JPS61200914A - 抗動脈硬化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗動脈硬化剤に関する。

本発明者らは、抗動脈硬化作用を有する化合物を鋭意探
求した結果、ジフェニルスルフィド系ノー化合物が強い
脂質代謝改善作用および抗動脈硬化作用を有することを
見いだして本発明を完成した。

本発明の目的物は、２−アセチルチオ−３−（４−フェ
ニルチオベンゾイル）プロピオン酸（以下、化合物Ａと
称す。）または、その薬学的に許容される塩を有効成分
とする抗動脈硬化剤である。

有効成分である化合物Ａは、たとえば以下の方法により
製造することができる。

すなわち、ジフェニルスルフィトド無水マレイン酸とを
７リーデル・クラフッ反応により３−（４−フェニルチ
オベンゾイル）アクリル酸となし、これにチオ酢酸を反
応させて化合物Ａを得、常法によりこれを精製する。

また、その薬効的に許容できる塩とは、たとえば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミ
ニウムなどの金属塩または一置換アミン、二置換アミン
、三置換アミンなどのアミン塩である。

化合物Ａは、強い脂質代謝改善作用および抗動脈硬化作
用を有し、高脂血症、さらには心筋梗塞症、狭心症など
の動脈硬化性疾患の予防または治療に有効である。

このすぐれた作用を明らかにするために試験例を次に示
す。

試験例　１ （正常ラットに対する作用） ＳＤ系雄性ラット（生後４週齢９体重約１００２）６匹
を一群とし、水および飼料を自由に摂取させて試験に供
した。化合物Ａ、クロフィブレートをｒ　０．２９４；
　ＣＭ　Ｃ溶液」に懸濁して各種濃度の被検薬を調製し
、０．２％ＣＭＧ溶液をコントロールとした。被検薬、
コントロールのそれぞれ５ｄ／に９体重を別個の群の動
物に１日１回、３日間連続経口投与した。

この動物を最終投与後２４時間絶食させ、エーテル麻酔
下この動物から採血を行なった。その血清総コレステロ
ール値は、日立　１０５−５０型オートアナライザーを
用い、酵素法により測定した。

その結果を第１表に示す。

第　　１　　表 正常ラットに対する作用 註） ａ　ｍｅａｎ　　±　Ｓ、Ｅ。

・＊　ｐくα０５．＊申　ｐ（０，０１，ネ＊＊　　ｐ
（Ｑ、Ｏｏｌこの表から明らかな様に、化合物Ａは用量
１２．５ｒａｙ、　／　Ｋｇ以上で血清中総コレステロ
ールを有意に低下させ、その効力はクロフィブレートよ
シも著しく強力であった。

試験例　２ （高コレステロール血症ラットに対する作用）化合物Ａ
、クロフィブレート、クロフィブレートをそれぞれ「０
．２％ＣＭＣ溶液」に懸濁して２０　ｍｑ　／　ｍｉの
被検薬を調製した。

ウィスター系雄性ラット（体重　約１７０ｆ）６匹を一
群とし、１％コレステロールおよびα５％コール酸ナト
リウムを含む高コレステロール飼料で７日間飼育した。

高コレステロール飼料飼育期間を通じて、各被検薬ｓ　
ｒｎｔ　／　Ｋｇ体重をそれぞれ別個の群の動物に、１
日１回、７日間連続縁ロ投与した。この動物を最終投与
後２４時間絶食させ、エーテル麻酔下この動物から採血
と肝臓の摘出を行ない、血清総コレステロール値〔日立
　１０５−５０型オートアナライザーを用い酵素法によ
り測定〕および血清リポ蛋白の組成〔ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動法（Ｎａｒａｙａｎ、　Ｋ、Ａ、；Ｊ、
Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、　７．　１５０（１９６６）によ
り測定〕並びに肝臓の湿重量を求めた。

対照として同様に普通飼料で飼育の群の動物および高コ
レステロール飼料で飼育の群の動物についても同様にそ
の飼育期間を通じてそれぞれ０．２％ＣＭＯ溶液ｓｍｔ
／Ｋｇ体重を１日１回、７日間連続経口投与し、同様の
測定をした。

その結果を第２表および第３表に示す。

第２表から明らかなように化合物Ａはクロフィブレート
およびクロフィブレートよりも強力な血清総コレステロ
ール値の増加抑制作用を示し、また毒性の指標となる肝
臓の湿重量の増加は化合物Ａが最も軽度であった。

また、第３表から明らかな様に、化合物Ａは血清総コレ
ステロール値の低下作用が大であるにもかかわらず、血
清のリボ蛋白組成には変化がほとんど認められなかった
。

試験例　３ （正常ウサギに対する作用） ニューシーラント・ホワイト系雄性ウサギ（体重３〜３
．５に９）３匹を一群として試験に供した。

一群には普通飼料（オリエンタル酵母工業■製。

ＲＣ４）１００ｒ／日、他の一群には化合物Ａを０．５
重量％添加した前記普通飼料１００ｆ／日を与えて２８
日間飼育し、前者の群を対照群とした。

早朝空腹時に心臓穿刺によシ動物から採血を行ない、そ
の血清総コレステロール値を日立　１０５５０型オート
アナライザーを用い、酵素法によシ測定した。また、最
終採血後動物から肝臓を摘出し、その湿重量を測定した
。

その結果を第４表に示す。

第４表から明らかな様に、化合物Ａは投与７日で有意に
血清総コレステロール値を低下させ、投与２８日で約４
０％という大巾な血清総コレステロール値の低下を示し
た。また、このとき化合物Ａは肝臓の重量にほとんど影
響がなかった。

試験例　４ （実験的動脈硬化防止作用） ニューシーラント・ホワイト系雄性ウサギ（体ステロー
ル飼料１００２／日、他の一群には化合物Ａをα５重量
％添加した前記高コレステロール飼料１００ｔ／日、更
に他の一群には普通飼料１００ｔ／日を与えて８４日間
飼育した。

最終投与から２４時間後にこれらの動物から大動脈を摘
出し、ゼｏ、クス法（Ｈａｔａ、　Ｙ、ｅｔ　ａｌ、　
：Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　　２９．　２５１
　（１９７８））により、動脈硬化巣面積比を算出した
。

その結果を第５表に示す。

第５表から明らかなように、化合物Ａは、大動脈弓部、
同胸部、および同腹部のいずれの部分においても顕著な
動脈硬化巣面積比の抑制作用を示した。

試験例　５ ＩＣＲ系雄性マウス（体重　約２０５’）１０匹を一群
とし、ウィスター系雄性ラット（体重的１７０ｆ）１０
匹を一群として試験に供した。

試験例１に準じて、化合物Ａ、クロフィブレートをそれ
ぞれ含有する被検薬を調製し、それをそれぞれ別個の群
の動物に等比級数的に１回経口投与し、１４日間観察を
行ない、ＬＤ５ｏ値を求めて急性毒性を調べた。

その結果を第６表に示す。

第　　　６　　　表 急　　性　　毒　　性 註） （）内は９５Ｘ信頼限界を示す。

第６表より明らかな様に、化合物Ａはマウスにおいても
う、トにおいてもクロフィブレートよりも低毒性である
ことが確認された。

本発明の目的物は、化合物Ａとして成人に対して１００
〜１５００■／日を１日に１〜３回に分けて投与するこ
とが好ましい。この投与量は、年令、症状に応じて適宜
増減することができる。

本発明の目的物は、常法によシ有効成分を常用の担体や
稀釈剤に分散して調製することによシ、製剤や液剤、懸
濁剤、乳剤などの経口投与用液体製剤として使用に供す
ることができる。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラ
チン、アラビヤゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレ
ングリコ−ルナトノ湿潤剤、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、　低置換ｉヒドロキシグロビルセルロースなどの
崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油など
の滑沢剤があり、この他必要に応じて界面活性剤９着色
剤、矯味剤などを使用することができる。

経口投与用液体製剤の調製に使用できる稀釈剤としては
、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、寒天、トラガカントなど
があり、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香
料９着色剤、呈味剤などを使用することができる。

以上の如く、本発明の目的物は、高脂血症、さらには心
筋梗塞症、狭心症などの動脈硬化性疾患の予防または治
療に有効であり、医薬として有用である。

以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

参考例 （１）　　ジフェニルスルフィド　ｓ、　ｓ　ｓ　ｙ　
ト無水マレイン酸　２．９９　ｆをジクロルメタン　１
００−に溶かし、これに無水塩化アルミニウム　５．９
７　ｆを徐々に加えた後、室温で５時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮後、濃塩酸　５−と氷１００２の混合物中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に酢酸エチルを留去し
、残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して３−（４
−フェニルチオベンゾイル）アクリル酸　６．５６ｆを
得た。

ｍ、ｐ、１５７〜１５９℃ （２）３−（４−フェニルチオベンゾイル）アクリル酸
　２．８４ｆをクロロホルム　３０−に溶カし、これに
チオ酢酸　０．８−を加えて５時間攪拌した。

減圧下にクロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサンー酢酸エチ
ル）で精製後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して２
−アセチルチオ−３−（４−フェニルチオベンゾイル）
プロピオン酸（化合物Ａ　）　３．２４　ｔを得た。

ｍ、ｐ、　　１１６．５〜１１ａ５℃ 元素分析値　Ｃｌ８Ｈ１６０４Ｓ２として計算値（％）
　　Ｃ：５９．９Ｂ、Ｈ：４．４７実測値（％）　　Ｃ
！；５９．７６、Ｈ；４．５４実施例　１ 化合物Ａ　　６００？、結晶セルロース　１２０１、　
　）ウモロコシデンプン　１２６２を混合して均−す混
合粉体とし、ヒドロキシプロピルセルロース　４５９を
結合剤として湿式造粒法により顆粒を調製した。

これにステアリン酸マグネシウム　９ｆを混合した後、
打錠し、血縁９ｓｍ、１錠の重量３００ｑの錠剤へ００
０個を得た。

実施例　２ 化合物Ａ　　６００９．結晶セルロース　１５０？、）
ウモロコシデンプン　１４０ｆ、ステアリン酸マグネシ
ウム　１０ｆを均一に混合した。

この混合粉体を１カプセル当Ｂｓａａｔｔｑずつ１号硬
カプセルに充填し、カプセル５．ｏｏｏ個を得た。

実施例　３ 化合物Ａ　　２００１．　マンニトール　５ｏｏｔ。

トウモロコシデンプン　４５０ｆを混合して均一な混合
粉体とし、ヒドロキシプロピルセルロース５０９を結合
剤として湿式造粒法により顆粒を調製し、顆粒剤１．　
ＯＯＯｆを得た。

実施例　４ 化合物Ａ　　２００９．乳糖　８００１を均一に混合し
て散剤を調製し、これを１．　Ｏｏ　ｏ〜ずつ分包して
、散剤１．０００包を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）２−アセチルチオ−３−（４−フェニルチオベンゾ
   イル）プロピオン酸またはその薬学的に許容される塩を
   有効成分とする抗動脈硬化剤。