PL195664B1 - Nowe związki tricykliczne, sposób ich otrzymywania, zawierające te związki kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe związki tricykliczne, sposób ich otrzymywania, zawierające te związki kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL195664B1
PL195664B1 PL98341837A PL34183798A PL195664B1 PL 195664 B1 PL195664 B1 PL 195664B1 PL 98341837 A PL98341837 A PL 98341837A PL 34183798 A PL34183798 A PL 34183798A PL 195664 B1 PL195664 B1 PL 195664B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
dihydro
compound
groups
defined above
Prior art date
Application number
PL98341837A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341837A1 (en
Inventor
Michel Langlois
Monique Mathe-Allainmat
Carole Jellimann
Jean Andrieux
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Philippe Delagrange
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL341837A1 publication Critical patent/PL341837A1/xx
Publication of PL195664B1 publication Critical patent/PL195664B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/20—Acenaphthenes; Hydrogenated acenaphthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/28—Phenalenes; Hydrogenated phenalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazki o wzorze (I): w którym: R 1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo C 1- 6-alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe C 1- 6-alkoksy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe hydroksy albo grupe okso; R 2 i R 3 , które moga byc takie same albo rózne, oznaczaja atom fluorowca albo grupe R a, OR a, COR a, OCOR a lub COOR a w której R a oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C 1- 6-alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym, C 1- 6-triflu- orowcoalkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym, ewentualnie podstawiony C 2- 6-alkenyl o lancuchu prostym lub rozgalezio- nym, ewentualnie podstawiona grupe C 2- 6-alkinylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, ewentualnie podstawiony C 3-C 8-cyklo- alkil, ewentualnie podstawiony C 3-8-cykloalkilo-C 1- 6-alkil, w którym fragment alkilowy posiada lancuch prosty lub rozgaleziony albo ewentualnie podstawiony aryl; symbole (R 2 ) m i (R 3 ) m ' oznaczaja, ze wymieniony pierscien moze byc podstawiony grupami w ilosci od 1 do 3, które moga byc takie same lub rózne, i naleza do grup zdefiniowanych dla R 2 i R 3 ; przy czym ze : okreslenie „aryl” stosuje sie do oznaczenia fenylu lub naftylu, z których kazdy jest ewentualnie podstawiony przez jedna grupe lub wieksza ilosc grup, które moga byc takie same lub rózne i które sa wybrane sposród grupy hydroksy, grupy C 1- 6-alko- ksy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, C 1- 6-alkilu o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, trifluorowcoalkilu albo atomów fluorowców, wyrazenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do okreslen „alkil”, „alkenyl” i „alkinyl” oznacza, ze te grupy moga byc podstawione przez jedna grupe lub wieksza ilosc grup, które moga byc takie same lub rózne i które sa wybrane sposród grupy hydroksy, grupy C 1- 6-alkoksy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, arylu lub atomów fluorowców, wyrazenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do okreslen „cykloalkil” i „cykloalkiloalkil” oznacza, ze fragment cyklicz- ny moze byc podstawiony przez jedna grupe lub wieksza ilosc grup, które moga byc takie same lub rózne i które wybrane sa spo- sród grupy hydroksy, grupy C 1- 6-alkoksy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupy okso lub atomów fluorowców; B oznacza: = PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe związki tricykliczne, sposób ich otrzymywania, zawierające te związki kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie.
W stanie techniki znane są związki 2,3-dihydrofenalenu (J. Chem. Soc. C, 1971, 9, strony 1607-1609), które zostały opisane jako półprodukty do syntez oraz związki 1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indolu (EP 353 557), do stosowania przy otrzymywaniu inhibitorów tworzenia się agregatów płytek krwi.
Ponadto, w zgłoszeniu patentowym EP 737 670 opisane są związki amidu tricyklicznego jako ligandy receptora melatoninoergicznego (melatoninowego).
Szereg badań przeprowadzonych w ostatnich latach wykazało kluczową rolę melatoniny (N-acetylo-5-metoksytryptaminy) w wielu zjawiskach fizjopatologicznych i w regulowaniu rytmu okołodobowego. Jednakże, jej okres połowiczny jest dość krótki ponieważ ulega szybkiemu metabolizmowi. Dlatego, istnieje wielkie zainteresowanie możliwością dostarczenia klinicyście bardziej stabilnych metabolicznie analogów melatoniny, które mają charakter agonistyczny lub antagonistyczny i wykazują spodziewane działanie lecznicze, które jest większe od tego jakie wykazuje sam hormon.
Poza ich dobroczynnym działaniem na schorzenia związane z rytmem okołodobowym (J. Neurosurg., 1985, 63, strony 321-341) i na zaburzenia snu (Psychopharmacology, 1990, 100, strony 222-226), ligandy układu melatoninowego posiadają, korzystne właściwości farmakologiczne w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie właściwości przeciwlękowe i przeciwpsychotyczne (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 13 (3-4), strony 264-272) oraz właściwości przeciwbólowe (Pharmacopsychiat., 1987, 20, strony 222-223), jak również są przydatne w leczeniu choroby Parkinsona (J. Neurosurg. 1985, 63, strony 321-341) i choroby Alzheimera (Brain Research, 1990, 528, strony 170-174). Związki te wykazują również aktywność w stosunku do pewnych odmian raka (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, strony 164-165), owulacji (Science 1987, 227, strony 714-720), cukrzycy (Clinical Endocrinology, 1986, 24, strony 359-364) i w leczeniu otyłości (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), strony 443-446).
Te różne oddziaływania zachodzą za pośrednictwem specyficznych receptorów melatoninowych. Biologiczne badania molekularne wykazały istnienie szeregu podtypów receptorów, które są zdolne do wiązania tego hormonu (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, strona 50 ; WO 97/04094). W przypadku różnych gatunków, w tym ssaków, było możliwe zlokalizowanie i scharakteryzowanie tych receptorów. W celu umożliwienia lepszego zrozumienia funkcji tych receptorów, jest wielce korzystne posiadanie specyficznych ligandów. Ponadto, tego typu związki, w wyniku oddziaływania z jednym lub drugim z tych receptorów mogą być doskonałymi lekami dla klinicysty, w leczeniu patologii związanych z układem melatoninowym. Niektóre z tych patologii zostały wymienione powyżej.
Związki według obecnego wynalazku są związkami nowymi i posiadają bardzo silne powinowactwo do receptorów melatoninowych i/lub selektywność do jednego lub drugiego z podtypów receptora ruelatoninowego.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I):
w którym:
1
R oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę hydroksy albo grupę okso;
R2 i R3, które mogą być takie same albo różne, oznaczają atom fluorowca albo grupę Ra, ORa, CORa, OCORa lub COORa, w której Ra oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil
PL 195 664 B1 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-trifluorowcoalkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C2-6-alkenyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawioną grupę C2-6-alkinylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C3-8-cykloalkil, ewentualnie podstawiony C3-8-cykloalkilo-C1-6-alkil, w którym fragment alkilowy posiada łańcuch prosty lub rozgałęziony albo ewentualnie podstawiony aryl;
symbole (R2)m i (R3)^ oznaczają, że wymieniony pierścień może być podstawiony grupami w ilości od 1do 3, które mogą być takie same lub różne, i należą do grup zdefiniowanych dla R2 i R3;
określenie „aryl” stosuje siędo oznaczenia fenylu lub naftylu, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-alkilu o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, trifluorowcoalkilu albo atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „alkil”, „alkenyl” i „alkinyl” oznacza, że te grupy mogą być podstawione przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, arylu lub atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „cykloalkil” i „cykloalkiloalkil” oznacza, że fragment cykliczny może być podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które wybrane są spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy okso lub atomów fluorowców; B oznacza:
grupę w której Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej,
II z
Z oznacza atom tlenu albo atom siarki oraz R5 oznacza grupę Ra albo grupę NR6R7, w której R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Ra,
- albo grupę , w której Z, R6 i R7 posiadają
Z znaczenie zdefiniowane powyżej;
symbol ---oznacza, że wiązanie może być wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, z tym zastrzeżeniem że uwzględnia się wartościowość atomów;
symbol oznaczenia wzoru stosuje się dla
B lub wzoru
w każdym przypadku p nie oznacza 0;
X oznacza grupę (CH2)q (gdzie q oznacza 1lub 2), grupę -CH=CH- , n oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 £ n £ 3;
p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1 £ p £ 3, gdy n oznacza 1, 2, lub 3 i łańcuch jest w pozycji b i we wszystkich innych przypadkach p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 £ p £ 3;
możliwe jest aby łańcuch był niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grup Ra, ORa, CORa, OORa lub atomów fluorowców; z tym zastrzeżeniem że:
związek o wzorze (I) nie może oznaczać
N-(4-metylo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)-1-cyklopropanokarboksyamidu,
N-(4-metylo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)-2-chloroacetamidu,
N-(5-hydroksy-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-(acenaftylenylo)acetamidu,
N-(5-hydroxy-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo)benzamidu lub
N-(1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo)acetamidu;
ichenancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
W korzystnej odmianie przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), określone wzorem (IA)
PL 195 664 B1
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę hydroksy albo grupę okso;
R2 i R3, które mogą być takie same albo różne, oznaczają atom fluorowca albo grupę Ra, ORa, CORa, OCORa lub COORa, w której Ra oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-trifluorowcoalkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C1-6-alkenyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C2-6-alkinyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C3-8-cykloalkil, ewentualnie podstawiony C3-8-cykloalkilo-C1-6-alkil, w którym fragment alkilowy posiada łańcuch prosty lub rozgałęziony albo ewentualnie podstawiony aryl;
symbole (R2)m i (R3)^ oznaczają, że wymieniony pierścień może być podstawiony grupami w ilości od 1 do 3, które mogą być takie same lub różne, i które należą do grup zdefiniowanychdla R2 i R3;
przy czym określenie „aryl” stosuje się do oznaczenia fenylu lub naftylu, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-alkilu o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, trifluorowcoalkilu albo atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „alkil”, „alkenyl” i „alkinyl” oznacza, że te grupy mogą być podstawione przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, arylu lub atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „cykloalkil” i „cykloalkiloalkil” oznacza, że fragment cykliczny może być podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy okso lub atomów fluorowców; X oznacza grupę (CH2)q (gdzie q oznacza 1lub 2), grupę -CH=CHn oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 £ n £ 3;
p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1< p < 3, gdy n oznacza 1, 2 lub 3 i gdy łańcuch -(CH2)P-B jest w pozycji b i we wszystkich innych przypadkach p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 £ p £ 3;
B oznacza:
grupę , w której Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, Z oznacza atom
II z
tlenu albo atom siarki oraz R5 oznacza grupę Ra albo grupę NR6R7, w której R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Ra, albo grupę , w której Z, R6 i R7 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej;
Z symbol ~ oznacza że wiązanie może być wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, z tym zastrzeżeniem że uwzględnia się wartościowość atomów;
możliwe jest aby łańcuch (CH2)P był niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grup Ra, ORa, CORa, COORa lub atomów fluorowców; z tym zastrzeżeniem, że związek o wzorze (I) nie może oznaczać:
N-(4-metylo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)-1-cyklopropa-nokarboksyamidu,
N-(4-metylo-2, 3-dihydro-1H-1-fenalenylo)-2-chloroacetamidu,
N-(5-hydroksy-1,2,2a,-3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo)acetamidu,
N-(5-hydroksy-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftyleny-lo)benzamidu lub
N-(1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo)acetamidu;
PL 195 664 B1 ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Zgodnie z dalszą korzystną odmianą, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), określone wzorem (IB)
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę hydroksy albo grupę okso;
R2 i R3, które mogą być takie same albo różne, oznaczają atom fluorowca albo grupę Ra, ORa, CORa, OCORa lub COORa (w której Ra oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-trifluorowcoalkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C2-6-alkenyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C2-6-alkinyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C1-6-cykloalkil, ewentualnie podstawiony C3-8-cykloalkilo-C1-6-alkil, w którym fragment alkilowy posiada łańcuch prosty lub rozgałęziony albo ewentualnie podstawiony aryl);
symbole (R2)m i (R3)-' oznaczają, że wymieniony pierścień może być podstawiony grupami w ilości od 1 do 3, które mogą być takie same lub różne, które należą do grup zdefiniowanych dla R2 i R3;
określenie „aryl” stosuje się do oznaczenia fenylu lub naftylu, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-alkilu o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, trifluorowcoalkilu albo atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „alkil”, „alkenyl” i „alkinyl” oznacza, że te grupy mogą być podstawione przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, arylu lub atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „cykloalkil i „cykloalkiloalkil” oznacza, że fragment cykliczny może być podstawiony przez podstawione przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy okso lub atomów fluorowców;
X oznacza grupę (CH2)q (gdzie q oznacza 1lub 2), grupę -CH=CH- , n oznacza liczbę całkowitąw zakresie 0£n £3; p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1 £ p £ 3;
B oznacza:
Grupę , w której Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, Z oznacza atom tlenu z
albo atom siarki oraz R5 oznacza grupę Ra albo grupę NR6R7, w której R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Ra,
7
C—NR6R7' , w której Z, R i R posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej ;
Z symbol----oznacza że wiązanie może być wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, z tym zastrzeżeniem że uwzględnia się wartościowość atomów;
PL 195 664 B1 możliwe jest aby łańcuch
był niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub większą ilość grup, które; mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grup Ra, ORa,
CORa, COORa lub atomów fluorowców;
ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym n oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związki o wzorze (I), według wynalazku korzystnie zawierają układ tricykliczny 2,3-dihydrofenalenu, 1,2-dihydroacenaftylenu lub 7, 8, 9, 10-tetrahydrocyklohepta [de] naftalenu, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (1), w którym p oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Korzystnymi są również związki o wzorze (I), w którym grupy R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę C1-6-alkoksy lub C1-C6-alkil albo atom wodoru, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
1
Korzystne rozwiązanie wynalazku obejmuje związki o wzorze (I), w którym grupa R oznacza atom wodoru, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Korzystnie przedmiotem wynalazku są wiązki o wzorze (I), w którym łańcuch * Η β znajduje się w pozycji a lub c, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
W innym korzystnym rozwiązaniu wynalazek obejmuje związki o wzorze (I), w którym łańcuch
P ’B ku wiązanie :
znajduje się w pozycji a lub c oraz p oznaczaliczbę całkowitą 0, (w którym to przypad_Z_L.: jest wiązaniem pojedynczym), 1 lub 2, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Do korzystnych związków według wynalazku zalicza się związki o wzorze (I), w którym B ozna56 cza grupę NHCOR5, lub grupę CONHR6, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Szczególnie korzystne są związki zawierające układ tricykliczny 2,3-dihydrofenalenu, 1,2-dihydroacenaftylenu lub 7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]naftalenu, przy czym każdy jest niepodstawiony lub podstawiony we fragmencie naftalenowym przez jedną lub większą ilość grup C1-6-alkoksy lub C1-6-alkilów oraz podstawiony w pozycji a lub c grupą, , w której B oznacza grupę NHCOR5 lub CONHR6, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze (I) są związki zawierające układ tricykliczny 1,2-dihydroacenaftylenu lub 7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]naftalenu, przy czym każdy jest niepodstawiony lub podstawiony we fragmencie naftalenowym przez jedną lub większą ilość grup C1-6-alkoksy oraz podstawiony w pozycji a lub c przez grupę =CH-B, =CH-CH2-B, -B, -CH2-B lub (CH2)2-B, w której B oznacza grupę NHCOR5 lub CONHR6, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związki o wzorze (I), korzystnie zawierają układ tricykliczny 2,3-dihydrofenalenu, niepodstawiony lub podstawiony we fragmencie naftalenowym przez jedną lub większą ilość grup C1-6-alkoksy oraz podstawiony w pozycji a lub c przez grupę =CH-B, =CH-CH2-B, -CH2-B lub (CH2)2-B, w której B oznacza grupę NHCOR5 lub CONHR6, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Do korzystnych związków według wynalazku należą zwłaszcza następujące związki o wzorze (I):
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid,
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalenylo)metylo)propanoamid,
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]cyklopropanokarboksyamid,
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo)butanoamid,
PL 195 664 B1
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo)butanoamid,
N-[2-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo)acetamid,
N-[2-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]butanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo) metylo]propanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]butanoamid oraz
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]-1-cyklopropanokarboksyamid,
N-[2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid,
N-[2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalenylo)etylo)propanoamid,
N-[2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid,
N-[2-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo)acetamid,
N-[2-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo)butanoamid,
N-[2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo)butanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]propanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]butanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid oraz
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid,
N-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)acetamid, (E)-N-metylo-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylideno)acetamid i (Z)-N-metylo-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylideno)acetamid,
N-(1,2-dihydro-1-acenaftylenylometylo)acetamid,
N-(1,2-dihydro-1-acenaftylenylometylo)propanoamid,
N-(1,2-dihydro-1-acenaftylenylometylo)butanoamid,
N-(1,2-dihydro-1-acenaftylenylometylo)-1-cyklopropanokarboksyamid,
N-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)acetamid,
N-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)propanoamid,
N-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)-1-cyklopropanokarboksyamid oraz
N-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)butanoamid,
N-[2-(1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]acetamid,
N-[2-(1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]propanoamid,
N-[2-(1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]butanoamid,
N-[2-(1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]cyklopropanokarboksyamid,
N-[2-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]acetamid,
N-[2-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]propanoamid,
N-[2-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]butanoamid oraz
N-[2-(B-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]-1-cyklopropano-karboksyamid,
N-[2-(1-metoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]naftaleno-7-ylideno)etylo]propanoamid, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związków o wzorze (I), charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (II):
w którym R2, R3, R5, X, (R2)m, (R3)ms i symbol .....7,.- , posiadają znaczenie określone powyżej;
Y oznacza grupę (CH2)q , gdzie q oznacza 1, 2 lub 3 albo q oznacza 0, gdy symbol .....oznacza wiązanie pojedyncze,
Y1 oznacza grupę (CH2)q', gdzie q' oznacza 0, 1, 2 lub 3, podstawioną przez grupę R1, która została zdefiniowana powyżej,
PL 195 664 B1
Y3 oznacza grupę (CH2)q- (gdzie q oznacza 0, 1, 2 lub 3), podstawioną przez grupę R1, która została zdefiniowana powyżej, przy czym q'+q'' £3 oraz R1musi oznaczać atom wodoru w co najmniej jednej z dwóch grup Y1oraz Y3;
poddaje się cyklizacji w środowisku zasadowym, następnie związek o wzorze (III):
w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R2)^, i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej;
poddaje się reakcji z kwasem Lewisa, wytworzony związek o wzorze (I/a), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
w którym R , R , R , X, Y , Y , Y (R )m, (R )m i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej, następnie poddaje się redukcji i otrzymuje związek o wzorze (I/b), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze(I):
w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3)m-, i symbol ~~~~, posiadają znaczenie określone powyżej;
albo związek o wzorze (IV):
PL 195 664 B1 w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3)m', i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej, kolejno - poddaje się cyklizacji, i reakcji z kwasem Lewisa, a otrzymany związek o wzorze (I/c), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I)
w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3)m', i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej, redukuje się do związku o wzorze (I/d), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3)m', i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej, wytworzony ze związków o wzorach (I/a), (I/b), (I/c) i (I/d) związek o wzorze (I/e), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
w którym R2, R3, R5, n, p, X, (R2)m, (R3)m', i symbol----, posiadają znaczenie określone powyżej, albo poddaje się działaniu związku o wzorze (V) : R'a-W, w którym R'a może mieć dowolne znaczenie grupy Ra zdefiniowanej powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru oraz W oznacza grupę opuszczającą, korzystnie atom fluorowca lub tosyl, do związku o wzorze (I/f), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
PL 195 664 B1
2 3 5 2 3 w którym R , R , R , R , R'a, n, p, X, (R )m, (R )m-, i symbol ---, posiadają znaczenie określone powyżej, wytworzony ze związków o wzorach (I/e), (I/f), związek o wzorze (I/g):
2 3 5 2 3 w którym R , R , R , R , Ra, n, p, X, (R )m, (R )m-, i symbol Σ.7 posiadają znaczenie określone powyżej, następnie poddaje się działaniu środka wprowadzającego atom siarki do cząsteczki, korzystnie odczynnik Lawessona, wytwarzając związek o wzorze (I/h), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
w którym R1, R2, R3, R5, Ra, n, p, X, (R2)m, (R3)m-, i symbol ślone powyżej;
lub hydrolizuje w środowisku zasadowym, do związku o wzorze (VI) posiadają znaczenie okre-
2 3 2 3 w którym R , R , R , n, p, X, (R )m, (R )m-, i symbol 7,7.7.,7, posiadają znaczenie określone powyżej;
który:
- albo poddaje się działaniu soli piryliowych, otrzymując związek o wzorze (VII):
PL 195 664 B1 w którym Hal oznacza atom fluorowca oraz R1, R2, R3, n, p, X, (R2)m, (R3)m-, i symbol posiadają znaczenie określone powyżej, który poddaje się kondensacji z cyjankiem, a następnie związek o wzorze (VIII):
w którym R1, R2, R3, n, p, X, (R2)m, (R3)m-, i symbol ~~~~, posiadają znaczenie określone powyżej, hydrolizuje się w środowisku kwasowymlub zasadowym, a otrzymany związek o wzorze (IX):
w którym R1, R2, R3, n, p, X, (R2)m, (R3)m- i symbol posiadają znaczenie określone powyżej, poddaje się, po aktywowaniu chlorkiem kwasowym lub w obecności środka sprzęgającego, działaniu aminy HNR6R7, a otrzymany związek o wzorze (I/i), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
/· d Q R R 7 R R w którym R', R2, R3, R6, R', n, p, X, (R2)m, (R3)m- i symbol----, posiadają znaczenie określone powyżej, poddaje się działaniu środka wprowadzającego atomsiarki do cząsteczki, korzystnie odczynnikia Lawessona, otrzymując związek o wzorze (l/j), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
PL 195 664 B1
2 3 6 7 2 3 w którym R , R , R , R , R , n, p, X, (R )m, (R )m- i symbol----, posiadają znaczenie okreslone powyżej, albo poddaje się działaniu związku o wzorze (X):
w którym Z, R6 i R7 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, a otrzymany związek o wzorze (I/k), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
2 3 6 7 2 3 w którym R , R , R , R , R , n, p, Z,(R )m, (R )m- i symbol----, posiadają znaczenie określone powyżej, poddaje się kondensacji ze związkiem o wzorze (V), do związkuo wzorze (I/l), który jest szczególnym przypadkiem związków owzorze (I) :
a następnie związki od (l/a) do (I/l) ewentualnie oczyszcza się stosując tradycyjne metody rozdzielania, i przekształca się w razie potrzeby, w ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji i ewentualnie rozdziela na ich izomery, tam gdzie jest to właściwe, zgodnie z tradycyjnymi metodami rozdzielania.
W korzystnym wykonaniu wynalazku sposób otrzymywania związków o wzorze (I), w którym łańcuch znajduje się w pozycji a lub c, charakteryzuje się użyciem, jako substratu, związku o wzorze (XIV):
w którym R2 R3, X, (R2)m, (R3)m' posiadają znaczenie określone powyżej oraz T i T', które są różne, oznaczają atom wodoru lub grupę -CHO, który poddaje się reakcji Wittiga i następnie redukcji katalitycznej, a otrzymany związek o wzorze (XV):
PL 195 664 B1
w którym R2 R3, X, (R2)m, (R3)m' posiadają znaczenie określone powyżej oraz T1 i T1' oznaczają atom wodoru lub grupę o wzorze (XVI) :
w którym G oznacza grupę (CH2)n ' , w której n' = 1,2 lub 3, ewentualnie podstawionej przez grupę R1 zdefiniowaną powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z grup T'1 i T1 oznacza atom wodoru, hydrolizuje się w środowisku zasadowym i następnie poddaje dekarboksylacji przez ogrzewanie do związku o wzorze (XVII):
w którym R2 R3, X, (R2)m, (R3)m' posiadają znaczenie określone powyżej oraz grupy T'2 i T2 oznaczają atom wodoru lub grupę o wzorze (XVIII):
w którym G posiada znaczenie określone powyżej, z tym za strzeżeniem że jedna lub dwie grupy T'2 i T2 oznaczają atom wodoru, który poddaje się cyklizacji w obecności kwasu Lewisa, po aktywowaniu chlorkiem oksalilu, a otrzymany związek o wzorze (XIX):
w którym R2, R3, X, G, (R2)m, (R3)m' posiadają znaczenie określone powyżej oraz grupy T' 3 i T3, które są różne, oznaczają atom wodoru lub grupę okso, kolejno poddaje się:
albo reakcji Wittiga, po której ewentualnie reakcji redukcji i następnie reakcji hydrolizy do związku o wzorze (XX):
PL 195 664 B1
3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m i symbol----, posiadają znaczenie określone powyżej oraz każdy z T4 i T'4 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla, do którego jest przyłączony grupę , w której p1 oznacza 1, 2 lub 3, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T4 i T'4 oznacza atom wodoru, albo kolejno poddaje się:
- redukcji do odpowiedniego alkoholu,
- fluorowcowaniu korzystnie wobecności SOCl2,
- kondensacji z cyjankiem,
- hydrolizie kwasowej lub zasadowej, do uzyskania związku o wzorze (XXI):
2 3 w którym , R , X, G, (R )m, (R )m i symbol ~~ T , posiadają znaczenie określone powyżej oraz T'5 i T5, które są różne, oznaczają atom wodoru lub grupę COOH, ze związków (XX) i (XXI) otrzymuje się związek o wzorze (XXII):
3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m i symbol----, posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'6 i T6 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla, do którego jest przyłączony grupę COOH w której p posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T6 i T6 oznacza atom wodoru, a związek o wzorze (XXII) otrzymuje się ponadto, wychodząc ze związku o wzorze (XIX) i prowadząc kondensację, zgodniew warunkach reakcji Wittiga, ze związkiem zawierającymgrupę nitrylową, ewentualnie poddaje się reakcji, redukcjiwiązania podwójnego i hydrolizy nitrylu, wytworzony związek o wzorze (XXII):
- albo poddaje się, po aktywowaniu chlorkiem kwasowym lub w obecności środka sprzęgającego, działaniu aminy HNR6R7, otrzymując związek o wzorze (I/y), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze(I):
PL 195 664 B1
3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m- i symbol , posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'7 i T7 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla, do którego jest przyłączony grupę , w której p, R6 i R7 posiadają, znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'7 i T7 oznacza atom wodoru, który poddaje się działaniu środka wprowadzającego atom siarki do cząsteczki, korzystnie odczynnik Lawessona, uzyskując związek o wzorze (I/z), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
3 2 3 którym R , R , X, G, (R )m, (R )m- i symbol 7,7 posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'8 i T8 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla noszącym go, grupę , w której p, R6 i R7 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'8 i T8 oznacza atom wodoru,
- albo aktywuje się chlorkiem kwasowym i następnie w reakcji z azydkiem, wytwarza się odpowiedni izocyjanian, który następnie poddaje się hydrolizie otrzymując związek o wzorze (XXIII) :
3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m- i symbol posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'9 i T9 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla do którego jest przyłączony, grupę , w której p posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'9 i T9 oznacza atom wodoru, przy czym związek o wzorze (XXIII) otrzymuje się ponadto ze związku o wzorze (XIX), prowadząc kondensację, w warunkach reakcji Wittiga, ze związkiem zawierającym grupę nitrylową i następnie redukując nitryl, a związek o wzorze (XXIII) kondensuje się z:
- chlorkiem kwasowym ClCOR5 albo z odpowiednim bezwodnikiem kwasowym mieszanym lub symetrycznym, w którym R5 posiada znaczenie określone powyżej i otrzymuje związek o wzorze (I/aa), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m- i symbol posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'10 i T10 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla, do którego jest przyłączony, , w której p i R5 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'10 i T10 oznacza atom wodoru,
PL 195 664 B1 który poddaje się działaniu środka wprowadzającego atom siarki do cząsteczki, korzystnie odczynnika Lawessona i/lub po reakcji ze związkiem o wzorze (V), określonym w zastrzeżeniu 23 podstawia się otrzymując związek o wzorze (I/ab), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m- i symbol posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'ii i T11 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla, do którego jest przyłączony, grupę NRaCZR5 w której p, Ra, R5 i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'n i T11 oznacza atom wodoru, natomiast związki o wzorach od (I/y) do (I/ab) ewentualnie oczyszcza się stosując tradycyjne metody rozdzielania, i w razie potrzeby przekształca w ich sole addycyjne z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasem lub zasadą i tam gdzie jest to właściwe rozdziela się ich izomery zgodnie z tradycyjnymi metodami rozdzielania.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną w połączeniu z jedną lub większą ilością substancji pomocniczych dopuszczonych do stosowania w farmacji, charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze (I) zdefiniowany powyżej lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze l zdefiniowany w zastrzeżeniu 1 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą przeznaczona jest do stosowania do leczenia zaburzeń związanych z układem melatoninoergicznym.
Spośród kwasów dopuszczonych do stosowania w farmacji można wymienić przykładowo, lecz nie ograniczając się do tego, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfonowy, kwas kamforowy, kwas szczawiowy i tym podobne.
Spośród zasad dopuszczonych do stosowania w farmacji można wymienić przykładowo, lecz nie ograniczając się do tego, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę i tym podobne.
Jak się okazuje, związki według wynalazku i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki są użyteczne w leczeniu zaburzeń układu melatoninowego.
Badania farmakologiczne związków według wynalazku wykazały, że są one rzeczywiście nietoksyczne, posiadają bardzo wysoko selektywne powinowactwo do receptorów melatoninowych i jak stwierdzono wykazują znaczącą aktywność w stosunku do ośrodkowego układu nerwowego i szczególnie wykazują właściwości lecznicze w stosunku do zaburzeń snu, stanów lękowych, właściwości przeciw-psychotyczne i przeciwbólowe oraz działanie w stosunku do krążenia w najmniejszych naczyniach i jak ustalono, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu stresu, zaburzeń snu, niepokoju, sezonowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii, patologii sercowo-naczyniowych, bezsenności i zmęczenia z powodu opóźnionego wytrysku, schizofrenii, napadów paniki, melancholii, zaburzeń apetytu, otyłości, bezsenności, zaburzeń psychotycznych, epilepsji, cukrzycy, choroby Parkinsona, demencji starczej, różnych zaburzeń związanych z normalnym lub patologicznym starzeniem się, migreny, utraty pamięci i choroby Alzheimera oraz zaburzeń krążenia mózgowego. W innym zakresie aktywności, związki według wynalazku stosowane w leczeniu charakteryzują się właściwościami hamującymi owulację oraz właściwościami immunomodulacyjnymi i jak się okazuje można je stosować w leczeniu nowotworów.
Związki można korzystnie stosować w leczeniu sezonowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii, zaburzeń snu, patologii sercowo-naczyniowych, bezsenności i zmęczenia z powodu opóźnionego wytrysku, zaburzeń apetytu i otyłości.
Na przykład, związki można stosować w leczeniu sezonowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii i zaburzeń snu.
PL 195 664 B1
Przedmiotem obecnego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I), samodzielnie lub w połączeniu z jedną substancja pomocniczą dopuszczoną do stosowania w farmacji lub z ich większą ilością.
Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku należy wymienić szczególnie te kompozycje, które nadają się do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, podskórnego lub przezskórnego, doodbytniczego, podjęzykowego, ocznego lub przez układ oddechowy, szczególnie w postaci tabletek lub drażetek, tabletek podjęzykowych, saszetek, pakietów, kapsułek żelatynowych, globulek, pastylek do ssania, czopków, kremów, maści, żelu skórnego i ampułek do picia lub ampułek do wstrzyknięć.
Dawkowanie zmienia się w zależności od płci, wieku i ciężaru pacjenta, drogi podawania, rodzaju wskazań do leczenia lub jakichkolwiek powiązanych terapii i waha się w zakresie od 0,01 mg do 1g na 24 godziny, w jednej dawce lub w dawce podzielonej.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, lecz nie ograniczają wynalazku w jakimkolwiek zakresie. Poniższe preparaty stanowią półprodukty do syntez, z przeznaczeniem do użycia przy otrzymywaniu związków według wynalazku.
Preparat 1 (4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metyloamina
Etap A: 2-[(2-Metoksy-1-naftylo)metyleno]malonian dietylu
Roztwór 2-metoksy-1-naftaldehydu (25 g, 1,34 x 10-1 mola) w benzenie (200 ml) ogrzewano w aparacie Dean-Starka przez 20 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w obecności malonianu dietylu (25 g, 1,65 x 10-1 mola) i piperydyny (2 ml, 2,02 x 10-2 mola, 0,15 równoważnika). Po dodaniu kilku dodatkowych kropli piperydyny, powrócono do ogrzewania w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem (200 ml) i przemyto wodą (125 ml). Po rozdziale faz, fazę organiczną zadano 1N roztworem kwasu chlorowodorowego (190 ml),następnie nasyconym roztworem NaHCO3 (125 ml) i nasyconym roztworem NaCl (125 ml). Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano olej który rekrystalizowano z cykloheksanu.
Temperatura topnienia: 86°C
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono %: 69,50 6,14;
znaleziono %: 69,53 6,23.
Etap B: 2-[(2-Metoksy-1-naftylo)metylo]malonian dietylu.
Po rozpuszczeniu w etanolu (510 ml), związek nienasycony otrzymany w etapie A (10 g, 3,05 x 10-2) poddano uwodornieniu w obecności niklu Raney'a, w temperaturze otoczenia, przy energicznym mieszaniu. Postęp reakcji kontrolowano metodąTLC i GPC po czterogodzinnym uwodornianiu. Po stwierdzeniu że nastąpił zanik substratu, katalizator odfiltrowano przez celit, po czym etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano produkt wymieniony w tytule w postaci bezbarwnego oleju.
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono %: 69,07 6,71;
znaleziono %: 69,14 6,76.
Etap C: Kwas 2-[(2-metoksy-1-naftylo)metylo]malonowy
Związek otrzymany w etapie B (20 g, 6,05 x 10-2 mola) ogrzewano w kolbie jednoszyjnej pojemności 1 litra, w obecności wodorotlenku sodu (20 g, 5,00 x 10-1 mola) i wody (340 ml), utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez4 godziny i 30minut. Po schłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono 150 ml wody, przefiltrowano przez bibułę filtracyjną i po ogrzaniu (80-90°C) zakwaszono kwasem chlorowodorowym. Utworzone w stanie ogrzanym mikrokulki koloru białego, po ich całkowitym schłodzeniu odfiltrowano przez filtr ze szkła spiekanego. Kwas dwukarboksylowy przemyto zimną wodą. Po suszeniu w piecu (110°C) przez okres nocy, związek wymieniony w tytule suszono w eksykatorze w obecności P2O5.
Temperatura topnienia: 174-175°C
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono %: 65,69 5,15;
znaleziono %: 65,64 5,18.
PL 195 664 B1
Etap D: Kwas 3-(2-metoxy-1-naftylo)propionowy
Dekarboksylację otrzymanego w etapie C kwasu dwukarboksylowego (8,1 g, 2,95.10-2 mola), prowadzono w kolbie jednoszyjnej pojemności 100 ml przedmuchanej argonem i ogrzewanej na łaźni ze stopem metalowym w temperaturze 165-178°C, do momentu aż ustało wydzielanie się gazu. Kwas rekrystalizowano z mieszaniny CH2Cl2/eter naftowy.
Temperatura topnienia: 131°C
Etap E: 4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalenon
Do roztworu kwasu otrzymanego w etapie D (5 g, 2,17 x 10-2 mola) w bezwodnym dichlorometanie (225 ml), umieszczonego w kolbie trójszyjnej pojemności 250 ml, w atmosferze argonu, wkroplono w temperaturze 0°C chlorek oksalilu (1,95 ml, 2,19 x 10-2 mola, 1 równoważnik). Następnie dodano kilka kropli bezwodnego dimetyloformamidu. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C obserwowano jeszcze słabe wydzielanie się gazu i następnie kolbę trójszyjną pozostawiono w temperaturze otoczenia na 40 minut. Po obniżeniu temperatury do 0°C dodano chlorek glinu (7,5 g, 5,62 x 10-2 mola, 2,6 równoważnika), przy użyciu łopatki. Roztwór początkowo koloru żółtego zmienił kolor na czerwony, pomarańczowy i następnie na zielony o odcieniu khaki. Po 15 minutach mieszania w temperaturze 0°C, mieszaninę wlano do mieszaniny lód/1N roztwór HCl. Po rozdzieleniu faz i przemyciu dichlorometanem kwasowej fazy wodnej, połączone fazy organiczne przemyto wodą, następnie zadano nasyconym roztworem NaHCO3 i w końcu przemyto nasyconym roztworem NaCl. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymano olej koloru żółtego, który krystalizowano w zamrażarce.
Temperatura topnienia: 65°C
Etap F: 2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylideno)-octan etylu
Do zawiesiny w bezwodnym THF (24 ml) 60% wodorku sodu w oleju (650 mg, 1,63 x 10-2 mola,
1,15 równoważnika), uprzednio przemytego pentanem, wkroplono w atmosferze argonu fosfonooctan trietylu (3,22 ml, 1,63 x 10-2 mola, 1,15 równoważnika). Po 50 minutach mieszania w temperaturze otoczenia, przez 10 minut dodawano związek otrzymany w etapie E (3 g, 1,41 x 10-2 mola, 1 równoważnik), rozpuszczony w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono wodą, przefiltrowano przez celit i ekstrahowano kilka razy eterem. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem, oleistą pozostałość poddano obróbce chromatograficznej z zastosowaniem mieszaniny CH2Cl2/eter naftowy (60/40). Otrzymany olej koloru pomarańczowożółtego krystalizowano w temperaturze otoczenia i odpowiadające mieszaninie dwóch izomerów E/Z oznaczono metodą analizy GPC odpowiadające mieszaninie dwóch izomerów E/Z ich średnie stosunki wynoszące 45/55.
Mikroanaliza elementarna: (mieszanina E/Z)
C H obliczono %: 76,57 6,43;
znaleziono %: 76,43 6,58.
Etap G: 2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)octan etylu
Roztwór 55 mg PdCl2 w 5 ml metanolu zadano 25 mg borowodorku sodu. Po mieszaniu przez minut dodano związek otrzymany w etapie F (1g, 3,54 x 10-3 mola), który rozcieńczono metanolem (15 ml). Przez mieszaninę przepuszczono strumień argonu i następnie umieszczono w atmosferze wodoru. Postęp reakcji kontrolowano metodą analizy GPC. Po uwodornieniu, które trwało 1 godzinę i 30 minut, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap H: Kwas 2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)octowy
Ester otrzymany w etapie G (2 g, 7,03 x 10-3 mola) ogrzewano przez okres nocy w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w obecności wodorotlenku potasu (4 g, 7,13 x 10-2 mola, 10 równoważników), wody (16 ml) i metanolu (16 ml). Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika wprowadzono do wody i ekstrahowano dwukrotnie eterem. Zasadową fazę wodną zakwaszono w stanie schłodzonym stężonym HCl. Kwas ekstrahowano octanem etylu i osuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano olej koloru brązowego, który krystalizowano w temperaturze otoczenia.
Temperatura topnienia: 120,5°C
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono %: 74,98 6,29;
znaleziono %: 74,80 6,34.
PL 195 664 B1
Etap I: Chlorowodorek (4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metyloaminy
Do roztworu kwasu otrzymanego w etapie H (1,03 g, 4,02 mmola) w mieszaninie z acetonem (17 ml) i wodą (1 ml), umieszczonego w kolbie trójszyjnej pojemności 100 ml i schłodzonego do temperatury 0°C, wkroplono trietyloaminę (645 ml, 4,63 mmola, 1,15 równoważnika). Następnie, w temperaturze 0°C dodano powoli chloromrówczan etylu (500 ml, 5,23 mmola, 1,30 równoważnika), przy czym widoczne jest wydzielanie się gazu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i gdy stwierdzono zanik substratu, stosując analizę TLC dodano w temperaturze 0°C roztwór azydku sodu (350 mg, 5,23 mmola, 1,30 równoważnika) w wodzie (1,7 ml). Mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Analiza metodą TLC (CH2Cl2), wykazała utworzenie się azydku. Mieszaninę wylano na mieszaninę lód/woda i następnie ekstrahowano eterem. Fazy eterowe przemyto wodą, po czym osuszono nad MgSO4 i odparowano pod próżnią bez ogrzewania. Po wprowadzeniu azydku do 10 ml bezwodnego toluenu, całość ogrzewano w temperaturze 80°C aż do zakończenia wydzielania się azotu. Po odparowaniu toluenu, olej stanowiący izocyjanian ogrzewano przez 3 godziny, w temperaturze 100°C, razem z 20% roztworem kwasu chlorowodorowego (8 ml), po czym mieszaninę mieszano przez jedną noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, przefiltrowano przez bibułę filtracyjną i ekstrahowano eterem. Fazę wodną, której pH wynosiło 1, doprowadzono do odczynu zasadowego przy użyciu stałego węglanu sodu i następnie ekstrahowano eterem. Połączone fazy eterowe przemyto wodą i osuszono nad K2CO3. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, aminę przekształcono w chlorowodorek po jej rozpuszczeniu w eterze i zadaniu 4N eterowym roztworem chlorowodoru.
Temperatura topnienia: 237°C Mikroanaliza elementarna:
obliczono %: znaleziono %:
C H
68,30 6,88 63,23 6,90
N
5,31;
5,25.
Postępując tak jak w przypadku otrzymywania preparatu 1i wychodząc z odpowiednio podstawionego aldehydu, otrzymano preparaty od 2 do 18:
Preparat 2
2,3-Dihydro-1H-1-fenalenylometyloamina
Preparat 3 (4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metyloamina
Preparat 4 (4-Etylo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metyloamina
Preparat 5 (4-Chloro-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metyloamina
Preparat 6 (6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)metyloamina
Preparat 7 (6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-3-ylo)metyloamina
Preparat 8 (6-Etylo-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)metyloamina
Preparat 9 (6-Etylo-4, 5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-3-yl)metyloamina
Preparat 10 (6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-nafto[1,8-bc]tiofen-5-ylo)metyloamina
Preparat 11 (6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-nafto[1,8-bc]tiofen-3-ylo)metyloamina
Preparat 12 (6-Metoksy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ylo)metyloamina
Preparat 13 (6-Metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaftylenylo)metyloamina
Preparat 14 (7-Metoksy-2,3-dihydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-1-ylo)metyloamina
Preparat 15 (6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-b]tiofen-5-ylo)metyloamina
PL 195 664 B1
Preparat 16 (7,8-Dihydro-6H-indeno [4,5-b]tiofen-6-ylo)metyloamina
Preparat 17 (7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-b]tiofen-8-ylo)metyloamina
Preparat 18 (7,8-Dihydro-6H-indeno [5,4-b]tiofen-8-ylo)metyloamina
Preparat 19
2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etyloamina
Etap A: 2-(4-Metoxy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylideno)acetonitryl
Do zawiesiny w bezwodnym THF (15 ml) 60% wodorku sodu woleju (433 mg, 1,08 x 10-2 mola,
1,15 równoważnika), uprzednio przemytego pentanem, wkroplono w atmosferze argonu cyjanometylofosfonian dietylu (1,75 ml, 1,08 x 10 mola, 1,15 równoważnika). Po 50 minutach mieszania w temperaturze otoczenia, dodawano przez 10 minut związek uzyskany w etapie E otrzymywania preparatu 1 (2 g, 9,42 x 10-2 mola, 1 równoważnik), rozpuszczony w THF (15 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez jedną noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono wodą, przefiltrowano przez celit i ekstrahowano kilka razy eterem. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem, oleistą pozostałość poddano obróbce chromatograficznej z zastosowaniem mieszaniny CH2Cl2/eter naftowy (60/40). Otrzymany olej koloru pomarańczowożółtego krystalizowano w temperaturze otoczenia i oznaczono odpowiadające mieszaninie dwóch izomerów E/Z ich zmienne stosunki wynoszące od 60/40 do 40/60.
Mikroanaliza elementarna:
obliczono %: znaleziono %:
C
81,68
81,62
H
5,57
5,65
N
5,95;
5,86.
Etap B: 2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)acetonitryl
Katalizator otrzymano wychodząc z 55 mg PdCl2 w 5 ml metanolu, który poddano obróbce borowodorkiem sodu w ilości 25 mg. Po 15 minutach mieszania wprowadzono związek otrzymany w etapie A (1 g, 4,25 x 10-3 mola), rozcieńczony metanolem. Przez mieszaninę przepuszczono argon i następnie mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru. Postęp reakcji kontrolowano metodą analizy GPC. Po 2 godzinach i 30 minutach uwodornienia, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci bezbarwnego oleju.
Mikroanaliza elementarna:
C
80,98
H
6,37
6,47
N
5,90;
5,91.
obliczono %: znaleziono %:
80,96
Etap C: Chlorowodorek2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etyloaminy
Nitryl otrzymany w etapie B (1,26 g, 5,31 x 10-3mola), rozcieńczony metanolem (15 ml), poddano uwodornieniu w temperaturze otoczenia, z zastosowaniem energicznego mieszania i w obecności wodorotlenku amonu (1 ml) i niklu Raney-a. Dla zaniku substratu potrzeba było 48 godzin. Po przefiltrowaniu przez celit, następnie przemyciu i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, aminę wprowadzono do eteru i zadano kilkoma kroplami 4N eterowego roztworu chlorowodoru. Chlorowodorek rekrystalizowano z mieszaniny etanol/eter.
Temperatura topnienia: 223°C
Mikroanaliza elementarna:
C
80,98
H
6,37
6,47
N
5,90;
5,91.
obliczono %: znaleziono %:
80,96
Postępując tak jak w przypadku otrzymywania preparatu 1 i wychodząc z odpowiedniego półproduktu ketonowego, otrzymano preparaty od 20 do 26:
Preparat 20
2-(6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)etvloamina
Preparat 21
2-(6-Chloro-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)etyloamina
Preparat 22
2-(6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-3-ylo)etyloamina
PL 195 664 B1
Preparat 23
2-(6-Etylo-4,5-dihydro-3H-nafto[1,8-bc]tiofen-3-ylo)etyloamina
Preparat 24
2-(6-Metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaftylenylo)etyloamina
Preparat 25
2-(6-Metoksy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)etyloamina
Preparat 26
2- (1,3,4,5-Tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)etyloamina
Preparat 27
Kwas 2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)octowy
Mieszaninę związku otrzymanego w etapie B sposobu otrzymywania preparatu 19 i 10% roztworu wodorotlenku sodu ogrzewano utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Postęp rekcji kontrolowano metodą analizy TLC. Gdy stwierdzono zanik substratu, mieszaninę reakcyjną schłodzono i ekstrahowano w środowisku zasadowym, następnie mieszaninę zakwaszono stosując najpierw 2N, po czym 3N kwas chlorowodorowy i ekstrahowano ponownie. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem otrzymano związek wymieniony w tytule, w czystej postaci.
Postępując tak jak w przypadku otrzymywania preparatu 27 i wychodząc z odpowiedniego nitrylu, otrzymano preparaty od 28 do 31.
Preparat 28
Kwas 2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)octowy
Preparat 29
Kwas 2-(6-chloro-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)octowy
Preparat 30
Kwas 2-(6-metoksy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)octowy
Preparat 31
Kwas 2-(6-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaftylenylo)octowy
Preparat 32
3- (4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)propyloamina
Etap A: 3-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylideno)propionian etylu
Zastosowano sposób jak w etapie F otrzymywania preparatu 1, z tym że zamiast fosfonooctanu trietylu zastosowano fosfonopropionian trietylu.
Etapy B,C i D są takie same jak etapy G, H oraz Isposobu otrzymywania preparatu 1.
Preparat 33 otrzymano postępując zgodnie ze sposobem podanym dla preparatu 32 i wychodząc z ketonu otrzymanego w sposób podany dla preparatu 3.
Preparat 33
3-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)propyloamina
Preparat 34
Kwas 4-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)masłowy
Etap A: 4-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)nitrobutan
Keton uzyskany w etapie A sposobu otrzymywania preparatu 1, poddano obróbce w warunkach stosowanych w etapach A i B sposobu otrzymywania preparatu 19, z tym że zamiast cyjanometylofosfonianu dietylu zastosowano cyjanopropylofosfonian dietylu.
Etap B: Kwas 4-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)masłowy
Hydrolizę nitrylu otrzymanego w etapie A przeprowadzono w warunkach stosowanych w sposobie otrzymywania preparatu 27.
Preparat 35
2-(2,2a,3,4-Tetrahydroindeno(7,1-bc]furan-4-ylo)etyloamina
Zastosowano taki sposób postępowania jak w przypadku otrzymywania preparatu 19, wychodząc z 2,3-dihydro-benzo[b]furan-3-onu.
Preparat 36
2-(2,2a,3,4-Tetrahydroindeno[7,1-bc]tiofen-4-ylo)etyloamina
Związek wymieniony w tytule otrzymano postępując zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 35 i wychodząc z 2,3-dihydrobenzo[b]tiofen-3-onu.
Preparat 37
2-(1,6-Dimetoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]naftalen-7-ylo)etyloamina
Etap A: 4-(2,7-Dimetoksy-1-naftylo)-3-maślan etylu
PL 195 664 B1
Zastosowano taki sposób postępowania jak w etapie F otrzymywania preparatu 1, kondensując fosfonopropionian trietylu z 2,7-dimetoksy-1-naftaldehydem.
Etap B: 4-(2,7-Dimetoksy-1-naftylo)maślan etylu
Redukcję związku otrzymanego w etapie A prowadzono w warunkach jakie zastosowano w etapie G otrzymywania preparatu 1.
Etap C: Kwas 4-(2,7-dimetoksy-1-naftylo)masłowy
Hydrolizę związku otrzymanego w etapie B prowadzono w warunkach jakie zastosowano w etapie H otrzymywania preparatu 1.
Etap D: 2-(1,6-Dimetoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklo-hepta [de]naftalen-7-ylo)etyloamina Zastosowano sposób postępowania jak w etapie E otrzymywania preparatu 1oraz w etapach A,
B i C otrzymywania preparatu 19.
Preparat 38
2- (1-Metoxy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]naftalen-7-ylo)metyloamina Etap A: Kwas 4-(2-metoksy-1-naftylo)masłowy
Zastosowano taki sposób postępowania jak w etapach A, Bi C otrzymywania preparatu 37, wychodząc z 2-metoksy-1-naftaldehydu.
Etap B: 2-(1-Metoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]-naftalen-7-ylo)metyloamina Zastosowano taki sposób postępowania jak w etapach E, F, G, H oraz I otrzymywania preparatu 1. Preparat 39
6,7,8,9-Tetrahydro-2-tiabenzo[cd)azulen-9-ylometyloamina
Zastosowano taki sposób postępowania jak przy otrzymywaniu preparatu 38, wychodząc z benzo[b]tiofeno-4-karboaldehydu.
Preparat 40 (5-Metoksy-6,7,8, 9-tetrahydro-2-oksobenzo[cd]azulen-9-ylo)-metyloamina Zastosowano taki sposób postępowania jak przy otrzymywaniu preparatu 38, wychodząc z 5-metoksybenzo[b]furano-4-karboaldehydu.
Stosując sposób postępowania jak przy otrzymywaniu preparatu 38 i wychodząc z odpowiednio podstawionego aldehydu otrzymano preparaty od 41 do 49:
Preparat 41 (7-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-antracenylo)metyloamina Preparat 42 (6-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-antracenylo)metyloamina Preparat 43 (5,6,7,8-Tetrahydronafto[2,3-b]tiofen-5-ylo)metyloamina Preparat 44 (3-Etylo-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]tiofen-5-ylo)metyloamina Preparat 45 (6,7,8,9-Tetrahydronafto[1,2-b]tiofen-6-ylo)metyloamina Preparat 46 (6,7,8,9-Tetrahydronafto[1,2-b]tiofen-9-ylo)metyloamina Preparat 47 (6,7,8,9-Tetrahydronafto[2,1-b]tiofen-9-ylo)metyloamina Preparat 48 (1-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydronafto [2,1-b]tiofen-9-ylo)metyloamina Preparat 49 (1-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydronafto[2,1-b]tiofen-9-ylo)metyloamina Preparat 50 (3-Metoksy-2, 3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metyloamina
Zastosowano taki sposób postępowania jak przy otrzymywaniu preparatu 2, z tym że do podwójnego wiązania 2-(1-naftylometyleno)malonianu dietylu, otrzymanego w etapie A, przyłączono metanol.
Preparaty od 51 do 61 otrzymano stosując metody opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP 737 670.
Preparat 51
3- (3,8-Dimetoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)propyloamina
PL 195 664 B1
Preparat 52
Kwas 4-(3,8-Dimetoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)masłowy
Preparat 53 (4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metyloamina
Preparat 54 (4-Etylo-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metyloamina
Preparat 55
Kwas 2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)octowy
Preparat 56
Kwas 4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenokarboksylowy
Preparat 57
2- (4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)etyloamina
Preparat 58
3- (4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)propyloamina
Preparat 59 (6-Chloro-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metyloamina
Preparat 60 (1,6-Dimetoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]naftalen-8-ylo)metyloamina
Preparat 61
Kwas 2-(1,6-Dimetoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]-naftalen-8-ylo)octowy
Preparat 62
8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenyloamina
Preparat 63
2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)acetonitryl
Zastosowano taki sposób postępowania jak w etapach A i B otrzymywania preparatu 19. Temperatura topnienia: 116°C Mikroanaliza elementarna:
C
80,98
80,77
H
6,37
6,47
N
5,90;
5,74.
obliczono %: znaleziono %:
Preparat 64
2-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etyloamina
Zastosowano taki sposób postępowania jak przy otrzymywaniu preparatu 19.
Preparat 65 (9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metyloamina
Etap A: Kwas 2-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)-octowy
Nitryl otrzymany sposobem zastosowanym przy otrzymywaniu preparatu 63 (500 mg, 2,11 x 10-3 mola), ogrzewano przez 48 godzin w kolbie jednoszyjnej pojemności 250 ml, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w obecności 30% roztworu wodorotlenku sodu (8 ml), metanolu (8 ml) i etanolu (8 ml). Mieszaninę zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano trzy razy octanem etylu i jeden raz dichlorometanem. Fazy organiczne przemyto oddzielnie wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru bladożółtego.
Temperatura topnienia: 147°C
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono (+ 1/3 H2O) %: 73,26 6,40;
znaleziono %: 73,38 6,37.
Etap B: (9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metyloamina
Produkt wymieniony w tytule otrzymano wychodząc z kwasu z etapu A (515 mg, 2,01 x 10-3 mola), w mieszaninie z acetonem (20 ml) i wodą (600 ml), trietyloaminą (322 ml, 2,31 x 10-3 mola, 1,15 równoważnika) i chloromrówczanem etylu (250 ml, 2,61 x 10-3 mola, 1,30 równoważnika). Azydek acylu utworzono w wyniku działania roztworu azydku sodu (175 mg, 2,61 x 103 mola, 1,30 równoważnika) w wodzie (1ml). Po okresie ogrzewania w bezwodnym toluenie (5 ml), izocyjanian hydrolizowano przy użyciu 20% roztworu kwasu chlorowodorowego (6 ml). Całość mieszano przez okres jednej nocy w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, przefiltrowano przez bibułę
PL 195 664 B1 filtracyjną i ekstrahowano eterem. Fazę wodną, której pH wynosiło 1, doprowadzono do odczynu zasadowego przy użyciu stałego węglanu sodu i następnie ekstrahowano eterem. Połączone fazy eterowe przemyto wodą i osuszono nad K2CO3. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, aminę przekształcono w chlorowodorek po jej rozpuszczeniu w eterze i zadaniu 4N eterowym roztworem chlorowodoru. Po wysuszeniu otrzymano produkt wymieniony w tytule, w postaci substancji stałej koloru białego.
Preparat 66
Kwas [(E)-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalenylo)]octowy
Przez okres jednej nocy ogrzewano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ester otrzymany w reakcji transestryfikacji w etapie F sposobu otrzymywania preparatu 1 (760 mg, 2,69 x 10-3 mola), w obecności wodorotlenku potasu(377 mg, 6,73 x 10-3 mola, 2,5 równoważnika), wody (10 ml) i metanolu (10 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość wprowadzono do wody i ekstrahowano dwa razy eterem. Zasadowa fazę wodną zakwaszono, w stanie schłodzonym, stężonym HCl. Kwas ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą i osuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano związek wymieniony w tytule, w postaci substancji stałej koloru żółtego.
Temperatura topnienia: 208°C
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono (+ 2/3 H2O) %: 72,17 5,80;
znaleziono %: 72,37 5,56.
Preparat 67
Kwas [(Z)-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalenylo)]octowy
Zastosowano taki sposób postępowania jak przy otrzymywaniu preparatu 66, wychodząc z izomeru cis-.
Temperatura topnienia: 187°C
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono (+ 1/3 H2) %: 73,83 5,68;
znaleziono %: 73,55 5,63.
Preparat 68
1,2-Dihydro-1-acenaftylenylometyloamina
Etap A: 1,2-Dihydro-1-acenaftylenon
Do roztworu kwasu (naft-1-ylo)octowego (6 g, 3,22 x 10-2 mola) w bezwodnym dichlorometanie (270 ml), znajdującego się w kolbie trójszyjnej pojemności 1 litra i utrzymywanego w atmosferze argonu, wkroplono w temperaturze 0°C chlorek oksalilu (2,87 ml, 3,22 x 10-2 mola, 1 równoważnik). Następnie dodano kilka kropel bezwodnego dimetyloformamidu. Po utrzymywaniu w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, nadal obserwowano słabe wydzielanie się gazu, po czym kolbę trójszyjną pozostawiono na 40 minut w temperaturze otoczenia. Po ponownym schłodzeniu do 0°C, dodano stopniowo, przy pomocy łopatki, chlorek glinu (11,2 g, 8,38 x 10-2 mola, 2,6 równoważnika). Roztwór mieszano przez 20 minut, przy czym kolor roztworu stał się czarnozielony. Mieszaninę wylano na mieszaninę lód/1N HCl. Po rozdzieleniu faz i przemyciu kwasowej fazy wodnej dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemyto wodą, następnie zadano nasyconym roztworem NaHCO3 i w końcu przemyto nasyconym roztworem NaCl. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru żółtego. Temperatura topnienia: 123°C Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono %: 85,69 4,79;
znaleziono %: 85,59 4,80.
Etap B: 2-(1,2-Dihydro-1-acenaftylenylideno)octan etylu
Do zawiesiny w bezwodnym THF (50 ml) 60% wodorku sodu w oleju (1,43 g, 3,58 x 10 mola,
1,15 równoważnika), uprzednio przemytego pentanem, wkroplono w atmosferze argonu fosfonooctan trietylu (7,11 ml, 3,58 x 10-2 mola, 1,15 równoważnika). Po 40 minutach mieszania w temperaturze otoczenia, dodawano przez 10 minut związek otrzymany w etapie A (5,24 g, 3,12 x 10 mola, 1 równoważnik), rozpuszczony w THF (55 ml). Mieszaninę reakcyjna mieszano przez jedną noc w temperaturze otoczenia i następnie rozcieńczono wodą, przefiltrowano przez celit i ekstrahowano kilka razy eterem. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem, oleistą pozostałość poddano
PL 195 664 B1 obróbce chromatograficznej na kolumnie z żelem krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny
CH2Cl2/eter naftowy (50/50). Wyizolowano mieszaninę dwóch izomerów E/Z.
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono %: 80,65 5,92;
znaleziono %: 80,68 5,97.
Etap C: 2-(1,2-Dihydro-1-acenaftylenylo)octan etylu
Roztwór 55 mg PdCl2 w 5 ml metanolu zadano 25 mg borowodorku sodu. Po mieszaniu przez 15 minut dodanozwiązek otrzymany w etapie B (1g, 4,20 x 10-3 mola), który rozcieńczono metanolem (25 ml). Przez mieszaninę przepuszczono strumień argonu i następnie umieszczono w atmosferze wodoru. Po uwodornieniu, które trwało 2 godziny i 30 minut, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap D: Kwas 2-(1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)octowy
Ester otrzymany w etapie C (1,9 g, 7,91 x 10-3 mola) ogrzewano przez okres jednej nocy utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w obecności wodorotlenku potasu (2,34g, 4,17 x 10-2 mola, 5,3 równoważnika), wody (16 ml) i metanolu (16 ml). Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika wprowadzono do wody i ekstrahowano dwukrotnie eterem. Zasadową fazę wodną zakwaszono w stanie schłodzonym stężonym HCl. Kwas ekstrahowano octanem etylu i osuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru żółtego.
Temperatura topnienia: 123°C
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono %: 79,23 5,70;
znaleziono %: 79,12 5,77.
Etap E: 2-(1,2-Dihydro-1-acenaftylenylo)metyloamina
Do roztworu kwasu otrzymanego w etapie D (4,62 g, 2,18 x 10-2 mola) w mieszaninie z acetonem (95 ml) i wodą (5,4 ml), umieszczonego w kolbie trójszyjnej pojemności 250 ml i schłodzonego do temperatury 0°C, wkroplono trietyloaminę (3,49 ml, 2,50 x 10-2 mola, 1,15 równoważnika). Następnie, w temperaturze 0°C dodano powoli chloromrówczan etylu (2,71 ml, 2,83 x 10-2 mola, 1,30 równoważnika), przy czym widoczne jest wydzielanie się gazu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i gdy stwierdzono zanik substratu, stosując analizę TLC (CH2Cl2), dodano w temperaturze 0°C roztwór azydku sodu (1,89 g, 2,83 x 10-2 mola, 1,30 równoważnika) w wodzie (9,2 ml). Mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano na mieszaninę lód/woda i następnie ekstrahowano eterem. Fazy eterowe przemyto wodą, po czym osuszono nad MgSO4 i odparowano pod próżnią bez ogrzewania. Azydek acylu wprowadzono do 50 ml bezwodnego toluenu, po czym całość ogrzewano w temperaturze 80°C aż do zakończenia wydzielania się azotu. Po odparowaniu toluenu, olej stanowiący izocyjanian ogrzewano przez 3 godziny, w temperaturze 100°C, razem z 20% roztworem kwasu chlorowodorowego (52 ml), po czym mieszaninę mieszano przez jedną noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, przefiltrowano przez bibułę filtracyjną i ekstrahowano eterem. Fazę wodną, której pH wynosiło 1, doprowadzono do odczynu zasadowego przy użyciu stałego węglanu sodu i następnie ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i osuszono nad K2CO3. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymanoaminę w postaci oleju (820 mg). Odfiltrowaną substancję stałą, wprowadzono do dichlorometanu i poddano takiej samej obróbce jak filtrat. Tak otrzymaną aminę przekształcono w chlorowodorek po jej rozpuszczeniu w eterze i zadaniu 4N eterowym roztworem chlorowodoru. Po wysuszeniu, otrzymano produkt wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: > 250°C
Mikroanaliza elementarna:
obliczono %: znaleziono %:
C H N
71,07 6,42 6,17;
70,84 6,49 6,40.
Preparat 69 (8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)metyloamina
Zastosowano taki sposób postępowania jak przy otrzymywaniu preparatu 68, wychodząc z kwasu (7-metoksynaft-1-ylo)-octowego.
PL 195 664 B1 obliczono %: znaleziono %:
obliczono (+ 1/8 H2O) %: znaleziono %:
Preparat 70
1,2-Dihydro-1-acenaftylenyloetyloamina
Etap A: (1,2-Dihydro-1-acenaftylenylideno)acetonitril
Zastosowano taki sposób postępowania jak w etapie B otrzymywania preparatu 68, zastępując fosfonooctan trietylu cyjanometylofosfonianem dietylu.
Mikroanaliza elementarna:
C H N
87,93 4,74 7,32;
87,85 4,79 7,25.
Etap B: (1,2-Dihydro-1-acenaftylenylo)acetonitril Przygotowano katalizator wychodząc z 55 mg PdCl2 w 5 ml metanolu, który zadano 25 mg borowodorku sodu. Po mieszaniu przez 15 minut wprowadzono związek otrzymany w etapie A (1 g, 5,23 x 10-3mola), który rozcieńczono metanolem (15 ml). Przez mieszaninę przepuszczono strumień argonu i następnie umieszczono w atmosferze wodoru. Po trzech dniach uwodorniania, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Związek wymieniony w tytule wydzielono w postaci oleju koloru jasnobrązowego.
Mikroanaliza elementarna:
C H N
86,01 5,80 7,16;
85,73 5,87 7,13.
Etap C: 1,2-Dihydro-1-acenaftylenyloetyloamina
Nitryl otrzymany w etapie B (900 mg, 4,66 x 10-3 mola) rozcieńczono metanolem (30 ml) i w temperaturze otoczenia, stosując energiczne mieszanie, poddano uwodornieniu w obecności wodorotlenku amonu (2 ml) i niklu Raney'a. Po 24 godzinach stwierdzono zanik substratu. Po przefiltrowaniu przez celit, mieszaninę reakcyjną przemyto i odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując aminę wymienioną w tytule w postaci oleju, którą użyto bez oczyszczania.
Preparat 71 (8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)etyloamina
Zastosowano taki sposób postępowania jak przy otrzymywaniu preparatu 70.
Etap A: (8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)acetonitryl
Etap B: (8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)etyloamina
Mikroanaliza elementarna:
C H 71,07 6,42 6,49
N
6,37;
6,40.
70,84 obliczono %: znaleziono %:
Preparat 72
2-(1-Metoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]naftalen-7-ylideno)acetonitryl
Etap A: Kwas 3-(2-metoksynaft-1-ylo)masłowy
Do zawiesiny w bezwodnym THF (10 ml) 60% wodorku sodu w oleju ( 1,16 g, 2,90 x 10-2 mola, 2,2 równoważnika), uprzednio przemytego pentanem, która to zawiesinę utrzymywano w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, wkroplono mieszaninę 2-metoksy-1-naftaldehydu (2,45 g, 1,32 x 10-2 mol, równoważnik) i bromku kwasu (3-trifenylofosfono)propionowego (6 g, 1,44 x 10-2 mola, 1,1 równoważnika), rozpuszczoną w bezwodnej mieszaninie THF i DMSO (17 ml/17 ml). Całość mieszano przez okres jednej nocy w temperaturze otoczenia, następnie rozcieńczono wodą, przefiltrowano przez celit i po dodaniu kilku kropel roztworu wodorotlenku sodu ekstrahowano dwa razy eterem. Zasadowa fazę wodna zakwaszono, w stanie schłodzonym, stosując HCl. Żądany kwas ekstrahowano eterem. Po przemyciu fazy eterowej nasyconym roztworem NaCl, osuszono ją następnie nad MgSO4, odparowano pod obniżonym ciśnieniem i otrzymana stałą pozostałość poddano obróbce chromatograficznej na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/metanol, 97/3). Otrzymano substancję stała koloru białego, stanowiącą mieszaninę dwóch izomerów E/Z związku wymienionego w tytule.
Temperatura topnienia: 112°C
Mikroanaliza elementarna:
C
74,36
74,47
H
5,82;
5,90.
obliczono %:
znaleziono %:
PL 195 664 B1
Etap B: Kwas 4-(2-metoksynaft-1-ylo)masłowy
Związek otrzymany w etapie A (3,4 g, 1,40 x 10-2 mola) rozpuszczono w octanie etylu (90 ml), w obecności 5% palladu na węglu. Przez mieszaninę przepuszczano argon i następnie umieszczono w atmosferze wodoru. Po uwodornieniu, które trwało 15 godzin, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Produkt wymieniony w tytule wyizolowano w postaci substancji krystalicznej koloru białego.
Temperatura topnienia: 88°C
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono %: 73,75 6,60;
znaleziono %: 73,59 6,71.
Etap C: 1-Metoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]-naftalen-7-on Zastosowano taki sposób postępowania jak w etapie E otrzymywania preparatu 1.
Temperatura topnienia: 67°C
Mikroanaliza elementarna:
C H obliczono %: 79,62 6,24;
znaleziono %: 79,73 6,31.
Etap D: 2-(1-Metoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]-naftalen-7-ylideno)acetonitryl
Zastosowano taki sposób postępowania jak w etapie A otrzymywania preparatu 19.
Temperatura topnienia: 96°C
Mikroanaliza elementarna:
C
81,90
81,88
H
6,06
6,18
N
5,62;
5,64.
obliczono %: znaleziono %:
P r zyk ł a d 1 N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid
W kolbie trójszyjnej pojemności 100 ml, rozpuszczono preparat 1 (300 mg, 1,14 x 10-3 mola, 1 równoważnik) w środowisku dwufazowym CH2Cl2/woda (17 ml/17 ml) i w obecności węglanu sodu (854 mg, 7,96 x 10-3 mola, 7 równoważników). W temperaturze 0°C dodano bezwodnik octowy (110 ml, 1,17 x 10-3 mola, 1 równoważnik). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Po rozdzieleniu faz, fazę organiczna przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i następnie nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4 i w końcu odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano obróbce chromatograficznej metodą chromatografii impulsowej (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/metanol, 99:1). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny heksan/octan etylu, związek wymieniony w tytule wyizolowano w czystej postaci.
Temperatura topnienia: 126°C
Mikroanalizaelementarna:
C
75,81
75,64
H
7,11
7,19
N
5,20;
5,15.
obliczono %: znaleziono %:
P r zyk ł a d 2 N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalenylo)metylo)propanoamid
Zastosowano taki sposób postępowania jak w przykładzie1, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto bezwodnik propionowy.
Temperatura topnienia: 120°C Mikroanaliza elementarna:
C
76,30
76,21
H
7,47
7,59
N
4,94;
4,89.
obliczono %: znaleziono %:
P r zyk ł a d 3
N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]cyklopropanokarboksyamid
Chlorowodorek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 1(382 mg, 1,45 x 10-3 mola) wprowadzono do dichlorometanu i na mieszaninę działano wodorotlenkiem amonu aż do rozpuszczenia się substancji stałej i do uzyskania zasadowego pH fazy wodnej. Po rozdzieleniu faz, aminę osuszono nad K2CO3. Aminę (320 mg, 1,41 x 10-3 mola) wprowadzono do bezwodnego dichlorometanu
PL 195 664 B1 (10 ml), w obecności trietyloaminy znad wodorotlenku potasu (295 ml, 2,12 x 10-3 mola, 1,5 równoważnika). W temperaturze 0°C wkroplono chlorek kwasu cyklopropionowego (130 ml, 1,43 x 10-3 mola, 1 równoważnik). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Po przemyciach wodą, mieszaninę wysuszono nad MgSO4 i następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość (400 mg) poddano obróbce chromatograficznej metodą chromatografii impulsowej (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/metanol, 99:1). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny heksan/octan etylu, związek wymieniony w tytule wyizolowano w czystej postaci.
Temperatura topnienia: 119°C Mikroanaliza elementarna:
C
77,26
77,19
H
7,17
7,24
N
4,74;
4,70.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 4 N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]butanoamid
Zastosowano taki sposób postępowania jak wprzykładzie 1, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto bezwodnik masłowy.
Temperatura topnienia: 100°C Mikroanaliza elementarna:
C
76,74
76,65
H
7,80
7,89
N
4,71;
4,67.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 5
N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]-N-metylo-1-cyklopropanokarboksyamid Związek otrzymany sposobem według przykładu 3 poddano reakcji w obecności NaH (1,5 równoważnika) i siarczanu dimetylu (1,2 równoważnika). Postęp reakcji kontrolowano z zastosowaniem TLC. Gdy wszystkie substraty zostały zużyte w reakcji, mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie i następnie ekstrahowano. Po odparowaniu rozpuszczalników, związek wymieniony w tytule wyizolowano metodą chromatografii impulsowej.
Przykład 6
N-[(4-Hydroksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]-N-metylocyklopropanokarboksyamid Związek otrzymany sposobem według przykładu 3 poddano odmetylowaniu w obecności takiego zwykle stosowanego środka jak na przykład BBr3.
Przykład 7
N-[(4-Benzyloksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]cyklopropanokarboksyamid
Związek otrzymany sposobem według przykładu 6 poddano reakcji w środowisku zasadowym z chlorkiem benzylu.
Przykład 8
N-[(4-Alliloksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]cyklopropanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 7, z tym że zamiast chlorku benzylu stosowano chlorek allilu.
Przykład 9
W-Cyklobutylo-W'-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]mocznik
Utworzono zawiesinę w pirydynie związku uzyskanego zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 1 i następnie wkroplono izocyjanian izobutylu, po czym ogrzewano mieszaninę reakcyjną. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę lód-zimna woda i zakwasza z użyciem 1N roztworu kwasu chlorowodorowego. Po zwyczajowej obróbce, związek wymieniony w tytule wydzielono w czystej postaci.
Przykład 10
N-(2,3-Dihydro-1H-1-fenalenylometylo)-2-jodoacetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że bezwodnik 1-jodooctowy poddano kondensacji ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 2.
Przykład 11
N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]benzamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że zamiast bezwodnika octowego stosowano bezwodnik benzoesowy.
PL 195 664 B1
Przykład 12
N-[(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]heksanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że bezwodnik heksanowy poddano kondensacji ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 3.
Przykład 13
N-[(4-Etylo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]cykloheksanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że bezwodnik kwasu cykloheksanokarboksylowego poddano kondensacji ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 4.
Przykład 14
N-[(4-Chloro-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]heptanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że bezwodnik heptanowy poddano kondensacji ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 5.
Przykład 15
N-[(4-Chloro-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 5.
Przykład 16
N-((6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-1-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 6.
Przykład 17
N-((6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)etylo]cykloheksanokarboksyamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 16, z tym że zamiast bezwodnika octowego stosowano bezwodnik kwasu cykloheksanokarboksylowego.
Przykład 18
N-[(6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-3-ylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 7.
Przykład 19
N-[(6-Etylo-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-5-yl)metylo]pentanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że bezwodnik pentanowy kondensowano ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 8.
Przykład 20
N-[(6-Etylo-4,5-dihydro-3N-benzo[cd]izobenzofuran-3-ylo)metylo]butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że bezwodnik masłowy kondensowano ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 9.
Przykład 21
N-[(6-Metoksy-4, 5-dihydro-3N-nafto[1,8-bc]tiofen-5-ylo)metylo]propanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 2, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 10.
Przykład 22
N-[(6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-nafto[1,8-bc]tiofen-3-ylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 11.
Przykład 23
N-[(6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-nafto[1,8-bc]tiofen-3-ylo)metylo]-N-metyloacetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 5, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 22.
Przykład 24
N-[(6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-nafto[1,8-bc]tiofen-3-ylo)metylo]-N-metyloetanotioamid Związek otrzymany sposobem według przykładu 23, poddano w zwykły sposób działaniu odczynnika Lawessona.
Przykład 25
W-Cyklobutylo-W-[(6-metoksy-4,5-dihydro-3H-nafto[1,8-bc]-tiofen-3-ylo)metylo]mocznik
PL 195 664 B1
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 9, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 11.
P r zyk ł a d 26
N-[(6-Metoksy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 12.
P r zyk ł a d 27
N-[(6-Metoksy-1-metylo-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)metylo]-N-metyloacetamid Związek otrzymany sposobem według przykładu 26 rozpuszczono w tetrahydrofuranie i wkroplono, w temperaturze 0°C, do zawiesiny NaH (2,2 równoważnika) w THF. W temperaturze 0°C dodano bardzo powoli siarczan dimetylu (2,3 równoważnika) i następnie całość mieszano w temperaturze otoczenia. Po zakończeniu reakcji, przeprowadzono zwyczajową obróbkę i produkt wymieniony w tytule wyizolowano metodą chromatograficzną.
P r zyk ł a d 28
N-[(6-Hydroksy-1-metylo-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)metylo]-N-metyloacetamid Związek otrzymany sposobem według przykładu 27 rozpuszczono w dichlorometanie i wkroplono, w temperaturze 0°C, do zawiesiny chlorku glinu i benzylotiolu. Postęp reakcji kontrolowano metodą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wylano na lód i następnie zakwaszono przy użyciu 1N roztworu HCl. Przeprowadzono zwyczajową ekstrakcję i następnie związek wymieniony w tytule wyizolowano metodą chromatograficzną.
P r zyk ł a d 29
N-Metylo-N-[(1-metylo-6-(2-propynyloksy)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)metylo]acetamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 7, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem podanym w przykładzie 28, przy czym zamiast chlorku benzylu użyto 3-chloro-1-propyn.
P r zyk ł a d 30
N-[(6-Metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaftylenylo)metylo]-1-cyklopropanokarboksyamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 3, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 13.
P r zyk ł a d 31
N-[(6-Hydroksy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaftylenylo)metylo]-1-cyklopropanokarboksyamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 6, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem podanym w przykładzie 30.
P r zyk ł a d 32
N-[(6-Benzyloksy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaftylenylo)metylo]-1-cyklopropanokarboksyamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 7, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem podanym w przykładzie 31.
P r zyk ł a d 33
N-[(7-Metoksy-2,3-dihydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-1-ylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 14.
P r zyk ł a d 34
N-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-b]tiofen-5-ylometylo)butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że bezwodnik masłowy kondensowano ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 15.
P r zyk ł a d 35
N-(7,8-Dihydro-6H-indeno [4,5-b]tiofen-6-ylometylo) acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 16.
P r zyk ł a d 36
N-(1,8-Dihydro-6H-indeno [4,5-b]tiofen-8-ylometylo)acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 17.
P r zyk ł a d 37
N-(7,8-Dihydro-6H-indeno[4,5-b]tiofen-8-ylometylo)-2-chloroacetamid
PL 195 664 B1
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, z tym że bezwodnik chlorooctowy kondensowano ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 18.
Przykład 38
N-[2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid
Nitryl uzyskany w etapie A sposobu otrzymywania preparatu 19 (440 mg, 1,85 x 10-3 mola), rozcieńczony tetrahydrofuranem (12 ml), poddano uwodornieniu w temperaturze otoczenia i w obecności bezwodnika octowego (430 ml, 4,56 x 10-3 mola, 2,5 równoważnika) oraz niklu Raney'a. Po uwodornieniu trwającym 8 godzin, mieszaninę filtracyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Następnie pozostałość wprowadzono do dichlorometanu i przemyto wodą, następnie nasyconym roztworem NaHCO3 i z kolei wodą. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (CH2Cl2/metanol; 99/1).
Mikroanaliza elementarna:
C
75,10
74,95
H
7,53
7,50
N
4,87;
4,80.
obliczono%: ( + 1/4 H2O) znaleziono %:
Przykład 39 N-[2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]propanoamid
Nitryl otrzymany w etapie A sposobu otrzymywania preparatu 19 (500 mg, 2,11 x 10-3 mola) w tetrahydrofuranie (25 ml), poddano uwodornieniu w temperaturze otoczenia i w obecności bezwodnika propionowego (500 ml, 3,90 x 10-3 mola, 1,85 równoważnika) i niklu Raney'a. Po uwodornieniu trwającym 30 godzin, mieszaninę filtracyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Następnie pozostałość wprowadzono do dichlorometanu i przemyto wodą, następnie nasyconym roztworem NaHCO3 i z kolei wodą. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość o masie 650 mg oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (CH2Cl2/metanol; 99/1).
Mikroanaliza elementarna:
C
75,59
75,54
H
7,85
7,88
N
4,64;
4,61.
obliczono%: (+ 1/4 H2O) znaleziono %:
Przykład 40
N-[2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid
Chlorowodorek otrzymany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 19 (350 mg, 1,26 x 10-3 mola) wprowadzono do mieszaniny dichlorometan/woda (16 ml/16 ml), w obecności węglanu sodu (940 mg). Następnie, w temperaturze 0°C wkroplono chlorek cyklopropionylu ( 115 ml, 1,27 x 10-3 mola, 1 równoważnik). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Zobojętnienie przeprowadzono przez dodanie kilku kropel wodorotlenku amonu. Po przemyciach wodą, osuszeniu nad MgSO4 i następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/metanol, 99:1).
Temperatura topnienia: 118°C
Mikroanaliza elementarna:
C H N obliczono%: (+1/4 H2O) 76,52 7,55 4,64;
znaleziono %: 76,55 7,51 4,42.
Przykład 41
N-[2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]-4-metoksybenzamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 40, z tym że zamiast chlorku cyklopropionylu zastosowano chlorek 4-metoksybenzoilu.
Przykład 42
N-[2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]-3-chlorobenzamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 41,z tym że zamiast chlorku cyklopropionylu zastosowano chlorek 3-chlorobenzoilu.
Przykład 43
N-[2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]propanotioamid
Związek wymieniony w tytule otrzymano poddając związek otrzymany sposobem według przykładu 39 działaniu odczynnika Lawessona.
PL 195 664 B1
P rz y k ła d 44
N-[2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]-3-butenoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 40, z tym że zamiast chlorku propionylu zastosowano chlorek butyrylu.
P rz y k ła d 45
N-[2-(4-Hydroksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 6, z tym że jako substrat zastosowano związek otrzymany sposobem według przykładu 38.
P rz y k ła d 46
N-[2-(4-Cyklopropyloksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 7, z tym że zamiast chlorku benzoilu zastosowano chlorek cyklopropylu.
P rz y k ła d 47
N-[2-(6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)-etylo]butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, z tym że chlorek butyrylu kondensowano ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 20.
P rz y k ła d 48
N-Butylo-N-[2-(6-metoksy-4,5-dihydro-3N-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)etylo]acetamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 5, stosując jako substrat związek otrzymany sposobem według przykładu 38, z tym że zamiast siarczanu metylu zastosowano jodek butylu.
P rz y k ła d 49
N-[2-(6-Chloro-4,5-dihydro-3N-benzo[cd]izobenzofuran-5-yl)etylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 21.
P rz y k ła d 50
N-[2-(6-Metoksy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-3-ylo)etylo]butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 47, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 22.
P rz y k ła d 51
N-Heksylo-N-[2-(6-metoksy-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzo-furan-3-ylo)etylo]butanoamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 48, stosując jako substrat związek otrzymany sposobem według przykładu 50, z tym że zamiast jodku butylu zastosowano jodek heksylu.
P rz y k ła d 52
N-[2-(6-Etylo-4,5-dihydro-3H-nafto[1,8-bc]tiofen-3-ylo)etylo]heptanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, z tym że chlorek heptanoilu kondensowano ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 23.
P rz y k ła d 53
N-[2-(6-Metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaftylenylo)etylo]-1-cyklobutanokarboksyamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, z tym że chlorek cyklobutyrylu kondensowano ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 24.
P rz y k ła d 54
N-[2-(6-Metoksy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)etylo]butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 47, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 25.
P rz y k ła d 55
N-[2-(6-Hydroksy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)etylo]butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 28, z tym że jako substrat zastosowano związek otrzymany sposobem według przykładu 54.
P rz y k ła d 56
N-[2-(1,3,4,5-Tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)etylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, z tym że jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 26.
P rz y k ła d 57
N-Cyklobutylo-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid
PL 195 664 B1
Związek wymieniony w tytule otrzymano w wyniku kondensacji N-cyklobutyloaminy z kwasem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 27, po jego przekształceniu w chlorek kwasowy.
Przykład 58
N-Propylo-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 57, z tym że zamiast N-cyklobutyloaminy zastosowano N-propyloaminę.
Przykład 59
N-Heksylo-2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 57, z tym że N-heksyloaminę kondensowano z chlorkiem kwasowym związku, który został uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 28.
Przykład 60
N-Fenylo-2-(6-chloro-4, 5-dihydro-3H-benzo[cd]izobenzofuran-5-ylo)etylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 57, z tym że N-fenyloaminę kondensowano z chlorkiem kwasowym związku,który został uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 29.
Przykład 61
N-(2,3,4-Trimetoksyfenylo-2-(6-metoksy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-ilo)acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 57, z tym że N-(2,3,4-trimetoksyfenylo)aminę kondensowano z chlorkiem kwasowym związku, który został uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 30.
Przykład 62
N-Heksylo-2-(6-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acenaftylenylo)acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 59, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 31.
Przykład 63
N-[3-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-phenalenyl)propyl]pentanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 19, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 32.
Przykład 64
N-Metylo-N-[3-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)propylo]pentanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 23, z tym że jako substrat zastosowano związek otrzymany sposobem według przykładu 63.
Przykład 65
N-[3-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)propylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 33.
Przykład 66
N-Cyklopentylo-4-(4-metoksy-2,3-dihydro-1N-1-fenalenylo)butanaomid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 57, z tym że N-cyklopentyloaminę kondensowano z chlorkiem kwasowym związku który został uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 34.
Przykład 67
N-Cyklopentylo- N-metylo-4-(4-metoksy-2,3-dihydro-1N-1-fenalenylo)butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 64, z tym że jako substrat zastosowano związek otrzymany sposobem według przykładu 66.
Przykład 68
N-[2-(2,2a,3,4-Tetrahydroindeno[7,1-bc]furan-4-ylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 40, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 35.
Przykład 69
N-[2-(2,2a,3,4-Tetrahydroindeno[7,1-bc]tiofen-4-ylo)etylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 36.
Przykład 70
N-[2-(1,6-Dimetoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]-naftalen-7-ylo)etylo]acetamid
PL 195 664 B1
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 37.
Przykład 71
N-[(1-Metoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]naftalen-7-ylo)metylo]acetamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 38.
Przykład 72
N-(6,7,8,9-Tetrahydro-2-tiabenzo[cd]azulen-9-ylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 19, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 39.
Przykład 73
N-[(5-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-2-oksabenzo[cd]azulen-9-ylo)metylo]propanoamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 2, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 40.
Przykład 74
N-(7-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-antracenylo)acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 41.
Przykład 75
N-(6-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-antracenylo)acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 42.
Przykład 76
N-(5,6,7,8-Tetrahydronafto[2,3-b]tiofen-5-ylo)-1-cyklopropylokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 3, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 43.
Przykład 77
N-(3-Etylo-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b)tiofen-5-ylo)heptanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 14, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 44.
Przykład 78
N-(6,1,8,9-Tetrahydronafto[1,2-b]tiofen-6-ylo)acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 45.
Przykład 79
N-(6,7,8,9-Tetrahydronafto[1,2-b]tiofen-9-ylo)acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 46.
Przykład 80
N-(6,7,8,9-Tetrahydronafto[2,1-b]tiofen-9-ylo)-1-cykloheksanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 13, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 47.
Przykład 81
N-(6,7,8,9-Tetrahydronafto [2,1-b]tiofen-9-ylo)-2,2,2-trifluoroacetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, stosując jako substrat związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 47 i używając w miejsce bezwodnika octowego bezwodnik trifluorooctowy.
Przykład 82
N-(1-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydronafto [2,1-b]tiofen-9-ylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 48.
Przykład 83
N-(1-Metoksy-6,7,8,9-tetrahydronafto[2,1-b]tiofen-9-ylo)methyl]acetamide
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 2, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 49.
PL 195 664 B1
Przykład 84
N-[(3-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 50.
Przykład 85
N-[3-(3,8-Dimetoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)propylo]-2,2,2-trifluoroacetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 63, z tym że chlorek acetylu kondensowano ze związkiem uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 51.
Przykład 86
N-Pentylo-4-(3,8-dimetoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 66, z tym że N-pentyloaminę kondensowano z chlorkiem kwasowym związku uzyskanego zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 52.
Przykład 87
N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 53.
Przykład 88
N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1N-2-fenalenylo)metylo]-1-cyklobutanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 53 i zamiast bezwodnika octowego zastosowano bezwodnik kwasu cyklobutanokarboksylowy.
Przykład 89
N-[(4-Hydroksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metylo]-1-cyklobutanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 6, z tym że jako substrat zastosowano związek otrzymany sposobem według przykładu 88.
Przykład 90
N-[(4-Benzyloksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metylo]-1-cyklobutanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 7, z tym że jako substrat zastosowano związek otrzymany sposobem według przykładu 89.
Przykład 91
N-[(4-Alliloksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metylo]-1-cyklobutanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 8, z tym że jako substrat zastosowano związek otrzymany sposobem według przykładu 89.
Przykład 92
N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metylo]etanotioamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 24, z tym że jako substrat zastosowano związek otrzymany sposobem według przykładu 87.
Przykład 93
N-[(4-Etylo-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metylo]propanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 2, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 54.
Przykład 94
N-Cyklopropylo-2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)-acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 57, z tym że N-cyklopropyloaminę kondensowano z chlorkiem kwasowym związku uzyskanego zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 55. Przykład 95
N-Metylo-4-metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 57, z tym że N-metyloaminę kondensowano z chlorkiem kwasowym związku uzyskanego zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 56.
Przykład 96
N-[2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)etylo]heptanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 52, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 57.
Przykład 97
N-Metylo-N-[2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)etylo]heptanoamid
PL 195 664 B1
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 5, z tym że jako substrat zastosowano związek otrzymany sposobem według przykładu 96.
P rz y k ła d 98
N-[3-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)propylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 38, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 58.
P rz y k ła d 99
N-[(6-Chloro-2,3-dihydro-1H-2-fenalenylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 59.
P rz y k ła d 100
N-[(1,6-Dimetoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]-naftalen-8-ylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 60.
P rz y k ła d 101
N-[(1,6-Dimetoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]-naftalen-8-ylo)metylo]-1-cyklopropanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 3, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 60.
P rz y k ła d 102
N-Etylo-1,6-dimetoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]-naftaleno-8-karboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 57, z tym że N-etyloaminę kondensowano z chlorkiem kwasowym uzyskanym zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 61.
P rz y k ła d 103
N-(8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 1, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 62.
Temperatura topnienia: 217-219°C
Związki według przykładów 104 i 105 otrzymano w wyniku działania HBr na związek otrzymany sposobem według przykładu 84.
P rz y k ła d 104
N-[(3-Hydroksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid
P rz y k ła d 105
N-[(3-Bromo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid
P rz y k ła d 106
N-[(3-Okso-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid
Związek wymieniony w tytule otrzymano w wyniku tradycyjnego utleniania alkoholu otrzymanego sposobem według przykładu 104.
P rz y k ła d 107
N-[(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]butanoamid
Aminę uzyskaną zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 1 (400 mg, 1,76 x 10-3 mola, 1 równoważnik) rozcieńczono bezwodnym dichlorometanem (12 ml), w obecności trietyloaminy (368 ml, 2,64 x 10-3 mola, 1,5 równoważnika). W temperaturze 0°C dodano powoli chlorek butyrylu (183 ml, 1,76 x 10-3 mola, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 minut. Po rozdzieleniu faz, po przemyciach fazy organicznej nasyconym roztworem NaHCO3, osuszeniu nad MgSO4 i w końcu odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/metanol, 99/1). Związek wymieniony w tytule otrzymano w wyniku rekrystalizacji z mieszaniny heksan/octan etylu, w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 100°C
Mikroanaliza elementarna:
P rz y k ła d 108
N-[2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid
C H N
76,74 7,80 4,71;
76,65 7,89 4,67.
obliczono %:
znaleziono %:
PL 195 664 B1
Nitryl uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 63 (219 mg, 9,23 x 10-4 mola), rozpuszczony tetrahydrofuranem (22 ml), poddano uwodornieniu w temperaturze otoczenia i w obecności bezwodnika octowego (174 ml, 1,85 x 10-3 mola, 2 równoważniki) oraz niklu Raney¢a. Po uwodornieniu trwającym 4 godziny, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Następnie pozostałość wprowadzono do dichlorometanu i przemyto wodą, po czym nasyconym roztworem NaHCO3 i z kolei wodą. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (octan etylu/eter naftowy, 30/50) i rekrystalizowano z mieszaniny cykloheksan/octan etylu. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 98°C
Mikroanaliza elementarna:
C H N
obliczono %: 76,30 7,47 4,94;
znaleziono %: 76,13 7,60 4,79
P r zyk ł a d 109
N-[2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 108, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto bezwodnik masłowy. Produkt wymieniony w tytule wyizolowano w postaci oleju.
P r zyk ł a d 110
N-[2-(4-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]butanoamid
W kolbie trójszyjnej pojemności 100 ml rozpuszczono chlorowodorek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 19 (300 mg, 1,08 x 10-3 mola, 1 równoważnik), w środowisku dwufazowym CH2Cl2/woda (12 ml/12 ml), w obecności węglanu sodu (801 mg, 7,56 x 10-3 mola, 7 równoważników). W temperaturze 0°C dodano chlorek butyrylu (112 ml, 1,08 x 10-3 mola, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Po rozdzieleniu faz, przemyciu fazy organicznej nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszeniu nad MgSO4 i w końcu odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/metanol, 99/1). Produkt wymieniony w tytule wyizolowano w postaci oleju.
P r zyk ł a d 111
N-[2-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]propanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 108, przy czym jako substrat stosowano związek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 64 i zamiast bezwodnika octowego użyto bezwodnik propionowy. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 111°C
Mikroanaliza elementarna:
C
73,37
73,45
H
7,70
7,87
N
4,28;
4,18.
obliczono %: znaleziono %:
P r zyk ł a d 112
N-[2-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 111, z tym że zamiast bezwodnika propionowego użyto bezwodnik masłowy. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 99°C
Mikroanaliza elementarna:
C
73,39
73,12
H
7,99
8,16
N
4,08;
3,97.
obliczono %: ( + 1/8 H2O) znaleziono %:
P r zyk ł a d 113
N-[2-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid Do roztworu zawierającego aminę uzyskaną zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 64 (200 mg, 7,37 x 10-4 mola, 1 równoważnik) w mieszaninie dichlorometan/woda (10 ml/10 ml), dodano w temperaturze 0°C, w obecności węglanu sodu (547 mg, 5,16 x 10-3 mola, 7 równoważników), chlorek cyklopropionylu (67 ml, 7,37 x 10-3 mola, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze
PL 195 664 B1 otoczenia przez 15 minut. Zobojętnienie przeprowadzono przez dodanie kilku kropel wodorotlenku amonu. Po przemyciu wodą, osuszeniu nad MgSO4 i następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (octan etylu/eter naftowy, 40/60). Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego, po rekrystalizacji z mieszaniny cykloheksan/octan etylu.
Temperatura topnienia: 120°C Mikroanaliza elementarna:
C H
74,31 7,42
7,57
N
4,13;
4,05.
obliczono %: znaleziono %:
P rzykła d 114
N-[2-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 111, z tym że zamiast bezwodnika propionowego użyto bezwodnik octowy. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
74,17
Temperatura topnienia: 125°C Mikroanaliza elementarna:
C
72,82
72,68
H
7,40
7,60
N
4,47;
4,35.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 115 N-[2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid
W kolbie trójszyjnej pojemności 50 ml rozpuszczono aminę uzyskaną zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 65 (172 mg, 7,57 x 10-3 mola, 1 równoważnik) w środowisku dwufazowym CH2Cl2/woda (9 ml/9 ml), w obecności węglanu sodu (561 mg, 5,30 x 10-3 mola, 7 równoważników). W temperaturze 0°C dodano bezwodnik octowy (72 ml, 7,57 x 10-3 mola, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Po rozdzieleniu faz, przemyciach fazy organicznej nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, osuszeniu nad MgSO4 i w końcu odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość (180 mg) oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (octan etylu/eter naftowy, 40/60). Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego, po rekrystalizacji z mieszaniny cykloheksan/octan etylu.
Temperatura topnienia: 192°C Mikroanaliza elementarna:
C
75,81
75,43
H
7,11
7,35
N
5,20;
5,12.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 116 N-[2-(9-Metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 115, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto chlorek butyrylu. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 114°C Mikroanaliza elementarna:
obliczono %: znaleziono %:
C H N
76,74 7,80 4,71;
76,52 8,02 4,55.
Przykład 117
N-[2-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 115, przy czym jako substrat stosowano aminę uzyskana zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 3. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 184°C
Mikroanaliza elementarna:
C H N
72,22 7,07 4,68;
71,85 7,30 4,52.
obliczono %:
znaleziono %:
PL 195 664 B1
Przykład 118
N-[2-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]propanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 117, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto chlorek propionylu. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 158°C Mikroanaliza elementarna:
C
72,82
72,61
H
7,40
7,55
N
4,47;
4,39.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 119 N-[2-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo-3-butanoamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 117, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto chlorek butyrylu. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 140°C Mikroanaliza elementarna:
obliczono %: znaleziono %:
C
73,37
73,15
H
7,70
7,80
N
4,23;
4,14.
Rozdzielenie dwóch enancjomerów przeprowadzono na kolumnie chiralnej:
{ enancjomer 1 = -22°C ± 2 (CHCl3, 5 mg/ml);
enancjomer 2= +20°C ± 2 (CHCl3, 5 mg/ml);
Przykład 120
N-[2-(4,9-Dimetoksy-2,3-dihydro-1H 1-fenalenylo)metylo)-1-cyklopropanokarboksyamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 117, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto chlorek cyklopropionylu. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperaturatopnienia: 192°C Mikroanaliza elementarna:
C
73,82
73,62
H
7,12
7,27
N
4,30;
4,18.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 121 (E)-N-Metylo-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylideno)-acetamid Kwas uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 66 (250 mg, 9,84 x 10-4 mola, 1 równoważnik) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie. Do tego roztworu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, dodano trietyloaminę znad wodorotlenku potasu (164 mil, 1,18 x 10-3 mola, 1,2 równoważnika), po czym dodano chloromrówczan izobutylu (153 ml, 1,18 x 10-3 mola, 1,2 równoważnika). Całkowite utworzenie się bezwodnika z wyjściowego kwasu trwało, w temperaturze 0°C, 1 godzinę i 10 minut. Oddzielnie, w atmosferze argonu mieszano chlorowodorek metyloaminy (199 mg,
2,95 x 10-3 mola, 3 równoważniki) razem z bezwodnym dichlorometanem (18 ml) i trietyloaminą (411 ml, 2,95 x 10-3 mola, 3 równoważniki). Po mieszaniu dziesięciominutowym, otrzymaną zawiesinę dodano do mieszaniny reakcyjnej i następnie kontynuowano mieszanie, w temperaturze otoczenia, przez okres jednej nocy. Po jednym przemyciu wodą i osuszeniu nad MgSO4, filtrat odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczanie na kolumnie z żelem krzemionkowym (dichlorometan/metanol, 98/2), po którym nastąpiła rekrystalizacja z mieszaniny octan etylu/cykloheksan, pozwoliło na otrzymanie produktu wymienionego w tytule w postaci substancji stałej koloru beżowego.
Temperatura topnienia: 174°C Mikroanaliza elementarna:
C H N
76,38 6,41 5,24;
76,10 6,39 5,18.
obliczono %:
znaleziono %:
PL 195 664 B1
Przykład 122 (Z)-N-Metylo-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylideno)-acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 121, przy czym jako substrat stosowano kwas uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 67.
Temperatura topnienia: 175°C
Mikroanaliza elementarna:
C H N obliczono %: (+ 1/8 H2O) 75,74 6,45 5,20;
znaleziono %: 75,72 6,55 5,06.
Przykład 123
N-(1,2-Dihydro-1-acenaftylenylometylo)acetamid
W kolbie trójszyjnej pojemności 100 ml rozpuszczono chlorowodorek uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 68 (550 mg, 2,50 x 10-3 mola, 1 równoważnik), w środowisku dwufazowym CH2Cl2/woda (20 ml/20 ml), w obecności węglanu sodu (1,86 g, 1,75 x 10-2mola, 7 równoważników). W temperaturze 0°C dodano bezwodnik octowy (236 ml, 2,50 x 10-3 mola, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Po rozdzieleniu faz, przemyciach fazy organicznej nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, następnie osuszeniu nad MgSO4 i w końcu odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość o masie 500 mg oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/metanol, 99/1). Produkt wymieniony w tytule, po rekrystalizacji z mieszaniny cykloheksan/octan etylu, wyizolowano w postaci substancjistałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 145°C
Mikroanaliza elementarna:
C
79,97
79,83
H
6,71
6,82
N
6,22;
6,15.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 124 N-(1,2-Dihydro-1-acenaftylenylometylo)propanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 123, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto bezwodnik propionowy. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 111°C Mikroanaliza elementarna:
C
80,30
80,15
H
7,16
7,28
N
5,85;
5,70.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 125 N-(1,2-Dihydro-1-acenaftylenylometylo)butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 123, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto chlorek butyrylu. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 111°C
Mikroanaliza elementarna:
C
80,57
80,02
H
7,56
7,70
N
5,53;
5,40.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 126 N-(1,2-Dihydro-1-acenaftylenylometylo)-1-cyklopropanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 123, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto chlorek cyklopropionylu.
Temperatura topnienia: 146°C Mikroanaliza elementarna:
C H N
81,24 6,82 5,57;
81,13 6,88 5,52.
obliczono % znaleziono %:
PL 195 664 B1
Przykład 127
N-(8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)acetamid
W kolbie trójszyjnej o pojemności 100 ml rozpuszczono aminę uzyskaną zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 69 (385 mg, 1,81 x 10-3 mola, 1 równoważnik), w środowisku dwufazowym CH2Cl2/woda (20 ml/20 ml), w obecności węglanu sodu (1,34 g, 1,26 x 10-2 mola, 7 równoważników). W temperaturze 0°C dodano bezwodnik octowy (170 ml, 1,81 x 10-3 mola, 1równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 minut. Po rozdzieleniu faz, przemyciu fazy organicznej nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, następnie osuszeniu nad MgSO4 i w końcu odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość o masie 360 mg oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/metanol, 99/1). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny cykloheksan/octan etylu, produktwymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 148°C
Mikroanaliza elementarna:
C
72,70
72,08
H
6,86
6,86
N
5,30;
5,24.
obliczono %: (+ 1/2 H2O) znaleziono %:
Przykład 128 N-(6-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)propanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 127, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto bezwodnik propionowy.
Temperatura topnienia: 160°C Mikroanaliza elementarna:
C H N obliczono %: (+ 1/2 H2O) 73,35 7,24 5,03;
znaleziono %: 73,88 7,25 5,15.
Przykład 129
N-(8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)-1-cyklopropanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 127, z tym że zamiastbezwodnika octowego użyto chlorek cyklopropionylu.
Temperatura topnienia: 185°C Mikroanaliza elementarna:
C H N obliczono %: (+ 1/4 H2O) 75,63 6,88 4,90;
znaleziono %: 75,78 6,98 4,93.
Przykład 130
N-(8-Metoksy-1 ,2-dihydro-1-acenaftylometylo)butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 127, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto chlorek butyrylu. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 146°C
Mikroanaliza elementarna:
obliczono %: znaleziono %:
C
76,30
76,12
H
7,47
7,51
N
4,94;
4,93.
Rozdzielenie dwóch enancjomerów przeprowadzono na kolumnie chiralnej:
{ enancjomer 1 = -20°C ± 2 (CHCl3, 5 mg/ml);
enancjomer 2= +18°C ± 2 (CHCl3, 5 mg/ml);
Przykład 131
N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaftylo)etylo]acetamid
Nitryl uzyskany zgodnie ze sposobem etapu B otrzymywania preparatu 70 (230 mg, 1,20 x 10-3 mola), rozcieńczony tetrahydrofuranem (25 ml), poddano uwodornieniu w temperaturze otoczenia
PL 195 664 B1 i w obecności bezwodnika octowego (200 ml, 2,12 x 10-3 mola, 1,8 równoważnika) oraz niklu Raney'a. Po uwodornieniu trwającym 5 godzin, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Następnie pozostałość wprowadzono do dichlorometanu i przemyto wodą, następnie nasyconym roztworem NaHCO3 i z kolei wodą. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (CH2Cl2/metanol, 99/1).
Temperatura topnienia: 116°C Mikroanaliza elementarna:
C H N
obliczono %: 80,30 7,10 5,85;
znaleziono %: 80,11 7,23 5,89.
P rz y k ła d 132
N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaftylo)etylo]propanoamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 131 użyto bezwodnik propionowy.
Temperatura topnienia: 100°C Mikroanaliza elementarna:
z tym że zamiast bezwodnika octowego
C
80,57
80,34
H
7,56
7,54
N
5,53;
5,50.
obliczono %: znaleziono %:
P rz y k ła d 133 N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaftylo)etylo)butanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 131, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto bezwodnik masłowy. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 98°C
Mikroanaliza elementarna:
C
80,66
80,86
H
7,92
7,96
N
5,24;
5,21 obliczono %: znaleziono %:
P rz y k ła d 134 N-[2-(1,2-Dihydro-1-acenaftylo)etylo]cyklopropanokarboksyamid
Aminę uzyskaną zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 70 (500 mg, 2,53 x 10-3 mola, 1 równoważnik) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (17 ml), w obecności trietyloaminy (530 ml, 3,80 x 10-3 mola, 1,5 równoważnika), w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu. Do tego roztworu wkroplono w temperaturze 0°C chlorek cyklopropionylu (230 ml, 2,53 x 10-3 mola, 1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjna mieszano przez 20 minut w temperaturze otoczenia. Po przemyciach woda i nasyconym roztworem NaCl, po osuszeniu nad MgSO4 i następnie odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny cykloheksan/octan etylu.
Temperatura topnienia: 159°C
P rz y k ła d 135
N-[2-(8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]acetamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 131, przy czym jako substrat stosowano nitryl uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 71, etap A. Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Temperatura topnienia: 118°C
Mikroanaliza elementarna:
C H
80,30 7,10 7,23
N
5,85;
5,89.
obliczono %: znaleziono %:
P rz y k ła d 136 N-[2-(8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]propanoamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 135, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto bezwodnik propionowy.
Temperatura topnienia: 100°C
80,11
PL 195 664 B1
Mikroanaliza elementarna:
C
80,57
80,34
H
7,56
7,54
N
5,53;
5,50.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 137 N-[2-(8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]butanoamid Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 135, z tym że zamiast bezwodnika octowego użyto bezwodnik masłowy.
Temperatura topnienia: 98°C Mikroanaliza elementarna:
C
80,86
80,86
H
7,92
7,96
N
5,24;
5,21.
obliczono %: znaleziono %:
Przykład 138
N-[2-(8-Metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid
Reakcję prowadzono sposobem według przykładu 134, przy czym jako substrat stosowano amine uzyskaną zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 71.
Temperatura topnienia: 159°C
Przykład 139
N-[2-(1-Metoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]-naftalen-7-ylideno)etylo]propanoamid
Nitryl uzyskany zgodnie ze sposobem otrzymywania preparatu 72 (465 mg, 1,87 x 10-3 mola), rozpuszczony w tetrahydrofuranie (25 ml), poddano uwodornieniu w temperaturze otoczenia i w obecności bezwodnika propionowego (480 ml, 3,74 x 10-3 mola, 2 równoważniki) oraz niklu Raney'a. Po uwodornieniu trwającym 24 godziny, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez celit, przemyto i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Następnie pozostałość wprowadzono do dichlorometanu i przemyto wodą, następnie nasyconym roztworem NaHCO3 i z kolei wodą. Po osuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii impulsowej (1. CH2Cl2; 2. CH2Cl2/metanol, 99/1). Produkt wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru białego.
Izomer E:
Izomer E otrzymano w czystej postaci w wyniku rekrystalizacji substancji stałej, otrzymanej sposobem opisanym powyżej, która odpowiada mieszaninie E/Z uzyskanej z mieszaniny octan etylu/cykloheksan.
Temperatura topnienia: 131°C
Mikroanaliza elementarna:
C
77,64
77,28
H
7,49
7,54
N
4,53;
4,36.
obliczono %: znaleziono %:
Badania farmakologiczne Przykład A Badania toksyczności ostrej
Toksyczność ostrą wyznaczono po podaniu doustnym grupom, z których każda obejmowała 8 myszy (26 ± 2 g). Zwierzęta obserwowano w regularnych odstępach czasowych podczas pierwszego dnia i codziennie przez dwa tygodnie po podaniu. Wyznaczono wartość LD50 (to jest dawkę, która powoduje śmierć 50% zwierząt) i wykazano niską toksyczność związków według wynalazku.
Przykład B
Badania wiązania receptora melatoninowego na komórkach części guzowatej owcy
Badania wiązania przez receptor melatoninowy związków według wynalazku przeprowadzono tradycyjnymi technikami na komórkach części guzowatej owcy, która to część guzowata gruczołowej części przysadki charakteryzuje się u ssaków wysoką gęstością receptorów melatoninowych (Journal of Neuroendocrinology, 1, strony 1-4, 1989).
Sposób przeprowadzenia badań
1) Wypreparowano błony części guzowatej owcy i użyto jako tkankę docelową w doświadcze125 niach wysycenia, w celu oznaczenia zdolności wiązania i powinowactwa do 2-[125I]-jodomelatoniny.
2) Błony części guzowatej owcy zastosowano jako tkankę docelową w doświadczeniach wiązania konkurencyjnego, z użyciem różnych związków testowych w porównaniu z melatoniną. Każde
PL 195 664 B1 doświadczenie obejmowało trzy jednakowe próby i każdy związek testowano w szeregu różnych stężeniach. Wyniki, po ich obróbce metodami statystycznymi, pozwalają na określenie powinowactw wiążących testowanego związku.
Związki według wynalazku wykazują silne powinowactwo do receptorów melatoninowych.
Przykł ad C
Badanie wiązania do receptora melatoninowego mt1 i MT2
125
Doświadczenia wiązania do receptora mt1 lub MT2 przeprowadzono z użyciem 2-[125I]-melatoniny, jako ligandu odniesienia. Radioaktywność zatrzymaną mierzono z użyciem ciekłego licznika scyntylacyjnego typ Beckman® LS 6000.
Doświadczenia wiązania konkurencyjnego przeprowadzono wykonując w każdym doświadczeniu trzy jednakowe próby, z użyciem różnych testowanych związków. Wprzypadku każdego związku testowano szereg różnych stężeń. Wyniki umożliwiają określenie powinowactw wiążących testowanych związków (IC50).
Wartości IC50 stwierdzone dla związków według wynalazku wykazują, że wiązanie testowanych związków jest bardzo silne do jednego lub drugiego z podtypów receptora mt1 i MT2, przy czym wartości te mieszczą się w zakresie od 0,1 do 10 nM.
Przykł ad D
Test czteropłytkowy
Produkty według wynalazku podawano poprzez przełyk grupom myszy, z których każda obejmowała 10 osobników. Jednej grupie podano syrop z żywicy naturalnej. W trzydzieści minut po podaniu badanego produktu, zwierzęta umieszczano w klatkach, których podłoga składała się z czterech metalowych płytek. Za każdym razem gdy zwierzę przechodziło z jednej płytki na drugą, było poddawane lekkiemu wstrząsowi elektrycznemu. Zapisywano liczbę przejść z jednej płytki na drugą. Po podaniu związków według wynalazku znacznie wzrastała liczba przejść z jednej płytki na drugą, co wskazywało na aktywność przedwiekową związków według wynalazku.
Przykład E
Oddziaływanie związków według wynalazku na rytm okołodobowyaktywności ruchowej szczura
Wpływ melatoniny na zmiany dzień/noc, na większość fizjologicznych, biochemicznych i behavioralnych rytmów okołodobowych, stanowił podstawę ustalenia modelu farmakologicznego dla badań nad ligandami melatoninowymi.
Wpływ cząsteczek badano w odniesieniu do szeregu parametrów, w tym szczególnie w odniesieniu do rytmów okołodobowych aktywności ruchowej, które stanowią sprawdzony wskaźnik aktywności wewnątrzpochodnego zegara okołodobowego.
W tymbadaniu, oceniano wpływ tych cząstek na określony model doświadczalny, to jest szczura umieszczonego w czasowym odosobnieniu (stałe zaciemnienie).
Sposób przeprowadzenia doświadczenia
Jednomiesięczne samce szczura Long Evans poddano, gdy tylko zostały dostarczone do laboratorium, cyklowi świetlnemuobejmującemu 12 godzin światła na 24 godziny (LD 12:12).
Po 2-3 tygodniowej adaptacji, szczury umieszczono w klatkach wyposażonych w koło połączone z rejestratorem, w celu wykrywania faz aktywności ruchowej i tym samym monitorowania rytmów dzienno-nocnego (LD) i okołodobowego (DD).
Gdy tylko zarejestrowane rytmy wykazały stabilny obraz cyklu świetlnego (LD), szczury umieszczono w stałym zaciemnieniu (DD).
Po 2-3 tygodniach, gdy niezależny przebieg (rytm odzwierciedlający zegar wewnątrzpochodny) wyraźnie ustabilizował się, podano szczurom dawkę dzienną badanej cząsteczki.
Ocenie metodą wizualną poddano rytmy aktywności:
- wpływ rytmu świetlnego na rytm aktywności, zanik wpływu na rytmy w stałym zaciemnieniu, wpływ po podaniu dawki dziennej cząsteczki; efekt przejściowy lub długotrwały.
Komputerowy pakiet programowy umożliwia:
- pomiar czasu trwania i nasilenia aktywności, okres rytmu zwierząt podczas przebiegu niezależnego i podczas leczenia,
- wykazanie metodą analizy spektralnej występowanie elementów okołodobowych i nieokołodobowych (na przykład ponad dobowych).
PL 195 664 B1
Wyniki
Wykazano w sposób oczywisty, że związki według wynalazku umożliwiają silne oddziaływanie na rytm okołodobowy poprzez układ melatoninowy.
Przykład F
Aktywność antyarytmiczna
Sposób postępowania (Referencja: LAWSON J.W. i inni, J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, strony 22-31) Badanąsubstancję podano śródotrzewnowo grupie trzech myszy, na 30 minut przed znieczuleniem ogólnym przy użyciu chloroformu. Następnie zwierzęta obserwowano przez 15 minut. Brak występowania zarejestrowanej arytmii częstości pracy serca powyżej 200 uderzeń na minutę (grupa kontrolna: 400 uderzeń na minutę) u co najmniej dwóch zwierząt, wskazuje na znaczące działanie ochronne.
Przykł ad G
Kompozycja farmaceutyczna: tabletki
1000 tabletek, z których każda zawierała 5 mg [(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalenylo)metylo]propanoamidu (przykład 2).
[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalenylo) metylo]propanoamid 5 g skrobia przeniczna 20 g skrobia kukurydziana 20 g laktoza 30 g stearynian magnezu 2 g krzemionka 1 g hydroksypropyloceluloza 2 g

Claims (26)

1.Związki o wzorze (I):
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę hydroksy albo grupęokso;
R2 i R3, które mogą być takie same albo różne, oznaczają atom fluorowca albo grupę Ra, ORa, CORa, OCORa lub COORa w której Ra oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C1-6alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-trifluorowcoalkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C2-6-alkenyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawioną grupę C2-6-alkinylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C3-C8-cykloalkil, ewentualnie podstawiony C3-8-cykloalkilo-C1-6-alkil, w którym fragment alkilowy posiada łańcuch prosty lub rozgałęziony alboewentualnie podstawiony aryl;
symbole (R2)m i (R3)m' oznaczają, że wymieniony pierścień może być podstawiony grupami w ilości od 1do 3, które mogą być takie same lub różne, i należą do grup zdefiniowanych dla R2i R3;
przy czym że :
określenie „aryl” stosuje się do oznaczenia fenylu lub naftylu, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-alki46
PL 195 664 B1 lu o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, trifluorowcoalkilu albo atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony”zastosowane do określeń „alkil”, „alkenyl”i „alkinyl”oznacza, że te grupy mogą być podstawione przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, arylu lub atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „cykloalkil” i „cykloalkiloalkil” oznacza, że fragment cykliczny może być podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które wybrane są spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy okso lub atomów fluorowców; B oznacza:
grupę NR w której Raposiada znaczenie zdefiniowane powyżej, Z oznacza atom tlenu albo atom siarki oraz R5 oznacza grupę Ra albo grupę NR6R7, w której R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Ra,
- albo grupę , w której Z, R6 i R7 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej;
symbol oznacza że wiązanie może być wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, z tym zastrzeżeniem, że uwzględnia się wartościowość atomów; symbol stosuje się dla oznaczenia wzoru -—V· lub wzoru 'ZFF'·' (ΥζΣχ® w każdym przypadku p nie oznacza 0;
X oznacza grupę (CH2)q, gdzie q oznacza 1lub 2, grupę -CH=CH-, n oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 £ n £3; p oznacza liczbę całkowitą w zakresie
1 £ p £ 3, gdy n oznacza 1,2, lub 3 i łańcuch g jest w pozycji b i we wszystkich innych przypadkach p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 £ p £ 3;
możliwe jest aby łańcuch był niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grup Ra, ORa, CORa,COORa lub atomów fluorowców;
z tym zastrzeżeniem że:
związek o wzorze (I) nie może oznaczać
N-(4-metylo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)-1-cyklopropanokarboksyamidu, N-(4-metylo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)-2-chloroacetamidu, N-(5-hydroksy-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo) acetamidu, N-(5-hydroksy-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo)benzamidu lub N-(1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo)acetamidu;
ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
2. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, określone wzorem (IA):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę C1-6-alkoksy ołańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę hydroksy albo grupę okso;
PL 195 664 B1
R2 i R3, które mogą być takie same albo różne, oznaczają atom fluorowca albo grupę Ra, ORa, CORa, OCORa lub COORa, w której Ra oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-trifluorowcoalkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C2-6-alkenyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C2-6-alkinyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C3-C8-cykloalkil, ewentualnie podstawiony C3-C8-cykloalkilo-C1-6-alkil, w którym fragment alkilowy posiada łańcuch prosty lub rozgałęziony albo ewentualnie podstawiony aryl;
symbole (R2)m i (R3)m' oznaczają, że wymieniony pierścień może być podstawiony grupami w ilości od 1 do 3, które mogą być takie same lub różne, i które należą do grup zdefiniowanych dla R2 i R3;
przy czym:
określenie „aryl” stosuje się do oznaczenia fenylu lub naftylu, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-alkilu o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, trifluorowcoalkilu albo atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „alkil”, „alkenyl”i „alkinyl” oznacza, że te grupy mogą być podstawione przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie samelub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, arylu lub atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „cykloalkil” i „cykloalkiloalkil” oznacza, że fragment cykliczny może być podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy okso lub atomów fluorowców;
X oznacza grupę (CH2)q (gdzie q oznacza 1lub 2), grupę - CH=CHn oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 £ n £ 3; p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1 £ p £ 3, gdy n oznacza 1, 2 lub 3 i gdy łańcuch -(CH2)P-B jest w pozycji b i we wszystkich innych przypadkach p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 £ p £ 3;
B oznacza:
Grupę , w której Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, Z oznacza atom
Z tlenu albo atom siarki oraz R5 oznacza grupę Ra albo grupę NR6R7, w której R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Ra, albo grupę w której Z, R6 i R7 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej;
II ' z
symbol ----oznacza że wiązanie może być wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, z tym zastrzeżeniem że uwzględnia się wartościowość atomów;
możliwe jest aby łańcuch (CH2)P był niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub większa ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grup Ra, ORa, CORa, COORa lub atomów fluorowców; z tym zastrzeżeniem że:
związek o wzorze (I) nie może oznaczać
N-(4-metylo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)-1-cyklopropanokarboksyamidu,
N-(4-metylo-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)-2-chloroacetamidu,
N-(5-hydroksy-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo)acetamidu,
N-(5-hydroksy-1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo)benzamidu lub
N-(1,2,2a,3,4,5-heksahydro-4-acenaftylenylo) acetamidu;
ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
PL 195 664 B1
3. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, określone wzorem (IB) :
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca albo C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę hydroksy albo grupę okso;
R2 i R3, które mogą być takie same albo różne, oznaczają atom fluorowca albo grupę Ra, ORa, CORa, OCORa lub COORa, w której Ra oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C1-6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-trifluorowcoalkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C2-6-alkenyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C2-6-alkinyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawiony C3-C8-cykloalkil, ewentualnie podstawiony C3-C8-cykloalkilo-C1-6-alkil, w którym fragment alkilowy posiada łańcuch prosty lub rozgałęziony albo ewentualnie podstawiony aryl);
symbole (R2)m i (R3)m' oznaczają, że wymieniony pierścień może być podstawiony grupami w ilości od 1 do 3, które mogą być takie same lub różne, które należą do grup zdefiniowanych dla R2 i R3;
określenie „aryl” stosuje się do oznaczenia fenylu lub naftylu, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C1-6-alkilu o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, trifluorowcoalkilu albo atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „alkil”, „alkenyl” i „alkinyl” oznacza, że te grupy mogą być podstawione przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, arylu lub atomów fluorowców, wyrażenie „ewentualnie podstawiony” zastosowane do określeń „cykloalkil” i „cykloalkiloalkil” oznacza, że fragment cykliczny może być podstawiony przez podstawione przez jedną grupę lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grupy hydroksy, grupy C1-6-alkoksy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy okso lub atomów fluorowców;
X oznacza grupę (CH2)q (gdzie q oznacza 1 lub 2), grupę -CH=CH- , n oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0 £ n £ 3; p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1 £ p £ 3;
B oznacza:
grupę , w której Ra posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, Z oznacza atom
II z
tlenu albo atom siarki oraz R5 oznacza grupę Ra albo grupę NR6R7, w której R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Ra.
albo grupę , w której Z, R6 i R7 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej;
Z symbol oznacza, że wiązanie może być wiązaniem pojedynczym lub podwójnym, z tym zastrzeżeniem że uwzględnia się wartościowość atomów;
możliwe jest aby łańcuch był niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub większą ilość grup, które mogą być takie same lub różne i które są wybrane spośród grup Ra, ORa, CORa, COORa lub atomów fluorowców; ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
4. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym n oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
PL 195 664 B1
5. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, które zawierają układ tricykliczny 2,3-dihydrofenalenu, 1,2-dihydroacenaftylenu lub 7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta [de] naftalenu, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
6. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym p oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
7. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym grupy R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę C1-6-alkoksy lub C1-6-alkil albo atom wodoru, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
8. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym grupa R1 oznacza atom wodoru, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
9. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym łańcuch znajduje się w pozycji a lub c, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
10. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym łańcuch —-B znajduje się w pozycji a lub c oraz p oznacza liczbę całkowitą 0, w którym to przypadku wiązanie jest wiązaniem pojedynczym, 1 lub 2, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
5
11. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym B oznacza grupę NHCOR5, ich enacjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
12. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym B oznacza grupę CONHR6, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
13. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, które zawierają układ tricykliczny 2,3-dihydrofenalenu, 1,2-dihydroacenaftylenu lub 7, 8,9,10-tetrahydrocyklohepta [de] naftalenu, przy czym każdy niepodstawiony lub podstawiony we fragmencie naftalenowym przez jedną lub większą ilość grup C1-6-alkoksylub C1-6-alkilów oraz podstawiony w pozycji a lub c grupą w której B oznacza grupę NHCOR5 lub CONHR6, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
14. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, które zawierają układ tricykliczny 1 ,2-dihydroacenaftylenu lub 7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta [de] naftalenu, przy czym każdy niepodstawiony lub podstawiony we fragmencie naftalenowym przez jedną lub większą ilość grup C1-6-alkoksy oraz podstawiony w pozycji a lub c przez grupę =CH-B, =CH-CH2-B, -B, -CH2-B lub (CH2)2-B, w której B ozna56 cza grupę NHCOR5 lub CONHR6, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
15. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, które zawierają układ tricykliczny 2,3-dihydrofenalenu, przy czym każdy niepodstawiony lub podstawiony we fragmencie naftalenowym przez jedną lub większą ilość grup C1-6-alkoksy oraz podstawiony w pozycji a lub c przez grupę =CH-B, =CH-CH2-B, CH2-B lub (CH2)2-B, w której B oznacza grupę NHCOR5 lub CONHR6, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
16. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, którymi są:
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid,
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalenylo)metylo)propanoamid,
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]cyklopropanokarboksyamid,
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo)butanoamid,
N-[(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo)butanoamid,
N-[2-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo)acetamid,
N-[2-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]butanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]acetamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]propanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]butanoamid oraz
PL 195 664 B1
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)metylo]-1-cyklopropanokarboksyamid, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
17. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, którymi są:
N-[2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid,
N-[2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo)propanoamid,
N-[2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid,
N-[2-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo)acetamid,
N-[2-(9-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo)butanoamid,
N-[2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo)butanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]propanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]butanoamid,
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid oraz
N-[2-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylo)etylo]acetamid, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
18. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, którym jest N-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylenylo)acetamid, jego enancjomery i diastereoizomery oraz jego sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
19. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, którymi są:
(E)-N-metylo-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylideno)-acetamid i (Z)-N-metylo-2-(4-metoksy-2,3-dihydro-1H-1-fenalenylideno) acetamid, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
20. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, którymi są:
N-(1 ,2-dihydro-1-acenaftylenylometylo)acetamid,
N-(1,2-dihydro-1-acenaftylenylometylo)propanoamid,
N-(1,2-dihydro-1-acenaftylenylometylo)butanoamid,
N-(1,2-dihydro-1-acenaftylenylometylo)-1-cyklopropanokarboksyamid,
N-(8- -metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)acetamid,
N-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)propanoamid,
N-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)-1-cyklopropanokarboksyamid oraz
N-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylometylo)butanoamid, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
21. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, którymi są:
N-[2-(1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]acetamid,
N-[2-(1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]propanoamid,
N-[2-(1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]butanoamid,
N-[2-(1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]cyklopropanokarboksyamid,
N-[2-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]acetamid,
N-[2-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]propanoamid,
N-[2-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]butanoamid oraz
N-[2-(8-metoksy-1,2-dihydro-1-acenaftylo)etylo]-1-cyklopropanokarboksyamid, ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji.
22. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, którym jest N-[2-(1-metoksy-7,8,9,10-tetrahydrocyklohepta[de]naftaleno-7-ylideno)etylo]propanoamid, jego enancjomery i diastereoizomery oraz jego sole addycyjne z kwasem lub zasadą, które są do puszczone do stosowania w farmacji.
23. Sposób otrzymywania związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (II):
PL 195 664 B1 w którym R2, R3, R5, X, (R2)m, (R3)m- i symbol x^=, posiadają znaczenie określone powyżej;
Y oznacza grupę (CH2)q , gdzie q oznacza 1, 2 lub 3 albo q oznacza 0, gdy symbol oznacza wiązanie pojedyncze,
Y1 oznacza grupę (CH2)q-, gdzie q- oznacza 0, 1,2 lub 3, podstawioną przez grupę R1, która została zdefiniowana powyżej,
Y3 oznacza grupę (CH2)q” (gdzie q oznacza 0, 1, 2 lub 3), podstawioną przez grupę R1, która 1 została zdefiniowana powyżej, przy czym q'+q £ 3 oraz R musi oznaczać atom wodoru w co najmniej jednej z dwóch grup Y1 oraz Y3; poddaje się cyklizacji w środowisku zasadowym, następnie związek o wzorze (III):
w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3)m- i symbol ~ posiadają znaczenie określone powyżej;
poddaje się reakcji z kwasem Lewisa, wytworzony związek o wzorze (I/a), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3)m- i symbol ~ , posiadają znaczenie określone powyżej, następnie poddaje się redukcji i otrzymuje związek o wzorze (I/b), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
PL 195 664 B1 w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3),^ i symbol ~ posiadają znaczenie określone powyżej; albo związek o wzorze (IV):
w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3),^ i symbol ~ , posiadają znaczenie określone powyżej, kolejno - poddaje się cyklizacji, i reakcji z kwasem Lewisa, a otrzymany związek o wzorze (l/c), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3),^ i symbol ~ , posiadają znaczenie określone powyżej, redukuje się do związku o wzorze (I/d), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
w którym R2, R3, R5, X, Y1, Y2, Y3, (R2)m, (R3),^ i symbol ~ , posiadają znaczenie określone powyżej, wytworzony ze związków o wzorach (I/a), (I/b), (I/c) i (I/d) związek o wzorze (I/e), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
PL 195 664 B1 w którym R , R , R , R , n, p, X, (R )m, (R )m i symbol , posiadają znaczenie określone powyżej, albo poddaje się działaniu związku o wzorze (V): R'a-W, w którym R'a może mieć dowolne znaczenie grupy Ra zdefiniowanej powyżej, z wyjątkiem atomu wodoru oraz W oznacza grupę opuszczającą, korzystnieatom fluorowca lub tosyl, do związku o wzorze (I/f), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
w którym R1, R2, R3, R5, R¢a, n, p, X, (R2)m, (R3)m i symbol ślone powyżej, , posiadają znaczenie okrewytworzony ze związków o wzorach (I/e) i (I/f) związek o wzorze (I/g) :
w którym R , R , R , R , Ra, n, p, X, (R )m, (R )m i symbol , posiadają znaczenie określone powyżej, następnie poddaje się działaniu środka wprowadzającego atomsiarki do cząsteczki, korzystnie odczynnika Lawessona, wytwarzając związek o wzorze (I/h), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
w którym R , R , R , R , Ra, n, p, (R )m, (R )m i symbol----, posiadają znaczenie określone powyżej;
lub hydrolizuje w środowisku zasadowym, do związku o wzorze (VI)
PL 195 664 B1
1 2 3 2 3 w którym R , R , R , n, p, X, (R )m, (R )m- i symbol----, posiadają znaczenie określone powyżej; który:
- albo poddaje się działaniu soli piryliowych, otrzymujączwiązek o wzorze (VII):
1 2 3 2 3 w którym Hal oznacza atom fluorowca oraz R1, R2, R3, n, p, X, (R )m, (R )m- i symbol z^z , posiadają znaczenie określone powyżej, który poddaje się kondensacji z cyjankiem, a następnie związek o wzorze (VIII) :
1 2 3 2 3 w którym R , R , R , n, p, X, (R )m, (R )m- i symbol ----, posiadają znaczenie określone powyżej, hydrolizuje;się w środowisku kwasowym lub zasadowym, a otrzymany związek o wzorze (IX) :
1 2 3 2 3 w którym R , R , R , n, p, X, (R )m, (R )m- i symbol ----, posiadają znaczenie określone powyżej, poddaje się, po aktywowaniu chlorkiem kwasowym lub w obecności środka sprzęgającego, działaniu aminy HNR5R7, a otrzymany związek o wzorze (I/i), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
PL 195 664 B1
1 2 3 6 7 2 3 w którym R , R , R , R , R , n, p, X, (R )m, (R )m', i symbol ----, posiadają znaczenie określone powyżej, poddaje się działaniu środka wprowadzającego atom siarki do cząsteczki, korzystnie odczynnika Lawessona, otrzymując związek o wzorze (I/j), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
1 2 3 6 7 2 3 w którym R , R , R , R , R , n, p, X, (R )m, (R )m i symbol----, posiadają znaczenie określone powyżej,
- albo poddaje się działaniu związku o wzorze (X):
Z=C = NR6R7 (X) w którym Z, R6 i R7 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, a otrzymany związek o wzorze (I/k), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
1 2 3 6 7 2 3 w którym R , R , R , R , R , n, p, Z, (R )m, (R )m i symbol ----, posiadają znaczenie określone powyżej, poddaje się kondensacji ze związkiem o wzorze (V), do związku o wzorze (I/l), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
PL 195 664 B1 w którym R1, R2, R3, R6, R7, R'a, n, p, X, (R2)m, (R3)m- i symbol, posiadają znaczenie określone powyżej, a następnie związki od (I/a) do (I/l) ewentualnie oczyszcza się stosując tradycyjne metody rozdzielania, i przekształca się w razie potrzeby, w ich sole addycyjne z kwasem lub zasada, które są dopuszczone do stosowania w farmacji i ewentualnie rozdziela na ich izomery, tam gdzie jest to właściwe, zgodnie z tradycyjnymi metodami rozdzielania.
24. Sposób otrzymywania związków o wzorze (I), określonych w zastrz. 1, w którym łańcuch znajduje się w pozycji a lub c, znamienny tym, że związek o wzorze (XIV) :
w którym R2 R3, X, (R2)m, i (R3)m- posiadają znaczenie określone powyżej oraz T i T', które są różne, oznaczają atom wodoru lub grupę -CHO, poddaje się reakcji Wittiga i następnie redukcji katalitycznej, otrzymany związek o wzorze (XV):
w którym R2, R3, X, (R2)m, i (R3)m' posiadają znaczenie określone powyżej oraz T1 i T1' oznaczają atom wodoru lub grupę o wzorze (XVI) :
„ /'COOC2H5
-G \ (XVI) \ COOC2 H5 ' ' w którym G oznacza grupę (CH2)n', w której n' = 1,2 lub 3, ewentualnie podstawionej przez grupę R1 zdefiniowaną powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z grup T'i i T1 oznacza atomwodoru, hydrolizuje się w środowisku zasadowym i następnie poddajedekarboksylacji przez ogrzewanie do związku o wzorze (XVII):
2 3 2 3 w którym R2 R3, X, (R2)m, i (R3)m' posiadają znaczenie określone powyżej oraz grupy T'2 i T2 oznaczają atom wodoru lub grupę o wzorze (XVIII):
w którym G posiada znaczenie określone powyżej, z tym zastrzeżeniem że jedna lub dwie grupy T'2 i T2 oznaczają atom wodoru,
PL 195 664 B1 który poddaje się cyklizacji w obecności kwasu Lewisa, po aktywowaniu chlorkiem oksalilu, a otrzymany związek o wzorze (XIX) :
w którym R2, R3, X, G, (R2)m, i (R3)m- posiadają znaczenie określone powyżej oraz grupy T-3 i T3, które są różne, oznaczają atom wodoru lub grupę okso, kolejno poddaje się:.
reakcji Wittiga, ewentualnie reakcji redukcji i następnie reakcji hydrolizy do związku o wzorze (XX):
którym R2, R3, X, G (R2)m, (R3)m- i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej oraz każdy z T4, i T'4 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla do którego jest przyłączany grupę — COOH, w której p1 oznacza 1, 2 lub 3, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T4 i T'4 oznacza atom wodoru, albo kolejno poddaje się:
- redukcji do odpowiedniego alkoholu,
- fluorowcowaniu, korzystnie w obecności SOCl2,
- kondensacji z cyjankiem,
- hydrolizie kwasowej lub zasadowej, do uzyskania związku o wzorze (XXI):
w którym R2, R3, X, G, (R2)m, (R3)m- i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej oraz T'5 i T5, które są różne, oznaczają atom wodoru lub grupę COOH, ze związków (XX) i (XXI) otrzymuje się związek o wzorze (XXII):
PL 195 664 B1
2 3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m' i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'6 i T6 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla do którego jest przyłączony grupę , w której p posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'6 i T6 oznacza atom wodoru, przy czym związek o wzorze (XXII) otrzymuje się ponadto ze związku o wzorze (XIX) prowadząc kondensację w warunkach reakcji Wittiga, ze związkiem zawierającym grupę nitrylową, ewentualnie poddaje się reakcję redukcji wiązania podwójnego i hydrolizy nitrylu, wytworzony związek o wzorze (XXII) :
- albo poddaje się, po aktywowaniu chlorkiem kwasowym lub w obecności środka sprzęgającego, działaniu aminy HNR6R7, otrzymując związek o wzorze (I/y), który jestszczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
2 3 2 3 w którym R , R , X, (R )m, (R )m- i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'7 i T7 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla, do którego jest przyłączony, grupę , w której p, R6 i R7 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'7 i T7 oznacza atom wodoru, który poddaje się działania środka wprowadzającego atom siarki do cząsteczki, korzystnie odczynnika Lawessona, uzyskując związek o wzorze (I/z), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
2 3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m- i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'8 i T8 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla, do którego jest przyłączony grupę , w której p, R6 i R7 posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'8 i T8 oznacza atom wodoru,
- albo aktywuje się chlorkiem kwasowym i następniew reakcji z azydkiem, wytwarza się odpowiedni izocyjanian, który następniepoddaje się hydrolizie otrzymując związek o wzorze(XXIII):
2 3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m- i symbol----posiadaj ą znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'9 i T9 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla, do którego jest przyłączony grupę , w której p posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'9 i T9 oznacza atom wodoru, przy czym związek o wzorze (XXIII) otrzymuje się ponadto ze związku o wzorze (XIX) prowadząc kondensację, w warunkach reakcji Wittiga, ze związkiem zawierającym grupę nitrylową, a następnie redukującnitryl, azwiązeko wzorze (XXIII) kondensuje się z:
PL 195 664 B1
- chlorkiem kwasowym ClCOR5 albo z odpowiednim bezwodnikiem kwasowym mieszanym lub symetrycznym, w którym R5 posiada znaczenie określone powyżej i otrzymuje związek o wzorze (I/aa), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I):
2 3 2 3 którym R , R , X, G, (R )m, (R )m- i symbol ----posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'10 i T10 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem węgla, do którego jest przyłączony grupę , w której p i R posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'10 i T10 oznacza atom wodoru, który poddaje się działaniu środka wprowadzającego atom siarki do cząsteczki , korzystnie odczynnika Lawessona i/lub po reakcji ze związkiem o wzorze (V), określonym w zastrzeżeniu 23 podstawia się, otrzymuje związek o wzorze (I/ab), który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze (I) :
2 3 2 3 w którym R , R , X, G, (R )m, (R )m- i symbol----posiadają znaczenie określone powyżej oraz każda z grup T'11 i T11 oznacza atom wodoru lub tworzy, z atomem do którego jest przyłączony, grupę , w której p, Ra, R5 i Z posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że jedna z dwóch grup T'11 i T11 oznacza atom wodoru, związki o wzorach od (I/y) do (I/ab) ewentualnie oczyszcza się stosując tradycyjne metody rozdzielania, i w razie potrzeby przekształca w ich sole addycyjne z dopuszczonymi do stosowania w farmacji kwasem lub zasadą i tam, gdzie jest to właściwe rozdziela na ich izomery zgodnie z tradycyjnymi metodami rozdzielania.
25. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną w połączeniu z jedną lub większą ilością substancji pomocniczych dopuszczonych do stosowania w farmacji, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 1, lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
26. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 1, lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą do zastosowania w leczeniu zaburzeń związanych z układem melatoninoergicznym.
PL98341837A 1998-01-16 1998-12-11 Nowe związki tricykliczne, sposób ich otrzymywania, zawierające te związki kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie PL195664B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9800424A FR2773798B1 (fr) 1998-01-16 1998-01-16 Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1998/002694 WO1999036392A1 (fr) 1998-01-16 1998-12-11 Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341837A1 PL341837A1 (en) 2001-05-07
PL195664B1 true PL195664B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=9521844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98341837A PL195664B1 (pl) 1998-01-16 1998-12-11 Nowe związki tricykliczne, sposób ich otrzymywania, zawierające te związki kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6423870B1 (pl)
EP (1) EP1047664B1 (pl)
JP (1) JP2002509130A (pl)
CN (1) CN1247528C (pl)
AT (1) ATE267163T1 (pl)
AU (1) AU739488B2 (pl)
BR (1) BR9815081A (pl)
CA (1) CA2318381C (pl)
DE (1) DE69824046T2 (pl)
DK (1) DK1047664T3 (pl)
ES (1) ES2221999T3 (pl)
FR (1) FR2773798B1 (pl)
HK (1) HK1033455A1 (pl)
HU (1) HUP0100283A3 (pl)
NO (1) NO20003604L (pl)
NZ (1) NZ505323A (pl)
PL (1) PL195664B1 (pl)
PT (1) PT1047664E (pl)
WO (1) WO1999036392A1 (pl)
ZA (1) ZA9811380B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025355A (en) * 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
GB9726569D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Univ Southampton Neuroprotective agents
DE10133927A1 (de) * 2001-07-12 2003-01-23 Bayer Ag Benzodioxinothiophene, deren Herstellung und Verwendung
WO2003014107A1 (en) * 2001-08-01 2003-02-20 Basell Polyolefine Gmbh Process for the preparation of heterocyclic pentalene derivatives
US8247429B2 (en) * 2006-12-28 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
FR2934857B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
WO2022032147A1 (en) * 2020-08-06 2022-02-10 Tactogen Inc 2-aminoindane compounds for mental disorders or enhancement

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6235789B1 (en) * 1994-09-12 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2732964B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU224220B1 (hu) * 1996-03-08 2005-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Triciklusos vegyületek, eljárás előállításukra és alkalmazásuk

Also Published As

Publication number Publication date
DE69824046D1 (de) 2004-06-24
ES2221999T3 (es) 2005-01-16
AU739488B2 (en) 2001-10-11
AU1567699A (en) 1999-08-02
DK1047664T3 (da) 2004-09-13
FR2773798B1 (fr) 2001-02-02
EP1047664B1 (fr) 2004-05-19
EP1047664A1 (fr) 2000-11-02
PT1047664E (pt) 2004-08-31
CN1285817A (zh) 2001-02-28
WO1999036392A1 (fr) 1999-07-22
HK1033455A1 (en) 2001-08-31
NZ505323A (en) 2002-10-25
ATE267163T1 (de) 2004-06-15
HUP0100283A3 (en) 2002-05-28
CA2318381C (fr) 2007-04-17
BR9815081A (pt) 2000-10-17
CN1247528C (zh) 2006-03-29
ZA9811380B (pl) 1999-06-14
PL341837A1 (en) 2001-05-07
FR2773798A1 (fr) 1999-07-23
CA2318381A1 (fr) 1999-07-22
HUP0100283A2 (hu) 2002-04-29
NO20003604L (no) 2000-09-12
JP2002509130A (ja) 2002-03-26
NO20003604D0 (no) 2000-07-13
DE69824046T2 (de) 2005-06-30
US6423870B1 (en) 2002-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU747301B2 (en) Novel substituted cyclic compounds, preparation method and pharmaceutical compositions containing them
CA2620222A1 (en) Organic compounds
IE903430A1 (en) Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and¹antagonists
FI118565B (fi) Uudet trisykliset amidiyhdisteet, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
US5780512A (en) Alkylated (hetero) cyclic compounds
PL195664B1 (pl) Nowe związki tricykliczne, sposób ich otrzymywania, zawierające te związki kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
AU755115B2 (en) New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
PL198572B1 (pl) Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
AU779702B2 (en) New isoindoloindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO327107B1 (no) Nye isokinolinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
AU2007310769A1 (en) Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99009283A (en) Cyclic derivatives with a cycloalkylenic chain, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00011967A (es) Nuevos compuestos de (dihidro) benzoxazina y (dihdiro)benzotiazina substituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
MXPA05004910A (es) Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091211