JP2005523911A - ２，６−ジハロプリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

式［Ｉａ］または［Ｉｂ］の化合物をハロシラン化合物およびジアゾ化剤と反応させることにより、簡便に、かつ式［ＩＩ］の２，６−ジハロプリンを容易に単離することができ、より収率よく、２，６−ジハロプリンを製造することができる。
【化１】

（式中、各記号は明細書と同義である。）

Description

技術分野
本発明は、２，６−ジハロプリンの製造方法に関する。より詳細には、本発明は、医薬品として有用なヌクレオシド類似体などの原料として有用な２，６−ジハロプリンの製造方法に関する。

背景技術
式

（式中、Ｘ^１およびＸ^２は、同一または異なって、それぞれ、ハロゲン原子を示す）
で表される２，６−ジハロプリンの製造方法は種々挙げられる。例えば、（Ａ）キサンチンをピロホスホリルクロリドで塩素化する方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、７８、３５０８−１０（１９５６））、（Ｂ）ヒポキサンチンまたは６−クロロプリンのＮ−オキサイドをオキシ塩化リンで塩素化する方法（特公昭４５−１１５０８号公報、米国特許第３，３１４，９３８号明細書）、（Ｃ）バルビツール酸誘導体を出発原料として用い、４工程を経て製造する方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９、９３０（１９５４）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、８０、４０４−８（１９５８））、（Ｄ）２，４−ジクロロ−５，６−ジアミノピリミジンを環化して製造する方法（米国特許第２，８４４，５７６号明細書）などの方法が知られている。

しかしながら、前記（Ａ）の方法には、クロロ化剤としてのピロホスホリルクロリドを、オキシ塩化リンから煩雑な方法で調製する必要があり、また１６５℃という高い反応温度を要し、反応の際には耐食性の反応容器の使用を必要とするのみならず、反応には約１９時間という長時間を要すると言う欠点がある。また、前記（Ａ）〜（Ｄ）の方法には、いずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とするという欠点がある。

また、プリン環の９位がアルキル化された原料を用いる方法の使用も考えられ、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９９，３４６９−３４７５に、下記反応が報告されている。

当該反応では、ジクロロメタン中、クロロトリメチルシランおよび亜硝酸イソアミルを用い、プリン環の９位がアルキル化されたジクロロプリン誘導体を６１％の収率で得ている。

また、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８９，２２０７−２２１３に、下記反応が報告されている。

当該反応では、四塩化炭素中、亜硝酸イソアミルを用いてプリン環の９位がアルキル化されたジクロロプリン誘導体を４０％という低い収率で得ている。目的とする９位が無置換である２，６−ジハロプリンを得るためには、９位のアルキル基を除去する必要があるが、そのための公知の方法がなく、９位が無置換である２，６−ジハロプリンに変換することは困難である。従って、当該方法は好ましい方法ではない。

以上から、簡便に、かつ目的の２，６−ジハロプリンを容易に単離することができ、より収率よく２，６−ジハロプリンを製造することができる方法の開発が望まれている。

従って、本発明の目的は、簡便に、かつ目的の２，６−ジハロプリンを容易に単離することができ、より収率よく２，６−ジハロプリンを製造するための方法を提供することである。

発明の開示
上記目的を達成するため、鋭意研究した結果、式［Ｉａ］または［Ｉｂ］

（式中、Ｘ^１はハロゲン原子を示し、Ｒは水素原子またはアシル基を示す）
で表される化合物（以下、特に特定しない限り、共に化合物［Ｉ］と略する）を、ハロシラン化合物およびジアゾ化剤と反応させることにより、簡便に、より収率よく、式［ＩＩ］

（式中、Ｘ^１およびＸ^２は、同一または異なって、それぞれ、ハロゲン原子を示す）
で表される２，６−ジハロプリン（以下、２，６−ジハロプリンと略する）を製造することができ、しかも目的物を容易に単離することができることを見出した。
即ち、本発明は、以下の通りである。

（１）化合物［Ｉ］を、ハロシラン化合物およびジアゾ化剤と反応させることを包含する、２，６−ジハロプリンの製造方法。

（２）ジアゾ化剤が亜硝酸エステルである、上記（１）の製造方法。

（３）亜硝酸エステルが亜硝酸イソアミルである、上記（２）の製造方法。

（４）４級アンモニウム塩の存在下で反応を行う、上記（１）の製造方法。

（５）４級アンモニウム塩がテトラエチルアンモニウムクロライドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドである、上記（４）の製造方法。

（６）Ｒがアシル基である、上記（１）の製造方法。

（７）Ｒにおけるアシル基がアセチル基である、上記（６）の製造方法。

（８）ハロシラン化合物がクロロトリメチルシランまたはジクロロジメチルシランである、上記（１）の製造方法。

（９）ハロシラン化合物がブロモトリメチルシランである、上記（１）の製造方法。

（１０）Ｒが水素原子である化合物［Ｉ］の９位または７位にアシル基を導入後、得られたＲがアシル基である化合物［Ｉ］をハロシラン化合物およびジアゾ化剤と反応させる、上記（１）の製造方法。

発明の詳細な説明
本発明の２，６−ジハロプリンは、互変異性体を包含する。

Ｒにおける「アシル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’で示される基であり、ここでいうＲ’は、例えば、炭化水素基を示す。炭化水素基とは、直鎖状、分枝鎖状または環状のものを含み、さらに脂肪族であっても芳香族であってもよい。好ましいアシル基としては、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基など）、ベンゾイル基などが挙げられ、特に、反応性を向上させる点および経済性の点から、アセチル基が好ましい。アセチル基は加水分解により容易に脱離し得るという特性を有するため、Ｒがアセチル基である化合物［Ｉ］は容易に２，６−ジハロプリンに変換することができる。

Ｘ^１およびＸ^２における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、Ｘ^１とＸ^２は同一のハロゲン原子であっても、異なるものであってもよい。

以下、本発明について詳細に説明する。
化合物［Ｉ］をハロシラン化合物およびジアゾ化剤と反応させる工程を含む方法により、簡便に、より収率よく２，６−ジハロプリンを製造することができ、しかも得られた２，６−ジハロプリンを容易に単離することができる。化合物［Ｉ］のＲは、アシル基であるのが好ましく、特に、反応性および脱離性の点からアセチル基が好ましい。また、相間移動触媒の存在下での当該反応は、好ましくは、反応速度を高める。本発明における相間移動触媒としては、例えば、４級アンモニウム塩、クラウンエーテル（例えば、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６など）、アルキル硫酸塩（例えば、オクチル硫酸ナトリウムなど）、アルキルスルホン酸塩（例えば、オクチルスルホン酸ナトリウムなど）などが挙げられ、好ましくは４級アンモニウム塩である。相間移動触媒の使用量は、化合物［Ｉ］１モルに対して０．００５〜０．２モル量、好ましくは０．０１〜０．１モル量である。

本発明における「４級アンモニウム塩」としては、特に限定はなく、例えば、テトラエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライドなどが使用でき、中でもテトラエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドが好ましい。４級アンモニウム塩を用いる場合、触媒量用いれば十分であり、例えば、化合物［Ｉ］１モルに対して、０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．１モルである。

本発明で用いるハロシラン化合物において、ケイ素原子にハロゲン原子が少なくとも１個結合し、ハロゲン原子の他はアルキル基が結合していてもよく、その例として、トリアルキルハロシラン、ジアルキルジハロシラン、モノアルキルトリハロシラン、テトラハロシランが挙げられる。ここでいうアルキル基とは、炭素数１〜４、好ましくは１または２の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）である。ここでいうハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
ハロシラン化合物の具体例としては、例えば、クロロトリメチルシラン、ジクロロジメチルシラン、トリクロロメチルシラン、テトラクロロシラン、ブロモトリメチルシランなどが挙げられ、クロロトリメチルシラン、ジクロロジメチルシラン、ブロモトリメチルシランが好ましく、特にクロロトリメチルシラン、ジクロロジメチルシランが好ましい。ハロシラン化合物は反応溶媒としても使用することができ、その使用量は、化合物［Ｉ］１モルに対して、１．５〜３０モル、好ましくは８〜２０モルである。もちろん、ハロシラン化合物以外の有機溶媒を反応溶媒として使用すれば、ハロシラン化合物の使用量を上記範囲よりも減量することができる。ハロシラン化合物の使用量は、化合物［Ｉ］１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１．５〜６モルである。

本発明におけるジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸エステル、塩化ニトロシル、硫酸ニトロシル、一酸化窒素、亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなど）などが使用でき、中でも亜硝酸エステルが好ましい。亜硝酸エステルとしては、例えば、亜硝酸Ｃ_１−５アルキルエステル（例えば、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソアミルなど）などが挙げられ、中でも亜硝酸イソアミルが好ましい。ジアゾ化剤の使用量は、化合物［Ｉ］１モルに対して、１〜３モル、好ましくは１．１〜１．５モルである。

本発明の反応は有機溶媒中で行うことができ、使用する有機溶媒は特に限定はなく、反応率および副生物の抑制の観点から、例えば、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒、例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒およびテトラヒドロフランが好ましい。中でも、例えば、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒または例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒がより好ましい。有機溶媒の使用量は、化合物［Ｉ］１ｇに対して、１〜１００ｍｌ、好ましくは２〜１０ｍｌである。

化合物［Ｉ］と、ハロシラン化合物およびジアゾ化剤との反応は、通常０〜６０℃、好ましくは２０〜６０℃で、通常５〜２０時間で終了する。

当該反応の終了後、Ｒがアシル基である場合には、反応液のｐＨを２〜５、好ましくは４〜５に調整することにより、２，６−ジハロプリンを得ることが出来る。反応液のｐＨを調整する方法として、例えば、反応液にアルカリ水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液など）を添加する方法、反応液にアルカリ水溶液を添加し、これに酸性水溶液（例えば、塩酸など）を添加する方法などが挙げられる。

得られた２，６−ジハロプリンは、常法で単離精製することができる。例えば、得られた反応液を冷却後、析出した結晶を濾取し、乾燥する。濾取した結晶を洗浄または再結晶に付すことにより、より純度の高い結晶を得る。

得られた２，６−ジハロプリンは、例えば、ＥＰ６５６，７７８に記載の方法により、医薬品として有用なヌクレオシド類似体に変換することが出来る。

原料である化合物［Ｉ］は、次の方法により得ることが出来る。
Ｒが水素原子である化合物［Ｉ］は市販されており、市販品を反応に用いることができる。もちろん、公知の方法（例えば、ＥＰ５４３，０９５等）で製造したものを用いることもできる。

Ｒがアシル基である化合物［Ｉ］は、例えば、Ｒが水素原子である化合物［Ｉ］の７位または９位に、常法に従って、アシル基を導入することにより得ることが出来る。アシル基は、概して、アミノ基のアシル基での保護と同様にして、導入され得る。例えば、Ｒが水素原子である化合物［Ｉ］に、Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、Ｒ’は炭化水素基であり、前記と同義である）またはその反応性誘導体（例えば、エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物など）を反応させることにより、Ｒがアシル基である化合物［Ｉ］を得る。

以下に、アシル基の導入について説明する。
Ｒが水素原子である化合物［Ｉ］を酸ハロゲン化物と反応させる場合には、反応性を向上させる観点および経済性の観点から塩基を併用するのが好ましく、塩基としては、例えば、有機塩基（例えば、トリエチルアミンなど）、無機塩基（例えば、炭酸塩、炭酸水素塩など）が挙げられる。当該塩基の使用量は、Ｒが水素原子である化合物［Ｉ］１モルに対して、１〜３モル、好ましくは１．１〜２モルである。

アシル基の導入の際に用いるＲ’−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよびその反応性誘導体の量は、Ｒが水素原子である化合物［Ｉ］１モルに対して、通常１〜３モル、好ましくは１．１〜２モルである。

アシル基の導入は、無溶媒系でも有機溶媒中でも行うことができ、無溶媒系での導入が経済的であり、しかも溶媒の留去が不要であるため簡便でもある。有機溶媒中で導入を行う場合、当該有機溶媒としては、上記した化合物［Ｉ］とハロシラン化合物およびジアゾ化剤との反応で用いる有機溶媒と同様の溶媒を用いることができ、これ以外にもＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどを用いることができる。反応性の観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いるのが好ましい。上記した化合物［Ｉ］とハロシラン化合物およびジアゾ化剤との反応で用いる有機溶媒と同様な溶媒を用いるのが、溶媒を留去する必要がなく、しかも化合物［Ｉ］の生成後、化合物［Ｉ］を単離することなく、ワンポットでハロシラン化合物およびジアゾ化剤との反応を行うことが出来るので好ましい。有機溶媒中で反応を行う場合、用いる有機溶媒の量は、Ｒが水素原子である化合物［Ｉ］１重量部に対して、１〜２０重量部、好ましくは２〜５重量部である。

アシル基の導入は、反応条件などにより変化するが、通常１〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃で、通常１時間〜１０時間、好ましくは３時間〜６時間で完了する。

［実施例］
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。

（１）９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５０ｍｌ）に２−アミノ−６−クロロプリン（１５０ｇ、０．８９ｍｏｌ）および無水酢酸（１０８ｇ、１．０６ｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を冷却後、濾過した。得られた結晶をイソプロパノール（４００ｍｌ）で洗浄後、８０℃、減圧下で乾燥し、９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリンの淡黄色粉末（１８７ｇ、収率９９．０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝２．８３（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝２４．６５，１２４．０２，１３９．７３，１５０．０９，１５２．８９，１６０．１３，１６７．６９．

（２）２，６−ジクロロプリンの合成
ヘプタン（４ｍｌ）に、９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリン（０．５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロジメチルシラン（１．０１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロライド（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（０．４２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜６０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、得られた結晶を水（４．０ｍｌ）で希釈し、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液により、ｐＨを４〜５に調整した。氷冷下で１時間熟成後、混合物を濾過し、得られた結晶を８０℃、減圧下で乾燥し、２，６−ジクロロプリンの白色粉末（０．３１ｇ、収率７３．８％）を得た。
融点：１８４〜１８６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），１４．１５（ｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１２８．３５，１４７．１６，１５０．５８，１５５．９３．

２，６−ジクロロプリンの合成
クロロトリメチルシラン（４．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）に９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリン（０．５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロライド（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（０．４２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜６０℃に加熱し、１０時間撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、得られた結晶を水（４．０ｍｌ）で希釈し、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液により、ｐＨを４〜５に調整した。氷冷下で１時間熟成後、混合物を濾過し、得られた結晶を８０℃、減圧下で乾燥し、２，６−ジクロロプリンの白色粉末（０．３５ｇ、収率７８．３％）を得た。得られた化合物の物性は実施例１（２）と同様であった。

２，６−ジクロロプリンの合成
ｏ−ジクロロベンゼン（１０ｍｌ）に、９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリン（２．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロジメチルシラン（４．５７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．１６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（２．０７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５〜３０℃に加熱し、８時間撹拌した。反応終了後、混合物を濾過した。得られた結晶を水（４．０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に反応液を滴下し、分液した。水層を３５％塩酸により、ｐＨを４〜５に調整した。氷冷下で１時間熟成後、混合物を濾過し、得られた結晶を８０℃、減圧下で乾燥し、２，６−ジクロロプリンの白色粉末（１．６２ｇ、収率７２．６％）を得た。得られた化合物の物性は実施例１（２）と同様であった。

２，６−ジクロロプリンの合成
ヘプタン（２５ｍｌ）に、２−アミノ−６−クロロプリン（５．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、ジクロロジメチルシラン（１１．４２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（５．１８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜６０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、得られた結晶を水（２５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを４〜５に調整した。氷冷下で１時間熟成後、混合物を濾過し、得られた結晶をメタノールにより再結晶した。６０℃、減圧下で乾燥し、２，６−ジクロロプリンの白色粉末（３．６８ｇ、収率６６．１％）を得た。得られた化合物の物性は実施例１（２）と同様であった。

（１）９−アセチル−２−アミノ−６−ヨードプリンの合成
実施例１において２−アミノ−６−クロロプリンを２−アミノ−６−ヨードプリンに代えて用いたこと以外は同様の方法により、混合物を１５時間撹拌した。反応液を実施例１の方法と同様の方法により後処理を行い、９−アセチル−２−アミノ−６−ヨードプリンの白色粉末を得た。（収率９４．６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝２．８２（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝２４．８０，１２４．０２，１３１．０４，１３８．８２，１４９．０２，１５９．８８，１６７．９０

（２）２−ブロモ−６−ヨードプリンの合成
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に９−アセチル−２−アミノ−６−ヨードプリン（１．４４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（２．１７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（０．８３ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃で１９時間撹拌し、２−ブロモ−６−ヨードプリンを得た。
ＬＣ／ＭＳ（−ｃ ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３，３２５（Ｍ^−１）

２−ブロモ−６−クロロプリンの合成
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に９−アセチル−２−アミノ−６−クロロプリン（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（２．１７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（０．８３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃で１９時間撹拌し、２−ブロモ−６−クロロプリンを得た。
ＬＣ／ＭＳ（−ｃ ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３１，２３３，２３５（Ｍ^−１）

産業上の利用可能性
本発明により、簡便に、かつ目的の２，６−ジハロプリンを容易に単離することができ、より収率よく２，６−ジハロプリンを製造することができる。

本出願は、日本で出願された特願２００２−１０２４５６を基礎とし、その内容は本明細書に参考として援用される。

Claims (10)

1. 式［Ｉａ］または［Ｉｂ］
   

   

   
   （式中、Ｘ^１はハロゲン原子を示し、Ｒは水素原子またはアシル基を示す）
   で表される化合物を、ハロシラン化合物およびジアゾ化剤と反応させることを包含する、式［ＩＩ］
   

   

   
   （式中、Ｘ^１およびＸ^２は、同一または異なって、それぞれ、ハロゲン原子を示す）
   で表される２，６−ジハロプリンの製造方法。
2. ジアゾ化剤が亜硝酸エステルである、請求項１記載の製造方法。
3. 亜硝酸エステルが亜硝酸イソアミルである、請求項２記載の製造方法。
4. ４級アンモニウム塩の存在下で反応を行う、請求項１記載の製造方法。
5. ４級アンモニウム塩がテトラエチルアンモニウムクロライドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドである、請求項４記載の製造方法。
6. Ｒがアシル基である、請求項１記載の製造方法。
7. Ｒにおけるアシル基がアセチル基である、請求項６記載の製造方法。
8. ハロシラン化合物がクロロトリメチルシランまたはジクロロジメチルシランである、請求項１記載の製造方法。
9. ハロシラン化合物がブロモトリメチルシランである、請求項１記載の製造方法。
10. 式［Ｉａ］または［Ｉｂ］中のＲが水素原子である化合物の９位または７位にアシル基を導入後、得られた式［Ｉａ］または［Ｉｂ］中のＲがアシル基である化合物をハロシラン化合物およびジアゾ化剤と反応させる、請求項１記載の製造方法。