JPH01502816A - 水溶性ポリビニルラクタムー薬剤複合体 - Google Patents

水溶性ポリビニルラクタムー薬剤複合体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性ポリビニルラクタム−薬剤複合体本発明は、通常には水工水溶性の薬剤例 えば、クロロチアジド、アミノ安息香酸、フロセミドおよびこれらの混合物の水 溶性複合体で複合化剤がポリビニルラクタム例えば、ポリビニルピロリドン、ポ リビニルピロリドン−ハロゲン複合体またはこれらの混合物である水溶性複合体 に関するものである。
また、本発明は、反応成分を水性不活性溶媒に溶解し複合化剤と薬剤を約１：１ 〜約１０：１の重量比で、約３．５　ｋｇ／　（１１”ゲージ（約５０ｐｓ　ｉ ｇ）までの圧力下で約３℃以上水性溶媒溶液の沸点以下の温度で少なくとも５分 間かき混ぜながら結合させるこれら複合体の製造方法にも関するものである。
クロロチアジド（６−クロロ−７−スルファミル−１，２゜４−ベンゾチアジア ジン−１，１−ジオキシド）は、既知の抗高血圧剤および利尿剤であり、これは 動物のうっ血性心不全を治療するのにも用いられる。また、フロセミド（４−’ クローＮ−フルフリル−５−スルファモイルアントラニル酸）もよく知られてい る利尿剤である。しかし、溶液でのこれら化合物の投与は、その水不溶性により 面倒である。クロロチアジドの水溶解度はｐＨ６においてリンドル当たり０．５ ｇにすぎず、この薬剤はアルカリ性水溶液に可溶性であるが、静置すると迅速に 分解する。
また、メタ−オルト−およびバラ−アミノ安息香酸も、よく知られている水不溶 性化合物であり、染料中間体、薬剤、ビタミン付加物および獣医学用途のための 栄養物質として用いられる。
薬理学的領域でのこれらの適用のために毒性または他の有害な副作用を有する溶 媒を、医学的用途におけるこれら化合物の可溶化に用いないこ七が重要である。
従って、本発明の目的は、好ましくない副作用を有しない水溶性の高い形態のア ミン安息香酸、クロロチアジドおよびフロセミドを提供することにある。他の目 的は、強化した利尿特性を有する水溶性形態のクロロチアジンを提供することに ある。
本発明においては、ポリビニルラクタム例えば、ポリビニルピロリドンまたはポ リビニルピロリドン−ハロゲン複合体と選定した薬剤または薬剤の混合物との反 応から誘導される前記薬剤の単一および多重複合化水溶性生成物を提供する。こ れらの生成物は複合化した薬剤およびビニルピロリドン部分の繰返し単位を有す る真の複合体である。
また、本発明の複合化生成物は次の一般式（式中のｎは１〜３の値を有する）で 表される複合化されていないビニルラクタム単位部位を有することができる。
ポリ（Ｎ−ビニル−２−ラクタム）−ハロゲン複合体、好ましくはポリ（Ｎ−ビ ニル−２−ピロリドン）−ハロゲン複合体で複合化したアミノ安息香酸の場合、 生成物は次の式 （上式中のｎは１〜３の値を有する整数、ｈａｌｏはヨウ素、塩素または臭素を 示し、ヨウ素が好ましい）で表される水素結合を有する繰返し単位を有する。
しかし、水素結合は複合体に帰因し得る可能な構造の１種のみを示すと理解すべ きである０例えば、疎水結合並びに種りの形態のファンデルワールス力による結 合は複合体の主要なまたはわずかな範囲に存在することができる。
重合体と薬剤例えばクロロチアジドおよびフロセミドとの結合は、薬剤化合物の 芳香族部分およびポリ（ビニルピロリドン）の炭化水素鎖が複合化相互作用を左 右する疎水結合を介して生ずる。疎水結合力は薬剤分子と重合体鎖を緊密接触さ せ、ここで小さな範囲の分散力が複合体の安定性に作用するようになり貢献する 。ラクタム環のカルボニル基と夫々のイミノ薬剤の供与体に存在するプロトンと の水素結合を介する複合体形成が完全には排除され得ない限り、かかる作用の確 率は反応および塩の初期生成の条件下では小さい、しかし、一旦塩が壊されると 、水素結合は一層可能性が大きくなる。
本発明の範囲は複合体結合の性質に関する理論的な考察によっては限定されるべ きものではなく、その理由は、ポリ（ビニルラクタム）により複合化および可溶 化されるべき化合物の能力は、化合物の化学的、物理的および形態学的特性、構 造エレメントの親水性−疏水性の割合、置換基の性質および相対位置、一般的に 分子および特に置換基の大きさに著しく依存するからである。任意の上記要因の 若干の相違は可溶化能力を著しく変え得る。化合物とポリ（ビニルラクタム）例 えばポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）の複合化能力はその置換基の化学的特 性に関して幾分予想することができるが、その溶解度は構造的類似性のみでは予 想することができない、その代わり、複合化すべき化合物と重合体との間に相互 作用する上述の要因の組合せを考慮しなければならない、即ち、溶解性を決定す るために各化合物を個々に観察し試験しなければならない、上述の議論を説明す るために、アルカリ水酸化物への良好な溶解度を含むクロロチアジドおよびフロ セミドの双方に類似している溶解度パラメータを有する化合物は、次式で表され るクロロゾキサゾン（ｃｈｌｏｘｚｏｘａｚｏｎｅ）によって表される。
この化合物は、フェノール型のヒドロキシル置換基を有し、ポリ（ビニルピロリ ドン）と容易に複合化する。それにも拘らず、この化合物とポリ（ビニルピロリ ドン）の共沈物が水に不溶性であることが見出されたが、クロロチアジンとフロ セミドの共沈物は良好な水溶解度を示した。
重合体の複合化単位はブロック、ランダムまたは交互の分布で生ずることができ る。あらゆる場合において、本発明の生成物は少なくとも８重量％〜約３０重量 ％の複合化単位好ましくは少なくとも１２重量％の複合化単位を含み、通常少な くとも９０％の薬剤成分をラクタムで複合化することができる０本発明の目的の ために、複合化は薬剤に関連する特性を保持するに十分である。
上述の如く、薬剤の混合物を本発明の複合体に混入することができる。かかる混 合物の１種はフロセミドで強化し〜６０　：　４０の割合で含む０本発明の生成 物の複合化状態を、水中での２％から０．０１％への漸時の希釈に際して遊離薬 剤が水溶液から沈殿しないことを示す実験により確立した。
薬剤が複合化されなかった場合には、薬剤はこの範囲の希釈に際して溶液から沈 殿する。複合体の水溶解度は少なくとも１５％が望ましり、２５％またはそれ以 上の水溶解度が達成された。ｏ−ｌｍ−およびＰ−アミノ安息香酸またはこれら の混合物またはクロロチアジドの場合には、水溶解度の５０倍の増大が実現され た。この物質が溶液中高希釈下で複合化されていない薬剤の溶解度限界より著し く上で残存することは確かに予期しないことである０例えば、アミノ安息香酸に 対しては室温でわずか０．３％の水溶解度またはクロロチアジドに対しては室温 でわずか０．０５％の水溶解度が記録される。
本発明の複合体は通常の条件下では安定であるが、これらはインビボにおいては 緩徐な解離に導く加水分解作用および他の物理的、化学的作用を被る。従って、 これら複合体は医薬および獣医学用において複合体の薬剤部分の持続放出に適す る緩徐な遊離系として機能することができる。
本発明の好適な複合化剤には、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）およびポリ （Ｎ−ビニル−２−とロリドン）−ハロゲン複合体があり、この場合量も好まし いハロゲンはヨウ素または臭素である。従って、本発明の好ましい生成物は１２ 〜３０のに値を有するポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）から誘導されたハロ ゲン複合化および／または非複合化Ｎ−ビニル−２−ピロリドン単位を含むこと ができるが、一定の場合にはオリゴマーからに−９０までの重合体を用いること もできる。高い溶液粘度のためにに一１００以上の重合体は、複合化形態で溶液 にすることができる薬剤の量を制限する場合がある。
本発明のポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）−ハロゲン複合体反応体は、ポリ ビニルピロリドン−ハロゲン複合体の製造方法と題し、１９８６年４月９日に出 願した同時係属米国特許出願第８４９．９１８号明細書に開示されている方法に より製造することができるが、ポリ（ビニルラクタム）−ハロゲン複合体の製造 に便利な他の既知方法を行って本発明の複合化剤としての複合化重合体反応体を 製造することもできる。複合体におけるハロゲン対ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロ リドン）のモル比は一般に約１：３〜約１：１５、好ましくは１：８〜１２であ り、重合体は薬剤との付加的な複合化が生ずることのできる極めて多数の非複合 化部位を含む０本発明に係る反応体であるポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン） −ハロゲン複合体は約ｓ、ｏｏｏ〜約１５０．０００の数平均分子量を有し、約 １５．０００〜ｓｏ、ｏｏｏが好ましい。
一般に、本発明の複合体は、選定した薬剤と選定した複合化剤を不活性溶媒例え ば水性アルコールまたはアルカリ金属水酸化物溶液に溶解して約５〜約２５重量 ％、好ましくは約８〜約１５重量％の各反応体を含有する溶液を生成する工程を 含む比較的簡単で直接的な方法により製造される。
薬剤および複合化剤の溶液は別々に製造し、次いでこれらをラクタム対薬剤の所 望の重量比で組合せる。例えば、約１：１〜約１０：１の重量比が適当であるこ とが見出された。
薬剤および複合化成分を含む生成した溶液を、大気圧から約３．５　ｋｇ／ｃｍ ”ゲージ（約５０　ｐ、ｓ、ｉ、ｇ）までの圧力下３℃以上溶媒の沸点以下の温 度で約５〜約２５間の時間に亘って十分に混合する。
所望程度の複合化を完了した後、溶媒を除去し生成物を回収する。
更に特に、本発明のアミノ安息香酸複合体は、アミノ安息香酸とビニルラクタム 複合化剤をＣ８〜ＣＳアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液に別々に溶解 させることにより製造することができる。ビニルラクタム反応体は次式（式中の ｎは１〜３の値を有し、ｍは５〜３．５００の値を有する）により規定すること ができるかまたはこのラクタムのハロゲン複合体、好ましくはこのラクタムのヨ ウ素または臭素複合体とすることができる。
この際好ましくは溶液を約４〜７：１の複合他剤対酸の重量比で組合せ、好まし くは約４°Ｃ〜約１００°Ｃ１最も好ましくは１０℃〜約４０°Ｃの温度で十分 に混合する。混合物をこれらの条件下で約１０〜約３０分間かき混ぜる。
反応を完了した後、生成した混合物は液体アルコール相と固体多重複合化生成物 相を有し、これを任意の従来法、例えば回転蒸発または凍結乾燥することにより 溶媒を除去する。蒸発は減圧下、例えば約２〜約４０ａａＨｇ、好ましくは２０ ｍ＋Ｈｇ以下の圧力下で行う、残留固体物質を回収し、約４５°Ｃ〜約１００℃ 、好ましくは約５０°Ｃ〜約６５°Ｃの温度で１〜２４時間乾燥させる。
本方法の乾燥生成物は水に容易に溶解し、この多重複合化形態のアミノ安息香酸 の水溶解度は室温で約０．３１％〜少なくとも２５％増大する。
本発明のクロロチアジド複合体は、例えばクロロチアジドまたはクロロチアジド −フロセミド５０１５０混合物および上述の複合化剤をアルカリ金属水酸化物水 溶液、例えば１．８％〜５％の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム溶液に溶 解して好ましくは８重量％〜１５重量％の濃度の個々の反応体を含有する溶液を 供給することにより同様に製造される。
次いで、溶液を組合せて約４：１〜約７：１の複合化側対全薬剤反応体の重量比 にする。ｐＨが約７．５〜約１０、例えば８〜９の生成した溶液を約４°Ｃ〜約 １００℃、最も好ましくは約１０°Ｃ〜約４０°Ｃの温度で約１０〜約３０分間 十分に混合して混合物を薬剤成分として用いる場合は薬剤部位のアルカリ金属塩 を製造する。
反応を完了したかまたは所望程度に複合化した後、生成した液体混合物は複合体 のアルカリ金属塩部位および水性アルカリ金属水酸化物溶媒を含み、これを任意 の従来法、例えば回転蒸発または凍結乾燥により処理して溶媒を除去する。蒸発 は減圧下、例えば２〜４０ｔｍ　Ｈｇ、好ましくは２５ｍｍｎｇ以下の圧力下で 行う、複合化した塩液体を回収し、減圧下約４５°Ｃ〜約１００°Ｃ１好ましく は約５０″Ｃ〜約６５°Ｃの温度で１〜２４時間乾燥して固体塩複合体を生成す る。
次いで、乾燥した複合体を水と混合し、ｐＨを無機酸、好ましくはＨＣＩの１． ８〜５％水溶液で約３．５〜約７、好ましくは約５〜約６．３に調整して、複合 化したアルカリ金属塩のスルファミル基をスルファミルラジカルに転化し金属カ ルボン酸塩基をカルボキシルラジカルに転化して本発明の複合化生成物を製造す る。
この複合化形態の生成したクロロチアジドまたはクロロチアジドとフロセミドは 安定であり室温で約０．０５％〜少なくとも１５％以上増大した水溶解度を有す ることが見出される。
以上本発明を一般的に記載したが、以下に好適例を示す例を参照して説明するが これ等の例は上記記載および付記する請求の範囲に一層広く記載しであるように 本発明の範囲を限定せんとするものではない。
■−上 に−３０のポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）　（１２，５ｇ）を１１２．５ 　ｇの２％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、これを滴下ロートに注いだ、クロ ロチアジン（１，２５ｇ　）を１１．２５ｇの２％水酸化ナトリウム水溶液に溶 解し、１．２５ｇのフロセミドを１１．２５　ｇの２％水酸化ナトリウム水溶液 に溶解し、これらを別々の滴下ロートに注いだ、各滴下ロートからの溶液を１５ 分間に亘って５００ｍ　１２のガラスフラスコに徐々に注ぎ、この間これらを大 気条件下室温で十分に混合した。次いで、フラスコの内容物を２１ｍｍＨｇの減 圧下８０゛Ｃの温度で回転蒸発処理して水を除去した。乾燥した物質はナトリウ ム塩の複合体であり、これを乳鉢で粉砕して１００メツシユの篩を通過する粒度 にした。
ねじ蓋付広口ビン中で、上述の塩複合体を２０ｇの蒸留水を用いて室温で水平振 り混ぜ機によりかき混ぜ、この溶液はクロロチアジドおよびフロセミドの１．６ ％溶液に対応した。約０．５時間の後、透明溶液を得、ｐ）ｌを少量の濃塩酸溶 液を用いて５．５に調整した。複合化したクロロチアジドおよびフロセミドはこ の酸性ｐＨにおいて溶液中に残存した。
更に、２ｇの塩複合体を透明溶液に添加し、このようにしてクロロチアジドとフ ロセミドの濃度を３．２％に増大した。ｐＨを塩霧の発生なく６に再調整した。
更に２ｇ添加しｐＨを酸性側に調整する工程を工程を、合計１４ｇの重合体−ク ロロチアジド−フロセミド複合体に達するまで５回繰り返し、この溶液はクロロ チアジドおよびフロセミドの１０．５％水溶液に対応した。　ｐＨを６．２に調 整した後、溶液は透明のままであり、その透明度は７日間静置した［ｆｉ少しな かった。
対照として、１ｇのクロロチアジドを９０ｇの蒸留水に添加した溶液をねじ蓋付 広口ビンに導入し、ｐＨを緩衝液で６に調整した。蒸留水を添加してクロロチア ジドの濃度を１％に調整し、この混合物を室温で２４時間振り混ぜ、しかる後ク ロロチアジドの溶解度が０．０５％であることを見出した。
クロロチアジドの溶解度試験を、フロセミドを代わりに用いて繰り返した。フロ セミドの水溶解度が０．０６％であることを見出した。
ｌｕ 例１を繰り返し、３．５ｇの乾燥複合化生成物を５．０ｇの蒸留水に溶解した。
得られた溶液を濃塩酸を用いて６．２のｐＨに調整した。この水溶液は、１０． ５％のクロロチアジドおよびフロセミドを含み、透明のままでありその透明度は １週間静置した後減少しなかった。
例１および２は本発明の好適例を示さんとするものであるが、上述の実験および 複合化生成物の種々の変形が上述の記載および開示から容易となる０例えば、他 のアルカリ金属水酸化物溶媒、並びに他の高または低分子量のポリ（Ｎ−ビニル ピロリドン）または重合体対薬剤種の他のモル比を用いて、クロロチアジドおよ びフロセミドの水溶解度が著しく増大した対応する複合体を得ることができる。
■−主 比較例 ポリ　（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）　Ｋ　−３０（１２，５ｇ）を１１２． ５　ｇの０．２％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。
クロロゾキサゾン（２，５ｇ）を２２．５ｇの２％水酸化ナトリウム溶液に溶解 した。
例１の方法を用いてこれら溶液を混合し共沈させた。２ｇの生成した固体物質を ねじ蓋付広口ビンに入れ、２０ｇの蒸留水を添加した。１時間振り混ぜた後、溶 液を濃塩酸でｐＨ５，５に酸性化した。固体物質が溶液から沈殿し、更に２０ｇ の蒸留水を添加し一夜振り混ぜて希釈した場合でさえ固体物質は不溶性であった 。
貫り−１ クロロチアジド（５ｇ）を４５ｇの２％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、この 溶液を滴下ロートに注いだ、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ヒｏ　＋）　Ｆ　ン）　、 Ｋ　−３０（２０ｇ）を１８０ｇの水酸化ナトリウム水溶液に別々に溶解し、こ れを別々の滴下ロートに注いだ。５０ｇのクロロチアジド溶液と２００ｇのポリ ビニルピロリドン溶液を５００＋ａ　１２フラスコに１５分間に亘って滴下し、 得られた溶液を室温で１５分間かき混ぜた。
反応混合物のｐＨは約８．５であり、複合体はポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリド ン）とクロロチアジドのナトリウム塩の形態で生成した。
次いで、液体反応媒体を約２０ａａＨｇの下で蒸発させて溶媒を除去し、得られ た固体物質を同様の減圧下６０″Ｃの温度で一夜乾燥した。
ねじ蓋付広口ビン中で、２ｇの上述の塩複合体を２０ｇの蒸留水を用いて室温で 水平振り混ぜ機によりかき混ぜ、この溶液は２．２％の複合体溶液に対応した。
約１／２時間後、透明溶液を得、ｐＨを濃塩酸溶液を用いて５．５に調整した。
重合体−クロロチアジド複合体はこの酸性ｐＨにおいて溶液中に残存した。
更に、２ｇの塩複合体を透明溶液に添加し、このようにしてクロロチアジドの濃 度を４．３％に増大した。ｐＨを塩霧の発生なく約６に再調整した。更に２ｇ添 加しｐｏを酸性側に調整する工程を、合計２０ｇの重合体−クロロチアジド複合 体に達するまで８回繰り返し、この溶液はクロロチアジドの１６．２％水溶液に 対応した。
対照として、クロロチアジド（１ｇ）をねじ蓋付広口ビンに入れ、ここで９０ｇ の蒸留水と混合した。緩衝溶液を用いてｐＨを６に調整し、蒸留水を添加して溶 液の濃度を１％にした。得られた混合物を室温で水平振り混ぜ機により２４時間 かき混ぜた。この時間の経過後、水溶液中に残存するクロロチアジン固体物質の 水溶解度が０．０５％であることを見出した。
クロロチアジド（５ｇ）およびポリ（ビニル−ピロリドン）　Ｋ　−１５（２０ ｇ）を夫々２％水酸化ナトリウム水溶液に溶解して１０％溶液を形成した。これ ら溶液を混合し、混合物を例１に記載した如く乾燥した。生成物はポリ（ビニル ピロリドン）−クロロチアジド複合体のナトリウム塩であった。
複合体ナトリウム塩固体物質（２０ｇ　）をねし蓋付広口ビンに入れ、この中で 該固体物質を１８．０　ｇの蒸留水を用いて水平振り混ぜ機により１７２時間か き混ぜた。次いで、濃塩酸水溶液を用いてｐＨを６．５に調整して複合化塩を本 発明の方法の複合化生成物に転化し、かき混ぜを２時間続行した。
この時間の終期において、ＰＨ６，５を有する透明溶液を得、複合体中のクロロ チアジドの水溶解度が１６．２％であることを見出した。
■一旦 ２％水酸化ナトリウム溶液の代わりにジメチルホルムアミドを用いた以外は例１ の方法を繰返した。０．２　ｇのクロロチアジドを含む生成した沈殿１ｇを９９ ｇの蒸留水に添加した。室温で２４時間振り混ぜた後、クロロチアジドは水にｆ ＪＭしなかった。
例１〜２および４〜６は本発明の好適例を示さんとするものであるが、上述の実 験および複合化生成物の種々の変形が上述の記載および開示から明らかとなる。
例えば、他のアルカリ金属水酸化物溶媒を用いることができ、他の高または低分 子量のポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）またはボチアジドの他のモル比と代えてク ロロチアジドが水溶解度の著しい増大を示す複合体を製造することができる。
■−１ Ａ、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン　−ヨウ１、−複企体■裂遺 ポＩＪ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）の３５％水溶液を作成した。モル比４： １の別々のヨウ素および塩酸のエタノール溶液を別々に作成した。機械かき混ぜ 機、還流冷却器および温度計を備えた５１！、の四つロフラスコに２２１４．０ 　ｇの重合体水溶液を導入した。溶液を８５°Ｃの温度に加熱し、この際ヨウ素 の２０％エタノール溶液７８９．０　ｇおよび５６％の塩酸６８．６　ｇを２分 間に亘って添加した。得られた混合物を８５℃の温度で９０分間かき混ぜてポリ （Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）−ヨウ素複合体を生成した。次いでフラスコに リービッヒ冷却器を取り付け、８５°Ｃから９０°Ｃの温度に昇温しながら蒸留 してエタノール−水アゼオドロープを除去した。
蒸留中においては、蒸留水を添加して固体複合化生成物を反応混合物の約２４％ に維持した。
９０分経過した後、蒸留物を４０°Ｃ以下の温度に冷却し、冷却器を３個のアセ トン−ドライアイストラップを介して減圧源に取付けた。次いで、残留アゼオド ロープを５５ｍｍ／Ｈｇの圧力下３８〜３９°Ｃの温度で除去した。残留ポリ（ Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）−ヨウ素複合化溶液を室温に冷却し、脱イオン水 （１８００ｇ　）を添加した。溶液を画線滴下ロートを介して噴霧乾燥器に供給 し、この噴霧乾燥器を５．４　ｋｇ／ＣＩ”の空気圧、２７０〜２８０℃の入口 空気温度、１０５〜１２５°Ｃの出口空気温度および０．０３８　ｃａｂ／ｓｉ ｎ　（１５ｍｉ　１．　／５ｉｎ）の供給速度において作動させた。噴霧乾燥し た複合化生成物の有効ヨウ素量は１１．８９％であった。
Ｂ　ポＩ　Ｎ−ビニル−２−ピロ１　トン　−ヨウ、−一アミノ　−二　人　の 　１ １００ｇのｐ−アミノ安息香酸を１０００　ｇのエタノールに溶解し、Ａ項によ る１００ｇのポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）−ヨウ素複合体を１ｏｏｏ　 ｇのエタノールに別々に溶解した。これら溶液を別々の滴下ロートに導入し、こ れを介して１００ｇのｐ−アミノ安息香酸溶液および４００ｇのヨウ素複合体溶 液を１０００　ｍＩ！、フラスコに約２０分間で滴下し、室温で約１５分間混合 した０次いで、フラスコを回転蒸発器に配置し、エタノール溶媒を減圧下（約２ ０ｓｉｍＨｇ）で除去した。
次いで、生成した多重複合化化合物を減圧炉において減圧下６０°Ｃの温度で６ 時間乾燥させた。多重複合化生成物は２０重量％のｐ−アミノ安息香酸を含有し た。
に 　人の汐” ６５ｇのポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）−ヨウ素−Ｐ−アミノ安息香酸二 重複合体を、ねじ蓋付広口ビンに入れ３５ｇの蒸留水を用いて水平振り混ぜ機に より室温で１・時間かき混ぜ、しかる後粘稠性溶液を得た。溶液は、室温で更に ５時間静置し、この間振り混ぜ操作中に同伴した泡は見えなくなった。
全ての固体物質は溶液になり、溶液は１３ｇのＰ−アミノ安息香酸を含み、この ことはｐ−アミノ安息香酸部位の２７．１％の溶解度に対応する。
対照として、複合化していないｐ−アミノ安息香酸の水に対する溶解度が０．３ ％であることを見出した。
ポリ　Ｎ−ビニル−２−ピロリドン　−ヨウ、−〇−アミノ　−ニ　ム　のＬ告 Ｐ−アミノ安息香酸の代わりに０−アミノ安息香酸を用いた以外は例７のＡおよ びＢ項を繰返した。
減圧炉で乾燥した後に二重複合化生成物を回収し、これにつき例７に記載した溶 解度試験を行った。二重複合体の形態で溶解した０−アミノ安息香酸の量は、１ ３ｇであり、これは水に対する２７．１％の溶解度に対応した。対照として複合 化していない０−アミノ安息香酸の水に対する溶解度を試験し、０．５％である ことを見出した。
上述の如く、例７〜９は本発明の好適例を示さんとするものであるが、上述の実 験および複合化生成物の種々の変形が上述の記載および開示から明らかとなる０ 例えば、他のアルコール溶媒、並びに他のポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ハロ ゲン複合体例えば、臭素または塩素複合体を用いてアミノ安息香酸が著しく増大 した水溶解度を示す多重複合体を提供することができる。
■−則 比較■ Ｐ−アミノ安息香酸の代わりにｐ−ジメチルアミノ安息香酸を用いた以外は例７ の方法を繰り返した。
乾燥した後回収した付加物につき、２ｇの付加物を２０ｇの蒸留水に溶解させる ことにより例８に記載した溶解度試験を行った。しかし、この物質は、更に２０ ｇの蒸留水を添加することにより一層希釈した後でさえ溶解しなかった。
■一旦 ｐ−アミノ安息香酸およびポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）Ｋ−３０を夫々 側々にエタノールに溶解して１０％溶液を作成した０次いで、２０ｇのアミノ安 息香酸を含む２００ｇの溶液および１０００　ｇのポリ（ビニルピロリドン）溶 液を、２０００ｍｊ！のガラスフラスコに１０分間に亘って滴下した。混合物を 更に１０分かき混ぜ、しかる後フラスコを回転蒸発器に配置し減圧下でエタノー ルを除去した。固体ｐ−アミノ安息香酸／ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン） の残留複合化生成物を回収し、減圧下６０°Ｃの温度で一夜乾燥させた。
１２ｇの乾燥複合化生成物をねし蓋付広口ビンに入れ、これにＬｏｇの蒸留水を 添加した。混合物を水平振り混ぜ機に配置し室温で６時間かき混ぜた。この時間 の終期において、固体複合体は完全に溶解し、複合体中のアミノ安息香酸の水溶 解度が２５％であることを見出した。
拠−肥 に−３０の代わりにポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）Ｋ−１２を用い、ポリ 　（ビニルピロリドン）対Ｐ−アミノ安息香酸のモル比を４＝１に維持した以外 は例１１の実験を繰返した。生成した乾燥固体複合化化合物（２１，６ｇ　）を ９ｇの蒸留水とねじ蓋付広口ビンに入れ、室温で２４時間かき混ぜて透明粘稠性 溶液を得た。この実験のＰ−アミノ安息香酸／ポリビニルピロリドン中のＰ−ア ミノ安息香酸の水溶解度が３２．５％であることを見出した。
■−■ 対照として、Ｐ−アミノ安息香酸（１ｇ）を９９ｇの蒸留水とねじ蓋付広口ビン に入れ、この混合物を室温で２４時間かき混ぜた。この長い混合時間の後、水性 相は固体アミノ安息香酸のほぼもとの量を含んでいた。アミノ安息香酸の水溶解 度が０．５％であることを見出した。
ｐ−アミノ安息香酸の代わりにｍ−アミノ安息香酸、Ｋ−３０，ＨＩＪ　（Ｎ− ビニル−２−ピロリドン）の代わりにに−１５（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン） を用いた以外は例１１の実験を繰返した０例１１に記載する溶解度試験を繰返し た後、生成したｍ−アミノ安息香酸／ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）複合 体中のｍ−アミノ安息香酸の水溶解度が６．３％であることを見出した。
例１４の対照として、１ｇのｍ−アミノ安息香酸を９９ｇの蒸留水とねじ蓋付広 口ビンに入れ、室温で２４時間かき混ぜた。この時間の終期において、もとの固 体状ｍ−アミノ安息香酸のほぼ全てが残存し、この化合物の水溶解度が０．５％ であることを見出した。
五−■ Ｐ−アミノ安息香酸の代わりにＯ−アミノ安息香酸を用いた以外は例１１の実験 を繰返した０次いで、１２ｇの生成した０−アミノ安息香酸／ポリ（Ｎ−ビニル −２−ピロリドン）の無定形固体複合体をねじ蓋付広口ビンに入れ、室温でＬｏ ｇの蒸留水と混合し、６時間かき混ぜた。この時間の終期において、透明溶液を 得、複合体中の０−アミノ安息香酸の水溶解度が２５．０％であることを見出し た。
ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）Ｋ−３０の代わりにポリ（Ｎ−ビニル−２ −とロリドン）Ｋ−１２を用い、重合体対０−アミノ安息香酸のモル比を４＝１ に維持した以外は例１６に記載した複合化反応を繰返した。生成した０−アミノ 安息香酸／ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）複合体生成物を回収し、乾燥し た後、２１．６　ｇの固体複合体をねじ蓋付広口ビンに入れ、９ｇの蒸留水と室 温で２４時間かき混ぜた。この時間が経過した後、透明溶液を得、この複合体中 の０−アミノ安息香酸の水溶解度が３２．５％であることを見出した。
■−■ 例１６および１７の対照として、０−アミノ安息香酸（１ｇ）をねじ蓋付広口ビ ンに入れ、９９ｇの蒸留水と室温で２４時間かき混ぜた。この時間が経過した後 、もとの０−アミノ安息香酸のほぼ全てはなお残存し、０−アミノ安息香酸の水 溶解度が０．３％であることを見出した。
例１１．１２．１４．１６．および１７は本発明の好適例を示さんとするもので あるが、上述の実験および複合化生成物の種々の変形が上述の記載および開示か ら明らかとなる０例えば、他のアルコール溶媒、並びに他の高または低分子量の ボＩＪ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）またはポリ（Ｎ−ビニル−カプロラクタム） と交換してアミノ安息香酸が著しく増大した水溶解度を示す複合体を製造するこ とができる。
■一旦 比較のために、Ｐ−ジメチルアミノ安息香酸の１０％エタノール溶液１００　ｇ および５０ｇの重合体含むエタノール性ポリ（ビニルピロリドン）を１０００１ ００Ｏフラスコに１０分間に亘って滴下した。混合物を更に１０分かき混ぜ、次 いで溶媒を減圧下回転蒸発器で除去し、固体付加物を回収し減圧下６０°Ｃの温 度で一夜乾燥した。２ｇの付加物をねし蓋付広口ビンに入れ、２０ｇの蒸留水を 添加した。フラスコを水平振り混ぜ機に配置し、室温で２４時間かき混ぜた。こ の時間が経過した後、付加物は溶解しないままであり、このことは可溶性複合体 が形成されなかったことを示す。
補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）昭和６２年１２月２９日 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 り特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８７１００７６３ ２、発明の名称 水溶性ポリビニルラクタム−薬剤複合体３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７４７０ウェインアルプス　ロー ド１３６１ 名称シーニーエフ・コーポレーション 代表者　ウォード・ジョシュア・ジェー国　籍　アメリカ合衆国 を代　理　人 住所　同　所 １９８７年１１月１３日 ６、添付書類の目録 （１）補正書の翻訳文　１　通 請求の範囲 １、　クロロチアジド、フロセミド、０−ｌｍ−およびｐ　−アミノ安息香酸並 びにこれらの混合物の群から選ばれた通常には水不溶性の薬剤の水溶性複合化物 において、該複合化物が上記薬剤とポリビニルラクタムまたはポリビニルラクタ ム−ハロゲン複合体の群から選ばれた重合体複合化剤との反応から誘導されたこ とを特徴とする水溶性複合化物。
２、上記ポリビニルラクタムまたはポリビニルラクタム複合体がポリ（Ｎ−ビニ ル−２−ピロリドン）またはポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）−ハロゲン複 合体である請求の範囲第１項記載の複合体。
３、上記ハロゲンがヨウ素である請求の範囲第２項記載の複合体。
４、上記複合体が約８重量％〜約３０重量％の上記薬剤を含む請求の範囲第２項 記載の複合体。
５、上記複合体が約１２重量％〜約２０重量％の上記薬剤を含む請求の範囲第４ 項記載の複合体。
６、　ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）成分が約１２〜約３０のに値を有す る請求の範囲第２項記載の複合体。
７、薬剤成分がクロロチアジドとフロセミドの混合物である請求の範囲第２項記 載の複合体。
８、　クロロチアジド対フロセミドの重量比が約４５　：　５５〜約６０２４０ である請求の範囲第７項記載の複合体。
９、薬剤成分がアミノ安息香酸である請求の範囲第２項記載の複合体。
１Ｇ、上記ポリビニルラクタムが約１２〜約３０のに値を有するポリ（Ｎ−ビニ ル−２−ピロリドン）である請求の範囲第９項記載の複合体。
１１、上記ポリビニルラクタムが約１２〜約３０のに値を有するボＩＪ（Ｎ−ビ ニル−２−ピロリドン）のハロゲン複合体である請求の範囲第９項記載の複合体 。
１２、次式で表される繰返し単位を有する請求の範囲第１１項記載の複合体。
および １３、単位Ａ対単位Ｂの割合が約１ニア〜約１＝４である請求の範囲第１２項記 載の複合体。
１４、ｈａｌｏがヨウ素である請求の範囲第１２項記載の複合体。
１５、請求の範囲第１項記載の水溶性複合化化合物を製造する当り、上記薬剤の 水性溶媒溶液と約６〜約９０のに値を有する上記重合体複合化剤の水性溶媒溶液 とを混合して上記薬剤と上記複合化剤を約ｌ：ｌ〜約１：ｌＯのモル比で含む溶 液を生成し、約大気圧〜約３．５　ｋｇ／ｃｍ”ゲージ（約５０ｐｓ　ｉ　ｇ） の圧力下、約４°Ｃ〜約１００°Ｃ且つ上記水性溶媒溶液の沸点以下の温度で、 この混合物を約５分〜約３時間かき混ぜ、上記水性溶媒溶液を上記複合体生成物 から分離し反応の複合化生成物を回収することを特徴とする水溶性複合化化合物 の製造方法。
１６、重合体複合化剤がポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）およびポリ（Ｎ− ビニル−２−ピロリドン）−ハロゲン複合体の群から選定され、この場合ポリ（ Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）成分が約１２〜約３０のに値を有する請求の範囲 第１５項記載の製造方法。
１７、上記薬剤の上記水性溶媒溶液が約５重量％〜約２５重量％のアミノ安息香 酸を含むアルコール溶液である請求の範囲第１６項記載の製造方法。
１８、アミノ安息香酸溶液を重合体複合他剤溶液と約１：４〜約１ニアのモル比 で混合し、この混合物を約１．０〜約３．５　ｋｇ／ｃｍ”ゲージ（約１４〜約 １５０　ｐｓｉｇ）の圧力下約１０°Ｃ〜約４０°Ｃの温度で反応させる請求の 範囲第１６項記載の製造方法。
１９、上記薬剤の水性溶媒溶液が、約５重量％〜約２５重量％のクロロチアジド を含むアルカリ金属水酸化物水溶液であり、反応の複合化生成物を、反応混合物 を蒸留水で希釈し希釈した混合物のｐＨを約３．５〜約７に調整することにより 回収する請求の範囲第１６項記載の製造方法。
２０、上記薬剤の上記水溶液が、約３４　：　５５〜約６０　：　４０の重量比 で組合せたクロロチアジンとフロセミドとの混合物を約５重量％〜約２５重量％ を含むアルカリ金属水酸化物水溶液であり、反応の複合化生成物を、反応混合物 を蒸留水で希釈し希釈した混合物のｐＨを約３．５〜約７に調整することにより 回収する請求の範囲第１６項記載の製造方法。
２１、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）のアルカリ金属水酸化物水溶液を上 記薬剤のアルカリ金属水酸化物水溶液と約４＝１〜約７＝１のモル比で混合し、 この場合生成した混合物を約１．０〜約３．５　ｋｇ／ｃｒｓ”ゲージ（約１４ 〜約５０ｐｓｉｇ）の圧力下約５〜約６のｐＨで約４＝１〜約４０°Ｃの温度に 加熱する請求の範囲第１９または２０項記載の製造方法。
２２、反応を大気圧下で行い溶媒が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの１ ．８〜５％水溶液である請求の範囲第１９または２０項記載の製造方法。
国際調査報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．クロロチアジド、フロセミド、ｏ−、ｍ−およびｐ−アミノ安息香酸並びに これらの混合物の群から選ばれた通常には水不溶性の薬剤の水溶性複合体におい て、該複合体が上記薬剤とポリビニルラクタムまたはポリビニルラクタム−ハロ ゲン複合体の群から選ばれた重合体複合化剤との反応から誘導されたことを特徴 とする水溶性複合体。 ２．上記ポリビニルラクタムまたはポリビニルラクタム複合体がポリ（Ｎ−ビニ ル−２−ピロリドン）またはポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）−ハロゲン複 合体である請求の範囲第１項記載の複合体。 ３．上記ハロゲンがヨウ素である請求の範囲第２項記載の複合体。 ４．上記複合体が約８重量％〜約３０重量％の上記薬剤を含む請求の範囲第２項 記載の複合体。 ５．上記複合体が約１２重量％〜約２０重量％の上記薬剤を含む請求の範囲第４ 項記載の複合体。 ６．ポリ（Ｎ−ビニル−２−ビロリドン）成分が約１２〜約３０のＫ値を有する 請求の範囲第２項記載の複合体。 ７．薬剤成分がクロロチアジドとフロセミドの混合物である請求の範囲第２項記 載の複合体。 ８．クロロチアジド対フロセミドの重量比が約４５：５５〜約６０：４０である 請求の範囲第７項記載の複合体。 ９．薬剤成分がアミノ安息香酸である請求の範囲第２項記載の複合体。 １０．上記ポリビニルラクタムが約１２〜約３０のＫ値を有するポリ（Ｎ−ビニ ル−２−ピロリドン）である請求の範囲第９項記載の複合体。 １１．上記ポリビニルラクタムが約１２〜約３０のＫ値を有するポリ（Ｎ−ビニ ル−２−ピロリドン）のハロゲン複合体である請求の範囲第９項記載の複合体。 １２．次式で表される繰返し単位を有する請求の範囲第１１項記載の複合体。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ および ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ １３．単位Ａ対単位Ｂの割合が約１：７〜約１：４である請求の範囲第１２項記 載の複合体。 １４．ｈａｌｏがヨウ素である請求の範囲第１２項記載の複合体。 １５．請求の範囲第１項記載の複合化化合物を製造するに当たり、上記薬剤の水 性溶媒溶液と約６〜約９０のＫ値を有する上記重合体複合化剤の水性溶媒溶液と を混合して上記薬剤と上記複合化剤を約１：１〜約１：１０のモル比で含む溶液 を生成し、約大気圧〜約３．５ｋｇ／ｃｍ２ゲージ（約５０ｐｓｉｇ）の圧力下 、約４℃〜約１００℃且つ上記水性溶媒溶液の沸点以下の温度で、この混合物を 約５分〜約３時間かき混ぜ、上記水性溶媒溶液を上記複合体生成物から分離し反 応の複合化生成物を回収することを特徴とする水溶性複合体の製造方法。 １６．重合体複合化剤がポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）およびポリ（Ｎ− ビニル−２−ピロリドン）−ハロゲン複合体の群から選定され、この場合ポリ（ Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）成分が約１２〜約３０のＫ値を有する請求の範囲 第１５項記載の製造方法。 １７．上記薬剤の上記水性溶媒溶液が約５重量％〜約２５重量％のアミノ安息香 酸を含むアルコール溶液である請求の範囲第１６項記載の製造方法。 １８．アミノ安息香酸溶液を重合体複合化剤溶液と約１：４〜約１：７のモル比 で混合し、この混合物を約１．０〜約３．５ｋｇ／ｃｍ２ゲージ（約１４〜約５ ０ｐｓｉｇ）の圧力下約１０℃〜約４０℃の温度で反応させる請求の範囲第１６ 項記載の製造方法。 １９．上記薬剤の水性溶媒溶液が、約５重量％〜約２５重量％のクロロチアジド を含むアルカリ金属水酸化物水溶液であり、反応の複合化生成物を、反応混合物 を蒸留水で希釈し希釈した混合物のｐＨを約３．５〜約７に調整することにより 回収する請求の範囲第１６項記載の製造方法。 ２０．上記薬剤の上記水溶液が、約４５：５５〜約６０：４０の重量比で組合せ たクロロチアジンとフロセミドとの混合物約５重量％〜約２５重量％を含むアル カリ金属水酸化物水溶液であり、反応の複合化生成物を、反応混合物を蒸留水で 希釈し希釈した混合物のｐＨを約３．５〜約７に調整することにより回収する請 求の範囲第１６項記載の製造方法。 ２１．ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）のアルカリ金属水酸化物水溶液を上 記薬剤のアルカリ金属水酸化物水溶液と約４：１〜約７：１のモル比で混合し、 この場合生成した混合物を約１．０〜約３．５ｋｇ／ｃｍ２ゲージ（約１４〜約 ５０ｐｓｉｇ）の圧力下約５〜約６のｐＨで約１０℃〜約４０℃の温度に加熱す る請求の範囲第１９または２０項記載の製造方法。 ２２．反応を大気圧下で行い、溶媒が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの １．８〜５％水溶液である請求の範囲第１９または２０項記載の製造方法。
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