NO167200B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive urinstoff-forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive urinstoff-forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO167200B
NO167200B NO88882406A NO882406A NO167200B NO 167200 B NO167200 B NO 167200B NO 88882406 A NO88882406 A NO 88882406A NO 882406 A NO882406 A NO 882406A NO 167200 B NO167200 B NO 167200B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
urea
methyl
phenyl
preparation
methylethyl
Prior art date
Application number
NO88882406A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167200C (no
NO882406D0 (no
NO882406L (no
Inventor
Bharat Kalidas Trivedi
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO882406D0 publication Critical patent/NO882406D0/no
Publication of NO882406L publication Critical patent/NO882406L/no
Publication of NO167200B publication Critical patent/NO167200B/no
Publication of NO167200C publication Critical patent/NO167200C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C07C273/1827—X being H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av kjemiske forbindelser med farmakologisk aktivitet. Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av visse substituerte urinstoff-derivater som inhiberer enzymet acyl-koenzym A .'kolesterol acyl-transferase (ACAT). Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater for å hemme intestinal absorpsjon av kolesterol eller for regulering av kolesterol.
I de senere år har det vært rettet stor oppmerksomhet mot den rolle forhøyede blodplasmakonsentrasjoner av kolesterol spiller for patologiske tilstander hos mennesker. Avsetning av kolesterol i det vaskulære system har vært angitt som årsak til en rekke patologiske tilstander, bl.a. coronar hjertesykdom.
Til å begynne med var studier av dette problem rettet mot
å finne terapeutiske midler som ville være effektive til å
senke de totale serum-kolesterolverdier. Man vet nu at kolesterol transporteres i blodet i form av komplekse partikler som består av en kjerne av kolesterolestere pluss triglycerider og et skall som primært består av fosfolipider og en rekke forskjellige proteintyper som gjenkjennes av spesifikke receptorer. F.eks. føres kolesterol til avsetningsstedene i blodkarene i form av lavdensitet lipo-kolesterol (LDL-kolesterol) og bort fra slike deponeringssteder av høydensitet lipoprotein-kolesterol (HDL-kolesterol).
Efter disse oppdagelser ble søking efter terapeutiske midler som kontrollerer serum-kolesterol, rettet mot å finne forbindelser som er mer selektive i sin virkning, dvs. midler som er effektive både til å heve blodseruminnholdet av HDL-kolesterol og/eller senke innholdet av LDL-kolesterol. Selv om slike midler er effektive til moderering av innholdet av serum-kolesterol , har de liten eller ingen virkning på kontroll av den første absorpsjon av dietært kolesterol i kroppen gjennom tarmveggen.
I intestinale slimhinne-celler absorberes dietært kolesterol som fritt kolesterol som må forestres ved innvirkning av enzymet acyl-CoA:kolesterol acyl-transferase (ACAT) før det kan pakkes i kylomikronene som derefter frigjøres i blodbanen. Terapeutiske midler som effektivt hemmer virkningen av ACAT hindrer derfor den intestinale absorpsjon av dietært kolesterol i blodbanen eller reabsorpsjon av kolesterol som først er frigjort i tarmen ved kroppens egen regulerende virkning.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en gruppe forbindelser med ACAT-hemmende aktivitet med strukturen:
hvor Ar er
fenyl,
fenyl substituert med
alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer,
fluor,
klor, eller
brom,
n er null eller et. helt tall fra 1 til 3,
n' er et helt tall fra 2 til 6, og
Ar' er valgt blant.
fenyl,
tienyl,
fenyl eventuelt substituert med
alkyl medl fra 1 til 6 karbonatomer,
fluor,
klor eller
brom,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse utgjør en gruppe av substituerte urinstoff-derivater med kraftig aktivitet som inhibitorer av enzymet acyl-CoA:kolesterol acyl-transferase (ACAT).
Foretrukne forbindelser er følgende: N-[2,6-bis(1-metyletyl)]-N'-[1-(2-tienyl)cykloheksyl]urinstoff, N-(2,6-dietylfenyl)-N'-[(l-fenylcyklopentyl)metyl]urinstoff, N- [ 2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(l-fenylcyklopentyl)metyl]-urinstoff, N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(1-fenylcykloheksyl)metyl]-urinstoff, N-[2-etyl-6-(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(1-fenylcykloheksyl)metyl]-urinstoff, N-[2-metyl-6-(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(l-fenylcyklopentyl)metyl]-urinstoff, N-[2-(1,1-dimetyletyl)-6-metylfenyl]-N'-[(l-fenylcyklopentyl)-metyl]urinstoff, N-[2-etyl-6-(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(l-fenylcyklopentyl)metyl]-urinstoff, N-(2,6-dibrom-4-fluorfenyl)-N'-[(1-fenylcykloheksyl)metyl]-urinstoff.
Uttrykket "alkyl" anvendt i beskrivelse og krav skal betegne en forgrenet eller uforgrenet hydrokarbon-gruppe avledet av et mettet hydrokarbon med fra 1 til 6 karbonatomer, ved fjernelse av et enkelt hydrogenatom. Eksempler på alkyl-grupper som faller innenfor oppfinnelsens rammer, omfatter metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl.
Fremstilling av forbindelsenes syreaddisjonssalter faller også innenfor oppfinnelsens ramme.
Selv om syreaddisjonssaltene kan avvike fra den frie baseform av forbindelsene med hensyn til visse egenskaper, så som smeltepunkt og oppløselighet, betraktes de som ekvivalente med de frie baseformer, når det gjelder formålet med foreliggende oppfinnelse.
Syreaddisjonssaltene kan dannes fra de frie baseformer av forbindelsene ved omsetning av sistnevnte med en ekvivalent av en passende ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel syre, efterfulgt av avdampning av oppløsningsmidlet anvendt for reaksjonen, og om nødvendig omkrystallisering av saltet. Den frie base kan utvinnes fra syreaddisjonssaltet ved omsetning av saltet som en vandig oppløsning av saltet med en passende base så som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og lignende.
Egnede syrer til dannelse av syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter, men er ikke nødvendigvis begrenset til, eddik-, benzoe-, benzen-sulfon-, vin-, bromhydrogen-, salt-, sitron-, fumar-, glukon-, glukuron-, glutamin-, melke-, eple-, malein-, metansulfon-, pamoin-, salicyl-, stearin-, rav-, svovel- og vinsyre. Gruppen av syrer som er egnet til å danne ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter, er velkjente for fagmannen innen den farmasøytiske formuleringsteknikk (se f.eks. Stephen N. Berge et al., J. Pharm. Sciences, 66: 1-19 (1977).
Videre kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eksistere i såvel ikke-solvatisert som solvatisert form med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler så som vann, etanol og lignende. I almindelighet betraktes de solvatiserte former som ekvivalente med de ikke-solvatiserte former for så vidt angår formålet med foreliggende oppfinnelse.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved hjelp av den generelt viste fremgangsmåte i reaksjonsskjema 1. Det passende substituerte isocyanat 2 omsettes med det ønskede amin 3. for å oppnå de substituerte urinstoffderivater.
Omsetningen utføres vanligvis i et polart, aprotisk organisk oppløsningsmiddel så som etylacetat, ved enhver temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt, idet romtemperatur foretrekkes.
Omsetningen får løpe inntil analyse av blandingen ved hjelp av midler så som kromatografi, indikerer at omsetningen er i det vesentlige fullstendig. Reaksjonstiden kan variere mellom ca. 2 timer og ca. 24 timer, avhengig av de særlige reagenser og reaksjonstemperaturen som anvendes. De som utgangsmaterialer anvendte isocyanater er kjente eller kommer-sielt tilgjengelige,, eller kan, hvis de ikke er tidligere kjent, fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fremstilling av de tilsvarende amin-derivater.
Aminderivatene 3 fremstilles ved hjelp av den generelle fremgangsmåte som er nærmere beskrevet i J. Org. Chem., 36(9): 1308 (1971) , og som er vist skjematisk i reaksjonsskjema 2. Under henvisning til reaksjonsskjerna 2 omsettes fenylacetonitril eller substituert fenylacetonitril 5 med det ønskede alfa-omega dibromalkan 6 i nærvær av base for å danne cykloalkylnitrilet 7. Denne forbindelse reduseres katalytisk ved innvirkning av hydrogen over en edelmetallkatalysator for å danne aryl(amino-metyl)cykloalkan-derivatet 8. Sur hydrolyse av forbindelse 6 gir det tilsvarende aryl(cykloalkyl)karboksamid 9, som derefter underkastes en Hofmann nedbrytning (Ber., 14: 2725 (1881) for å danne aryl(cykloalkyl)aminet 10.
Som vist ved hjelp av de i tabell I nedenfor angitte data, er de omhandlede forbindelser kraftige inhibitorer av enzymet acyl-CoA:kolesterol acyl-transferase (ACAT), og de er derfor effektive til å hemme forestring og transport av kolesterol gjennom tarmcelleveggen. Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes i farmasøytiske preparater til å hemme intestinal absorpsjon av dietært kolesterol, reabsorpsjon av kolesterol frigjort i tarmen ved normal kroppsaktivitet, eller modulering av kolesterol.
In vitro forsøk
Evnen hos representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen til å inhibere ACAT ble målt ved anvendelse av et in vitro forsøk som er nærmere beskrevet i F. J. Field og R. G. Salone, Biochemica et Biophysica 712: 557-570 (1982). Dette forsøk undersøker evnen til en testforbindelse til å hemme acyleringen av kolesterol med oleinsyre ved å måle mengden av radioaktivt merket kolesterololeat dannet fra radioaktivt merket oleinsyre i et vev-preparat inneholdende intestinale kanin-mikrosomer.
Resultatene fremgår av tabell I, hvor de er uttrykt som ICsø-verdier, dvs. den konsentrasjon av testforbindelse som kreves for å inhibere 50% ekspresjon av enzymet.
In vivo forsøk
Ved én type in vivo screening kalt PCC fordeles Sprague-Dawley hann-rotter (ca. 200 g kroppsvekt) tilfeldig i grupper, og får regulært rottefor ad libitum (Purina nr. 5002, Ralston Purina Co., 711 West Fuesser Road, Mascoutah, Illinois 62224, USA) tilsatt 5,5% jordnøttolje, 1,5% kolesterol og 0,3%-0,5% cholinsyre sammen med 0,05% av testforbindelsen, som blandes i foret. Efter 1 uke bedøves dyrene med eter, og en blodprøve tas ut fra hjertet og blandes med 0,14% etylendiamintetra-eddiksyre (EDTA) til måling av totalt kolesterol. Resultatene av dette forsøk for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen fremgår av tabell II
Til terapeutisk bruk som midler for å hemme intestinal absorpsjon av kolestserol eller som hypolipidemiske eller hypokolesterolemiske midler, administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen til pasienten i dosenivåer fra 250 til 1000 mg pr. dag. For en normal voksen person med en vekt på ca. 70 kg svarer dette til en dose på fra 5 til 20 mg/kg legemsvekt pr. dag. De spesifikt anvendte doser kan imidlertid variere avhengig av pasientens behov, alvorlighets-graden av den tilstand som behandles, samt aktiviteten av den anvendte forbindelse. Bestemmelsen av optimale doser for en bestemt situasjon er fagmessig.
For fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan inerte farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Faste preparatformer omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler og oblatkapsler.
En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksstoffer, oppløselighets-fremmende midler, smøremidler, suspensjonsmidler, bindemidler eller tablettdisintegreringsmidler, og det kan også være tale om et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren findelt fast stoff, som er i blanding med den findelte aktive komponent. I tabletter blandes den aktive forbindelse med bæreren som har de nødvendige bindings-egenskaper, i passende forhold, og presses til den ønskede form og størrelse.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis mellom ca. 5 og ca. 70 vektprosent av den aktive bestanddel. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende.
Uttrykket "preparat" skal omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med et innkapslingsmateriale som bærer for å danne en kapsel hvor den aktive komponent (med eller uten andre bærere) er omgitt av en bærer som således er i forbindelse med den. På tilsvarende måte omfattes også oblatkapsler.
Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer som er egnet for oral administrering.
Flytende preparatformer omfatter oppløsninger som er egnet til oral administrering, eller suspensjoner og emulsjoner som er egnet til oral administering. Vandige oppløsninger for oral administrering kan fremstilles ved å oppløse den aktive forbindelse i vann og tilsette passende smaksstoffer, farve-stoff er, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensjoner for oral anvendelse fremstilles ved å dispergere den findelte aktive komponent i vann sammen med et viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre suspenderingsmidler som finnes innen den farmasøytiske formuleringsteknikk.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I en slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, hvor pakken inneholder adskilte mengder av preparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i hetteglass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablett i seg selv, eller den kan være et passende antall av enhver av disse pakkede former.
De følgende eksempler skal sette fagmannen i stand til å utøve oppfinnelsen og belyse denne. De skal ikke forstås som begrensende for oppfinnelsens rammer som definert av de følgende patentkrav.
Eksempel 1
Fremstilling av N-( 2. 6- dimetylfenvl)- N'-( l- fenylcyklopentvl)-urinstoff
Til en oppløsning av l-fenylcyklopentylamin (1,0 g, 0,006 mol) i 30 ml etylacetat settes 2,6-dimetylfenylisocyanat (0,91 g, 0,006 mol), og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer. Flyktige stoffer fjernes under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra etylacetat-heksan, hvilket gir 1,65 g N-(2,6-dimetylfenyl)-N'-(l-fenylcyklopentyl) urinstoff med et smeltepunkt på 227-229°C.
Analyse beregnet for C20H24N2<O:> C 77,88, H 7,84, N 9.08 Funnet: C 77,72, H 7,83, N 9,19.
Eksempel 2
Fremstilling av N- f2. 6- dietylfenyl)- N'- ( 1- fenylcyklobutyl)-urinstoff
Til en oppløsning av 1-fenylcyklobutylamin (1,0 g, 0,0057 mol) i 30 ml etylacetat settes 2,6-dietylfenylisocyanat (0,84 g, 0,0057 mol), og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer. Utfelt fast stoff frafiltreres, vaskes med etylacetat og tørres, hvilket gir 1,46 g N-(2,6-dietylfenyl)-Nr<->(1-fenylcyklobutyl)urinstoff med et smeltepunkt på 227-230°C.
Analyse beregnet for C2i<H>26<N>20: C 78,22, H 8,12, N 8,68 Funnet: C 78,43, H 8,32, N 8,89
Eksempel 3
Fremstilling av N-( 2. 6- dietylfenvl)- N'-( l- fenylcyklopentyl)-urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 215-218°C. Analyse beregnet for C22H28N20: C 78,53, H 8,38, N 8,32 Funnet: C 78,35, H 8,34, N 8,19.
Eksempel 4
Fremstilling av N-( 2. 6- dietylfenyl)- N'- f( 1- fenvlcyklopropvl)-metyl] urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 166-168°C. Analyse beregnet for C2i<H>26<N>20: C 78,22, H 8,12, N 8,68 Funnet: C 78,13, H 8,28, N 8,63
Eksempel 5
Fremstilling av N-( l- fenylcyklopentyl) - N'-( 2 . 4 . 6- trimetoksy-fenyl) urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 193-195°C Analyse beregnet for C2i<H>26<N>2°4: C 68,09, H 7,07, N 7,56 Funnet: C 67,75, H 6,85, N 7,34
Eksempel 6
Fremstilling av N-( 2. 6- dimetylfenyl)- N/- fl- f2- tienyl) cyklo-heksyllurinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 220-222°C. Analyse beregnet for <C>19H24N2OS: C 69,47, H 7,36, N 8,52, S 9,76 Funnet: C 69,43, H 7,24, N 8,69, S 9,87
Eksempel 7
Fremstilling av N-( 2. 6- dietylfenyl)- N/- ri- f2- tienyl) cykloheksylT-urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 208-210°C. Analyse beregnet for C2i<H>28<N>20S: C 70,75, H 7,91, N 7,85, S 8,99 Funnet C 71,02, H 8,08, N 7,93, S 9,08
Eksempel 8
Fremstillin<g> av N- T2. 6- bis( 1- metyletyl)- N'- fl-( 2- tienyl) cyklo-heksyl] urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 170-171°C. Analyse beregnet for C23<H>32N2OS: C 71,83, H 8,38, N 7,28, S 8,33 Funnet C 72,18, H 8,48, N 7,37, S 8,64
Eksempel 9
Fremstilling av N-( 2. 6- dietvlfenyl)- N'- r( 1- fenylcvkloheksyl)-metyllurinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 185-186°C. Analyse beregnet for <C>24H32N20: C 79,08 H 8,84, N 7,68 Funnet: C 79,42, H 8,95, N 7,70
Eksempel 10
Fremstilling av N-( 2 . 6- dimetylfenyl)- N'- r( 1- fenylcvklopentyl)-metyl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 201-202°C. Analyse beregnet for C2iH26N20: C 78,22, H 8,12, N 8,68 Funnet: C 77,92, H 8,05, N 8,64
Eksempel 11
Fremstilling av N-( 2. 6- dimetylfenyl)- N'- r( 1- fenylcvkloheksyl)-metyl] urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 207-208°C. Analyse beregnet for C22H28N2<0:> c 78,53, H 8,38, N 8,32 Funnet: C 78,59, H 8,37, N 8,46
Eksempel 12
Fremstilling av N-( 2 . 6- dietylfenyl)- N'- ffl- fenylcyklopentyl)-metyllurinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 165-167°C. Analyse beregnet for <C>23<H>30N2O: C 78,62, H 8,62, N 7,99 Funnet: C 78,54, H 8,48, N 7,93
Eksempel 13
Fremstilling av N- f2. 6- bis( 1- metyletyl) fenyl]- N'- r( l- fenylcyklopentyl ) metyl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 181-183°C. Analyse beregnet for <C>25H34N2O: C 79,32, H 9,05, N 7,39 Funnet: C 79,01, H 8,97, N 7,21
Eksempel 14
Fremstilling av N- f2. 6- bis( 1- metyletyl) fenyl- N'- r( 1- fenyl-cykloheksyl ) metyl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 168-169°C. Analyse beregnet for C26H36N2O: C 79,55, H 9,24, N 7,13 Funnet: C 79,31, H 8,99, N 7,06.
Eksempel 15
Fremstilling av N- r2- metvl- 6- f 1- metvletvl) fenvn- N'- ri-( 2-tienyl) cykloheksyllurinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 230-232°C. Analyse beregnet for C2iH28N20S: C 70,74, H 7,91, N 7,85, S 8,99 Funnet: C 70,53, H 7,88, N 8,03, S 8,90.
Eksempel 16
Fremstilling av N- r2~ fl. l- dimetvletvl)- 6- metvlfenvll- N/- ri-( 2-tieny1) cykloheksyl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 245-246°C. Analyse beregnet for C22<H>30<N>2OS: C 71,31, H 8,16, N 7,55, S 8,65 Funnet: C 71,51, H 8,19, N 7,53, S 8,43.
Eksempel 17
Fremstilling av N- r2- metyl- 6-( 1- metyletyl) fenyll- N'-\( 1-fenylcykloheksyl) metyl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 158-160°C. Analyse beregnet for C24<H>32<N>2O: C 79,08, H 8,84, N 7,68 Funnet: C 78,75, H 8,89, N 7,76.
Eksempel 18
Fremstilling av N- r2- a. l- dimetvletvl)- 6- metvlfenvl1- N'- T ( 1 - f enylcykloheksyl) metyl] ur instof f
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 196-197°C. Analyse beregnet for C25H34N2O<:> C 79,32, H 9,05, N 7,39 Funnet: C 79,11, H 9,27, N 7,36.
Eksempel 19
Fremstilling av N-|~ 2- etyl- 6- f 1- metyletyl) fenyl]- N'- f ( 1- fenyl-cykloheksyl ) metyl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 178-180°C. Analyse beregnet for C25H34N2O: C 79,32, H 9,05, N 7,39 Funnet: C 79,62, H 9 ,17, N 7 ,47
Eksempel 20
Fremstilling av N- r2- metyl- 6-( 1- metvlétyl) fenyl]- N'- r( 1- fenvl-cyklopentyl) metyl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 157-159°c. Analyse beregnet for C23<H>30N2O: C 78,81, H 8,62, N 7,99 Funnet: C 78,48, H 8,61, N 7,93.
Eksempel 21
Fremstilling av N- T2-( 1. 1- dimetvletvl)- e- metvlfenvlt- N^- rf1-fenylcyklopentyl) metyl] urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 196-197°C. Analyse beregnet for <C>24<H>32N2O: C 79,08, H 8,84, N 7,68 Funnet: C 78,65, H 9,01, N 7,58.
Eksempel 22
Fremstillin<g> av N- f2- etyl- 6- f1- metyletyl) fenvl]- N'- r( 1- fenylcyklopentyl ) metyl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 152-154°C. Analyse beregnet for <C>24H32N2O: C 79,08, H 8,84, N 7,68 Funnet: C 79 ,17, H 9,05, N 7,65.
Eksempel 23
Fremstilling av N-( 2 . 4- difluorfenvl)- N'- n-( 2- tienvl) cvklo-heksyl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 175-177°C. Analyse beregnet for <C>17<H>18N2OSF2:C 60,70, H 5,39, N 8,32, S 9,53 Funnet: C 60.80, H 5,50, N 8,31, S 9,62
Eksempel 24
Fremstilling av N-( 2. 4- difluorfenvl)- N'- r( 1- fenvlcyklopentyl)-metvllurinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 160-161°C. Analyse beregnet for C19H2oN20F2:<C> 69,08, H 6,10, N 8,47, F 11,49 Funnet: C 68,94, H 6,09, N 8,32, F 11,55
Eksempel 25
Fremstilling av N-( 2. 4- difluorfenyl)- N'~ r( 1- fenylcykloheksyl)-metvl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 163-165°C. Analyse beregnet for C2o<H>22<N>2OF2:C 69»75» H 6»43» N 8,13, F 11,03
Funnet: C 69,58, H 6,56, N 8,04, F 10,87
Eksempel 26
Fremstilling av N- f 2 . 6- dibrom- 4- f luorfenvl) - N'-!" ( 1- fenyl-cvkloheksyl) metvl1urinstoff
Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til den i
eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte. Smeltepunkt 196-198°C. Analyse beregnet for C^o^i^OB^F: C 49,61, H 4,37, N 5,78, Br 33,0, F 3,92
Funnet: C 49,66, H 4,32, N 5,68, Br 32,72, F 3,80.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt urinstoff-derivat med formelen: hvor Ar er fenyl, fenyl substituert med alkyl med fra l til 6 karbonatomer, fluor, klor, brom, n er null eller et helt tall fra 1 til 3, n' er et helt tall fra 2 til 6, og Ar' er valgt blant fenyl, eller tienyl, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved de trinn at man a) omsetter en forbindelse med formelen hvor Ar har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor n, n' og Ar' har de ovenfor angitte betydninger, i et polart, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel ved omgivelses-temperatur , b) derefter isolerer forbindelsen fra dette reaksjonstrinn, og c) om ønsket omdanner det isolerte produkt til et farma-søytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-[2,6-bis(1-metyletyl)]-N'-[1-(2-tienyl)cykloheksy1]urinstoff, N-(2,6-dietylfenyl)-N'-[(l-fenylcyklopentyl)metyl]urinstoff, N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(l-fenylcyklopentyl)metyl]-urinstoff, N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(1-fenylcykloheksyl)metyl]-urinstoff, N-[2-etyl-6-(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(1-fenylcykloheksyl)metyl]-urinstoff, N-[2-metyl-6-(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(l-fenylcyklopentyl)metyl]-urinstoff, N-[2-(1,1-dimetylety1)-6-mety1fenyl]-N'-[(l-fenylcyklopentyl)-metyl]urinstoff, N-[2-ety1-6-(1-metyletyl)fenyl]-N'-[(l-fenylcyklopentyl)metyl]-urinstoff eller N-(2,6-dibrom-4-fluorfenyl)-N</->[(1-fenylcykloheksyl)metyl]-urinstoff, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO882406A 1987-06-02 1988-06-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive urinstoff-forbindelser. NO167200C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5757687A 1987-06-02 1987-06-02
US14703788A 1988-02-05 1988-02-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882406D0 NO882406D0 (no) 1988-06-01
NO882406L NO882406L (no) 1988-12-05
NO167200B true NO167200B (no) 1991-07-08
NO167200C NO167200C (no) 1991-10-16

Family

ID=26736644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882406A NO167200C (no) 1987-06-02 1988-06-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive urinstoff-forbindelser.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0293880B1 (no)
JP (1) JP2575183B2 (no)
KR (1) KR890000412A (no)
AU (1) AU601846B2 (no)
CA (1) CA1296339C (no)
DE (1) DE3873992T2 (no)
DK (1) DK175791B1 (no)
ES (1) ES2051797T3 (no)
FI (1) FI882588A (no)
GR (1) GR3006297T3 (no)
IE (1) IE61716B1 (no)
NO (1) NO167200C (no)
NZ (1) NZ224670A (no)
PH (1) PH24216A (no)
PT (1) PT87622B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015644A (en) * 1987-06-02 1991-05-14 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds
US4868210A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions
US4994465A (en) * 1989-02-17 1991-02-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
JPH0395153A (ja) * 1989-06-15 1991-04-19 Mitsubishi Kasei Corp ジフェニル尿素誘導体
AU629376B2 (en) * 1989-08-04 1992-10-01 Mitsubishi Chemical Corporation 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivatives
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
HUT64318A (en) * 1990-07-25 1993-12-28 Teijin Ltd Process for production benzodpyrane derivativs and pharmaceutical preparations containing these compounds as effective substance
IL100915A (en) * 1991-02-19 1996-03-31 Erba Carlo Spa Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5420164A (en) * 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
KR950701621A (ko) * 1992-05-28 1995-04-28 알렌 제이. 스피겔 아실 조효소a : 콜레스테롤 아실 전이효소(acat)의 억제제로서 신규한 n- 아릴 및 n- 헤테로아릴우레아 유도체(new n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a : cholesterol acyl transferase(acat)
CA2107196A1 (en) * 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
IL110151A (en) * 1993-06-30 1998-10-30 Sankyo Co Amid and urea histories and pharmaceutical preparations containing them
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
US6605623B1 (en) 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2398219A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of cholesterol ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders
DE10308356A1 (de) * 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
JP2010503709A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド シクロアルキルメチルアミンの合成、使用方法および組成物
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049538A3 (de) * 1979-07-14 1982-10-13 Bayer Ag Verwendung von Thioharnstoffderivaten als Arzneimittel bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen
DE2945530A1 (de) * 1979-11-10 1981-06-04 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl Harnstoffe mit cyclischen substituenten, ihre herstellung und verwendung als herbizide
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US4387105A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas

Also Published As

Publication number Publication date
AU601846B2 (en) 1990-09-20
EP0293880B1 (en) 1992-08-26
AU1657388A (en) 1988-12-08
IE881380L (en) 1988-12-02
IE61716B1 (en) 1994-11-30
NO167200C (no) 1991-10-16
DE3873992D1 (de) 1992-10-01
DE3873992T2 (de) 1992-12-17
KR890000412A (ko) 1989-03-14
JPS63316761A (ja) 1988-12-26
FI882588A0 (fi) 1988-06-01
PT87622B (pt) 1992-09-30
CA1296339C (en) 1992-02-25
PH24216A (en) 1990-04-10
PT87622A (pt) 1988-06-01
NZ224670A (en) 1989-10-27
DK175791B1 (da) 2005-02-21
DK297988A (da) 1988-12-03
DK297988D0 (da) 1988-06-01
NO882406D0 (no) 1988-06-01
ES2051797T3 (es) 1994-07-01
JP2575183B2 (ja) 1997-01-22
GR3006297T3 (no) 1993-06-21
FI882588A (fi) 1988-12-03
EP0293880A1 (en) 1988-12-07
NO882406L (no) 1988-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167200B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive urinstoff-forbindelser.
US5510379A (en) Sulfonate ACAT inhibitors
JP3484193B2 (ja) アミノスルホニルカルバメート
EP0344425B1 (en) N-[[(2,6-disubstituted)phenyl]-N&#39;- arylalkyl] ureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US5116848A (en) N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents
EP0297610B1 (en) N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase
US4465841A (en) Imidazolylphenyl amidines
EP0556322B1 (en) Aminosulfonyl urea acat inhibitors
EP0245687B1 (en) Substituted pyrimidine amides of oleic or linoleic acid as inhibitors of acyl-coa cholesterol acyltransferase
AU652207B2 (en) Oxysulfonyl urea acat inhibitors
US5384328A (en) Oxysulfonyl carbamates
CA2010184A1 (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
EP0555351B1 (en) Oxysulfonyl carbamates
US4751026A (en) Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
KR880002706B1 (ko) 설포닐 우레아의 제조방법
CA2029337A1 (en) Acat inhibitors
NZ332199A (en) 2-thioxotetrahydropyrimidin-4-one derivatives