FR2687401A1 - Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDF

Info

Publication number
FR2687401A1
FR2687401A1 FR9201843A FR9201843A FR2687401A1 FR 2687401 A1 FR2687401 A1 FR 2687401A1 FR 9201843 A FR9201843 A FR 9201843A FR 9201843 A FR9201843 A FR 9201843A FR 2687401 A1 FR2687401 A1 FR 2687401A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
group
formula
phenyl
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9201843A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2687401B1 (fr
Inventor
Buzas Andre
Ollivier Roland
El Ahmad Youssef
Laurent Elisabeth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MERAM LAB
Original Assignee
MERAM LAB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERAM LAB filed Critical MERAM LAB
Priority to FR9201843A priority Critical patent/FR2687401B1/fr
Priority to AU36356/93A priority patent/AU3635693A/en
Priority to PCT/FR1993/000158 priority patent/WO1993016057A1/fr
Publication of FR2687401A1 publication Critical patent/FR2687401A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2687401B1 publication Critical patent/FR2687401B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

L'abrégé concerne des dérivés de la 1,4-dialkylpipérazine de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine, (CF DESSIN DANS BOPI) un atome d'oxygène, une fonction cétone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1 , R2 et R3 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1 -C6 un alcoxy en C1 -C6 ou un groupe trifluorométhyle ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1 -C6 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces dérivés sont actifs en tant qu'agents anti-dépresseurs, neuroleptiques, anxiolytiques, anti-histaminiques et spasmolytiques.

Description

Dérivés de la 1,4-dialkylpipérazine, procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
La présente invention concerne des dérivés de la 1,4-dialkylpipérazine, leurs procédés d'obtention et les compositions pharmaceutiques les contenant. Les dérivés de L'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central, en particulier des propriétés antidépressives, neuroleptiques et anxiolytiques, ainsi que des activités antihistaminique et spasmolytique.
Les composés de L'invention répondent à la formule générale (I) suivante :
Figure img00010001

dans laquelle - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine, - n est un nombre entier de O à 3, - Z représente un groupe méthy groupe phtalimide ou un groupe
Figure img00010002
<tb> <SEP> R2
<tb> le, <SEP> un <SEP> groupe <SEP> phényle <SEP> < <SEP> / <SEP> un
<tb> R2 <SEP> R3
<tb> R3 <SEP> dans <SEP> lequel
<tb> <SEP> R3
<tb> - A est un atome d'oxygène, une fonction cétone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel Le groupe alkyle est en c -c
C1 -C6 s
Dans la présente description, on désigne par alcoxy en
C1-C6 un groupe hydroxy substitué par un alkyle en C1-C6 et, par alkyle en C1 -C6, les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 6 atomes de carbone. Le groupe alkyle préféré aux fins de L'invention est le groupe méthyLe.
Le terme "halogène" désigne les quatre halogènes F, Cl,
Br et I. De préférence, R1, R2 et/ou R3, lorsqu'ils représentent un halogène, sont F ou Cl.
Des composés avantageux de formule (I) sont ceux dans lesquels au moins L'une des conditions suivantes est remplie : - X est un groupe méthylène ; - X est un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényLe, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine ; - Z est un groupe
Figure img00020001

dans lequel A est un atome d'oxygène ou une fonction cétone ; - n = 2 ou 3.
Le composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe méthylène, R1 représente l'hydrogène, Z est un groupe
Figure img00020002

dans lequel A est une fonction cétone, R2 représente un atome de fluor en position 4 et R3 représente l'hydrogène, est un composé préféré selon l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par différents procédés de synthèse, dénommés procédés A, B, C, D, E et F qui sont explicités ci-après.
Dans la suite de la description, on a affecté les substituants qui n'ont pas toutes les significations données pour les composés de formule (I) d'un indice (lettre minuscule correspondant à la lettre majuscule désignant leur procédé de préparation). Les formules générales des composés obtenus par les différents procédés de synthèse ont été affectées du même indice.
Les composés de formule (Ia) ci-dessous dans laquelle : - Xa est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe méthylène ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe paratoluènesulfonyle, - R1, n et Z étant tels que définis plus haut, peuvent etre obtenus par condensation de la pipérazine monosubstituée (II) sur le dérivé chloré CIII), en présence de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou de sodium, dans un solvant cétonique tel que la méthyléthylcétone (2-butanone) ou la diéthylcétone, comme indiqué dans le schéma réactionnel ci-dessous (Procédé A)
Figure img00030001
Procédé A
La condensation peut être également menée dans un solvant aromatique tel que le benzène, Le toluène ou le xylène, mais dans ce cas un équivalent supplémentaire de pipérazine (II) doit remplacer le carbonate de potassium afin de piéger L'acide chlorhydrique formé.
Le dérivé chloré (III) peut aisément être préparé par chloration de l'alcool (IV), dans lequel Xa est défini tel que précédemment, par le chlorure de thionyle dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène ou dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, comme indiqué dans le schéma ci-après
Figure img00030002
L'alcool (IV) est obtenu par réduction par le borohydrure de sodium de la cétone correspondante (V) dans un alcool inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol.
Les pipérazines (II) autres que les phénylpipérazines
Figure img00040001

et que la méthylpipérazine (n = O, Z = CH3) sont classiquement préparées par condensation de quatre équivalents de pipérazine anhydre (VII) sur les dérivés halogénés ou tosylés (VI) dans un solvant aromatique (ci-après symbolisé par ArH) tel que le toluène ou le xylène, selon Le schéma ci-dessous Z- (CH2)n- +
(VI)
Figure img00040002
Figure img00040003
Les composés de formule (Va)dans lesquels Xa est un motif
sont préparés classiquement selon le schéma décrit par
Johnson et Glenn (JACS 71, 1949, 1092-6), précisé ci-après.
Figure img00040004
Les cétones (Va) pour lesquelles
R1 est un atome d'hydrogène ou d'haLogène, notamment Le fluor ou Le chlore,
Xa est un motif N-paratoluènesulfonyle, sont préparées selon le schéma réactionnel décrit ci-apres :
Figure img00050001
Les composés de formule (Ib) ci-dessous dans laquelle - Zb représente un groupe méthyLe, un groupe phényle
Figure img00050002

un groupe phtalimide ou un groupe
Figure img00050003

dans lequel A est un atome d'oxygène, un groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2, R3, n et X sont tels que définis plus haut pour les composés de formule (I) peuvent également être obtenus par réduction de L'énamine (XVIII) par le borohydrure de sodium, en présence d'acide formique dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne (THF) selon la méthode décrite dans la demande GB 1 249 375, comme indiqué dans le schéma cidessous (Procédé B) :
Figure img00060001
Procédé B
On peut également utiliser d'autres procédés de réduction connus de L'homme du métier, notamment à L'aide d'acide formique (réaction de Leucart décrite dans P.L. de Benville et al., J.A.C.S, 1950, 72, 3073).
Les énamines (XVIII), dans lesquelles: - Zb représente un groupe méthyLe, un groupe phényle
Figure img00060002

un groupe phtalimide ou un groupe
Figure img00060003

dans lequel A est un atome d'oxygène, un groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2, R3, n et X sont tels que définis plus haut pour les composés de formule (I) sont obtenues par condensation de la pipérazine substituée CIIb), sur la cétone (V) en présence de TiC 14 dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène selon la méthode décrite par Rossi et al., dans Synthesis 1978, 465-7, comme indiqué dans le schéma ci-dessous
Figure img00070001
Dans le cas où X représente un motif
Figure img00070002

ou N-paratoluènesulfonyle,
R1, R2, R3, n, Zb et A étant tels que définis ci-dessus pour les dérivés de formule (Ib), L'énamine (XVIII) peut également être préparée par chauffage de la cétone (V) et de trois équivalents de
L'amine (IIb) précédemment décrite dans un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoîuène sulfonique, et en distillant L'eau par entraînement azéotropique.
Les énamines de formule (XVIII) dans lesquelles X est un motif
Figure img00070003

sont des composés nouveaux et représentent un autre objet de l'invention.
Les dérivés de formule (Ic) ci-après dans laquelle - R1, R2, R3 et X sont tels que définis précédemment pour les dérivés de formule (I), -n# 0, - Zc représente un groupe phényle
Figure img00070004

un motif phtalimide ou un groupe
Figure img00080001

dans lequel A est une fonction cétone, un atome d' oxygène, ou un groupe vinyle non substitue ou substitué par un groupe phényle, sont dénommés ci-après composés de formule (Ic). Ces composés peuvent aisément être obtenus par condensation du dérivé halogéné (XIX) avec la pipérazine (XX) dans un solvant cétonique, tel que la méthyléthylcétone (2-butanone) ou la diéthylcétone, en présence d'un équivalent de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium.Ce procédé de synthèse (Procédé C) est décrit dans le schéma ci-dessous
Figure img00080002
Procédé C
Les composés de formule (XX) peuvent être préparés par hydrogénolyse des analogues benzylés (XXI) par l'hydrogène en présence de palladium dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol comme décrit ci-dessous
Figure img00080003
Les composés de formule (XIX) pour lesquels A est une fonction cétone, et ceux pour lesquels Z est un phtalimide, sont disponibles commercialement.
Les dérivés (XIX) dans lesquels A représente un atome d'oxygène et n est égal à 3 sont facilement accessibles par réaction des dihalogénoalcanes sur les phénates correspondants dans un solvant cétonique, tel que l'acétone ou la méthyléthylcétone, selon le schéma ci-après
Figure img00090001
<tb> O <SEP> o <SEP> Na <SEP> + <SEP> Hal-(CH2)n-Hal <SEP> Acétone <SEP> R2 <SEP> O-(CH2)n-Hal
<tb> <SEP> R3
<tb>
Les composés de formule (XX) pour lesquels R1 est tel que défini précédemment et X est un atome d'oxygène, de soufre ou un motif méthylène, peuvent également être obtenus par condensation des composés chlorés (III) avec quatre équivalents de pipérazine anhydre (VII), dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène comme décrit ci-dessous ::
Figure img00090002
<tb> R <SEP> + <SEP> 4 <SEP> nNH <SEP> Toluène <SEP> R1 <SEP> CXX)
<tb> <SEP> (III <SEP> ) <SEP> (V11)
<tb> <SEP> H
<tb>
Les dérivés de formule (Id) ci-dessous sont des composés de formule (I) dans laquelle X est un motif
Figure img00090003
Ces composés peuvent être synthétisés par la méthode de N-phénylation décrite par Barton et al., (Tetrahedron letters 1987, 28, 887-90 ; Ibid 1988, 29, 1115-8).Le noyau phényl est introduit sur le composé XXII à l'aide du triphénylbismuth diacétate en présence de cuivre dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme selon le schéma réactionnel ci-dessous (Procédé D)
Figure img00100001
Procédé D
La condensation du composé (XXII) avec la 2-chloro-5nitropyridine dans un solvant cétonique tel que la méthyléthylcétone, en présence de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium conduit également aux dérivés de formule CI) dans laquelle X est un motif
Figure img00100002

selon le schéma réactionnel ci-après (Procédé E) pour préparer les composés de formule (Ie) ci-dessous
Figure img00100003
Procédé E
Les dérivés de formule (XXII) ci-dessus sont synthétisés à partir des composés de formule (I), dans laquelle X représente un groupe amino substitué par un radical paratoluènesulfonyle par coupure du radical paratoluènesulfonyle, à L'aide de naphtalène/sodium dans Le diméthoxyéthane (DME) comme indiqué ci-dessous
Figure img00110001
<tb> <SEP> Ts <SEP> H
<tb> R <SEP> 1N' <SEP> Na <SEP> R
<tb> <SEP> Naphtalène <SEP> N
<tb> <SEP> CI) <SEP> NN1 <SEP> (XXtI)
<tb> <SEP> (CH2)n <SEP> - <SEP> Z <SEP> (CH2)n <SEP> - <SEP> Z
<tb>
Les composés de formule (I) dans laquelle - Z est un groupe
Figure img00110002

dans lequel A est un groupe CHOH, - n = 3, - R1, R2, R3 et X sont tels que définis précédemment sont dénommés ci-après composés de formule (If).Ces composés sont préparés préférentiellement par réduction de la cétone correspondante par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou L'éthanol, selon le schéma indiqué ci-après (Procédé F) :
Figure img00110003
Procédé F
Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe méthylène peuvent être préparés alternativement par les procédés de synthèse A, B ou C.
Pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine, on utilisera, suivant le choix des autres substituants, L'une des voies A, B, C,
D, E ou F.
Les sels d'addition d'acides des dérivés de formule (I) selon L'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que L'acide maléique, l'acide chlorhydrique, L'acide méthane sulfonique ou l'acide fumarique.
Les dérivés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central, notamment des propriétés antidépressives, anxiolytiques, neuroleptiques, ainsi que des activités spasmolytiques et antihistaminiques.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé selon l'invention en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable ainsi que les complexes d'inclusion tels que ceux décrits notamment dans Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 6, 1205 ; 1975, 23, 12, 3062 ; 1978, 26, 10, 2952. Avantageusement, on utilisera les complexes d'inclusion des composés de L'invention dans la B-cyclodextrine.
Les compositions selon L'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, Locale ou rectale.
Les formes d'administration appropriées comprennent notamment les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, ainsi que les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
L'invention va être maintenant décrite plus en détail par les exemples illustratifs ci-après. Dans les exemples, les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés grâce à L'étude de leurs spectres R.M.N., infrarouge ainsi qu'à leur analyse élémentaire.
Exemple 1
Préparation du dichlorhydrate de NEfluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl 47 N'Etétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-13 pipérazine (Composé 21)
Procédé A
Un mélange composé de 4,68 g (0,028 mole) de chloro-1 tétraline, 7 g (0,028 mole) de (fluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl-4 pipérazine, 5,81 g (0,042 mole) de K2C03 et de 0,42 g (0,0028 mole) de NaI dans 50 ml de méthyléthylcétone (butanone-2) est chauffé à reflux pendant 12 h. Après refroidissement, les insolubles sont filtrés et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 200 ml de toluène. La phase toluénique est lavée avec 50 ml d'eau, 5 fois 5 ml d'acide acétique à 7 %, puis 50 ml d'eau.Après séchage de la phase organique sur MgSO4 et évaporation du solvant on obtient une huile qui est purifiée par chromatographie sur silice (solvant CH2Cl2/EtOH : 95/5). On obtient 7,2 g de produit pur de point de fusion 205 C.
Rendement : 68 %
Spectre de R.M.N. 1H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,3 à 1,9 ppm (m, 18H) ; 3,0 ppm (t, J=7Hz, 2H) ; 3,6 à 4,0 ppm (m, 1H) ; 6,5 à 8,2 ppm (m, 8H).
Formation du dichlorhydrate
Le composé obtenu est dissous dans 30 ml d'éthanol absolu. Dans cette solution, on fait buller de l'acide chlorhydrique gazeux. Après refroidissement on essore, puis sèche à l'étuve sous vide les cristaux obtenus. Point de fusion 1950C.
Exemple 2
Préparation du dichlorhydrate de N(benzyl) N'(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) pipérazine (Composé 12)
Procédé B
Etape 1 : Formation de l'énamine
A un mélange de 9 g (0,0062 mole) de a-tétralone et de 66 g (0,037 mole) de benzylpipérazine en solution dans 750 ml de benzène, préalablement refroidi à 50C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, une solution de 7,2 g (0,0038 mole) de
TiCl4 dans 25 ml de benzène. Après addition, le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 15 h. Le précipité formé est filtré sur un lit de Célite. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. L'huile rouge obtenue est jetée dans 100 ml d'eau et le mélange obtenu est agité jusqu'à précipitation d'un solide jaune.
Le solide est essoré, puis recristallisé dans l'éthanol absolu. On obtient ainsi 17,2 g d'énamine pure de point de fusion
Rendement : 91 %
Spectre de R.N.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,7 à 3,0 ppm (m, 12H) ; 3,4 ppm (s, 2H) ; 5,0 ppm (t, J=4Hz, 1H) ; 6,7 à 7,3 ppm (m, 9H).
Etape 2 : Réduction de L'amine
A une solution de 8 g (0,00263 mole) de L'amine précédemment décrite, dans 100 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à OOC, on additionne lentement 22,8 ml (0,0028 mole) d'acide formique à 98%. On rajoute ensuite, par petites quantités, 4 g (0,0106 mole) de borohydrure de sodium, en maintenant la température à 0 C. On observe un fort dégagement gazeux (B2H6). Après addition, le mélange réactionnel est agité pendant 5 h à température ambiante.
La solution est ensuite neutralisée par de la soude diluée, puis extraite par le chloroforme. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec sous pression réduite. L'huile obtenue est triturée dans de t'éther de pétrole, jusqu'à précipitation d'un solide blanc qui est essoré, puis séché à l'étuve. On obtient ainsi 5,5 g de produit pur.
Rendement : 68 %
Spectre de R.M.N. 1H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,3 à 2,9 ppm (m, 14H) ; 3,4 ppm (s, 2H) ; 3,3 à 3,9 ppm (m, 1H) ; 6,7 à 7,7 ppm (m, 9H).
Formation du dichlorhydrate
On opère comme décrit précédemment dans l'exemple 1.
Point de fusion : 210 C
Exemple 3
Préparation du trichlorhydrate de NCbenzyl7 N'Cphenyl-1 tétrahydro1,2,3,4 quinoléinyl-47 pipérazine (Composé 3)
Procédé B
Etape 1 : Formation de l'énamine
On porte à reflux un mélange de 10 g (0,0448 mole) de
N-phényl tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4, 24 g (0,1345 mole) de Nbenzylpipérazine et de 6 g (0,0315 mole) d'acide p-toluènesulfonique, en solution dans 180 ml de toluène. L'eau formée est enlevée par entraînement azéotropique (Dean-Stark). Lorsque la quantité d'eau théorique est obtenue (16 h), le mélange réactionnel est refroidi et le tiluène est évaporé sous pression réduite. Le solide est dissous dans 50 ml de méthanol à 30 C.La solution est refroidie au bain de glace et L'amine pure cristallise. Le solide est essoré, lavé par 20 ml de méthanol, puis séché sous vide à 200C.
Rendement : 85 %
Spectre de R.M.N. 1H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 2,3 à 2,9 ppm (m, 8H) ; 3,4 ppm (s, 2H) ; 4,0 ppm (d, 2H) ; 4,9 ppm (t, 1H) ; 6,3 à 7,3 ppm (m, 14H).
Etape 2 : Réduction de L'amine
La réduction de Irénamine est effectuée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 (étape 2). L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (solvant d'élution CH2Cl2 100 %).
Rendement : 66 X
Spectre de R.M.N. 1H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) 1,9 ppm (q, 2H) ; 2,2 à 2,6 ppm (m, 8H) ; 3,3 ppm (s, 2H) ; 3,3 à 3,7 ppm (m, 3H) ; 6,3 à 7,3 ppm (m, 14H).
Formation du trichlorhydrate
On opère comme décrit précédemment dans L'exemple 1 pour
La formation du dichlorhydrate. Point de fusion du trichlorhydrate : 196 C.
Exemple 4
Préparation du dimaléate de NCfluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl-4]
N'Cméthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naphthyl-1] pipérazine (Composé 23)
Procédé C
Préparation de la NC(fluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl-4] pipérazine (Dérivé Il : R2=4-F, R=H, A=C=O, n=3)
Un mélange composé de 30 g (0,015 mole) de w-chloro 4fluoro butyrophénone, 51,7 g (0,06 mole) de pipérazine anhydre et 200 ml de toluène est chauffé 24 h à reflux. Après refroidissement, la solution est filtée, lavée avec 50 ml d'eau, puis extraite par 7 fois 25 ml d'acide acétique à 7 %. Les phases acétiques sont réunies, puis neutralisées par du carbonate de sodium en présence de 100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est isolée, puis séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant on recueille 28,4 g d'huile pure.
Rendement : 76 %
Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) 2,0 ppm (q, 2H) ; 2,2 à 3,0 ppm (m, 10H) ; 2,9 ppm (t, 2H) ; 6,7 à 8,0 ppm (m, 4H).
Condensation sur le chloro-l-méthoxy-6-tétrahydro-1,2,3,4- naphtalène
On opère comme décrit précédemment dans L'exemple 1.
Rendement : 47 %
Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCL3, référence TMS) : 1,4 à 3,5 ppm (m, 19H) ; 2,9 ppm (t, 2H) ; 3,7 ppm (s, 3H) ; 6,4 à 8,1 ppm (m, 7H).
Formation du dimaléate
Le composé obtenu est dissous dans de l'éthanol anhydre.
On additionne à SOC une solution de deux équivalents d'acide maléique préalablement solubilisés dans un minimum d'éthanol, puis on porte le mélange à reflux pendant 30 min. Les cristaux sont obtenus après refroidissement du mélange dans un bain de glace, essorage et séchage sous vide. Point du fusion du dimaléate 134 C.
Exemple 5
Préparation du trichlorhydrate de N[benzyl] N'Cphényl-1 tétrahydro1,2,3,4 quinoléinyl-4] pipérazine (Composé 3)
Procédé D
Préparation de la N[benzyl] N'Ctétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-43 pipérazine (Dérivé XXII: R1=H, n=1, R3=H)
On place 4,44 g (0,0192 mole) de sodium dans 250 ml de
DME. Le mélange est placé sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 24,7 g (0,0192 mole) de naphtalène dissous dans 250 ml de
DME. On laisse 1 h sous agitation à température ambiante On additionne ensuite goutte à goutte 11,13 g (0,0024 mole) de sulfonamide
I CR1=H, X=N-pTs, n=1, Z=Ph) dissous dans 100 ml de DME. La température monte jusqu'à 300C. On maintient l'agitation pendant 4 h. On ajoute alors de L'eau jusqu'à dissolution totale du solide formé.
On évapore à sec et on reprend le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène. La solution est lavée à L'eau et la phase organique est séchée sur MgSO4. Après évaporation du solvant, on recueille une huile qui est purifiée par chromatographie sur silice (solvant d'élution : CH2Cl2 100 %). On obtient ainsi 6,81 g d'amine.
Rendement : 93 %
Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,6 à 2,2 ppm (m, 2H) ; 2,2 à 2,8 ppm (m, 8H) ; 3,1 à 3,4 ppm (m, 2H) 3,5 ppm (s, 2H) ; 3,4 à 3,8 ppm (m, 3H) ; 6,2 à 7,3 ppm (m, 9H).
Réaction de N-phénylation en présence de triphénylbismuth diacétate
Un mélange composé de 3,65 g (0,012 mole) de NCbenzyl]
N'Ctétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-47 pipérazine, 7,3 g (0,0132 mole) de triphénylbismuth diacétate, 0,07 g (0,0012 mole) de cuivre en poudre et 100 ml de chlorure de méthylène est agité 24 h à température ambiante. Après filtration des insolubles et lavage à l'eau, La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (solvant d'élution CH2Cl2/MeOH 98/2). On obtient ainsi 2,41 g de produit pur.
Rendement : 52 %
Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,9 ppm (q, 2H) ; 2,2 à 2,6 ppm (m, 8H) ; 3,3 ppm (s, 2H) ; 3,3 à 3,7 ppm (m, 3H) ; 6,3 à 7,3 ppm (m, 14H).
Formation du trichlorhydrate :
On opère comme décrit plus haut à L'exemple 1 pour la formation du dichlorhydrate. Point de fusion du trichlorhydrate 195-198 C.
Exemple 6
Préparation du NCbenzyl7 N'Cnitro-5 pyridyl-2) tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-47 pipérazine (Composé 7)
Procédé E
A une solution de 4,05 g de dérivé XXII (R1=H, n=1, R2 et
R3=H) précédemment décrit à L'exemple 5, dans 100 ml de méthyl éthylcétone, on ajoute 1,62 g de chloro-2 nitro-5 pyridine, 2,7 g de Na2C03 et 0,15 g de NaI. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 h, puis on filtre et on évapore le solvant sous vide réduit. On reprend l'huile résiduelle par 100 ml de toluène et on lave à l'eau. On extrait à l'aide d'acide acétique à 10 %, puis on réunit les fractions et on alcalinise en présence de 100 ml de CH2Cl2. La phase organique est isolée, séchée, puis on évapore le solvant.On obtient un solide de point de fusion 1260C qui est récristallisé dans l'éthanol.
Rendement : 18 %
Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) ; 2,3 à 2,8 ppm (m, 6H) ; 3,5 ppm (s, 2H) ; 3,4 à 4,0 ppm (m, 7H) ; 6,5 ppm (d, 1H) ; 6,8 à 7,5 ppm (m, 9H) ; 8,1 ppm (dd, 1H) ; 8,9 ppm (d, 1H).
Formation du dimaléate :
On opère comme décrit plus haut dans l'exemple 4. Point de fusion : 120 C.
Exemple 7
Préparation du dimaléate de NC(fluoro-4 phényl-1) hydroxy-1 butyl 47 N'Ctétrahydro-1,2,3,4 naphthyl-1] pipérazine (Composé 28)
Procédé F
On place 2,9 g (0,00765 mole) de NCfluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl-4] N'[tétrahydro-1,2,3,4 naphthyl-1] pipérazine (composé 21) dans 100 ml de méthanol. Le mélange est refroidi à 0 C, puis le borohydrure de sodium est ajouté par parties. En fin d'addition on agite 2 h à OOC. On évapore le méthanol sous pression réduite, hydrolyse, puis extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée à sec. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur silice (solvant d'élution
CH2Cl2 100%). On obtient ainsi 1,82 g d'alcool pur.
Rendement : 63%
Spectre de R.M.N. 1H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,4 à 3,0 ppm (m, 21H) ; 3,8 ppm (m, 14H) ; 4,6 ppm (m, 1H) ; 6,8 à 7,8 ppm (m, 8H).
Formation du dimaléate
On opère comme décrit plus haut dans l'exemple 4. Point de fusion : 160 C.
Exemple 8
Préparation de la NCphényl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-47 pipérazine (Dérivé XX : R1=H, X=N-Ph)
A une solution de 17,5 g (0,0046 mole) du dichlorhydrate de N(benzyl) N'(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) pipérazine (Composé 12) dans 300 ml d'éthanol absolu, on rajoute 1,75 g de
Pd/C à 10 %. Le mélange est agité vigoureusement sous atmosphère d'hydrogène pendant 1 h à température ambiante, puis 5 min à 400C.
La solution est ensuite filtrée, puis évaporée à sec sous vide réduit pour donner 16,6 g de solide qui est ensuite placé dans 200 ml de chlorure de méthylène. La solution est alcalinisée par de la soude 2 N. La phase organique est isolée, puis séchée sur Mus04.
Après évaporation du solvant, on obtient 7,1 g d'amine pure.
Rendement : 71 %
Spectre de R.M.N. 1K (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,9 ppm (q, 2H) ; 2,0 à 2,3 ppm (m, 10H) ; 3,2 ppm (s, 2H) ; 3,4 ppm (m, 1H) ; 6,2 à 7,2 ppm (m, 14H).
Les composés préparés selon les exemples 1 à 7, ainsi que d'autres composés préparés selon les voies de synthèse A, B, C, D,
E ou F, sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après avec leurs analyses élémentaires et les voies de synthèse utilisables pour leur préparation.
TABLEAU 1
Figure img00210001
Figure img00210002
N <SEP> X <SEP> R <SEP> n <SEP> Z <SEP> R <SEP> R <SEP> Sel <SEP> Anal. <SEP> Elém. <SEP> Procédé
<tb> 1 <SEP> O <SEP> H <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C20H26Cl2N2O <SEP> A,B,C
<tb> 2 <SEP> O <SEP> H <SEP> 0 <SEP> CH3 <SEP> 2HCl <SEP> C14H22Cl2N2O <SEP> A,B
<tb> 3 <SEP> N# <SEP> H <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> 3HCl <SEP> C26H32Cl3N3 <SEP> B,C,D,
<tb> 4 <SEP> N# <SEP> H <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> 3HCl <SEP> C20H28Cl3N3 <SEP> B
<tb> 5 <SEP> N# <SEP> 6-F <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C26H32Cl2FN3 <SEP> B,C,D,
<tb> 6 <SEP> NSO2#CH3 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C21H29Cl2N3O2S <SEP> A,B
<tb> 7 <SEP> NN#NO2 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> C25H27N5O2 <SEP> C,E
<tb> 8 <SEP> S <SEP> H <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C20H26Cl2N2S <SEP> A,B,C
<tb> TABLEAU 1 (suite)
Figure img00220001
N <SEP> X <SEP> R <SEP> n <SEP> Z <SEP> R <SEP> R <SEP> Sel <SEP> Anal. <SEP> Elém. <SEP> Procédé
<tb> 9 <SEP> S <SEP> H <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C19H23Cl2FN2S <SEP> A
<tb> 10 <SEP> S <SEP> H <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 3,4O-CH2-O <SEP> 2HCl <SEP> C21H26Cl2N2O2S <SEP> A,C
<tb> 11 <SEP> S <SEP> H <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C20H23Cl2F3N2S <SEP> A
<tb> 12 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C21H28N2Cl2 <SEP> A,B,C
<tb> 13 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C20H25Cl2FN2 <SEP> A
<tb> 14 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 3,4O-CH2-O <SEP> 2HCl <SEP> C22H28Cl2N2O2 <SEP> A,C
<tb> 15 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C21H25Cl2F3N2 <SEP> A
<tb> 16 <SEP> CH3 <SEP> 5-OCH3 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C30H36N2O9 <SEP> B,C
<tb> 17 <SEP> CH3 <SEP> 6-OCH3 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C30H36N2O9 <SEP> B,C
<tb> 18 <SEP> CH3 <SEP> 7-OCH3 <SEP> 1 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C30H36N2O9 <SEP> A,B,C
<tb> 19 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> #O- <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C23H31Cl2FN2O <SEP> A,C
<tb> TABLEAU 1 (suite)
Figure img00230001
N <SEP> X <SEP> R <SEP> n <SEP> Z <SEP> R <SEP> R <SEP> Sel <SEP> Anal. <SEP> Elém.<SEP> Procédé
<tb> 20 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> #O- <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C24H35FN2O7S2 <SEP> A,C
<tb> 21 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> #O <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 2HCl <SEP> C24H31Cl2FN2O <SEP> A,C
<tb> 22 <SEP> CH2 <SEP> 5-OCH3 <SEP> 3 <SEP> #O <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C33H39FN2O10 <SEP> A,C
<tb> 23 <SEP> CH2 <SEP> 6-OCH3 <SEP> 3 <SEP> #O <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C33H39FN2O10 <SEP> A,C
<tb> 24 <SEP> CH2 <SEP> 7-OCH3 <SEP> 3 <SEP> #O <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C33H39FN2O10 <SEP> A,C
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> #
<tb> 25 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> -N# <SEP> H <SEP> H <SEP> DiMS <SEP> C26H35N3O8S2 <SEP> A,C
<tb> <SEP> #
<tb> <SEP> O
<tb> 26 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> -CH=CH# <SEP> H <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C31H36N2O8 <SEP> A,C
<tb> 27 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> HO-CH# <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C32H392FN2O <SEP> A,C,F
<tb> TABLEAU 1 (suite)
Figure img00240001
N <SEP> X <SEP> R <SEP> n <SEP> Z <SEP> R <SEP> R <SEP> Sel <SEP> Anal. <SEP> Elém. <SEP> Procédé
<tb> 28 <SEP> CH2 <SEP> 7-OCH3 <SEP> 3 <SEP> HO-CH# <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C33H41FN210 <SEP> A,C,F
<tb> 29 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> -CH## <SEP> H <SEP> H <SEP> Dimal <SEP> C38H42N2O8 <SEP> A,C
<tb> (Sels :Dimaléate, DIMS=Diméthanesulfonate)
Procédé de synthèse :
Procédé A =Condensation des pipérazines de formule (II) sur les dérivés halogénés de formule (III)
Procédé B =Formation de l'ènamine, puis réduction par NaBH4/HCOOH
Procédé C =Condensation des pipérazines de formule (XX) sur les dérivés halogénés de formule (XIX)
Procédé D =N-Phénylation par le triphénylbismuth diacétate
Procédé E =Condensation de la chloronitropyridine sur les dérivés halogénés de formule (XXII)
Procédé F =Réduction par NaBH4 de la fonction cétone des composé de formule (I)
Essais pharmacologiques
A.Dans une première série d'essais, L'activité pharmacologique des produits de l'invention a été testée dans les 17 modèles expérimentaux décrits ci-dessous : 1 - Etude de la motilité spontanée (actimétrie)
L'activité motrice des animaux a été déterminée à L'aide de l'actimètre photo-électrique de BOISSIER et SIMON.
Les souris sont placées par cinq dans une boite fermée par un couvercle, et traversée par deux rayons lumineux perpendiculaires que les souris coupent en se déplaçant.
Ces déplacements sont comptabilisés par un compteur relevé après 30 min et 1 h.
Une dose efficace 50 (DE50) peut être calculée en fonction des résultats obtenus.
2 - Action sur l'hypermotilité par la dexamphétamine
Le produit à essayer est injecté par voie intrapérito néale 10 min avant L'administration de 6 mg/kg de dexamphétamine.
L'activité motrice des souris est déterminée à l'aide de L'activité photoélectrique.
3 - Comportement d'exploration (planche à trous)
Trente minutes après l'administration intrapéritonéale des dérivés de l'invention, chaque souris est placée sur une planche à trous automatisée pendant 5 min. On note, minute par minute, le nombre de trous explorés.
Une dose efficace 50 (DE50) peut être calculée en fonction des résultats obtenus.
4 - Coordination motrice (test de traction)
Ce test apprécie la présence ou l'absence de redressements d'une souris présentée par ses pattes antérieures à un fil métallique horizontal.
On note le nombre de souris qui ne peuvent accrocher au fil une de leurs pattes postérieures avant 5 s.
Une dose efficace 50 (DE50) peut être calculée en fonction des résultats obtenus.
5 - Température rectale
La température rectale des souris est mesurée à l'aide d'un thermomètre électrique.
On effectue une première lecture immédiate avant L'injec- tion du produit.
La température est notée 30 min, 1, 2, 3 et 4 h après l'injection.
6 - Toxicité de groupe à la dexamphétamine
L'administration du produit à essayer est effectuée par voie intrapéritonéale 30 min avant l'injection de la dexamphétamine. La mortalité est décelée 24 h après l'injection.
7 - Toxicité de groupe à la yohimbine
Le produit à essayer est administré 30 min avant L'injec- tion de yohimbine (25 mg/kg IP).
On compte le nombre de morts 24 h après l'injection de yohimbine.
8 et 9 - Tests à l'apomorphine
Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale 30 min avant l'injection de l'apomorphine. L'apomorphine est injectée par voie sous-cutanée à raison de 1,6 ou 16 mg/kg.
Les souris sont alors isolées dans des cages de petites dimensions. On note les redressements, les stéréotypies et la température rectale des animaux.
Les neuroleptiques antagonisent généralement les syndromes induits par l'apomorphine à dose faible (1,6 mg/kg).
Certains antidépresseurs quant à eux agissent sur les symptômes induits par une dose forte d'apomorphine (16 mg/kg).
10 - Test à La réserpine
Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale. Les souris sont placées en cages individuelles.
Trente minutes après l'injection du produit à essayer, on injecte par voie intrapéritonéale 2,5 mg/kg de réserpine.
On note toutes les 30 min l'occlusion des paupières et on prend la température rectale 2 h, 3 h et 4 h après L'injection de la réserpine.
Il - Test de la suspension par la queue (Tail Suspension Test ou
T.S.T.)
Un rongeur soumis à une situation désagréable et manifestement sans issue (accroché par la queue) a tendance à diminuer très rapidement son activité motrice d'évasion.
12 - Test de la nage forcée
Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale, 60 minutes avant le début de l'essai. Les souris sont alors placées dans un bécher à moitié rempli d'eau du robinet pendant 6 min.
On calcule le temps de mouvement des animaux dans l'eau.
Les résultats sont exprimés en "Dose minimale active" (p < 0,01).
13 - Recherche de la catalepsie
La recherche de L'action cataleptigène du produit à essayer est effectuée par le test du croisement des pattes homolatérales, après injection intrapéritonéale.
14 - Recherche d'une action anticataleptique avec la prochlorpérazine (PCPZ)
La prochlorpérazine, neuroleptique, induit à La dose de 25 mg/kg une catalepsie. Les neuroleptiques typiques potentialisent cette catalepsie, certains antidépresseurs l'antagonisent.
On injecte le produit à essayer et on place chaque rat dans des cages individuelles. Trente minutes après on injecte 25 mg/kg de PCPZ.
Toutes les 30 min, chaque rat est placé sur une feuille de papier-filtre et est soumis au croisement des pattes antérieures avec les pattes postérieures homolatérales.
L'appareil comprend deux unités d'accrochage, une unité centrale et un micro-ordinateur qui intègre les commandes de l'opérateur et les calculs statiques.
Le produit est administré par voie intrapéritonéale, 30 min avant L'accrochage de la souris. La mesure des divers paramètres (temps d'immobilité, énergie totale, puissance des mouvements) s'effectue automatiquement pendant 6 min. Les résultats sont exprimés en "Dose minimale active" (p < O,O1).
15 - Test des quatre plaques
Le produit est injecté par voie intrapéritonéale, 30 min avant le début de l'expérience. On note le nombre de chocs électriques que reçoit la souris à l'occasion du passage d'une plaque à
L'autre pendant 1 min.
16 - Interaction avec l'oxotrémorine
L'oxotrémorine étant un agoniste des récepteurs cholinergiques, on peut penser que les substances qui antagonisent les tremblements, l'hypothermie et les signes périphériques (salivation, pilo-érection) induits par ce produit sont des anticholinergiques.
Le produit à essayer est administré 30 min avant L'injec- tion intrapéritonéale de l'oxotrémorine.
Les dérivés de l'invention n'ayant démontré aucune action sur les tremblements et les signes périphériques, seuls seront reportés dans le tableau les effets sur l'hypothermie.
17 - Test à la bicuculline
Le produit à essayer est administré 30 min avant L'injec- tion de la bicuculline. On note la latence des convulsions, de la
Létalité et le pourcentage d'animaux morts.
18 et 19 - Etude de l'antagonisme vis-à-vis des contractions induites par l'histamine et le chlorure de baryum
Le chlorure de baryum et l'histamine sont des stimulants de la fibre musculaire lisse et, provoquent sur duodénum de rat un spasme musculaire. On recherche un antagonisme de ce spasme par le produit à essayer. Les résultats sont exprimés en IC50 (,ut).
Remarques
Les résultats sont rapportés dans le tableau 2 ci-après, dans lequel figurent les indications suivantes :
Les "doses efficaces 50" (DE50 en mg/kg) et les "constantes d'inhibition 50" (IC50 en pM) sont mentionnees.
Une flèche
Figure img00290001

indique que Le dérivé testé présente une activité stimulante ou qu'il potentialise l'effet d'une autre substance (exemple : potentialisation de la toxicité de la yohimbine, aggravation d'une hypothermie induite...).
Une flèche
Figure img00290002

indique que le dérivé testé présente une activité inhibitrice ou qu'il antagonise l'effet d'une autre substance (exemple : antagonisme de l'hypermotilité induite par la dexamphétamine, antagonisme des hypothermies, d'un ptôsis induits...).
Deux flèches
Figure img00290003

ou
Figure img00290004

indiquent que le produit à essayer présente une activité biphasique sur le test.
Lorsqu'une Dose Efficace 50 ne peut être calculée on exprime les résultats de la manière suivante : + Dose active (p < 0,01) supérieure ou égale à 1/5 DL50 ++ Dose active (p < 0,01) supérieure ou égale à 1/10 DL50 +++ Dose active (p < 0,01) supérieure ou égale à 1/20 DL50 npd Activité significative non proportionnelle à la dose
O Aucune activité - Non testé TABLEAU 2
Figure img00300001
Test <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 16 <SEP> 17 <SEP> 20
<tb> Actimétrie
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> 0 <SEP> #
<tb> Hypermotilité <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> #
<tb> Dexanophétamine <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP
<tb> Planche <SEP> à <SEP> trous <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> DE50=15,6 <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> DE50=90 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Traction <SEP> IP <SEP> # <SEP> #
<tb> DE50mg/Kg <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> DE50=50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Température <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> rectale <SEP> IP <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> 0 <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> #
<tb> Toxicité <SEP> de <SEP> groupe <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> à <SEP> la <SEP> Dexanophétamine <SEP> DE50=7 <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> 0 <SEP> DE50=18 <SEP> DE50=15 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP
<tb> Toxicité <SEP> de <SEP> groupe <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> à <SEP> la <SEP> Yohimbine <SEP> DE50=19 <SEP> DE50=20 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> DE50=25 <SEP> # <SEP> 0
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP
<tb> Hypotermie <SEP> IP <SEP> - <SEP> - <SEP> # <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> #
<tb> Apomorphine <SEP> 1,6
<tb> Hypotermie <SEP> IP <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> # <SEP> # <SEP> 0
<tb> Apomorphine <SEP> 16
<tb> TABLEAU 2 (suite))
Figure img00310001
Test <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 16 <SEP> 17 <SEP> 20
<tb> Réserpine <SEP> IP
<tb> Hypothérmie <SEP> 0 <SEP> DE50=50 <SEP> # <SEP> # <SEP> 0 <SEP> # <SEP> # <SEP> 0
<tb> Ptosis <SEP> 0 <SEP> DE50=28 <SEP> # <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> T.S.T <SEP> (dose <SEP> minimale <SEP> - <SEP> - <SEP> 6,25 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 0
<tb> active) <SEP> ng/Kg <SEP> IP
<tb> Nage <SEP> Forcée <SEP> IP <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Dose <SEP> minimales <SEP> active
<tb> Catalepsie <SEP> IP <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP>
P.C.P.Z. <SEP> + <SEP> + <SEP> - <SEP> - <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Quatre <SEP> Plaques <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 0
<tb> Hypotermie <SEP> IP <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> #
<tb> Oxotrémorine
<tb> Convulsions <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> +
<tb> Bicuculine <SEP> IP
<tb> Tests <SEP> in <SEP> Vitro <SEP> IC50 <SEP> 1,5 <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 1,25 <SEP> > 10 <SEP> 4 <SEP> 3
<tb> <SEP> istamine <SEP> M
<tb> BaCl2 <SEP> M <SEP> - <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> > 10 <SEP> 10
<tb> TABLEAU 2 (suite)
Figure img00320001
Test <SEP> # <SEP> N <SEP> 21 <SEP> 23 <SEP> 26 <SEP> 28
<tb> Actimétrie <SEP> # <SEP> # <SEP> 0 <SEP> #
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP <SEP> DE50=50
<tb> Hypermotilité <SEP> - <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> Dexanophétamine <SEP> DE50=8,5 <SEP> npd <SEP> DE50=22,7 <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP
<tb> Planche <SEP> à <SEP> trous <SEP> # <SEP> # <SEP> 0 <SEP> #
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP <SEP> DE50=12,5 <SEP> # <SEP> 0 <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Traction <SEP> IP <SEP> # <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> DE50mg/Kg <SEP> DE50=50 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Température <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> rectale <SEP> IP <SEP> - <SEP> dose <SEP> Forts <SEP> - <SEP>
Toxicité <SEP> de <SEP> groupe <SEP> # <SEP> - <SEP> # <SEP> à <SEP> la <SEP> Dexanophétamine <SEP> DE50=6,3 <SEP> 0 <SEP> DE50=18 <SEP> 0
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP
<tb> Toxicité <SEP> de <SEP> groupe <SEP> - <SEP> # <SEP> - <SEP> - <SEP> #
<tb> à <SEP> la <SEP> Yohimbine
<tb> DE50mg/Kg <SEP> IP
<tb> Hypotermie <SEP> IP <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Apomorphine <SEP> 1,6
<tb> Hypotermie <SEP> IP <SEP> 0 <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> Apomorphine <SEP> 16
<tb>
Figure img00330001
Test <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 16 <SEP> 17 <SEP> 20
<tb> Réserpine <SEP> IP
<tb> Hypothérmie <SEP> 0 <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> Ptosis <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> T.S.T <SEP> (dose <SEP> minimale <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> active) <SEP> ng/Kg <SEP> IP
<tb> Nage <SEP> Forcée <SEP> IP <SEP> 12,5 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12,5
<tb> Dose <SEP> minimales <SEP> active
<tb> Catalepsie <SEP> IP <SEP> + <SEP> - <SEP> - <SEP>
<SEP> dose <SEP> Forte
<tb> P.C.P.Z.<SEP> # <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> dose <SEP> Faible
<tb> Quatre <SEP> Plaques <SEP> 0 <SEP> 6,25 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Hypotermie <SEP> IP <SEP> #
<tb> Oxotrémorine <SEP> dose <SEP> Faible <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 0
<tb> Convulsions <SEP> # <SEP> - <SEP> 0 <SEP> #
<tb> Bicuculine <SEP> IP
<tb> Tests <SEP> in <SEP> Vitro <SEP> IC50 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 3
<tb> <SEP> istamine <SEP> M
<tb> BaCl2 <SEP> M <SEP> 6,5 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb>
B. Test de conditionnement (Test de Vogel) (Tableau 3)
Le produit à tester est injecté par voie intrapéritonéale 30 min avant Le début de l'expérience.
Les rats mâles (Wistar-cerj) sont privés d'eau, puis placés dans des cages individuelles où ils ont libre accès à un biberon d'eau dont la tétine est électrifiée.
On comptabilise le nombre de chocs reçus pendant 3 min.
Les anxiolytiques atténuent cet effet de punition et augmentent le nombre de chocs reçus.
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'activité en fonction de la dose étudiée. (ns = non significatif, ** = p < O,01).
Cet essai a été effectué sur le composé 21 de l'exemple 1 en comparaison avec la BUSPIRONE (composé de référence).
Tableau 3
Figure img00340001
<tb> Dose <SEP> de <SEP> composé <SEP> 21 <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> Chocs <SEP> t <SEP> % <SEP> changement <SEP> par
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> IP <SEP> 30 <SEP> min <SEP> m# <SEP> <SEP> s.e.m. <SEP> rapport <SEP> aux <SEP> témoins
<tb> <SEP> 0 <SEP> 10,3#0,7 <SEP> <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 2 <SEP> 10,8#1,6ns <SEP> <SEP> 0,288 <SEP> +5 <SEP> %
<tb> <SEP> 4 <SEP> 13,9#2,5ns <SEP> <SEP> 1,400 <SEP> +35%
<tb> <SEP> 8 <SEP> 19,1#2,8** <SEP> <SEP> 3,007 <SEP> +85%
<tb> Effet <SEP> de <SEP> la <SEP> BUSPIRONE
<tb> <SEP> 4 <SEP> mg/kg <SEP> IP <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 17,5#2,1** <SEP> <SEP> 3,292 <SEP> +70%
<tb>
C.Etude de réceptorologie (Tableau 4)
Des corrélations entre l'activité anxiolytique de nouveaux dérivés telle la BUSPIRONE ou L'IPSAPIRONE et, leur affinité pour les récepteurs sérotonergiques 5-HT1A ayant été démontrées, les inventeurs ont reporté les résultats trouvés pour le composé 21 et le composé 8. Les valeurs trouvées sur les autres récepteurs sont données à titre indicatif.
L'étude des courbes de déplacement des radioligands spécifiques des sites ou récepteurs étudiés permet de déterminer l'IC50 du produit à tester, qui est la concentration inhibant 50 % de la liaison spécifique totale du radioligand, et le coefficient de CHENG PRUSOFF lorsque te produit présente une affinité à une -6 concentration inférieure ou égale à 10 " " Les valeurs des IC50 et des K sont exprimées en nM (10 ' M).
Tableau 4
Figure img00350001
<tb> Récepteur <SEP> ou <SEP> Site <SEP> Radloligand <SEP> Composé <SEP> 21 <SEP> Composé <SEP> 8
<tb> <SEP> étudié <SEP> utilisé <SEP> IC50 <SEP> nM <SEP> K <SEP> nM <SEP> IC50 <SEP> nM <SEP> K <SEP> nM
<tb> <SEP> 5-HT1A <SEP> 13H1 <SEP> 8-OH <SEP> DPAT <SEP> 14,8 <SEP> + <SEP> 2,7 <SEP> 12 <SEP> 21139 <SEP> non <SEP> calculé
<tb> <SEP> 5-HT1D <SEP> H <SEP> Sérotonine <SEP> 117 <SEP> + <SEP> 13 <SEP> 65 <SEP> 66556 <SEP> 37404
<tb> <SEP> 5-HT2 <SEP> H <SEP> Spiropéridol <SEP> 80,5 <SEP> + <SEP> 9,5 <SEP> 59,6 <SEP> > <SEP> 8 <SEP> M <SEP> non <SEP> calculé
<tb> Recapture <SEP> 5-HT <SEP> H <SEP> Sérotonine <SEP> 346 <SEP> + <SEP> 35 <SEP> 267 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> M <SEP> non <SEP> calculé
<tb> <SEP> al <SEP> H <SEP> Prazosine <SEP> 14,7 <SEP> + <SEP> 2,9 <SEP> 4,2 <SEP> 255 <SEP> + <SEP> 22 <SEP> 175
<tb> <SEP> a2 <SEP> H <SEP> Idazoxan <SEP> 55 <SEP> + <SEP> 7 <SEP> 38,5 <SEP> 9247 <SEP> + <SEP> 1766 <SEP> 6060
<tb> <SEP> D1 <SEP> H <SEP> SCH <SEP> 23390 <SEP> 2146 <SEP> + <SEP> 137 <SEP> 1976 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> M <SEP> non <SEP> calculé
<tb> <SEP> D2 <SEP> H <SEP> Spiropéridol <SEP> 269 <SEP> + <SEP> 27 <SEP> 115 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> H1 <SEP> H <SEP> Pyellamine <SEP> 35 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 28,4 <SEP> <SEP> 5854 <SEP> + <SEP> 836 <SEP> 4753
<tb>

Claims (17)

  1. dans lequel A est un atome d'oxygène, une fonction cétone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1 -C6 ou un groupe trifluorométhyle ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1 -C6 i et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    Figure img00360003
    un un groupe phtalimide ou un groupe
    Figure img00360002
    dans laquelle - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine, - n est un nombre entier de O à 3, - Z représente un groupe méthyle, un groupe phényle
    Figure img00360001
    REVENDICATIONS 1. Dérivés de la 1,4-dialkylpipérazine de formule (I):
  2. 2. Dérivés selon la revendication 1, de formule générale (Ia) :
    Figure img00360004
    dans laquelle - Xa est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe méthylène ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe paratoluènesulfonyle, - R1, n et Z sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  3. 3. Dérivés selon la revendication 1, de formule (Ib)
    Figure img00370001
    dans Laquelle - Zb représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe
    Figure img00370002
    <tb> un atome d'oxygène, un groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2, R3, n et X sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    <tb> dans <SEP> dans <SEP> lequel <SEP> A <SEP> est
    <tb> <SEP> R2 <SEP> R3
    <tb> un <SEP> groupe <SEP> phényle
    <tb> <SEP> R2
  4. 4. Dérivés selon la revendication 1, de formule (Ic) :
    Figure img00370003
    dans laquelle - X, n, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans La revendication 1, - Zc représent
    Figure img00380001
    <tb> un motif phtalimide ou un groupe une fonction cétone, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    <tb> <SEP> R3
    <tb> - <SEP> A <SEP> < <SEP> dans <SEP> lequel <SEP> A <SEP> est
    <tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> R3
    <tb> e <SEP> un <SEP> groupe <SEP> phényCe <SEP> - <SEP> 5
    <tb> <SEP> R2
  5. 5. Dérivés selon la revendication 1, de formule (Id) :
    Figure img00380002
    dans laquelle R1, n et Z sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  6. 6. Dérivés selon la revendication 1, de formule (Ie)
    Figure img00380003
    dans laquelle R1, n et Z sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  7. 7. Dérivés selon la revendication 1, de formule (If) :
    Figure img00390001
    dans laquelle X, R1, R2, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  8. 8. Dérivés selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes est remplie - X est un groupe méthylène ; - X est un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine ; - Z est un groupe
    Figure img00390002
    dans lequel A est un atome d'oxygène ou une fonction cétone ; - n = 2 ou 3.
  9. 9. Dérivés selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle
    X est un groupe méthylène, R1 représente l'hydrogène, Z est un groupe
    Figure img00390003
    dans lequel A est une fonction cétone, R2 représente un atome de fluor en position 4 et R3 représente l'hydrogène.
  10. 10. Procédé pour la préparation des composés de formule (Ia) :
    Figure img00400001
    dans laquelle - Xa est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe méthylène ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe paratoluènesulfonyle, - n est un nombre entier de O à 3, - Z représente un groupe méthyLe, un groupe phtalimide ou un groupe
    Figure img00400002
    dans lequel A est un atome d'oxygène, une fonction cétone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1 -C6t caractérisé en ce qu'on condense une pipérazine substituée de formule (II)::
    Figure img00400003
    sur un dérivé chloré (III) :
    Figure img00410001
    dans lesquels Xa, Z, n et R1 sont tels que définis plus haut, en présence de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou de sodium, dans un solvant cétonique.
  11. 11. Procédé de préparation des composés de formule (Ib)
    Figure img00410002
    dans laquelle - Zb représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe
    Figure img00410003
    dans lequel A est un atome d'oxygène, un groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine, - n est un nombre entier de O à 3, - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel L'alkyle est en c1 -c6, caractérisé en ce qu'on condense une pipérazine substituée de formule (IIb) ::
    Figure img00420001
    sur une cétone de formule (V):
    Figure img00420002
    dans lesquelles n, R1 et Zb sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant aromatique en présence de TiCl4, pour obtenir une énamine de formule (XVIII) :
    Figure img00420003
    qui est ensuite soumise à une réduction par le borohydrure de sodium en présence d'acide formique.
  12. 12. Procédé de préparation des composés de formule (Ic) :
    Figure img00420004
    dans laquelle - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine, - n # O, - Zc représent
    Figure img00430001
    dans lesquels A, X, n, R1, R2 et R3 sont tels que définis cidessus, en présence de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium, dans un solvant cétonique.
    Figure img00430002
    Zc = (CH2)n =Hal (XIX) avec une pipérazine de formule (XX):
    C1-C6, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé halogéné de formule (XIX) :
    ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alkoxcy en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en
    <tb> un motif phtalimide ou un groupe une fonction cétone
    <tb> <SEP> R3
    <tb> <SEP> AÀ) <SEP> dans <SEP> lequel <SEP> A <SEP> est
    <tb> <SEP> R2 <SEP> R3
    <tb> e <SEP> un <SEP> groupe <SEP> phényle <SEP> À),
    <tb> <SEP> R2
  13. 13. Procédé de préparation des composés de formule (Id) :
    Figure img00440001
    dans laquelle : - n est un nombre entier de O à 3, - Z représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe
    Figure img00440002
    dans lequel A est un atome d'oxygène, une fonction cétone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1 -C6t caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule (XXII) ::
    Figure img00440003
    dans laquelle R1 et Z sont tels que définis ci-dessus, à une Nphénylation à l'aide du triphénylbismuth diacétate en présence de cuivre dans un solvant chloré.
  14. 14. Procédé de préparation des composés de formule (Ie) :
    Figure img00450001
    dans laquelle - n est un nombre entier de O à 3, - Z représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe
    Figure img00450002
    dans lequel A est un atome d'oxygène, une fonction cétone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1 -C6t caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule (XXII)
    Figure img00450003
    avec la 2-chloro-5-nitropyridine dans un solvant cétonique en présence de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium.
  15. 15. Procédé de préparation des composés de formule (If)
    Figure img00460001
    dans laquelle - X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine, - n est un nombre entier de O à 3, - R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un aklyle en C1-C6, un alkoxy en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en
    C1-C6, caractérisé en ce qu'on réduit la cétone correspondante de formule
    Figure img00470001
    dans laquelle X, n, R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique.
  16. 16. Intermédiaires de synthèse de formule (XVIII)
    Figure img00470002
    dans laquelle - X représente un groupe
    Figure img00470003
    - n est un nombre entier de O à 3, - R1 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, - Zb- représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe
    Figure img00480001
    dans lequel A est un atome d'oxygène, un groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
  17. 17. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé selon L'une quelconque des revendications 1 à 9 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable ou sous forme de complexe d'inclusion.
FR9201843A 1992-02-18 1992-02-18 Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. Expired - Fee Related FR2687401B1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9201843A FR2687401B1 (fr) 1992-02-18 1992-02-18 Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU36356/93A AU3635693A (en) 1992-02-18 1993-02-17 1,4-dialkylpiperazine derivatives, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
PCT/FR1993/000158 WO1993016057A1 (fr) 1992-02-18 1993-02-17 Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9201843A FR2687401B1 (fr) 1992-02-18 1992-02-18 Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2687401A1 true FR2687401A1 (fr) 1993-08-20
FR2687401B1 FR2687401B1 (fr) 1994-05-20

Family

ID=9426771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9201843A Expired - Fee Related FR2687401B1 (fr) 1992-02-18 1992-02-18 Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU3635693A (fr)
FR (1) FR2687401B1 (fr)
WO (1) WO1993016057A1 (fr)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780470A (en) * 1995-06-02 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Melatonergic indanyl piperazines
WO2000078744A1 (fr) * 1999-06-17 2000-12-28 Astrazeneca Uk Limited Derives de thiochromane utilises contre les troubles neurologiques
WO2000078742A1 (fr) * 1999-06-17 2000-12-28 Astrazeneca Uk Limited Derives du chromane utilises contre les troubles neurologiques
WO2000078751A2 (fr) * 1999-06-17 2000-12-28 Astrazeneca Uk Limited Composes chimiques
WO2005030188A2 (fr) * 2003-09-26 2005-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derives de phenyl-piperazine en tant que modulateurs des recepteurs muscariniques

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0737189B1 (fr) * 1993-12-28 1999-07-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Composes heterocycliques pour le traitement des troubles du systeme nerveux central et des troubles cardiovasculaires
FR2738823B1 (fr) * 1995-09-15 1997-10-31 Synthelabo Derives de 3-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique
GB9801812D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9828435D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9900078D0 (en) * 1999-01-05 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914024D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6953801B2 (en) 2001-05-22 2005-10-11 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
EP1935885A3 (fr) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Ligands de récepteur d'hormones à concentration de mélanine : Analogues de pipérazine 1-benzyl-4-aryl substitué.
US7211672B2 (en) * 2002-10-04 2007-05-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7253168B2 (en) 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
WO2010081851A1 (fr) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Composés de pipéridin-4-ylpipérazine pour le traitement d'une infection à vhc

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0354094A1 (fr) * 1988-08-03 1990-02-07 Synthelabo Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0354093A1 (fr) * 1988-08-03 1990-02-07 Synthelabo Dérivés de pipérazine et leur procédé de préparation
EP0431945A2 (fr) * 1989-12-08 1991-06-12 Merck & Co. Inc. Agents antiarrythmiques

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0354094A1 (fr) * 1988-08-03 1990-02-07 Synthelabo Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0354093A1 (fr) * 1988-08-03 1990-02-07 Synthelabo Dérivés de pipérazine et leur procédé de préparation
EP0431945A2 (fr) * 1989-12-08 1991-06-12 Merck & Co. Inc. Agents antiarrythmiques

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 96, no. 23, 7 Juin 1982, Columbus, Ohio, US; abstract no. 199731z, 'Derivatives of 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)tetralin with a heterocyclic amino group at c-4.' page 679 ;colonne L ; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 98, no. 9, 28 Février 1983, Columbus, Ohio, US; abstract no. 65459z, 'Piperazines and piperidines as antihitaminic allergy inhibitors.' page 54 ;colonne L ; *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780470A (en) * 1995-06-02 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Melatonergic indanyl piperazines
WO2000078744A1 (fr) * 1999-06-17 2000-12-28 Astrazeneca Uk Limited Derives de thiochromane utilises contre les troubles neurologiques
WO2000078742A1 (fr) * 1999-06-17 2000-12-28 Astrazeneca Uk Limited Derives du chromane utilises contre les troubles neurologiques
WO2000078751A2 (fr) * 1999-06-17 2000-12-28 Astrazeneca Uk Limited Composes chimiques
WO2000078751A3 (fr) * 1999-06-17 2001-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Composes chimiques
WO2005030188A2 (fr) * 2003-09-26 2005-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derives de phenyl-piperazine en tant que modulateurs des recepteurs muscariniques
WO2005030188A3 (fr) * 2003-09-26 2005-08-04 Vertex Pharma Derives de phenyl-piperazine en tant que modulateurs des recepteurs muscariniques
US7563795B2 (en) 2003-09-26 2009-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phenyl-piperazine derivatives as modulators of muscarinic receptors

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993016057A1 (fr) 1993-08-19
AU3635693A (en) 1993-09-03
FR2687401B1 (fr) 1994-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2687401A1 (fr) Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
CH646969A5 (fr) Derives du beta-amino-3 nor-tropane.
FR2595356A1 (fr) Derives des nitro ou aminobenzyltetrahydroisoquinoleines, procedes d&#39;obtention, compositions pharmaceutiques les contenant, proprietes pharmacologiques et applications
FR2642069A1 (fr) Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0254627A1 (fr) Dérivés de la benzhydryloxyéthylpipérazine, procédés d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2675800A1 (fr) Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant.
CA2143252C (fr) Derives de benzodioxane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0077427B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0259227B1 (fr) Dérivés de la benzhydryloxyéthyl-pipéridine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0002978A2 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2735129A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole, de l&#39;indazole et du benzisoxazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2691149A1 (fr) Nouveaux composés thiochromaniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0296048B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipérazinyl alkyl piperazine dione, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0155870B1 (fr) 3-aminoazétidine, ses sels, procédé pour leur préparation et intermédiaires de synthèse
EP0511031B1 (fr) Dérivés d&#39;aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2634207A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2693722A1 (fr) Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2608604A1 (fr) Derives 5-hydroxyethyles de l&#39;oxazolidinone-2, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
EP0520882B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0259228B1 (fr) Dérivés 5-aminoéthylés de l&#39;oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2702211A1 (fr) Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP0613470B1 (fr) Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0106860B1 (fr) Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2501689A1 (fr) N-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-yl)alkylene)azaspiroalcanediones, composition pharmaceutique les contenant, et n-((4-hydroxy-4-phenylpiperidine-1-yl)alkylene) azaspiroalcanediones intermediaires permettant de les obtenir

Legal Events

Date Code Title Description
TP Transmission of property

Free format text: PUBLIE A TORT DANS LE BOPI 98/03 SUIVANT LA NOTIFICATION DANS LE BOPI 98/07

TP Transmission of property
ST Notification of lapse