JPH01115951A - 水不溶性有機化合物を含有する水溶性複合体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水不溶性有機化合物を含有する水溶性複合体お
よびその製造方法に関するものである。

多くの有機化合物、特に高分子化合物および／または比
較的複雑な式で表わされる化合物、例えば薬剤化合物に
おいて出合う大きな困難は、これらの化合物が水に対し
て高度に不溶性であることである。このためこれらの物
質の潜在的用途は大きく制限されている。例えば、工業
的目的に使用されるこのような有機化合物に対しては、
普通広範囲の種々の有機溶媒を使用することができる。

しかし、このような溶媒は価格および／または環境に対
する影響の点から問題を示すことが多い。

その結果、このような有機溶媒の使用に通常関係してい
るのは、これを使用することによるコストを最小にする
ために溶媒を回収する問題、あるいは溶媒が環境または
健康上の危険を人間または動物に与えないという意味で
溶媒を中和する問題である。

従って、このような化合物は有機溶媒中で使用するより
溶媒である水の中に溶解して使用するのが望ましい。し
かし、有機化合物の性質のために、有機化合物を特殊な
工業的用途または所望の化学反応を可能にするのに十分
な高い濃度で水に溶解することが、不可能であることが
多い。

このことは除草剤、殺虫剤などのような農芸用に使用さ
れる有機化合物の場合に特に言えることである。従って
、このような有機化合物は植物および／または植物が生
育している土壌に施用するのが普通であり、この物質を
植物または土壌のなかに移す最良の手段は水を輸送手段
とすることである。しかし、このような有機化合物の多
くは不溶性であるため、これらの有機化合物を普通界面
を活性にする適当な化学物質例えば界面活性剤などの存
在下にエマルジョンまたはディスバージョンにする必要
がある。このようなエマルジョンにすると、これらの農
薬を使用する際の費用および労力が増大する。さらに、
生態系への移動効果が所望程度の高さにならないことが
極めて多い。このような性質を有する有機化合物を水に
高濃度で溶解することができるとすれば、その使用分野
における有意義な成果になる。

薬剤化合物に関しては、水は溶媒として選択される物質
であるのは勿論である。実際に、有機溶媒を薬剤用担体
として使用できないのは普通であり、この理由は毒性が
有機物質または有機溶媒と関連しているからである。し
かも、経口または注射によって投与する薬剤の場合には
、水中濃度は低いより高い方が望ましい。この理由は濃
度が高いと所定投与量における物質の必要■が減少する
からである。しかし、このような有機化合物の水に対す
る溶解度を、その薬剤としての効能が高められるような
有意または有効な程度まで増大させるのは、極めて困難
である。

従来、ポリビニルピロリドンを使用するとある有機化合
物の水に対する溶解速度を大きくできることが知られて
いる。しかし、この技術は溶解度を大きくすることでは
なく、溶解速度を大きくすることのみに関するものであ
る。この点については、エル・エム・モルタダ、「イフ
エクト・オン・ポリビニルピロリドン・アンド・ウレア
・オン・ディスツルージョン・レート・オン・フＬニル
ブタシン・フロム・ソリッド・ステート・ディスバージ
ョン」、　Ｓｃｉ、　Ｐｈａｒｍ、　４８．２４１　２
４７　（１９８０）；オー・アイ・コレガン、アール・
エフ・チモニイおよびエム・ジェイ・ウニラン「ザ・イ
ンフルエンス・オン・ポリビニルピロリドン・オン・ザ
・ディスツルージョン・アンド・バイオアベイラビリテ
ィ・オン・ヒドロクロロチアジドＪ　、　Ｊ、Ｐｈａｒ
。

Ｐｈａｒｍａｃ、　２８．７０３　（１９７６）；およ
びアール・ボイドおよびデイ−・ターポルグ、［グラヌ
ロメトリンク・デイターミネーション・オン・ザ・イフ
エクト・オン・ピーブイビー・オン・ディスツルージョ
ン・レーク・オン・スパーリングリイ・ソルブル・ドラ
ッグス」、　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、　３５．３１１　３
１２（１９８０）を参照されたい。

複雑な有機化学薬品の溶解度を大きくするために従来数
多くの方法が利用されている。例えば米国特許筒３，６
７３，１６３号明細書には、ｉ　、　ｏｏｏより大きい
分子量を有するポリビニルピロリドンを薬剤アクロニン
で共沈させることにより、このポリビニルピロリドンを
使用する方法が記載されている。

しかし、達成される溶解度の増大は薬剤化合物の溶解度
の約２．５倍にすぎなかった。多くの薬剤化合物にとっ
てこのような溶解度の増大は、この化合物の使用を商業
的または実用上の観点から有効なものとするのには不十
分である。

本発明者は、高度に不溶性の有機化合物の水に対する溶
解度を、大気圧下に２５℃において測定した該化合物単
独の溶解度の２５倍以上に増大する方法を見い出した。

実際に、本発明者は、このような化合物の溶解度を多く
の場合にそのもとの溶解度の１００倍以上に増大する方
法を見い出した。

このことは、有機化合物と１　、０００より大きい重量
平均分子量を有するＮ−ビニル−２−ピロリドンの固体
ホモポリマーまたは共重合体との反応から新規な複合体
を生成させることにより達成される。特に、最終用途が
薬剤である化合物の場合には、約１０，０００〜４０，
０００の範囲の平均分子量が最善である。しかし、他の
工業的用途に用いられる化合物の場合には、５００，０
００程度またはこれ以上の分子量が適当である。

本発明方法は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの固体重合
体または共重合体および有機化合物を相互溶媒中に溶解
することにより実施される。ここに「相互溶媒」とは、
固体重合体および有機化合物のいずれもが高度に溶解す
る溶媒を意味するものとする。

次いで溶解した混合物を複合体化反応が達成されるのに
十分な時間の間処理する。しかる後に溶媒を除去して固
体複合体を得る。

上述のように、本発明においては、Ｎ−ビニル−２−ピ
ロリドンのホモポリマーまたはこの単量体と他の単量体
との共重合体を使用することができる。このような共重
合体において、共重合体中のビニルラクタム量は約５０
〜約９５重量％、好ましくは約５０〜約８５重量％とす
る必要がある。本発明の複合体化生成物はいくつかの非
複合体化ラクタム位置（ｎｏｎ−ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ　
ｌａｃｔａｍ　５ｉｔｅ）を有することができる。共重
合体を使用する場合に、非複合体化位置の数に影響を及
ぼす一因子は共重合体中に含まれているビニルラクタム
の量である。

ポリビニルピロリドンまたは共重合体の重量平均分子量
は重合体が固体になるような十分に大きい分子量である
ことが必要である。特に、重合体の重量平均分子量は約
ｔｏ、ｏｏｏ〜４０，０００であるのが好ましい。この
ような重合体は、重合体における複合体化する位置の約
８％〜約３０％が特定の水不溶性有機化合物と反応する
ように、水不溶性化合物をより高度に複合体化すること
ができる。

特に、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン単１ｃおよび水溶性
共重合体を生成するコモノマーを含有するビニルラクタ
ム共重合体を使用することができる。コモノマーとして
はジ低級アルキルアミノ低級アルキル−アクリレートま
たは−メタクリレート、例えば、ジメチルアミノエチル
−アクリレートまたは−メタクリレート、ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキルスチレン、例えば、ジメチルアミ
ンメチルスチレンまたはＮ−ビニル−イミダゾールから
なる群から選定した単量体がある。上述のコモノマーは
四級化してもしなくてもよい。特に好ましいのは−ＣＯ
ＯＨまたは無水物の単位を有するコモノマー、例えば、
無水マレイン酸またはマレイン酸、アクリル酸、メタク
リル酸およびアクリルアミドのような酸アミドである。

本発明の複合体は、有機化合物およびポリビニルピロリ
ドンまたはその共重合体を適当な相互溶媒に溶解するこ
とにより製造される。このような相互溶媒としては０１
〜Ｃ，アルコールのようなアルコール、好ましくはエタ
ノールを使用することができる。６また、ギ酸、酢酸お
よびプロピオン酸のようなカルボン酸、グリコールエー
テルのようなエーテルアルコール、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール、ヘキサメチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、２，２′　−チオジェタ
ノールも適当である。

他の溶媒として、例えば、ラクトン、エステル、ケトン
、塩素化炭化水素、ラクタム、アミドおよびアミン、な
らびにニトロパラフィンも使用することができる。普通
、このような物質は最初に挙げた溶媒より価格が高いの
が普通であり、また薬剤化合物の場合にはこの化合物が
検出不能な痕跡量以外には存在しないように固体物質か
ら完全に除去する必要があるので、このような物質は商
業的見地から余り望ましいものではない。相互溶媒の本
質的な特徴は、ポリビニルピロリドン重合体および共重
合体の両方またはいずれか一方と水不溶性有機化合物と
が両方とも選定された溶媒に対して高度に可溶性である
ことである。

ある例では、水不溶性化合物の塩を、アルカリ性水溶液
またはアルカリ性アルコール溶液、例えば、ＮａＯＨを
含有する水またはＫＯＨをエタノールに溶解した溶液中
で生成させることができる。このような溶液は理論的な
意味では溶媒でないが、本発明の目的には役立つので、
ここに使用する相互溶媒の定義に包含される。

広範囲の種々の実質的に水不溶性の有機化合物を使用し
て本発明の複合体を製造することができる。このような
有機化合物は米国特許第４，６６６．９９２号、米国特
許出願箱８５８．７７８号（１９８６年５月２日出願）
、同第８５８，６３５号（１９８６年５月２日出願）、
同第８５８　、９７６号（１９８６年５月２日出願）、
同第８４９．９１８号（１９８６年４月９日出願）、同
第８５８．９７７号（１９８６年５月２日出願）、およ
び同第８５８，９７８号（１９８６年５月２日出願）の
明細書に開示されている。

ここに「実質的に不溶性」とは、例えば不溶性薬剤化合
物の場合には、化合物の水に対する溶解度が、化合物を
水溶液として使用することを実用的でないかあるいは高
度に役に立たないものにするような小さい値であること
を意味するものとする。

上述の米国特許および米国特許出願の明細書に開示され
ている化合物のほかに、本発明者はさらに他の不溶性化
合物を本発明方法により処理できることを見い出した。

特に、水素結合、極性結合、疎水結合（ｈｙｄｒｏｐｈ
ｏｂｉｃ　ｂｏｎｄｉｎｇ）　、イオン結合、およびフ
ァンデルワールス力による結合に特に適合する不溶性化
合物は、本発明で使用されるポリビニルピロリドンまた
はその共重合体による複合体化を極めて受は易く、もと
の有機化合物の溶解度の極めて大きい倍数である溶解度
を示す複合体を生成する。

本発明方法は先ずポリビニルピロリドンおよび複合体化
される化合物を相互溶媒に溶解することにより実施され
る。これは、２種の別個の溶液を混合することにより行
うか、あるいは同一の溶液中で行うことができる。２種
の溶液はそれぞれ約５〜２５重量％の濃度のポリビニル
ピロリドンおよび共重合体の両方またはいずれか一方お
よび水不溶性化合物を含有するのが好ましい。これらの
成分を約８〜約１５重量％含有する溶液が最も好ましい
。

次いで、これらの溶液を、ポリビニルピロリドン対水不
溶性有機化合物の重量比が約１；１〜約ｔｏｏｔ、好ま
しくは約４〜７：１になるように組み合わせる。これら
の溶液を大気圧または約３．５ｋｇ　／　ｃｍ　２ゲー
ジ圧（５０ｐｓｉｇ）以下の過圧下に３℃より高く相互
溶媒の沸点より低い温度において十分に混合する。温度
範囲は約４℃〜１００℃が好ましく、約１０℃〜約４０
℃が最も好ましい。勿論、温度は有機化合物の劣化また
は減成が起る値より低く維持する必要がある。生成した
混合物を上述の条件下に約５分〜約３時間、最も好まし
くは約１０〜３０分の間かきまぜて複合体生成反応を完
結させる。

る。

この反応が完結した後に、生成する混合物は複合体を含
有する液相を含む。次いで、溶媒を常法例えば回転蒸発
、凍結乾燥などにより除去する。

回転乾燥は約２〜約４０胴１１ｇ２好ましくは２５ｍｍ
１１ｇ以下の圧力のような真空下に行うことができる。

これらの特定のパラメーターは使用した特定の相互溶媒
ならびに不溶性有機化合物の性質によって左右され、主
要な因子は使用条件によって有機化合物が劣化してはな
らないことである。残留固体物質を回収し、乾燥して痕
跡量の溶媒を除去する。

乾燥生成物は水に容易に溶解することができ、以前不溶
性であった有機化合物を水溶液中に高度に溶解した状態
にすることができる。

相互溶媒が水溶液またはアルカリ性アルコール溶液であ
る上述の例では、乾燥後に生成物は塩であり、この生成
物を溶液にし、ｐＨを中性または酸性側に調整して不溶
性化合物の複合体をその塩ではなく？容液にする。

次に本発明を実施例について説明する。

尖施炎上 トリフルラリン（２，６−シニトローＮ、　Ｎ−ジプロ
ピル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン）０
．５ｇを５０ｇのエタノールに溶解し、滴下漏斗内に注
入した。平均分子９４０，０００のポリ（Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン）ホモポリマー２．５ｇを５０ｇのエタ
ノールに溶解し、別個の滴下漏斗内に注入した。上述の
２種の溶液を２．０００ｍ　４２フラスコ内でかきまぜ
ながら大気圧下に常温において１５分間にわたって徐々
に混合した。この混合物をさらに１０分間かきまぜ、次
いでこのフラスコを約２０ｍｍ　Ｉｔ　ｇの圧力下の回
転蒸発器に移してエタノール溶媒を除去した。蒸発後の
残留固体物質を２０ｍｍ１１ｇの真空下に６０“Ｃにお
いて一夜乾燥した。

この固体物質０．００１　ｇをねし込キャップ付きジャ
ーに移し、水平振盪器上で２．０ｇの蒸留水と常温にお
いて６時間混合した。この混合期間の後に固体物質は完
全に溶解した。トリフルラリン濃度は０．００００８３
　ｇ　／　ｍ　ｌであった。これに対し未複合体化物質
の濃度は０．３ｐｐｍであった。これは溶解度が２７７
倍になったことを示す。

夫施炎λ スルファチアゾール５ｇを４５ｇの２％水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解し、生成した溶液を滴下漏斗内に加えた
。別個に、平均分子量４０，０００のＮ−ビニル−２−
ピロリドンホモポリマー（ＧＡＩ１社製、ＰＶＰ　Ｋ−
３０（商品名））２０ｇを１８０ｇの２％水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、生成した溶液を別個の滴下漏斗内
に注入した。５０ｇのスルファチアゾール溶液および２
００　ｇのポリビニルピロリドン溶液を５００ｍ　１２
フラスコに１５分間にわたって滴下し、生成した溶液を
常温において１５分間かきまぜた。

反応混合物のｐＨは約８．５であった。次いでこの液体
を約２０ｍｍ１１ｇの圧力下に蒸発させて溶媒を除去し
、生成した固体物質を同様な真空下に６０℃において一
夜乾燥した。

ねじ込キャンプ付きジャー内にポリ（Ｎ−ビニル−２−
ピロリドン）とスルファチアゾールとの複合体の塩であ
る固体物質２ｇを入れ、水平振盪器上で２０ｇの蒸留水
と共に常温においてかきまぜた。この固体物質は０．４
ｇの純薬剤に相当していた。約３０分後に清澄な溶液を
得た。濃塩酸溶液によってｐＨを３．８に調整した。重
合体−スルファチアゾール複合体はこのｐＨにおいて溶
液状態のままであった。

この清澄な溶液に追加量の前記塩を２ｇのインクリメン
トとして添加し、この溶液のｐｌ＋を各インクリメント
の添加後に酸性側に調整した。各インクリメントの添加
後に、２０ｇの水中のスルファチアゾール複合体の濃度
が３６ｇになるまで清澄な溶液を得た。これは７．２ｇ
のスルファチアゾールに相当した。水に対するスルファ
チアゾールの溶解度は０．００００６　ｇ　／　ｍ　ｌ
であった。従って、スルファチアゾールの溶解度を６．
０００倍増大させることができた。

尖詣皿主 フロセミド５ｇを４５ｇの２％水酸化ナトリウム水溶液
に溶解し、生成した溶液を滴下漏斗内に加えた。別個に
、平均分子１ｔ４０．ｏｏｏのＮ−ビニル−２−ピロリ
ドンホモポリマー（ＧＡＰ社製、ＧＡＦＫ−３０（商品
名））３０ｇを２７０　ｇの２％水酸化ナトリウム水溶
液に溶解し、別個の滴下漏斗内に注入した。

５０ｇのフロセミド溶液および３００ｇのポリビニルピ
ロリドン溶液を５００ｍ　ｌフラスコに１５分間にわた
って滴下し、生成した溶液を常温において１５分間かき
まぜた。反応混合物のｐＨは約８゜５であった。

次いでこの液体を２０ｍｍＨＨの圧力下に蒸発させて溶
媒を除去し、生成した固体物質を同様な真空下に６０℃
において一夜乾燥した。

ねじ込キャップ付きジャーにポリ（Ｎ−ビニル−２−ピ
ロリドン）とフロセミドとの複合体のナトリウム塩であ
る固体物質２ｇを入れ、２０ｇの蒸留水と共に水平振盪
器上で常温においてかきまぜた。これは１．４％の薬剤
に相当した。約３０分後に清澄な溶液を得た。濃塩酸溶
液を使用してｐＨを５．６に調整した。重合体−フロセ
ミド複合体はこのｐＨにおいて溶液状態のままであった
。

この清澄な溶液に追加量の前記塩を２ｇのインクリメン
トして添加し、この溶液のｐＨを各インクリメントの添
加後に酸性側に調整した。各インクリメントの添加後に
、２０ｇの水中のフロセミド複合体濃度が１４ｇになる
まで清澄な溶液を得た。これは２ｇの薬剤に相当した。

水に対するフロセミドの溶解度は０．００００６　ｇ　
／　ｍ　ｌであった。従って、フロセミドの溶解度をＬ
６６０倍増大させることができた。

実１ｍ キニン１０ｇを９０ｇのジメチルホルムアミドに溶解し
、滴下漏斗内に注入した。ビニルピロリドンと無水マレ
イン酸との５０：５０（モル基準）共重合体（分子量的
４０．０００）　５０ｇを４５０　ｇのジメチルホルム
アミドに溶解し、別個の滴下漏斗内に注入した。これら
の２種の？容液を２．０００ｍ　Ｎフラスコ内でかきま
ぜながら常温において大気圧下に１５分間にわたって徐
々に混合した。この混合物をさらに１０分間かきまぜ、
次いでこのフラスコを約２０＋ｎｍ１１ｇの圧力下の回
転蒸発器に移して溶媒を除去した。蒸発後の残留固体物
質を２０ｍｍＨＨの真空下に６０”Ｃにおいて一夜乾燥
した。

３４ｇの複合体をねじ込キャップ付きジャーに移し、こ
れを２０ｇの水と水平振盪器上で常温において６時間混
合した。この混合期間の後に、固体物質は完全に溶解し
た。−この溶液中のキニン量は５．６６７　ｇであった
。水に対するキニンの溶解度は０．０００５３ｇ／ｍｊ
！であるから、これは溶解度が５３４倍増大したことを
示す。

置去１１か クロラムフェニコールとして知られているＤ−トレオー
（１，１’　−ジヒドロキシ−１−Ｐ−ニトロフェニル
イソプロピル）−クロロアセトアミド１０ｇを９０ｇの
エタノールに溶解し、滴下漏斗内に注入した。ビニルピ
ロリドンと四級化アミンエトキシメタクリレート（ＧＡ
ＦＱＡＴ−７３４、商品名）５０ｇを４５０ｇのエタノ
ールに溶解し、この溶液を別個の滴下漏斗内に注入した
。これらの２種の溶液を２．０００ｍＩｌフラスコ内で
良くかきまぜながら常温において大気圧下に１５分間に
わたって徐々に混合した。生成した混合物をさらに１０
分間かきまぜ、次いでこのフラスコを約２０ｍｍＨＨの
圧力下の回転蒸発器に移してエタノール溶媒を除去した
。蒸発後に、残留固体物質を６０℃において一夜真空乾
燥した。

２４ｇの固体物質をねし込キャップ付きジャーに移し、
このなかで２０ｇの蒸留水と水平振盪器上で常温におい
て６時間混合した。この混合期間の後に、複合体は完全
に溶解した。すなわち、４．０ｇのＤ−）レオ−（１，
１’　−ジヒドロキシ−１−ｐ−二トロフェニルイソプ
ロビル）ジクロロアセトアミドは２０ｇの水に溶解した
。

コントロールとして、１ｇのＤ−トレオー（Ｌｌ’　−
ジヒドロキシ−１−Ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）
ジクロロアセトアミドを９９ｇの蒸留水と共にねし込キ
ャップ付きジャー内に入れ、水平振盪器上で常温におい
て２４時間かきまぜた。

未複合体化Ｄ−）レオ−（１，１’−ジヒドロキシ−１
−ｐ−ニトロフェニルイソプロピル）ジクロロアセトア
ミドの溶解度は１ｍｌの水に対して２．５ｍｇであった
。従って、複合体化によって達成された溶解度の増大は
８０倍であった。

夫旌冊旦 １ｇのビス（４−アミノフェニル）−スルホン（ダブソ
ン（Ｄａｐｓｏｎｅ）　、商品名）−９８％活性−を４
０ｇの無水エチルアルコールに溶解した。同様にして、
５．０ｇ（７）ＰＶＰ　（Ｋ−１５、商品名）を３０ｇ
の無水エチルアルコールに溶解した。再溶液をそれぞれ
滴下漏斗内に入れ、常温において６０分間にわたって滴
下して混合した。生成した混合物を回転蒸発器のフラス
コ内に入れ、溶媒を７５℃の油浴温度において２０ｍｍ
１１ｇの真空下に除去した。このフラスコの内容物を真
空炉内に入れ、真空下に一夜乾燥した。乾燥した物質を
乳鉢内で粉砕し、１００メ・ンシュふるいに通した。

０．１６３ｇのビス（４−アミノフェニル）−スルホン
を含有する複合体１ｇを小形容器に入れ、これに１．０
ｇの蒸留水を添加した。この小形容器を水平振盪器上に
載置し、常温において６時間振盪した。複合体は水に完
全に溶解した。ビス（４−アミノフェニル）−スルホン
の溶解度は０．００１　ｇ／１００１であるから、複合
体化によって溶解度は１６３０倍増大した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水不溶性有機化合物を含有する水溶性複合体におい
   て、 実質的に水不溶性の有機化合物と、水溶性であるＮ−ビ
   ニル−２−ピロリドンの固体ホモポリマーおよびその共
   重合体からなる群から選定した１種の重合体とからなり
   、水に対する前記複合体の溶解度が前記有機化合物自体
   の溶液度の約２５倍以上であることを特徴とする水不溶
   性有機化合物を含有する水溶性複合体。 ２、前記重合体が約１，０００以上の分子量を有する請
   求項１記載の複合体。 ３、前記重合体が約１０，０００〜４０，０００の分子
   量を有する請求項１または２記載の複合体。 ４、不溶性化合物対重合体の比が約１：１〜約１０：１
   である請求項１または２記載の複合体。 ５、前記比が約４：１〜約７：１である請求項４記載の
   複合体。 ６、前記重合体が共重合体であり、その単量体が無水マ
   レイン酸、マレイン酸、アクリル酸、メタクリル酸、ア
   クリルアミド、アルキルアミノアクリレートおよびアル
   キルアミノメタクリレートからなる群から選定された単
   量体である請求項１または２記載の複合体。７、前記単
   量体の分量が約５〜５０重量％である請求項６記載の複
   合体。 ８、前記不溶性化合物がスルファチアゾール、フロセミ
   ド、キニン、トリフルラリンおよびダプソンからなる群
   から選定された化合物である請求項１または２記載の複
   合体。 ９、前記複合体が前記不溶性化合物の溶解度の約１００
   倍より大きい溶解度を有する請求項１記載の複合体。 １０、請求項１記載の複合体を製造するに当り、前記有
   機化合物および前記固体重合体が相互溶媒中に溶解され
   ている溶液を作り、 該溶液を前記複合体が前記溶媒中に溶解している溶液を
   生成するのに十分な時間混合し、前記溶媒を除去して乾
   燥複合体を生成することを特徴とする水不溶性有機化合
   物を含有する複合体の製造方法。 １１、前記相互溶媒を有機溶媒、アルカリ性水溶液およ
   びアルカリ性アルカノール溶液からなる群から選定する
   請求項１０記載の方法。 １２、前記溶液中の重合体濃度が約５〜２５重量％であ
   る請求項１０または１１記載の方法。 １３、前記溶液を、大気圧ないし３．５ｋｇ／ｃｍ＾２
   ゲージ圧（５０ｐｓｉｇ）の圧力下に、約３℃より高く
   前記溶媒の沸点より低い温度において、約５分〜約３時
   間の間混合する請求項１０または１１記載の方法。 １４、前記重合体が約１０，０００〜４０，０００の分
   子量を有する請求項１０または１１記載の方法。 １５、不溶性化合物対重合体の比が約１：１〜約１０：
   １である請求項１０または１１記載の方法。 １６、前記重合体が共重合体であり、その単量体が無水
   マレイン酸、マレイン酸、アクリル酸、メタクリル酸、
   アクリルアミド、アルキルアミノアクリレートおよびア
   ルキルアミノメタクリレートからなる群から選定された
   単量体である請求項１０または１１記載の方法。 １７、前記単量体の分量が約５〜５０重量％である請求
   項１６記載の方法。