CN108929265A - 一种异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品及结晶方法 - Google Patents

一种异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品及结晶方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种异烟酰胺与1,3,5‑苯三甲酸的共晶产品及结晶方法，晶体的X射线衍射图谱2θ衍射角在5.1±0.1,12.1±0.1,13.6±0.1,15.3±0.1,15.9±0.1,17.3±0.1,19.4±0.1,21.7±0.1,22.3±0.1,22.8±0.1,24.0±0.1,25.9±0.1和27.1±0.1度有特征峰；本发明成功开发反应‑冷却耦合结晶制备方法。产品具有稳定晶体态结构，常温下水中溶解度达到0.5g/L，相比异烟酰胺溶解度提高近50倍，且随温度升高，溶解度增加明显；分散性好，堆密度大，能够达到680g/L；粒径大，能够达到500μm。

Description

一种异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品及结晶方法
技术领域
本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品及结晶方法。
背景技术
药物共晶由药物活性成分(API)与共晶形成物共同构成。在共晶结构中，API分子与共晶形成物分子通过氢键、静电作用或者其它非共价键结合。在上述分子结合过程中，氢键作用是最常见的。形成氢键的关键在于药物活性分子能够提供质子供体，通常都含有氨基基团。其次，共晶形成物能够提供质子受体，通常都含有羧基基团。目前，药物共晶在制药工业得到了广泛应用，主要因为药物共晶可以改善药物本身的物理化学性质。首先，共晶可以提高API的溶解性与溶出度，增加渗透性与吸收性；其次，共晶可以改变药物晶体的形貌、粒度等，减轻原料药的聚结程度；最后，共晶稳定性好，且制备方法简单，易操作等，适合工业化生产。
异烟酰胺(C6H6N2O，122.13g/mol，CAS NO:1453-82-3)，又称吡嗪酰胺，英文名称为isonicotinamide，通常为白色或类似白色结晶性粉末，无臭，味略苦，略溶于水，微溶于乙醇，熔点为155～158℃。异烟酰胺为烟酰胺的吡嗪衍生物，为二线抗结核药，对人结核杆菌有选择性抗菌作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌。1,3,5-苯三甲酸(C9H6O6，210.14g/mol，CASNO:554-95-0)，又称均苯三甲酸，英文名称为英文名：1,3,5-Benzenetricarboxylic acid。1,3,5-苯三甲酸通常为针状或棱形结晶，是一种重要的化工原料，用作医药中间体，也用于制备杀菌剂、防霉剂、增塑剂和交联剂。1,3,5-苯三甲酸易溶于乙醇与水，微溶于乙醚，熔点为378～382℃，闪点为328℃。异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的分子结构式如下：
异烟酰胺虽然是医药工业重要的原料药，但是其粒径小，只有150μm，其形貌如附图1所示；聚结程度大，堆密度小，只有350g/L；水溶性较差，常温下在水中溶解度只有0.01g/L，且随着温度的升高，溶解度增加不明显，溶解度随温度变化趋势如附图2所示。为了增加水溶性，人们一直在致力开发新的共晶药物固体形态。专利(CN105622497A，CN104817526A，CN103936808A)分别研究了异烟酰胺与异甘草素，柚皮素，17β雌二醇的共晶实验，虽然制备得到的共晶产品在水中溶解度有了一定的提高，但是由于所选择的共晶形成物本身在水中的溶解度较小，所以形成的共晶产品在水中溶解度还是有一定的局限性。另外，这些专利制备的产品粒度分布不均匀，存在聚结现象，导致共晶产品不纯。所以，急需寻找新的共晶形成物来与异烟酰胺形成新的共晶产品。
发明内容
为解决异烟酰胺溶解性差、粒径小、堆密度小等缺点，本发明成功开发出了一种异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶及其反应-冷却耦合结晶制备新方法。制备工艺比较简单，而且成本较低，无污染。制备得到的共晶产品具有稳定晶体态结构，溶解性好，常温下在水中溶解度能达到0.5g/L，相比异烟酰胺溶解度提高了近50倍，且随着温度升高，溶解度增加明显；分散性好，堆密度大，能够达到680g/L；聚结程度小，粒径大，能够达到500μm。
本发明开发了一种异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品及结晶方法，制备得到一种稳定的晶体态异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品。该共晶产品与异烟酰胺相比具有明显的优点。
本发明的技术方案如下：
本发明发现的异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品，该晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.1±0.1,12.1±0.1,13.6±0.1,15.3±0.1,15.9±0.1,17.3±0.1,19.4±0.1,21.7±0.1,22.3±0.1,22.8±0.1,24.0±0.1,25.9±0.1和27.1±0.1度处有特征峰，如图3所示。
所述的异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品，其特征是该晶体的DSC图谱在258±1℃处有特征熔点峰，如图4所示。
所述的异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品，其特征是该晶体形貌呈长棒状，聚结程度小，如图5所示。
所述的异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品，其特征是该晶体的溶解度随温度变化曲线呈指数增长形式，如图6所示，温度越高，溶解度增加越大。
所述的异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品的结晶方法如下：
1).在搅拌条件下，将异烟酰胺原料于35～55℃的温度下加入到有机溶剂中，使其质量分数在10％～20％；恒温搅拌5～20分钟使固体完全溶解；
2).在35～55℃的温度下，将与异烟酰胺等质量的1,3,5-苯三甲酸加入到上述溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌使异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸反应完全；然后降温至终点温度0～10℃；
3).在上述终点温度下继续保持搅拌，进行养晶过程0.5～1小时；
4).晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品。
上述方法中，步骤1所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或丙酮中的一种溶剂。
上述方法中，步骤1-3中所述的搅拌速率均为200～400rpm。
上述方法中，步骤2恒温搅拌0.5～1.5小时。
上述方法中，步骤2所述的降温速率为3～10℃/h。
上述方法中，步骤4所述的干燥条件是20～40℃，真空度为0.02～0.06MPa，干燥时间为12～36小时。
通过本发明技术制备的异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品相比异烟酰胺本身有很多性能的提高，且收率很高，能达到85％以上，适合工业化生产。例如，共晶产品常温下的溶解度比异烟酰胺提高了近50倍，且溶解度随温度升高增加明显；共晶产品的平均粒径为500μm，比原来的异烟酰胺提高了3倍，且分散性更好；共晶产品堆密度为680g/L，异烟酰胺堆密度为350g/L，堆密度提高将近2倍。以上数据表明该共晶产品溶解性好，堆密度大，粒度大、分散性好，因此更便于生产和使用。
附图说明
图1异烟酰胺原料显微镜照片；
图2异烟酰胺原料在水中溶解度随温度变化趋势图；
图3本发明异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品XRD图；
图4本发明异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品DSC图；
图5本发明异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品显微镜照片；
图6本发明异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品在水中溶解度随温度变化趋势图。
具体实施方式
下述实施例对本发明进行详细描述：
实施例1：
1)在搅拌速率为200rpm与温度为35℃条件下，将2g异烟酰胺加入到盛有18g甲醇溶剂的结晶器中，恒温搅拌5分钟至溶解完全，此时，异烟酰胺质量分数为10％；
2)在35℃条件下，继续加入2g的1,3,5-苯三甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌0.5小时，使异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸反应完全；接下来进行冷却结晶，降温速率3℃/h，降温至0℃；
3)在0℃下继续搅拌养晶0.5小时；
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在20℃、真空度0.02MPa的条件下干燥12小时，得到异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率86.2％。所得产品的XRD如图3所示，在衍射角2θ＝5.1,12.1,13.6,15.3,15.9,17.3,19.4,21.7,22.3和22.8,24.0,25.9,27.1处有特征峰，DSC如图4所示，在258℃处有特征峰。晶体产品的显微镜如图5所示，主粒度500μm，比原来的异烟酰胺提高了3倍，且分散性更好，产品纯度99.2％；在25℃下，共晶产品溶解度比异烟酰胺提高了50倍，且溶解度随温度升高增加明显，如图6所示；共晶产品堆密度为680g/L，异烟酰胺堆密度为350g/L，堆密度提高将近2倍。
实施例2：
1)在搅拌速率为300rpm与温度为35℃条件下，将2g异烟酰胺加入到盛有18g乙醇溶剂的结晶器中，恒温搅拌10分钟至溶解完全，此时，异烟酰胺质量分数为10％；
2)在35℃条件下，继续加入2g的1,3,5-苯三甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌1小时，使异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸反应完全；接下来进行冷却结晶，降温速率5℃/h，降温至5℃；
3)在5℃下继续搅拌养晶1小时；
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在30℃、真空度0.04MPa的条件下干燥20小时，得到异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率89.5％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝5.1,12.0,13.5,15.4,15.8,17.3,19.4,21.8,22.3和22.7,24.0,26.0,27.2处有特征峰，DSC图在257℃处有特征峰。晶体产品主粒度505μm，比原来的异烟酰胺提高了3倍多，且分散性更好，产品纯度99.3％；在25℃下，共晶产品溶解度比异烟酰胺产品提高了50倍；共晶产品堆密度为689g/L，异烟酰胺产品堆密度为350g/L，堆密度提高将近2倍。
实施例3：
1)在搅拌速率为300rpm与温度为45℃条件下，将2.4g异烟酰胺加入到盛有17.6g正丙醇溶剂的结晶器中，恒温搅拌18分钟至溶解完全，此时，异烟酰胺质量分数为12％；
2)在45℃条件下，继续加入2.4g的1,3,5-苯三甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌1.5小时，使1,3,5-苯三甲酸与异烟酰胺反应完全。接下来进行冷却结晶，降温速率10℃/h，降温至5℃，
3)在5℃下继续搅拌养晶1小时，
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在32℃、真空度0.06MPa的条件下干燥24小时，得到异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率87.3％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝5.0,12.0,13.5,15.3,16.0,17.3,19.5,21.8,22.4和22.8,24.0,25.8,27.1处有特征峰，DSC图在257℃处有特征峰。晶体产品主粒度490μm，比原来的异烟酰胺提高了3倍，且分散性更好，产品纯度99.2％；在25℃下，共晶产品溶解度比异烟酰胺提高了51倍；共晶产品堆密度为710g/L，异烟酰胺堆密度为350g/L，堆密度提高近2倍多。
实施例4：
1)在搅拌速率为350rpm与温度为50℃条件下，将3g异烟酰胺加入到盛有17g正丁醇溶剂的结晶器中，恒温搅拌20分钟至溶解完全，此时，异烟酰胺质量分数为15％；
2)在50℃条件下，继续加入3g的1,3,5-苯三甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌1小时，使异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸反应完全。接下来进行冷却结晶，降温速率8℃/h，降温至8℃，
3)在8℃下继续搅拌养晶1小时，
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在35℃、真空度0.04MPa的条件下干燥24小时，得到异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率87.2％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝5.1,12.0,13.6,15.4,15.9,17.4,19.4,21.7,22.4和22.9,24.1,25.9,27.2处有特征峰，DSC图在258℃处有特征峰。晶体产品主粒度512μm，比原来的异烟酰胺提高了3倍多，且分散性更好，产品纯度99.3％；在25℃下，共晶产品溶解度比异烟酰胺提高了52倍；共晶产品堆密度为700g/L，异烟酰胺堆密度为350g/L，堆密度提高将近2倍。
实施例5：
1)在搅拌速率为400rpm与温度为55℃条件下，将4g异烟酰胺加入到盛有16g丙酮溶剂的结晶器中，恒温搅拌20分钟至溶解完全，此时，异烟酰胺质量分数为20％；
2)在55℃条件下，继续加入4g的1,3,5-苯三甲酸，恒温搅拌至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌1.5小时，使1,3,5-苯三甲酸与异烟酰胺反应完全。接下来进行冷却结晶，降温速率10℃/h，降温至10℃；
3)在10℃下继续搅拌养晶1小时；
4)然后进行抽滤、洗涤；将滤饼在40℃、真空度0.06MPa的条件下干燥36小时，得到异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品。
该结晶过程质量收率88.2％。所得产品的XRD图在衍射角2θ＝5.0,12.1,13.7,15.3,15.9,17.3,19.5,21.8,22.4和22.8,24.0,25.9,27.2处有特征峰，DSC图在259℃处有特征峰。晶体产品主粒度510μm，比原来的异烟酰胺提高了3倍多，且分散性更好，产品纯度99.5％；在25℃下，共晶产品溶解度比异烟酰胺提高了51倍；共晶产品堆密度为687g/L，异烟酰胺堆密度为350g/L，堆密度提高将近2倍。
本发明公开和提出的一种异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品及结晶方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品；其特征是异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的晶体的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.1±0.1,12.1±0.1,13.6±0.1,15.3±0.1,15.9±0.1,17.3±0.1,19.4±0.1,21.7±0.1,22.3±0.1,22.8±0.1,24.0±0.1,25.9±0.1和27.1±0.1度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的产品，其特征是异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸晶体的DSC图谱在258±1℃处有特征熔点峰。
3.权利要求1一种异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸的共晶产品的结晶方法，其特征是步骤如下：
1).在搅拌条件下，将异烟酰胺原料于35～55℃的温度下加入到有机溶剂中，使其质量分数在10％～20％；恒温搅拌5～20分钟使固体完全溶解；
2).在35～55℃的温度下，将与异烟酰胺等质量的1,3,5-苯三甲酸加入到上述溶液中，并且保持搅拌过程至溶解完全，待溶液澄清后，继续恒温搅拌使异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸反应完全；然后降温至终点温度0～10℃；
3).在上述终点温度下继续保持搅拌，进行养晶过程0.5～1小时；
4).晶浆经洗涤、过滤、干燥，得到异烟酰胺与1,3,5-苯三甲酸共晶产品。
4.如权利要求3所述的结晶方法，其特征是，步骤1)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或丙酮中的一种或几种的混合溶剂。
5.如权利要求3所述的结晶方法，其特征是，步骤1)-3)中所述的搅拌速率均为200～400rpm。
6.如权利要求3所述的结晶方法，其特征是，步骤2)恒温搅拌0.5～1.5小时。
7.如权利要求3所述的结晶方法，其特征是，步骤2)所述的降温速率为3～10℃/h。
8.如权利要求3所述的结晶方法，其特征是，步骤4)所述的干燥条件是20～40℃，真空度为0.02～0.06MPa，干燥时间为12～36小时。
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