% a 25;á em peso da dose diurética, sendo a quantidade preferida:
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-27Variação da quantidade da
Composto dose unitária (mg) Variação diurética de dose 1 (mg)
Preferida Baixa Alta
Clorotiazida 85,0 35,0 500,0 500 - 2000
Flumetiazida 80,0 35,0 250,0 50 - 1000
Benztiazida 5,0 1,75 12,50 25 - 50
Hidroclorotiazida 5 1,75 25,0 25 - 100
Hidroflumetiazida 5 2,0 12,5 25 - 50
Bendroflumetiazida 0,5 0,15 1,25 2 - 5
Politiazida 1,0 0,30 2,0 4 - a
Metileiotiazida 1,0 0,35 2,5 5 - 10
T riclormetiazida 1,0 0,35 2,0 4 - 8
Ciclotiazida 0,75 0,07 1,5 1 - 6
Ciclopentiazida 0,75 0,07 1,5 1 - 6
A dose unitária δ administrada de 4 a 8 doses consecutivas hora a hora, uma ou duas vezes por dia.
Se se deseja uma forma de dose unitária de libertação com horário ou sustida, então á preparada de forma que a quanti. dade da dose unitária indicada do agente tiazida selecoionado seja libertada hora a hora na quantidade acima descrita para o número de doses com intervalo d3- uma hora apropriadas.
Os comprimidos de hidroclorotiazida são preparados mistu. rando 170 gm de clorotiazida com 350 gm de lactose e 10 gm de álcool estearilo. A mistura é granulada com etanol e seleccio63 126
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-28nada através de uma peneira de malha padrão NS. 60 e é adiciona, do 1,0 g de edetato de disódio. Os grânulos são comprimidos em comprimidos de tamanho e formato adequados para dar 17C mg de clorotiazida em cada comprimido.
De maneira semelhante, podem-se preparar comprimidos dos outros compostos tiazida utilizando a quantidade de ingrediente activo acima indicado para o composto apropriado, juntamente com as mesmas proporções de diluente, agente de ligação e edeta to de disódio.
Quan/o se preferem cápsulas então a massa obtida mesmo antes da etapa, de compressão é colocada em cápsulas de gelatina adequadas de forma que as cápsulas ds dose unitária contenham uma quantidade do composto tiazida como acima descrito.
Uma cápsula ou comprimido de dose unitária é de preferên. cia administrado durante 6 doses consecutivas hora a hora embora alguns doentes possam necessitar 4 doses consecutivas.hora a hora e outros 8 doses consecutivas Hora a hora, uma ou duas vezes por dia.
EXEMPLO 2
Preparação do Complexo tiazida resina catião-anião misturado
Uma solução aquosa preparada dissolvendo 3,4 g de clorotiazida de sódio, 6-cloro-7-sulfamoil-2H-l,2,4-benzotiadiazin-2-il-sódio, 1,1-dióxido, em 30 ml de água destilada, é cuidado, samente titulada com 0,01N de ácido hidroclórico até o pH da so lução estar entre pH 3 e pH 4. A solução torna-se turva devido à precipitação coloidal da forma ácido livre insolúvel de cloro, tiazida.
Sob agitação vigorosa, 6,8 g de uma resina de permuta aniónica de elevada capacidade do tipo conhecido corno resinas de permuta iónica "Amberlite", as quais estão disponíveis como artigos de comércio a partir de Rohm & Haas Company, Philadelphia, Pa., são adicionadas, e a mistura é deixada permanecer à temperatura ambiente durante cerca de quinze minutos enquanto se agita, 0 sélido insolúvel é filtrado para recuperar o composto de adsorbato clorotiazida anião-resina formado, o qual é
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seco ao ar.
Enquanto as resinas de troca iónica Amberlite, como acima descrito são preferidas, podem ser substituídas em quantidade igual em peso, qualquer uma das outras resinas de permuta iónica de elevada capacidade comercialmente disponíveis do tipo ani δnico-catiónico, tendo cuidado que estas resinas são de elevada capacidade de absorção e sendo adequadas para utilização farmacêutica, para administração a humanos e animais.
Ao composto de adeorbato ciorotiazida-anião-resina seco recuperado são adicionados 3,4 g de uma resina de troca de catiões de elevada capacidade e a mistura é mexida atê resultar uma distribuição uniforme. 0 adsorbato cetião-anião-resina-clo. rotiazida misturado formado é moído para um pó de tamanho de ma lha padrão N2. 60 ou mais fino, e pode ser utilizado para prepa. rar a forma de dosagem unitária desejada. Cada comprimido, cá_g sula ou forma de dosagem unitária líquida é preparada de forma a conter uma quantidade suficiente do complexo resina clorotiazida catião-anião misturada para dar 170 mg de conteúdo em clorotiazida por dose unitária, o qual ó administrado na forma de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia.
Em vez da clorotiazida de sódio acima descrita, qualquer sal metálico hidro-solúvel de clorotiazida pode ser substituído numa quantidade molar equivalente e a titulação ácida é conduzi da como acima indicado. As restantes etapas são iguais.
A forma ácido livre lipo-solúvel de clorotiazida pode ser utilizada directamente para formar o complexo apropriado re sina-composto clorotiazida. Uma dispersão coloidal de clorotisi zida, ó obtida dissolvendo 3,0 g de clorotiazida numa quantidade suficiente de metanol. A solução de metanol de clorotiazida ê adicionada lentamente a 20 volumes de água destilada, com aqi tação vigorosa, para formar a dispersão coloidal. A esta dispersão adicionam-se 6,0 g da resina de permuta-iónica Amberlite enquanto se agita. 0 complexo de adsorbato resina de permuta aniónica-clorotiazida formado á recuperado e seco.
ϊϊ‘5
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-30-
Ao complexo resina-anião clorotiazida seco recuperado-, adicionam-se 3,0 g de uma resina de permuta catiónica e a mistura e mexida até resultar uma distribuição uniforme, a qual é então moída para um pé de tamanho de malha padrão N2. 60 ou mais fino e utilizado para preparar a forma de dosagem unitária desejada, contendo uma quantidade suficiente do complexo catião· -anião clorotiazida misturado para dar 170 mg de complexo cloro tiazida para dar 170 mg de conteúdo em clorotiazida por dose unitária, administrada sob a forma de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia.
0 complexo composto clorotiazida resina catião-anião mis turado pode ser preparado directamente quer com a resina de tro ca catião-anião misturada comercialmente disponível quer com uma mistura preparada extemporaneamente das resinas apropriadas.
A proporção preferida de resina de permuta de anião para resina de permuta de catião utilizada para preparar as resinas de permuta iónica misturadas é de 2:1. A resina de permuta catião-anião misturada ê colocada numa coluna de vidro e a dispersão coloidal da clorotiazida, preparada da forma acima descrita, é passada através da coluna. 0 fluido efluente é reciclado até estar isento de conteúdo em clorotiazida. Os conteúdos da colu. na de resina são recuperados, secos e compreendem o complexo adsorbato clorotiazida-resina de permuta catião anião misturado formado o qual é moído para um pú de tamanho adequado para utilização na preparação de forma de dosagem unitária como acima descrito.
De forma semelhante, o complexo de adsorbato resina de permuta catião-anião misturado pode ser formado por outros compostos tiazida, utilizando os mesmos processos que acima descri tos, mas suhstituindo pela clorotiazida uma quantidade suficiejn te de outro composto tiazida como indicado no Exemplo 1 juntamente com a quantidade adequada da resina apropriada abaixo des. crita. Os pesos preferidos dos reagentes necessários para formar o complexo de adsorção resina catião-anião tiazida apropriado, são os seguintes:
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-314
Composto tiazida Peso do composto tiazida Peso da sina de permuta aniães Rj3 de Peso da sina de permuta catiães Re de Peso de R_e sinas de permuta ca tião-anião misturadas
Flumetiazida 33 gms. 66 gms. 33 gms. 99 gms.
Benztiazida 43 gms. 86 gms. 43 gms. 129 gms.
Hidroclorotiazida 30 gms. 60 gms. 30 gms. 90 gms.
Hidroflumetiazida 33 gms. 66 gms. 33 gms. 99 gms.
Bendroflumetiazida 43 gms. 86 gms. 43 gms. 129 gms.
Politiazida 44 gms. 88 gms. 44 gms. 132 gms.
Meticlotiazida 36 gms. 72 gms. 36 qms* 108 gms.
Triclormetiazida 38 gms. 76 gms. 38 gms. 114 gms.
Ciclotiazida 39 gms. 78 gms. 39 gms. 117 gms.
Ciclopentiazida 38 gms. 76 gms. 38 gms. 114 gms.
A razão de composto tiazida para resina de permuta aniónica, para resina de permuta catiánica, ê que para cada parte em peso do composto tiazida, há duas partes em peso da resina de permuta aniánica e uma parte em peso da resina de permuta catiánica. As etapas restantes são como acima descritas, 0 complexo de adsorbato resina tiazida, seleccionado formado obti do ê formulado em formas de dosagem unitária, contendo cada uma uma quantidade suficiente do composto tiazida resina selecciona do para fornecer um efeito anti-hipertensivo dissociado da diurese, como descrito no Exemplo 1 acima, A forma de dosagem uni tária particular á administrada sob a forma de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia,
A dispersão coloidal do composto tiazida apropriado como preparado e utilizado da forma acima descrita, é de preferência preparado a um pH entre pH 3 e pH 4 mas este não á um parâmetro crítico e ambos os valores de pH mais baixo, mais ácido bem como os valores mais elevados alcalinos podem ser utilizados. Mesmo
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Λ
-32
o sal de metal solúvel do composto tiazida seleccionado pode ser utilizado directamente para formar a solução para conduzir a reacção com as resinas de permuta iónica descritas. Contudo, a pureza comparativa do produto final estará reduzida. Embora a integridade da tiazida ácida livre, lipo-solúvel, esteja aumentada em meio ácido, ocorrerá um efeito protector correspondentemente inferior contra a acção polarizante do conteúdo gástrico quando a formação do complexo tiazida adsorbato de resina ê efectuada numa solução ácida forte.
E,XEiaELQ.......3
Preparação de sais tiazida hidroximetálicos
A uma solução aquosa de hidroclorotiazida preparada dissolvendo 3 g de hidroclorotiazida em 50 ml de água contendo 0,4 g de hidróxido de sódio, 1,65 g de pó fino de hidroxicloreto de alumínio, Al (OH),-C1, são adicionados. A mistura ê agitada atê o pH do meio de reacção atingir aproximadamente pH 7,2, e a solução torna-se leitosa à medida que a dihidroxi hidroclorotiazi. da de alumínio se forma. 0 composto á branco, pó amorfo, insolúvel em água e ê ligeiramente alcalino em reacção contendo cer ca de 70/o em peso de hidroclorotiazida.
Em vez da hidroclorotiazida acima descrita, podem ser substituídos qualquer um dos compostas tiazida descritos no Exemplo I acima, e na quantidade abaixo indicada, sendo as restantes etapas as mesmas. 0 composto isolado á o sal formado, sal de hidróxido de alumínio, Al(OH) R, no qual R é o composto tiazida seleccionado a partir do grupo abaixo indicado:
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Peso ae
-33Peso do composto tiazida
Composto tiazida
Al (OH)5C1
Bendroflumetiazida 4,3 gm. 1,8 g m ·
Benztiazida 4,3 gm. 1,8 gm.
Clorotiazida 3,0 gm. 1,8 gm.
Ciclopentiazida 3,8 gm. 1,8 gm.
Ciclotiazida 3,9 gm. 1,8 gm.
Flurnetiazida 3,3 gm. 1,8 gm.
Hidroflumetiazida 3,3 gm. 1,8 gm.
Meticlotiazida 3,6 gm. 1,8 gm.
Politiazida 4,4 gm. 1,8 gm.
Triclormetiazida 3,8 gm. 1,8 gm ·
A solução aquosa do composto tiazida reagente pode ser
preparado directamente com o sal de sódio da tiazida seleccionada
ou uma quantidade equivalente de um sal metálico solúvel ι da tia
zida respectiva. Sendo as restantes etapas as mesmas, o compos. to tiazida hidróxi alumínio formado isolado será o mesmo que o obtido pelos métodos acima descritos.
0 composto tiazida hidroxi alumínio é formulado em formas de dosagem unitária contendo uma quantidade do sal tiazida hidroxi alumínio para fornecer uma quantidade suficiente da tia; zida seleccionada para conseguir o efeito anti-hipertensivo dis. sociado da diurese, quando administrado sob a forma de 4 a 8 do ses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia.
EXEMPLO 4
Quando se deseja utilizar a combinação fracamente ligada do composto tiazida apropriado com um hidróxido metálico insolú. vel ou composto de carbonato metálico para formar um sal fraco da tiazida para proteger a forma tiazida lipo-solúvel contra os efeitos polarizantes de materiais fisiológicos, então um compos.
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to hidróxido ou carbonato metálico seleccionado a partir do gru po constituído por hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio e carbonato de magné sic é reagido com o composto tiazida apropriado para formar um sal oximetálico do composto tiazida seleccionado.
Um equivalente molar de 1 g em peso do composto tiazida seleccionado é combinado com 1}1 g de peso molecular do composto de hidrcxido ou carbonato metálico particular utilizado a partir do grupo acima descrito. Os pós são intimamente mistura, dos e ê adicionada água suficiente para só molhar a massa a qual é então granulada através de uma peneira padrão de malha MS, 60 e seca. 0 granulado seco é então utilizado para preparar uma forma de dosagem unitária que contém uma quantidade suficiente de conteúdo em composto tiazida que fornecerá uma acção snti-hi pertensiva dissociada da diurese, como descrito no Exemplo 1 acima para o composto tiazida particular, particularmente quando administrado em 4 a 6 doses consecutivas hora a hora, uma ou duas vezes por dia.
EXEMPLO 5
Preparação de sais de Edetato de Tiazida
A uma solução ds 3,75 g de edetato de disódio de cálcio dissolvido em 50 ml de água destilada adicionaram-se 3,8 g de ciclopentiazida e et mistura foi agitada até a ciclopentiazida estar dissolvida. 0 solvente ê evaporado e a ciclopentiazida de disódio da cálcio formada ê recuperada e seca.
De urna forma semelhante outros sais de edetato de tiazida de disódio de cálcio podem ser preparados substituindo pela ciclopentiazida, uma quantidade apropriada de um composto tiazi. da seleccionado a partir do grupo abaixo descrito. Sendo as etapas restantes as mesmas, o sal de edetato de tiazida de disódio de cálcio correspondente será obtido.
Em vez do edetato de disódio de cálcio como acirra utilizado, podem ser substituídos por uma quantidade equimolar do sal de disódio de etileno diamina do ácido tetracético. Sendo as restantes etapas as mesmas, obtém-se o sal de edetato de tia zida de disódio correspondente.
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Peso do com Peso do Edetato de Peso cie Fde* —
Composto tiazida posto tiazida disódio d e cálcio tato de disódio
lendroflumetiaz.i da 43 gm. 37,5 gm. 33,6 gm.
lenztiazida 43 gm. 37,5 gm. 33,6 gm.
Clorotiazida 30 gm. 37,5 gm. 33,6 gm.
Ciclotiazida 39 gm. 37,5 gm. 33,6 gm.
"lumetiazida 33 gm. 37,5 gm. 33,6 gm.
tidroeiorotiazida 30 gm. 37,5 gm. 33,6 g m.
fidroflumetiazida 33 gm. 37,5 gm. 33,6 gm.
fetilclotiazida 36 gm. 37,5 gm. 33,6 g m
felitiazida 44 gm. 37,5 gm. 33,6 gm.
‘riclormetiazida 38 gm. 37,5 gm. 33,6 gm.
Quando os sais de edetato de tiazida são utilizados para
formular formas de dosagem unitária, então cada forma de dosagei
unitária conterá uma quantidade suficiente do sal de edetato de tiazida seleccionado, para fornecer uma quantidade do composto de tiazida seleccionado suficiente para provocar uma acção anti-hipertensiva dissociada da diurese, quando administrada sob a forma de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia, como descrita no Exemplo 1 acima.
EXEMPLO 6
Quando se deseja preparar um complexo molecular ligado com hidrogénio de um polímero de celulose e um composto tiazida descrito no Exemplo 1 acima, então uma parte em peso dc composto tiazida adequado é reagido com uma parte igual em peso de um polímero de celulose tal como hidroxietilcelulose, hidroximetil celulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose e carbox^ metilcelulose de sódio.
Uma dispersão aquosa do polímero de celulose seleccionado é preparado, aquecido para 503C, uma parte igual em peso do composto tiazida seleccionado é adicionado enquanto se agita. Quando resulta uma dispersão uniforme, a mistura é deixada durante a noite e o solvente é removido sob vácuo. 0 complexo mo
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-36iw [Ηlecular celulose-tiazida resultante formado contém cerca de 50/ em peso do composto tiazida seleccionado e pode ser formulado em formas de dosagem unitária para utilização em terapêutica.
Cada forma de dosagem unitária é preparada com uma quantidade suficiente do complexo molecular celulose tiazida para fornecer uma quantidade do composto tiazida para provocar uma acção anti-hipertensiva dissociada da diurese como descrito no Exemplo 1 acima, quando administrado de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia.
EXEMPLO 7
A uma solução aquosa contendo 22 g de polivinilpirrolidona em 150 ml de água, são adicionados 4,4 g de politiazida e a mistura é mexida enquanto se aquece para 502C durante uma hora. 0 solvente é removido sob vácuo e obtém-se um sélido incolor vidrado, o qual é o complexo polivínilpirrolidona-politiaz da. 0 complexo molecular polivinilpirrolidona-politiazida é h dro-solúvel e pode ser utilizado directamente na terapêutica ou formulado em formas de dosagem unitária.
Em vez da politiazida acima descrita, pode-se substituir por qualquer outro dos compostos tiazida descritos no Exemplo 1 acima, numa quantidade equivalente molar de forma que a razão em partes em peso é de 2 g do composto tiazida seleccionado ou 1:5 para cada 10 g de polivinilpirrolidona utilizadas. 0 complexo molecular polivinilpirrolidona tiazida formado é hidro-solúvel e pode ser utilizado directamente na terapêutica ou fojç mulado em formas de dosagem, unitária como acima descrita.
Cada forma de dosagem unitária contém uma quantidade suficiente do complexo molecular polivinilpirrolidona-tiazida seleccionado para fornecer a quantidade apropriada da tiazida pajç ticular, como descrito no Exemplo 1 acima, para conseguir uma acção anti-hipertensiva dissociada da diurese, quando administrado de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia.
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EXEMPLO 8
Preparação dos sais de tiazida amina bloqueadora dos receptores beta-adrenórgicos
A 50 ml de uma solução de metanol contendo 3 g de hidrocloreto de propanoloi é adicionado lentamente 3,2 g de hidroclo rotiazida de sódio dissolvidos em 50 ml de metanol. A mistura á aquecida para cerca de 502C durante cerca de l/2 hora enquanto se agita e o solvente é concentrado para l/3 do seu volume e filtrado. 0 filtrado claro é vertido para 200 ml de água gelada e o sal de propanolol-hidroclorotiazida formado, recuperado, s_e co e formulado para formas de dosagem unitária apropriada.
Em vez do hidrocloreto de propanoloi acima descrito, pode ser substituído um sal de ácido hidroclórico de outra amina bloqueadora beta-adrenárgica, tal como alprenolol, butridina, butoxamina, diclorisproterenol, nifenalol, oxprenol, practolol, pronetalol, propranolol, solatolol, toliprolol. A quantidade do reagente amina beta-bloqueante apropriada utilizada é de cerca de 1,5 g de pesos equivalente molar para cada parte em peso da hidroclorotiazida utilizada. Assim, para preparar 0,01 equivalente molar em peso da amina apropriada, sal hidroclorotiazida, então entre 4,0 e 4,5 g do reagente amina seleccionado ó utilizja do em cada 3,2 g de hidroclorotiazida de sódio. As restantes etapas são as mesmas e o sal de amina hidroclorotiazida apropri. ado á obtido com elevado rendimento.
Em vez da hidroclorotiazida de sódio acima descrita, pode-se substituir uma quantidade molar equivalente de um composto tiazida de sódio descrito no Exemplo 1 acima. As restantes eta pas são as mesmas e o sal tiazida propanoloi apropriado Ó obtido com elevado rendimento.
Na prática, os sais de tiazida amina bloqueadora beta-adrenêrgica, como acima descrito, são administrados como compçi sições de dose unitária, contendo cada dose unitária uma quanti dade suficiente do sal tiazida aminç^apropriado para fornecer uma dose de tiazida de 7$ a 25$ da dose diurética para o compos, to tiazida respectivo utilizado, administrado sob a forma de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por
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*
-38dia para conseguir um efeito anti-hipertensivo dissociado da diurese,
EXEMPLO 9
Reparação de sais Amiloride-Tiazida
A uma solução de metanol contendo 32,3 g de hidroclorotia zida de sódio dissolvido em 100 ml de metanol adicionaram-se 40 g de hidrocloreto-dihidrato de amiloride (3,5-diamino-M-(aminoiminometil)-6-cloropirazina-carboxamida-hidrocloreto, dihidrato) dissolvido em 200 ml de metanol. A mistura foi aquecida para 50SC e filtrada. 0 solvente metanol ó concentrado para l/3 do seu volume e o total ê posto de lado para cristalizar numa caixa de gelo. Os cristais de hidroclorotiazida amiloride formados são isolados e secos. 0 sal amiloride-hidroclorotiazida formado ó um sólido branco cristalino, fundindo acima de 2602C com deco_m posição.
Em vez da hidroclorotiazida de sódio acima descrita, pode-se substituir numa quantidade grama molar equivalente um com posto tiazida sódio seleccionado a partir do grupo descrito no Exemplo 1 acima e abaixo indicado. A quantidade do reagente ne cessário para formar o sal amiloride-tiazida correspondente ê:
Composto tiazida Peso de tiazida composto de sódio Peso Amiloride de HC1
Bendroflumetiazida 45,3 gm. 45,0 gm.
Benztiazida 46,3 gm. 45,0 gm.
Clorotiazida 32,3 gm. 45,0 Q ΠΊ o
Ciclopentiazida 40,3 gm. 45,0 gm.
Ciclotiazida 41,3 gm. 45,0 gm.
Flumetiazida 35,3 gm. 45,0 gm.
Hidroflumetiazida 35,3 gm. 45,0 gm.
Metilclotiazida 38,3 gm. 45,0 gm.
Politiazida 46,3 gm. 45,0 gm.
T riclormetiazida 40,3 gm. 45,0 gm.
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As etapas restantes são Iguais e o sal tiazida amiloride formado é obtido como um sólido branco cristalino com rendimentos teóricos superiores a 90%.
Na prática, o sal de tiazida amilcride preferido é administrado como uma composição farmacêutica de dose unitária contendo uma quantidade suficiente do sal de tiazida amiloride para forne, cer de 7% a 15% em peso da dose diurética da porção tiazida seleccionada. A composição farmacêutica de dose unitária é adminis. trada de 4 a 8 doses consecutivas de hora a hora, uma ou duas vezes por dia, para conseguir o efeito vasomotor anti-hipertensor desejado sem diurese.
Enquanto o invento tem sido descrito em relação a compostos e dosagens particulares, torna-se aparente que se podem efectuar variações e modificações do invento sem se afastar do seu espírito ou objectivo.
-

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES1®. - Processo de preparação de compostos diurético tiazida, protegidos contra factores de absorção ou potenciados, caracterizado pelo facto de compreender a formação de um complexo de adsor batos de resina-tiazida de permuta de catião-anião, em que a tiazida é uma tiazida farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da dita tiazida ser seleccionada do grupo constituído por clorotiazida, flumetiazida, benztiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiaziada, bendroflumetiazida, politiazida, meticiclotiazida, triclormetiazida, ciclotiazida e ciclopentiazida.
    32. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da resina permutadora de catião-anião consistir em 1-2 partes em peso por cada parte em peso do diurétido tiazida selecci onado.
  3. 4se - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da resina permutadora de catião-anião consistir em 2
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    -40-
    partes em peso por cada parte em peso do diurético tiazida selec. cionado.
  4. 5-. - Processo de preparação de compostos diurético tiazida protegidos contra factores de absorção ou potenciados caracterizado pelo facto de compreender a formação de um sal de hidroxime taltiazida, básico, insolúvel, de um diurético tiazida farmacêuticamente aceitável e de um ccmposto hidroxílo metálico farmacêu ticamente aceitável.
  5. 6-· - Processo de acordo com a reivindicação 5» caracteriza do pelo facto da dita tiazida ser seleccionada do grupo constituído por clorotiazida, flumetiazida, benztiazida, hidroclorotia zida, hidroflumetiasida, bendroflumetiazida, politiazida, meticiclotiazida, triclormetiazida, ciclotiazida e ciclopentiazida.
  6. 7£. - Processo de acordo com a reivindicação 5» caracteriza, do pelo facto do dito metal ser alumínio, cálcio ou magnésio.
    85. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracteriza^ do pelo facto de se combinar 1 gr de equivalente molar do compos to tiazida seleccionado com 1,1 gr em peso molecular do hidróxido metálico específico, seleccionado do grupo de acordo com a reivindicação 7.
  7. 9-. - Processo de preparação de compostos diurético tiazida protegidos contra factores de absorção ou potenciados, caracterizado pelo facto de compreender a formação de um sal de tiazida farmacêuticamente aceitável e edetato de disódio de cálcio ou ede, tato de disódio.
    IO5· - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto da dita tiazida ser seleccionada do grupo constituído por clorotiazida, flumetiazida, benztiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, politiazida, meticiclotiazida, triclortiazida, ciclotiazida e ciclopentiazida.
  8. 11ê, - Processo de preparação de compostos diurético tiazida protegidos contra factores de absorção ou potenciados, caracterizado pelo facto de compreender a formação de um complexo molecu-
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    -4l·
    lar, solúvel em água, de um diurético tiazida farmaceuticamente aceitável e de um polímero de cadeia longa.
  9. 12*. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto da dita tiazida ser seleccionada do grupo con^. tituído por clorotiazida, flumetiazida, benztiazida, hidroclorotlazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, politiazida, meticiclotiazida, triclormetiazida, ciclotiazida e ciclopentiasida.
  10. 13*. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracteri zado pelo facto do polímero de cadeia longa ser seleccionado do grupo constituído por polímeros de hidroxi alquilo celulose, car. boxi metilo celulose e polivinilpirrolidona.
  11. 14*. - Processo de acordo ccm a reivindicação 11, caracterizado por compreender a mistura em partes em peso iguais de tiazida para polímero de cadeia longa.
  12. 15s. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender a mistura do composto tiazida seleccionado com polivinilpirrolidona na proporção de 1:5 partes em peso.
    163, - Processo de preparação de compostos diurético tiazida com acção anti-hipertensiva potenciada caracterizado pelo facto de compreender a formação de um sal de um diurético tiazida farmaceu. ticamente aceitável e de uma amina bloqueadora beta adrenérgica.
  13. 17-, - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto da dita tiazida ser seleccionada do grupo constituí do por clorotiazida, flumetiazida, benztiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, politiazida, meticiclotiazida, triclormetiazida, ciclotiazida e ciclopentiazida.
  14. 18*. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto da dita amina bloqueadora beta adrenérgica ser seleccionada do grupo constituído por alprenolol, butidrina, butoxamina, diclorisoprotenerol, nifenalol, oxiprenolol, practolol, pronetolol, propanolol, sotalol e toliprolol.
  15. 19*. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto do sal metálico ou de sódio da tiazida selecclona63 126
    Ref: CODE 1366
    -42- HB
    da ser reagido can o hidrocloreto de amina bloqueadora beta adrenérgica na proporção de 1 a 1,5 partes em peso de amina bloqueado ra beta adrenérgica por cada parte em peso da tiazida seleccionada.
  16. 20-· - Processo de preparação de compostos diurético tiazida com acção anti-hipertensiva potenciada caracterizado pelo facto de compreender a formação de um sal de amiloride e um diurético tiazida farmaceuticamente aceitável.
  17. 21è, - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto do dito diurético tiazida ser seleocionado do grupo constituído por clorotiazida, flumetiazida, benztiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, politiazida, meticiclotiazida, tríclormetiazida, ciclotiazida e ciclopentiazida
  18. 22^. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto da dita tiazida ser uma tiazida de sódio.
  19. 23-. - Processo de acordo com. a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de compreender a mistura de 1 parte em peso do composto tiazida de sódio seleocionado por cada 1,5 partes em peso de hidrocloreto de amiloride.
  20. 24a. - Processo de preparação de composição farmacêutica anti -hipertensiva, caracterizado pelo facto de compreender qualquer um dos compostos tiazida protegidos, preparados de acordo com as reivindicações 1, 5, 9 e 11 e veículos farmaceuticamente aceitáveis, em que a acção anti-hipertensiva pode não ser acompanhada de diurjs se, quando a composição contém o composto tiazida numa quantidade que enquanto é suficiente para conseguir acção anti-hipertensiva, é insuficiente para conseguir diurese, administradas em 4-3 doses consecutivas hora-a-hora, 1 a 2 vezes por dia·
    255, - Processo de preparação de composição farmacêutica com acção antihipertensiva, intensificada, caracterizado pelo facto de compreender qualquer um dos compostos tiazida preparados de acordo com as reivindicações 16 e 20 e veículos farmacêuticamente aceitáveis, em que a acção anti-hipertensiva pode não ser acompanhada de
    63 126
    Refi CODE 1366
    -43diurese quando a composição compreende 7 a 25/ da dose diurética eficaz do ingrediente activo administrada em 4-8 doses consecuti vas, hora-a-hora, 1 a 2 vezes por dia.
PT79604A 1983-12-09 1984-12-03 Treatment of hypertension compounds and compositions for antihypertension and diuresis PT79604B (en)

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