NO875494L - Vannopploeselige polyvinyllaktamlegemiddelkomplekser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører vannoppløselige komplekser av normalt vannuoppløselige legemidler slik som klortiazid, aminobenzosyre, surosemid og blandinger derav hvor det kompleksdannende middel er et polyvinyllaktam slik som polyvinylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon-halogenkompleks eller blandinger derav.

Oppfinnelsen angår også fremstilling av disse kompleksene, hvilket innebærer oppløsning av de reaktive komponentene i et vandig inert oppløsningsmiddel, idet det kompleksdannende middelet og legemiddelet kombineres i et vektforhold fra ca. 1:1 til ca. 10:1 under omrøring i en periode på minst 5 min. ved en temperatur over 3°C og under kokepunktet for den vandige oppløsningsmiddeloppløsningen under et trykk på opptil ca. 3,5 Kp/cm<2>manometertrykk.

Klortiazid (6-klor-7-sulfamyl-1,2,4-benzotiadiazin-l,1-dioksyd) er et kjent antihypertensivt og diuretisk legemiddel som også anvendes for behandling av kongestivt hjertesvikt hos dyr. Furosemid (4-klor-N-furfuryl-5-sulfamoylantranil-syre) er også et velkjent diuretisk middel. Administrasjon av disse forbindelsene i oppløsning kompliseres imidlertid av deres vannuoppløselighet. Vannoppløseligheten til klortiazid er bare 0,5 g pr. liter ved pH 6, og selv om dette legemiddelet er oppløselig i vandige alkaliske oppløsninger, så dekomponeres det hurtig ved henstand.

Meta-, orto- og para-aminobenzosyrene er også velkjente, vannuoppløselige forbindelser og anvendes som fargestoff-mellomprodukter, farmasøytika, vitaminaddukter og nærings-middelstoffer for veterinærbruk.

P.g.a. deres anvendelser på farmasøytiske områder er det vik-tig at intet oppløsningsmiddel som har toksiske eller andre skadelige bivirkninger, benyttes for oppløseliggjøring av disse forbindelsene i medisinske anvendelser. Følgelig er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en sterkt vannoppløselig form av aminobenzosyre, klortiazid og furosemid uten noen uheldige bivirkninger. Et annet formål er å tilveiebringe en klortiazidforbindelse i en vann-oppløselig form som har forsterkede diuretiske egenskaper.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt mono- og multi-kompleksdannede vannoppløselige produkter av de ovenfor nevnte legemidler, hvilke er oppnådd fra reaksjonen mellom et polyvinyllaktam slik som polyvinylpyrrolidon eller et polyvinylpyrrolidon-halogen-kompleks og det valgte legemiddelet eller en blanding av legemidler. Disse produktene er vir-kelige komplekser inneholdende gjentagende enheter av kompleksdannet legemiddel- og vinylpyrrolidon-gruppedeler.

Det kompleksdannede produkt ifølge oppfinnelsen kan også inneholde ikke-kompleksdannede vinyllaktam-gruppesteder med den generelle formel:

hvor n har en verdi fra 1 til 3.

I tilfellet for aminobenzosyre kompleksdannet med poly(N-vinyl-2-laktam)-halogen-kompleks, fortrinnsvis et poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-halogen-kompleks, inneholder produktet gjentagende enheter med følgende strukturer som innbefatter

hyd r ogenb i nd i ng:

hvor n er et helt tall med en verdi fra 1 til 3, og halogen er iod, klor eller brom, idet lod er foretrukket.

Det skal imidlertid forstås at hydrogenbinding bare forklarer en av de mulige strukturene som kan tillegges komplekset. F.eks. kan hydrofob binding samt binding ved hjelp av for-skjellige former for Van der Waals krefter være til stede enten i større eller mindre grad i komplekset.

Således er det høyst sannsynlig at bindingen mellom polymeren og legemidler slik som klortiazid og furosemid finner sted gjennom hydrofob binding hvorved de aromatiske gruppedelene til legemiddelforbindelsene og hydrokarbonkjeden til poly-(vinylpyrrolidon) er ansvarlige for det kompleksdannende sam-virke. Den hydrofobe bindingskraften vil bringe legemiddel-molekylene og polymerkjeden i nær kontakt, hvorved dispergeringskreftene med kort rekkevidde blir operative og bidrar til kompleksets stabilisering. Mens kompleksdannelse gjennom hydrogenbinding mellom karbonylgruppen i laktamringen og protonet som er til stede i donorene i de respektive imino-legemidlene ikke kan utelukkes fullstendig, er sann-synligheten for en slik effekt liten under betingelsene for reaksjonen og den innledende dannelse av et salt. Når imidlertid saltet først er ødelagt, blir hydrogenbinding mer mulig.

Foreliggende oppfinnelses omfang skal ikke anses som begren-set av teoretiske betraktninger m.h.t. typen av den komplekse binding fordi det vil forstås at forbindelsens evne til å bli kompleksdannet og oppløseliggjort av et poly(vinyllaktam) i stor grad avhenger av forbindelsens kjemiske, fysikalske og morfologiske egenskaper, hydrofil-hydrofob-forholdet for dens strukturelle elementer, typen av og den relative stilling til dens substituenter, voluminøsiteten til molekylet generelt og substituentene spesielt. Små forskjeller i noen av de ovennevnte faktorer kan i betydelig grad endre den oppløselig-gjørende evne. Mens den kompleksdannende evne til forbindelsen med et poly(vinyllaktam) slik som poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) til en viss grad kan forutsies, på grunnlag av den kjemiske karakteren til dens subst i tuenter, så kan dens opp-løselighet ikke forutsies på grunnlag av strukturelle lik-heter alene. I stedet må en kombinasjon av ovennevnte faktorer som samvirker mellom forbindelsen som skal kompleksdannes og polymeren, tas i betraktning. Således må hver forbindelse vurderes og testes individuelt for bestemmelse av dens oppløselighet. For å illustrere dette representeres en forbindelse som har oppløselighetsparametrer lik både klortiazid og furosemid, inkludert god oppløselighet i alkali-hydroksyder, med klorzoksazon, dvs.

Denne forbindelsen har en hydroksylsubstituent av fenolisk type, som kompleksdannes lett med poly(vinylpyrrolidon). Ikke desto mindre ble det funnet at ko-bunnfallet av denne forbindelsen med poly(vinylpyrrolidon) var uoppløselig i vann, mens ko-bunnfallene av klortiazid og furosemid viste god vannoppløselighet.

De kompieksdannede enhetene i polymeren kan forekomme i blokk-, vilkårlig eller alternerende fordeling. I ethvert tilfelle inneholder produktene i foreliggende oppfinnelse fra minst 8 til ca. 30 vekt-#, fortrinnsvis minst 12 vekt-% kompleksdannede enheter, og vanligvis kan minst 90$ av legemiddelkomponenten være kompleksdannet med laktamet. For foreliggende oppfinnelses formål er kompleksdannelse til-strekkelig til å bibeholde egenskaper= som er forbundet med legemiddel.

Som angitt ovenfor kan en blanding av legemidler Innbefattes i foreliggende komplekser. En slik blanding Innbefatter klortiazid forsterket med furosemid i et forhold fra 1:99 til 99:1, fortrinnsvis mellom ca. 45:55 og ca. 60:40. Den kompleksdannende tilstand til produktene I foreliggende oppfinnelse har blitt fastslått gjennom forsøk som viser at ved gradvis fortynning fra 2% til 0,0156 i vann, så ble intet fritt legemiddel utfelt fra den vandige oppløsningen. Hadde legemiddelet ikke blitt kompleksdannet, så ville det ha blitt utfelt av oppløsning i dette fortynningsområdet. En kompleks-vannoppløselighet på minst 15% er ønsket, og vann-oppløsel ighet så høy som 25$ og mer har blitt oppnådd. I tilfellet for o-, m- og p-aminobenzosyre eller blandinger derav eller klortiazid, har en 50-gangers økning i vann-oppløsel ighet blitt oppnådd. At materialet forblir i opp-løsning ved høy fortynning, betydelig over oppløselighets-grensen for det ikke-kompleksdannede legemiddelet, er virke-lig uventet. F.eks. har bare 0,3% vannoppløselighet ved romtemperatur for aminobenzosyre og bare 0,05% vannoppløselighet ved romtemperatur for klortiazid, blitt observert.

Mens kompleksene i foreliggende oppfinnelse er stabile under normale betingelser, så utsettes de for in vivo hydrolytiske krefter og andre fysikalsk-kjemiske effekter som leder til langsom dissosierlng. Derfor kan disse kompleksene virke som systemer med langsom frigjøring egnet for langvarig av-levering av legemiddeldelen i komplekset i medisinske anvendelser og veterinæranvendelser.

De foretrukne kompleksdannende midler i foreliggende oppfinnelse er poly(N-viny-2-pyrrolidon)- og poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-halogen-komplekset hvor halogenet mest foretrukket er lod eller brom. Følgelig kan de foretrukne pro duktene i foreliggende oppfinnelse inneholde halogen-kompleksdannede og/eller ukompleksdannede N-vinyl-2-pyrrolidonenheter oppnådd fra poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) med en K-verdi mellom 12 og 30; skjønt polymerer fra en oligomer til K-90 også kan anvendes i visse tilfeller. Polymerer av K-100 eller mer kan p.g.a. deres høye oppløsningsviskositet begrense mengden av legemiddel som de kan bringe i oppløsning i kompleksdannet form.

Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-halogen-kompleksreaktanten i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i US søknad serial nr. 849.918, inngitt 9. april 1986 og betegnet fremgangsmåte for fremstilling av et polyvinylpyrrolidon-halogen-kompleks; skjønt andre hensikts-messige prosesser for fremstilling av poly(vinyllaktam)-halogen-kompleksene er kjent og kan benyttes for å tilveiebringe den kompleksdannede polymere reaktanten som kompleksdannende middel I foreliggende oppfinnelse. Molforholdet for halogen til poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) i komplekset er generelt mellom ca. 1:3 og a. 1:15, fortrinnsvis 1:8-12 slik at polymeren inneholder et betydelig antall ikke-kompleksdannede steder på hvilke ytterligere kompleksdannelse med legemiddel kan inntreffe. Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-halogenkompleks-reaktanten i foreliggende oppfinnelse kan ha en antalls-midlere molekylvekt mellom ca. 5.000 og ca. 150.000, idet mellom 15.000 og 50.000 er foretrukket.

Generelt fremstilles kompleksene i foreliggende oppfinnelse ved en relativt enkel og direkte fremgangsmåte som innebærer oppløsning av det valgte legemiddelet eller legemidlene og det valgte kompleksdannende middelet i et inert oppløsnings-middel slik som en vandig alkoholisk eller alkalimetall-hydroksyd-oppløsning for dannelse av en oppløsning inneholdende mellom ca. 5 og ca. 25 vekt-%, fortrinnsvis mellom ca. 8 og ca. 15 vekt-% av hver reaktant. Det anbefales at oppløsninger av legemiddelet og det kompleksdannende middel fremstilles separat, og deretter kombineres i det ønskede vektforhold for laktam til legemiddel. Et vektforhold fra ca. 1:1 til ca. 10:1 har f.eks. blitt funnet egnet.

Den resulterende oppløsning inneholdende legemiddel og kompleksdannende komponent blandes grundig i løpet av en tidsperiode fra ca. 5 min. til ca. 3 timer ved en temperatur over 3°C og under kokepunktet for oppløsningsmiddelet under atmosfæretrykk opp til et trykk på ca. 3,5 Kp/cm<2>manometertrykk.

Etter at reaksjonen er fullført til den ønskede grad av kompleksdannelse, fjernes oppløsningsmiddel, og produktet utvinnes.

Mer spesielt kan aminobenzosyrekomplekser ifølge oppfinnelsen fremstilles ved separat oppløsning av aminobenzosyren og det vinyllaktam-kompleksdannende middel i en C1-C5alkohol-oppløsning, fortrinnsvis en etanoloppløsning. Vinyllaktam-reaktanten kan defineres ved formelen:

hvor n har en vedi fra 1 til 3, og m har en verdi fra 5 til 3.500, eller halogenkomplekset av denne laktamforbindelsen, fortrinnsvis lod- eller bromkomplekset av laktamforbindelsen.

Oppløsningene kombineres deretter fortrinnsvis i et vektforhold for kompleksdannende middel til syre mellom ca. 4-7:1, og blandes grundig ved en temperatur fortrinnsvis mellom ca. 4 og ca. 100°C, mest foretrukket fra 10 til ca. 40°C. Blandingen omrøres under dissse betingelsene i en periode fra ca. 10 til ca. 30 min.

Etter fullføring av reaksjonen blir den resulterende blanding omfattende en flytende alkoholfase og en fast multi-kompleksdannet produktfase behandlet for å fjerne oppløsningsmiddel ved hjelp av en hvilken som helst konvensjonell metode, slik som rotasjonsfordampning eller frysetørking. Inndamping ut-føres i vakuum, f.eks. under et trykk fra ca. 2 til ca. 40 mm HJg, fortrinnsvis ikke over 20 mm Hg. De gjenværende faste stoffer utvinnes og tørkes ved en temperatur mellom ca. 45 og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 50 og ca. 65°C i et tidsrom på 1-24 timer.

Det tørkede produktet fra fremgangsmåten kan lett oppløses i vann, og vannoppløseligheten til aminovenzosyren i denne multi-kompleksdannede form er øket fra ca. 0,3 til i det minste 25% ved romtemperatur.

Klortiazid-kompleksene i foreliggende oppfinnelse fremstilles likeledes ved f.eks. separat oppløsning av klortiazid eller en klortiazid-furosemid 50/50-blanding, og det ovenfor be-skrevne kompleksdannende middel i en vandig alkalimetall-hydroksydoppløsning, f.eks. en 1,8-5% natriumhydroksyd- eller kaliumhydroksydoppløsning, for oppnåelse av oppløsninger som fortrinnsvis inneholder 8-15 vekt-% konsentrasjon av de respektive reaktanter.

Dise oppløsningene kombineres deretter for oppnåelse av et vektforhold for kompleksdannende middel til total legemiddel-reaktant mellom ca. 4:1 og ca. 7:1. Den resulterende opp-løsning blir ved en pH-verdi mellom ca. 7,5 og 10, fortrinnsvis mellom 8 og 9, grundig blandet ved en temperatur fortrinnsvis mellom ca. 4 og ca. 100°C, mest foretrukket mellom ca. 10 og ca. 40°C. I en periode fra ca. 10 til ca. 30 min. for dannelse av alkalimetallsaltet av legemiddeldelen eller -delene når blandinger anvendes som legemiddelkomponent.

Etter fullføring av reaksjonen eller kompleksdannelse til ønsket grad blir den resulterene væskeformige blanding om fattende alkalimetallsalt-gruppedelene i komplekset og vandig alkalimetallhydroksyd-oppløsningsmiddel behandlet for å fjerne oppløsningsmiddel ved hjelp av en hvilket som helst konvensjonell metode slik som rotasjonsfordampning eller frysetørking. Inndampning utføres i vakuum, f.eks. under et trykk fra ca. 2 til ca. 40 mm Hg, fortrinnsvis ikke over 25 mm Hg. Væsken med det kompleksdannede saltet utvinnes og tørkes ved en temperatur mellom ca. 45 og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 50 og ca. 65°C, i vakuum, i et tidsrom på 1-24 timer for dannelse av et fast saltkompleks.

Det tørkede komplekset blandes deretter med vann, og pH-verdien justeres til mellom ca. 3,5 og ca. 7, fortrinnsvis til mellom ca. 5 og ca. 6,3 med en mineralsyre, fortrinnsvis HC1 i en 1,8-5% vandig oppløsning, for å omdanne det kompleksdannede alkalimetallsaltet av sulfamylgruppen til et sulfamylradikal og metallkarboksylatgruppen til et karboksyl-radikal for dermed å danne det kompleksdannede produkt ifølge oppf innelsen.

Det resulterende klortiazid eller klortiazid og furosemid i denne kompleksdannede form er stabilt og viser seg å ha en vannoppløselighet som er øket frra ca. 0,05% til minst 15% eller mer ved romtemperatur.

Etter således å ha beskrevet foreliggende oppfinnelse generelt, vises det nå til følgende eksempler som illustrerer foretrukne utførelser av oppfinnelsen.

Eksempel 1

Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), K-30 (12,5 g g) ble oppløst i 112,5 g av en 2% vandig natriumhydroksydoppløsning og helt i en dråpetrakt. Klortiazid (1,25 g) oppløst i 11,25 g 2% vandig natriumhydroksydoppløsning og 1,25 g furosemid i 11,25 g 2% vandig hydroksydoppløsning ble helt i separate dråpe trakter. Oppløsningene fra hver dråpetrakt ble gradvis tilsatt til en 500 ml glasskolbe i løpet av 15 min. og i løpet av denne tid ble de grundig blandet ved romtemperatur ved atmosfæriske betingelser. Innholdet i kolben ble deretter utsatt for rotasjonsfordampning under 21 mm Hg vakuum ved 80°C for å fjerne vannet. Det tørkede materialet som er natr iumsal tet av komplekset, ble malt i en morter til en partikkelfinhet som passerte en 100 mesh sikt.

I et glass med skrulokk ble 2 g av ovennevnte saltkompleks agitert på en horisontal rysteanordning ved romtemperatur med 20 g destillert vann, tilsvarende en 1,6% oppløning av klortiazidet og furosemidet. Etter ca. 0,5 timer ble det oppnådd en klar oppløsning, og pH-verdien ble justert til 5,5 med en liten mengde konsentrert saltsyreoppløsning. Det kompleksdannede klortiazid og furosemid forble i oppløsning ved den sure pH-verdien.

Ytterligere 2 g av saltkomplekset ble tilsatt til den klare oppløsningen hvorved konsentrasjonen av klortiazid og furosemid steg til 3,2%. pH-verdien ble igjen justert til 6 uten tilsynekomst av uklarhet. Trinnet med ytterligere tilsetnin-ger på 2 g med justering av pH-verdien til den sure siden ble gjentatt 5 ganger inntil et totale på 14 g av polymer-klortiazid-furosemid-komplekset var oppnådd, tilsvarende en 10,5% oppløsning av klortiazid og furosemid i vann. Etter justering av pH-verdien til 6,2 forble oppløsningen klar, og dens klarhet minsket ikke ved henstand i 7 dager.

Som en kontroll ble 1 g klortiazid i 90 g destillert vann innført i et glass med skrulokk, og pH-verdien justert til 6 med en bufferoppløsning. Vann ble tilsatt for å bringe konsentrasjonen av klortiazid til 1%, og blandingen ble rystet ved romtemperatur i 24 timer, hvoretter oppløseligheten av klortiazid ble funnet å være 0,05%.

Oppløselighetstesten for klortiazid ble gjentatt med unntagelse for at furosemid ble benyttet i stedet. Vannoppløse-ligheten for furosemid ble funnet å være 0,06%.

Eksempel 2

Eksempel 1 ble gjentatt, og 3,5 g av det tørre, kompleksdannede produkt ble oppløst i 5,0 g destillert vann. Den resulterende oppløsning ble justert til en pH-verdi på 6,2 med konsentrert saltsyre. Denne vandige oppløsning inneholdende 10,5% klortiazid og furosemid, forble klar, og dens klarhet minsket ikke etter henstand i 1 uke.

Eksempler 1 og 2 skal angi foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse, men mange variasjoner og modifikasjoner av forsøket ovenfor og kompleksdannede produkter vil imidlertid fremgå fra den ovenfor angitte beskrivelse. F.eks. kan andre alkalimetallhydroksyd-oppløsningsmidler samt andre poly(N-vinylpyrrolidoner) med høyere eller lavere molekylvekt eller andre molforhold for polymer til legemiddelforbindelser benyttes for å tilveiebringe de tilsvarende komplekser hvor vannoppløseligheten av klortiazid og furosemid er betydelig forøket.

Eksempel 3

Sammenligningseksempel

Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-30 (12,5 g) ble oppløst i 112,5 g 0,2% vandig natriumhydroksydoppløsning. Klorzoksazon (2,5 g) ble oppløst i 22,5 g 2% natriumhydroksydoppløsning.

Oppløsningene ble blandet og ko-utfelt ved bruk av metoden i

eksempel 1. 2 g av det resulterende faste stoffet ble anbragt i et glass med skrulokk, og 20 g destillert vann ble

tilsatt. Etter rysting i 1 time ble oppløsningen surgjort til pH 5,5 med konsentrert saltsyre. Det faste stoffet ble utfelt av oppløsningen, og forble uoppløselig selv når det ble fortynnet ytterligere ved tilsetning av ytterligere 20 g destillert vann og rystet natten over.

Eksempel 4

Klortiazid (5 g) ble oppløst i 45 g av en 2% vandig oppløs-ning av natriumhydroksyd, og oppløsningen ble tilsatt til en dråpetakt. Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), K-30 (20 g) ble separat oppløst i 180 g av en vandig 2% natriumhydroksyd-oppløsning og helt i en separat dråpetrakt. 50 g av klor-tiazidoppløsningen og 200 g av polyvinylpyrrolidon-oppløsningen ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på 15 min til en 500 ml kolbe, og den resulterende oppløsning ble rystet i 15 min ved romtemperatur. pH-verdien til reaksjonsblandingen var ca. 8.5, og komplekset ble dannet med natriumsaltet av poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) og klortiazid.

Det væskeformige reaksjonsmediet ble deretter fordampet under ca. 20 mm Hg for å fjerne oppløsningsmiddelet, og det resulterende faste stoffet ble tørket under et lignende vakuum ved 60°C natten over.

I et glass med skrulokk ble 20 g av ovennevnte saltkompleks agitert på en horisontal rysteanordning ved romtemperatur med 20 g destillert vann, tilsvarende 2,2% av komplekset. Etter ca. 1/2 time ble en klar oppløsning oppnådd, og pH-verdien ble justert til 5,5 med konsentrert saltsyreoppløsning. Polymer-klortiazid-komplekset forble i oppløsning ved den sure pH-verdien.

Ytterligere 2 g av saltkomplekset ble tilsatt til den klare oppløsningen, og hevet således konsentrasjonen av klortiazid til 4,3%. pH-verdien ble igjen justert til ca. 6 uten til synekomst av uklarhet. Trinnet med ytterligere 2 g til-setninger med justering av pH-verdien til den sure siden ble gjentatt 8 ganger inntil et totale på 20 g av polymer-klortiazid-komplekset var oppnådd, tilsvarende en 16,2% opp-løsning av klortiazid ivann.

Som en kontroll ble klortiazid (1 g) anbragt i et glass med skrulokk hvor det ble blandet med 90 g destillert vann. pH-verdien ble justert med en buffer-oppløsning til 6, og destillert vann ble tilsatt for å bringe oppløsningen til 1% konsentrasjon. Den resulterende blanding ble agitert på en horisontal rysteanordning ved romtemperatur i 24 timer. Etter denne perioden ble det funnet at vannoppløseligheten til det faste klortiazidet som var tilbake i den vandige opp-løsningen, var 0,05%.

Eksempel 5

Klortiazid (5 g) og poly(vinylpyrrolidon) K-15 (20 g), respektivt, ble oppløst i 2% vandig natriumhydroksyd for dannelse av 10% oppløsninger. Disse oppløsningene ble blandet, og blandingen ble tørket som beskrevet i eksempel 1. Produktet var natriumsaltet av poly(vinylpyrrolidon)-klortiazid-komplekset.

Det faste natriumsaltkomplekset (20 g) ble anbragt i et glass med skrulokk hvori det ble agitert på en horisontal rysteanordning med 18,0 g destillert vann i 1/2 time. pH-verdien ble deretter justert til 6,5 med en konsentrert vandig salt-syreoppløsning for å omdanne det kompleksdannede saltet til det kompleksdannede produktet ifølge prosessen, og agitering ble fortsatt i 2 timer. Ved slutten av denne perioden ble det oppnådd en klar oppløsning som hadde en pH-verdi på 6,5, og vannoppløseligheten til klortiazidet i komplekset ble funnet å være 6,2%.

Eksempel 6

Eksempel 1 ble gjentatt med unntagelse for at dimetylformamid ble benyttet i stedet for 2% natriumhydroksydoppløsningen. 1 g av det resulterende bunnfall inneholdende 0,2 g klortiazid ble tilsatt til 99 g destillert vann. Etter rysting i 24 timer ved romtemperatur hadde intet av klortiazidet blitt oppløst i vannet.

Eksemplene 1-2 og 4-6 angir en foretrukken utførelse av foreliggende oppfinnelse, men mange variasjoner og modifikasjoner av de ovenfor angitte forsøk og kompleksdannede produkter vil være åpenbare ut fra det ovenstående. F. eks. kan andre alkalimetallhydroksyd-oppløsningsmidler benyttes, og andre poly(N-vinylpyrrolidoner) eller poly(N-vinylkaprolaktamer) med høyere eller lavere molekylvekt eller andre molforhold for polymer til klortiazid benyttes i stedet for dannelse av komplekser hvor klortiazidet viser betydelig forøket vann-oppløsel ighet .

Eksempel 7

A. Fremstilling av poly( N- vinyl- 2- pyrrolidon)- lodkompleks

En 35% poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) i vandig oppløsning ble fremstilt. En separat etanoloppløsning av lod og hydroiodsyre, i et molforhold på 4:1, ble femstilt separat. I en 5 liters 4 halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en til-bakeløpskjøler og et termometer, ble det innført 2.214,0 g av det vandige polymeroppløsningen. Oppløsningen ble oppvarmet til 85°C hvorved 789,0 g 20% lod i etanol og 68,6 g 56% hydroiodsyre ble tilsatt i løpet av en 2 minutters periode. Den resulterende blanding ble omrørt ved 85°C i 90 minutter for dannelse av poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-iodkomplekset. Kolben ble deretter utstyrt med en Liebig-kjøler og destil lert for å fjerne etanol-vann-azeotropen ved en temperatur økende fra 85 til 90°C. I løpet av destillasjonen ble destillert vann tilsatt for derved å holde det faste kompleksdannede produktet i reaksjonsblandingen ved ca. 24%.

Etter 90 min. ble destillanden avkjølt under 40°C, og kjøle-ren ble festet til en vakuumkilde gjennom 3 aceton-tørris-feller. Gjenværende azeotrop ble deretter fjernet ved 38-39°C under 55 mm/Hg trykk. Den gjenværende poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-iod-kompleksdannede oppløsning ble avkjølt til romtemperatur, og deionisert vann (1800 g) ble tilsatt. Opp-løsningen ble tilført til en spraytørker fra en inndelt dråpetrakt, idet spraytørkeren ble operert ved et lufttrykk på 5,4 kg/cm<2>, luftinnløpstemperatur mellom 270 og 280°C, luftutløpstemperatur mellom 102 og 125°C og tilførsels-hastighet på 15 mils pr. min. Det tilgjengelige iod i det spraytørkede, kompleksdannede produkt var 11,89%.

B. Fremstilling av poly( N- vinyl- 2- pyrrolldon)- iod- p- aminobenzosyre- dobbeltkompleks

100 g p-aminobenzossyre ble oppløst i 100 g etanol, og 100 g poly(2-vinyl-2-pyrrolidon)-iodkompleks fra del A ble separat oppløst i 100 g etanol. Disse oppløsningene ble innført i separate dråpetrakter hvorfra 100g p-aminobenzosyreoppløsning og 400 g av iodkompleksoppløsningen ble innført dråpevis i løpet av en tidsperioe på 20 min. i en 100 ml kolbe og blandet i et tidrom på ca. 15 min. ved romtemperatur. Kolben ble deretter anbragt i en rotasjonsfordamper og etanol-oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum (ca. 20 mm Hg). Den gjenværende faste multi-kompleksdannede forbindelse ble deretter tørket i en vakuumovn i vakuum ved 40°C i 6 timer. Det multi-kompleksdannede produkt inneholdt 20 vekt-% p-aminobenzosyre.

Eksempel 8

VannoppløselIghet for dobbeltkomplekset

65 g av poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-iod-p-aminobenzosyre-dobbeltkomplekset ble anbragt i et glass med skrulokk og agitert med 35 destillert vann i en horisontal rysteanordning ved romtemperatur i 1 time hvoretter en viskøs oppløsning ble oppnådd. Oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer, og i løpet av denne tiden forsvant bobler som ble innblandet under rysteoperasjonen. Det ble notert at alle de faste stoffene gikk i oppløsning, og at oppløsningen inneholdt 13 g p-aminobenzosyre, tilsvarende en 27,1% opp-løselighet av para-aminobenzosyredelen.

Som en kontroll ble det funnet at oppløseligheten for ikke-kompleksdannet p-aminobenzosyre i vann var 0,3%.

Eksempel 9

Fremstilling av pol, y( N- vinyl- 2- pyrrolidon )- iod- o- aminobenzosyre- dobbeltkompleks

Fremgangsmåten i eksempel 7 deler A og B ble gjentatt med unntagelse for at o-aminobenzosyre ble benyttet i stedet for p-aminobenzosyre.

Det dobbelte kompleksdannede produkt utvunnet etter tørking i vakuumovnen ble utsatt for oppløselighetstesten beskrevet i eksempel 7. Mengden av o-aminobenzosyre oppløst i form av dobbeltkomplekset var 13 g tilsvarende 27,11 oppløselighet i vann.

Som en kontroll ble oppløseligheten av den ikke-kompleksdannede o-aminobenzosyren i vann testet og funnet å være 0,5%.

Som ovenfor er eksemplene 7-9 angitt som foretrukne utførel-ser av foreliggende oppfinnelse, men mange variasjoner og modifikasjoner av de ovenfor angitte forsøk og kompleksdannede produkter vil imidlertid være åpenbare fra ovenstående beskrivelse. F.eks. kan andre alkoholoppløsninger benyttes for omsetning av forbindelsene samt andre poly(N-vinylpyrrolidon)-halogenkomplekser slik som brom- eller klorkomplekset for oppnåelse av multikomplekser hvorved aminobenzosyren viser betydelig forøket vannoppløselighet.

Eksempel 10

Sammenligningseksempel

Fremgangsmåten i eksempel 7 ble gjentatt med unntagelse for at p-dimetylaminobenzosyre ble benyttet i stedet for p-aminobenzosyre .

Adduktet utvunnet etter tørking ble underkastet opp-løsel ighetstesten beskrevet i eksempel 8 ved oppløsning av 2 g addukt i 20 g destillert vann. Materialet oppløste seg imidlertid ikke selv etter at det ble ytterligere fortynnet ved tilsetning av ytterligere 20 g destillert vann.

Eksempel 11

Para-aminobenzosyre og poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-30 ble separat oppløst i etanol for oppnåelse av 10% oppløsninger. En 200 g oppløsning inneholdende 20 g av aminobenzosyren og 1000 g av poly(vinylpyrrolidon)oppløsningen ble deretter til-ført dråpevis til en 2000 ml glasskolbe i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 min., hvoretter kolben ble anbragt i en rotasjonsfordamper, og etanol ble fjernet i vakuum. Den gjenværende kompleksdannede produkt av fast p- aminobenzosyre/poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) ble utvunnet og tørket i vakuum ved 60°C natten over. 20 g av det tørkede kompleksdannede produkt ble anbragt i et glass med skrulokk, og 10 g destillert vann ble tilsatt der-til. Blandingen ble plassert i en horisontal rysteanordning og ble agitert i 6 timer ved romtemperatur. Ved slutten av denne perioden var det faste komplekset fullstendig oppløst, og vannoppløseligheten for aminobenzosyren i komplekset ble funnet å være 25%.

Eksempel 12

Forsøket i eksempel 11 ble gjentatt med unntagelse for at poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-12 ble erstattet i stedet for K-30, og molforholdet for poly(vinylpyrrolidon) til p-aminobenzosyre ble holdt ved 4:1. Den resulterende tørkede, faste kompleksdannede forbindelsen (21,6 g) ble anbragt i et glass med skrulokk sammen med 9 g destillert vann og omrørt i 24 timer ved romtemperatur til dannelse av en klar viskøs opp-løsning. Vannoppløseligheten for p-aminobenzosyren i det p-aminobenzosyre/polyvinylpyrrolidon-kompleksdannede produkt i dette forsøket ble funnet å være 32,5%.

Eksempel 13

For sammenligning ble p-aminobenzosyre (1 g) anbragt i et glass med skrulokk sammen med 99 g destillert vann, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Etter denne forlengede blandetid inneholdt den vandige fasen nesten den opprinnelige mengde fast aminobenzosyre. Vannoppløselig-heten for aminobenzosyren ble funnet å være 0,5%.

Eksempel 14

Forsøket i eksempel 11 ble gjentatt med unntagelse for at N-aminobenzosyre ble benyttet 1 stedet for p-aminobenzosyre, og K-15 poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) ble benyttet i stedet for K-30 poly(N-vinyl-2-pyrrolidon). Etter gjentagelse av opp-løselighetstesten beskrevet i eksempel 1 ble vannoppløselig-heten av m-aminobenzosyren i det resulterende m-aminobenzosyre/poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-kompleks funnet å være 6,3%.

Eksempel 15

Som kontroll for eksempel 14 ble 1 g m-aminobenzosyre anbragt i et glass med skrulokk sammen med 99 g destillert vann og omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Ved slutten av denne perioden var nesten all opprinnelig fast m-aminobenzosyre tilbake, og vannoppløseligheten for denne forbindelsen ble funnet å være 0,5%.

Eksempel 16

Forsøket i eksempel 11 ble gjentatt med unntagelse for at o-aminobenzosyre ble benyttet i stedet for p-aminobenzosyre. 20 g av det resulterende amorfe, faste kompleks av o-aminobenzosyre/poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) ble deretter anbragt i et glass med skrulokk hvor det ble blandet med 10 g destillert vann ved romtemperatur og omrørt i 6 timer. Ved slutten av denne perioden ble det oppnådd en klar oppløsning, og vannoppløseligheten for o-aminobenzosyre i komplekset ble funnet å være 25,0%.

Eksempel 17

Kompleksdannelsesreaksjonen angitt i eksempel 16 ble gjentatt med unntagelse for at poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-12 ble benyttet istedenfor poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) K-30, og molforholdet for polymer til o-aminobenzosyre ble holdt ved 4:1. Det resulterende o-aminobenzosyre/poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-kompleksprodukt ble utvunnet, og etter tørking ble 21,6 g av det faste komplekset anbragt i et glass med skrulokk hvor det ble omrørt med 9 g destillert vann ved romtemperatur i 24 timer. Etter denne perioden ble det oppnådd en klar oppløs-ning, og vannoppløseligheten for o-aminobenzosyren i komplekset ble funnet å være 32,5%.

Eksempel 18

Som kontroll for eksempler 16 og 17 ble. o-aminobenzosyre (1 g) anbragt i et glass med skrulokk hvor den ble omrørt sammen med 99 g destillert vann ved romtemperatur i 245 timer. Etter denne perioden var nesten all opprinnelig o-aminobenzosyre-faststoff fremdeles tilbake, og vannopløseligheten for o-aminobenzosyre ble funnet å være 0,3%.

Eksempler 11, 12, 14, 16 og 17 er angitt som foretrukne ut-førelser av foreliggende oppfinnelse, men mange variasjoner av forsøkene ovenfor og kompleksdannede produkter vil imidlertid klart fremgå fra den ovenfor angitte beskrivelse. F.eks. kan andre alkoholoppløsninger benyttes samt andre poly(N-vinylpyrrolidoner ) eller poly(N-vinylkaprolaktamer ) med høyere eller lavere molekylvekt benyttes i stedet for dannelse av komplekser hvorved aminobenzosyren viser betydelig forøket vannoppløselighet.

Eksempel 19

For sammenligning ble 100 g av en 10% etanolisk oppløsning av p-dimetylaminobenzosyre og 500 g av etanolisk poly(vinylpyrrolidon) inneholdende 50 g polymer, tilsatt dråpevis til en 1000 ml kolbe i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 min., deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum på en rotasjonfordamper, og det faste adduktet ble utvunnet og tørket i vakuum ved 60°C natten over. 2 g av adduktet ble anbragt i et glass med skrulokk, og 20 g destillert vann ble tilsatt. Kolben ble anbragt i en horisontal rysteanordning og ble agitert i 24 timer ved romtemperatur. Etter denne perioden forble aduktet uoppløst, hvilket indike-rer at et oppløselig kompleks ikke ble dannet.

Claims (20)

1. Vannoppløselig kompleks av et normalt vannuoppløselig legemiddel fra gruppen klortiazid, furosemid, o-, m- og p-benzosyrer og blandinger derav, karakterisert ved at det er oppnådd fra omsetningen mellom nevnte legemiddel og et polymert kompleksdannende middel fra gruppen polyvinyllaktam eller et polyvinyllaktam-halogenkompleks.

2. Kompleks ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte polyvinyllaktam eller polyvinyllaktam-kompleks er poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) eller poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-halogenkompleks.

3. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at halogenet er iod.

4. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at komplekset inneholder mellom ca. 8 og ca 30 vekt-% av nevnte legemiddel.

5. Kompleks ifølge krav 4, karakterisert ved at komplekset inneholder mellom ca. 12 og ca. 20 vekt-% av legemiddelet.

6. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at poly/N-vinyl-2-pyrrolidon)-komponenten har en K-verdi mellom ca. 12 og ca. 30.

7. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at legemiddelkomponenten er en blanding av klortiazid og furosemid.

8. Kompleks ifølge krav 7, karakterisert ved at vektforholdet for klortiazid til furosemid er mellom ca. 45:55 og ca. 60:40.

9. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at legemiddelkomponenten er en aminobenzosyre.

10. Kompleks ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte polyvinyllaktam er poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) som har en K-verdi fra ca. 12 til ca. 30.

11. Kompleks ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte polyvinyllaktam er halogenkomplekset av poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) med en K-verdi fra ca. 12 til ca.

30.

12. Kompleks ifølge krav 11, karakterisert ved at det inneholder gjentagende enheter med formelen:

13. Kompleks ifølge krav 12, karakterisert ved at mengdeforholdet for gruppedel A til gruppedel B er mellom ca. 1:7 og ca. 1:4.

14. Kompleks ifølge krav 12, karakterisert ved at halogen er lod.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av den kompleksdannede forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at man blander en vandig oppløsningsmiddeloppløsning av nevnte legemiddel og en vandig oppløsningsmiddeloppløsning av nevnte polymere kompleksdannende middel med en K-verdi fra ca. 6 til ca. 90 for oppnåelse av en oppløsning inneholdende nevnte legemiddel og nevnte kompleksdannende middel på mellom ca. 1:1 og ca. 1:10, omrører blandingen under et trykk fra ca. atmosfæretrykk til ca. 3,5 Kp/cm <2> manometertrykk ved en temperatur fra ca. 4 til ca. 100°C og under kokepunktet for nevnte vandige oppløsningsmiddeloppløsning, i et tidsrom fra ca. 5 minutter til ca. 3 timer, separerer den vandige opp-løsningsmiddeloppløsning fra nevnte kompleksdannede produkt, og utvinner det kompleksdannede reaksjonsprodukt.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at det polymere kompleksdannende middel velges fra poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) og poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-halogen-kompleks, og ved at poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-komponenten har en K-verdi mellom ca. 12 og ca.

30.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at den vandige oppløsningsmiddel-oppløsningen av legemiddelet er en alkoholisk oppløsning inneholdende mellom ca. 5 og ca. 25 vekt-% av en aminobenzosyre .

18. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at aminobenzosyreoppløsningen blandes med oppløsningen av det polymere kompleksdannende middel i et molforhold på mellom ca. 1:4 og ca. 1:7, og at blandingen om-settes ved en temperatur fra ca. 10 til ca. 40°C under et trykk fra ca. 0,98 til ca. 3,5 Kp/cm <2> manometertrykk.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at den vandige oppløsningsmiddeloppløsning av legemiddelet er en vandig alkalimetallhydroksydoppløsning inneholdende mellom ca. 5 og ca. 25 vekt-% klortiazid, og at det kompleksdannede reaksjonsproduktet utvinnes ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og justering av pH-verdien til den fortynnede blanding til mellom ca. 3,5 og ca.

7.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at den vandige oppløsningen av legemiddelet er en vandig alkalimetallhydroksydoppløsning inneholdende mellom ca. 5 og ca. 25 vekt-% av en blanding av klortiazid og furosemid kombinert i et vektforhold på mellom ca. 45:55 og ca. 60:40, og at det kompleksdannede reaksjonsproduktet utvinnes ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og justering av pH-verdien til den fortynnede blanding til mellom ca. 3,5 og ca. 7.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 20, karakterisert ved at poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) i vandig alkalimetallhydroksydoppløsning blandes med den vandige alkalimetallhydroksydoppløsningen av legemiddelet i et molforhold på mellom ca. 4:1 og ca. 7:1, og at den resulterende blanding oppvarmes til en temperatur fra ca. 10 til ca. 40°C under et trykk fra ca. 0,98 til ca. 3,5 kp/cm <2> manometertrykk ved en pH-verdi mellom ca. 5 og ca. 6.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 20, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved atmosfæretrykk, og at oppløsningsmiddelet er en 1,8-5% vandig oppløsning av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Nve patentkrav

1. Vannoppløselig kompleksdannet form av et normalt vannuoppløselig legemiddel fra gruppen klortiazid, furosemid, o-, m- og p-benzosyrer og blandinger derav, karakterisert ved at det er oppnådd fra omsetningen mellom nevnte legemiddel og et polymert kompleksdannende middel fra gruppen polyvinyllaktam eller et polyvinyllaktam-halogenkompleks.

2. Kompleks ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte polyvinyllaktam eller polyvinyllaktam-kompleks er poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) eller poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-halogenkompleks.

3. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at halogenet er iod.

4. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at komplekset inneholder mellom ca. 8 og ca 30 vekt-% av nevnte legemiddel.

5. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at poly/N-vinyl-2-pyrrolidon)-komponenten har en K-verdi mellom ca. 12 og ca. 30.

6. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at legemiddelkomponenten er en blanding av klortiazid og furosemid.

7. Kompleks ifølge krav 6, karakterisert ved at vektforholdet for klortiazid til furosemid er mellom ca. 45:55 og ca. 60:40.

8. Kompleks ifølge krav 2, karakterisert ved at legemiddelkomponenten er en aminobenzosyre.

9. Kompleks ifølge krav 8, karakterisert ved at nevnte polyvinyllaktam er halogenkomplekset av poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) med en K-verdi fra ca. 12 til ca.

30.

10. Kompleks ifølge krav 9, karakterisert ved at det inneholder gjentagende enheter med formelen:

11. Kompleks Ifølge krav 10, karakterisert ved at mengdeforholdet for gruppedel A til gruppedel B er mellom ca. 1:7 og ca. 1:4.

12. Kompleks ifølge krav 10, karakterisert ved at halogen er lod.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av den kompleksdannede vannoppløselige forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at man blander en vandig oppløsnings-middeloppløsning av nevnte legemiddel og en vandig opp-løsningsmiddeloppløsning av nevnte polymere kompleksdannende middel med en K-verdi fra ca. 6 til ca. 90 for oppnåelse av en oppløsning inneholdende nevnte legemiddel og nevnte kompleksdannende middel på mellom ca. 1:1 og ca. 1:10, omrører blandingen under et trykk fra ca. atmosfæretrykk til ca. 3,5 Kp/cm <2> manometertrykk ved en temperatur fra ca. 4 til ca. 100°C og under kokepunktet for nevnte vandige oppløsningsmiddeloppløsning, i et tidsrom fra ca. 5 minutter til ca. 3 timer, separerer den vandige oppløsningsmiddel-oppløsning fra nevnte kompleksdannede produkt, og utvinner det kompleksdannede reaksjonsprodukt.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det polymere kompleksdannende middel velges fra poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) og poly(N-vinyl-2-pyrrolidon )-halogen-kompleks, og ved at poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)-komponenten har en K-verdi mellom ca. 12 og ca.

30.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den vandige oppløsningsmiddel-oppløsningen av legemiddelet er en alkoholisk oppløsning inneholdende mellom ca. 5 og ca. 25 vekt-% av en aminobenzosyre .

16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at aminobenzosyreoppløsningen blandes med oppløsningen av det polymere kompleksdannende middel i et molforhold på mellom ca. 1:4 og ca. 1:7, og at blandingen om-settes ved en temperatur fra ca. 10 til ca. 40°C under et trykk fra ca. 0,98 til ca. 3,5 Kp/cm <2> manometertrykk.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den vandige oppløsningsmiddeloppløsning av legemiddelet er en vandig alkalimetallhydroksydoppløsning inneholdende mellom ca. 5 og ca. 25 vekt-% klortiazid, og at det kompleksdannede reaksjonsproduktet utvinnes ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og justering av pH-verdien til den fortynnede blanding til mellom ca. 3,5 og ca.

7.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den vandige oppløsningen av legemiddelet er en vandig alkalimetallhydroksydoppløsning inneholdende mellom ca. 5 og ca. 25 vekt-% av en blanding av klortiazid og furosemid kombinert i et vektforhold på mellom ca. 45:55 og ca. 60:40, og at det kompleksdannede reaksjonsproduktet utvinnes ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og justering av pH-verdien til den fortynnede blanding til mellom ca. 3,5 og ca. 7.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 17 eller 18, karakterisert ved at poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) i vandig alkalimetallhydroksydoppløsning blandes med den vandige alkalimetallhydroksydoppløsningen av legemiddelet i et molforhold på mellom ca. 4:1 og ca. 7:1, og at den resulterende blanding oppvarmes til en temperatur fra ca. 10 til ca. 40°C under et trykk fra ca. 0,98 til ca. 3,5 kp/cm <2> manometertrykk ved en pH-verdi mellom ca. 5 og ca. 6.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 17 eller 18, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved atmosfæretrykk, og at oppløsningsmiddelet er en 1,8-5% vandig oppløsning av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.