SE9300455A0 - Mellanprodukt vid framställning av histamin H2-antagonister - Google Patents

Mellanprodukt vid framställning av histamin H2-antagonister

Info

Publication number
SE9300455A0
SE9300455A0 SE9300455A SE9300455A SE9300455A0 SE 9300455 A0 SE9300455 A0 SE 9300455A0 SE 9300455 A SE9300455 A SE 9300455A SE 9300455 A SE9300455 A SE 9300455A SE 9300455 A0 SE9300455 A0 SE 9300455A0
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
mixture
dione
histamine
mol
Prior art date
Application number
SE9300455A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9300455D0 (sv
Inventor
Aldo A Algieri
Robert F Farney
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE9300455A0 publication Critical patent/SE9300455A0/sv
Publication of SE9300455D0 publication Critical patent/SE9300455D0/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

van i W representerar gruppen -CHO eller -(CH0)000NR1Re och Q, n, X, m, Ra, R, Rm, R1 och Re motsvarar ett start antal substituenter. De nya mellanprodukter som tillhandahAlls enligt fdreliggande uppf inning an anvandbara vid ett forbattrat forfarande for framstallning av hAri beskrivna histamin Ha-antaganister. SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Histamin Ha-receptorantaganister med formeln

Description

UPPFINNINGENS BENAMNING Mellanprodukt vid framstallning av histarnin H2-antagonister.
SOKANDE (natnn, hem vist och adress. Om ombud saknas anges aven telefonnutnmer.
Sakes patent av flera gemensamt, sufSfalrit'L'12:„,noa,`,"attninaerdt(ikti landen &in patentverket) Bristol-Myers Squibb Company 3Park Avenue 4i0211 2 17951 230 930045-4M600.00 New York, N.Y. 10154 USA UPPFINNARE (namn och adress) Aldo A. AlgieriochRobert F. Farney 66 Bar Gate Trail3812 Eastbrooke Drive Killingworth, ConnecticutEvansville, Indiana USAUSA OMBUD (namn, hemvist, adress och telefonnumrner) ri Undertecknad sokande befullmiktigar harmed.nedanstlende upptagna svenska ombud au AL—I fin-nada mig i alit som ror denna patentansokrung och t alit som ror det eventuellt bevtbade patentet.
EdSOkande befullmiktigar nedanstiende svenska ombud genom separat fullmakt. envar av Per Arne Kummelsten och Henry Perneborg UPPSALA PATENTBYRA, Box 9013, 750 09 Uppsala BEGARAN OM PRIORITET (datum, land och ansiikaings- nummer) 14 maj 1987- USA - 050.459 11 april 1988 - USA - 174.444 VID DEPOSITION AV MIKROORGANISM Depositionsmyndighet • Depositionsdatum: Depositionsnr: VID AVDELAD ELLER UTBRUTEN ANSOK- NING Stamansiikningens nummer8801.798-3 Begard lopdag:1.1 maj. 1-988 BILAGOR px Beskrivning, patentkm- och sammandrag i tre exemplar 0ntningar iexemplarUp.PSqla. den..1.1..februari_1993 On, datum la( overlitelsehandling ar(kopior — originalen. (51 Fullmakt (gen.full rnak t)ml. i stamans.) leAVGIFT/600 a Grundavgift . 1-460kronorUnder; riftat" neborg 0Tillaggsavgift, 100 kr for varje patentkrav utover riotkr CDAvgift for kopior av nyhetshinvisning ODiariebevis: kronor Betalningssatt:El postgiroPS check0 kontant • • •• • • • •••• • • •••• • •••• • : : •11. ••••••• !"•.:••••• • • •• •8 •••. - •••••• • .• •••• . ••• 1••• 1 Man rotht vid framsta11j,g av histaminH2-antagonister UPPFINNINGENS BAKGRUND UppfinninbsomrAdet Foreliggande uppfinning avser nya mellanprodukter och deras anvgndning vid framstallning av vissa histamin Haantagonister, som gr anvandbara vid behandling av magsAr och andra tillstAnd orsakade eller fors/At-rade av magsyra.
Teknikens stAndpunkt De amerikanska patentskrifterna 4 390 701, 4 395 553, 4 522 943 och 4 526 973 avsldjar histamin Hareceptorantagonister, vilka air i huvudsak desamma som de som framstglls enligt foreliggande uppfinning.
Den amerik..inska patentskriften 4 521 625 avslOjar mellanprodukter med formeln • • • • • X-CH:2C112CH2NH • • • • • • ••• • • • • • ••• • • • • • •• • • • • • • • • • • • • van i RI 'Ar vAte eller en C...ft-alkylgrupp och X är hydroxi eller en grupp, som kan fortrangas av hydroxi eller en ekvivalent dgrav, vilka fOreningar anvands vid ett forfarande for framstallnlna av fdreningar, som At- i 0.4. $40 • • ..! .$4. vow; • •• a• • Id* ••• ••• :"es* • • • to•• • • • • • • *•Aleof • *op "op • 0*. 0•• huvudsak desamma som de som avsltijas i ovannamnda amerikanska patent skrifter.
Den brittiska patentansokan 2 023 133 avsldjar bl.a. mellanprodukter med formeln W-0-(C112)n-x-(CH2)mNH NRAR, N van i W representerar gruppen -CHO eller -(CH0)000NR1Re och Q, n, X, m, Ra, R, Rm, R1 och Re motsvarar ett start antal substituenter.
De nya mellanprodukter som tillhandahAlls enligt fdreliggande uppf inning an anvandbara vid ett forbattrat forfarande for framstallning av hAri beskrivna histamin Ha-antaganister.
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Histamin Ha-receptorantaganister med formeln R2"N NCH R3," 2 NER1 van i Rt an vate eller lagre alkyl och R61 och Ra har nedan angivna betydelser, gr anvandbara vid behandling av magsar och dessa foreningar framstglls via ett nytt forfaranor ktgaende fran nya mellanprodukter med formeln • • ••• •• o.: • •• 0 • ••• • •• •••• • • • •• • • • • • •• •• • • • • •••• • • •• • *O.. • ••• OY \NOY 0 -CH 11 -CHaOH eller -CHeX, dAr X al,' en konventionell N\0 uttrAdande grupp och Y an Iggre alkyl.
BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Foreliggande uppf inning avser nya mellanprodukter, corn air anvAndbara vid framstallning av vissa histamin Hoantzgonister, corn beskrivs hgri. Foljaktligen tillhandahaller foreliggande uppfinning fdreningar rued formeln OCH2dt CH-CH2 NH van i RI an vgte eller lAgre alkyl och R 4r -CHO, -CH OCH2CH2C12NH OY van i RIAn \tate ellerlggre alkyl och R Ar -CHO, -ac 0- NOY -CH I,-CHaOH eller -CHaX,dAr X an en konventionell \ uttradande grupp och Y an l'agre alkyl.- ;610•. •••• ; •••• •••:1 •••. • • • • • • • • • • : • :•• • • • ••: • : .6, • : • : •• • •• •••• • SID. •• 4 FOretradesvis Ar Rt vAte och R är -CHO eller CilaX, dAr X Ar en konventionell uttrAdande grupp. LAmpliga konventionella uttrAdande rupper Ar vAlkAnda for fackmannen. FOretrAdesvis Ar X brom, jod, klor eller -0aSR4, dAr R4 Ar lAgre alkyl, trifluormetyl, fenyl eller substituerad fenyl. I synnerhet Ar R -CHO.
I foreliggande sammanhang avser uttrycket '1Agre alkyl" rak eller grenkedjig alkyl med 1-6 kolatomer. Foretradesvis innehAller alkylgrupperna 1-4 kolatomer och i synnerhet 1-2 kolatomer. Out ej annat anges avser kittryekerk "hutyi" GCtI "butoxi" i Farelieggande sammanharm n-butyl och n-butoxi. Anvandningen av uttrycken "butyl" och "butoxi" sker endast av bekvAmlighetsskAl och dessa uttryck är en avsedda att utesluta andra C4-alkylgrupper frAn foreliggande uppf innings skyddsomfAng.
Foreningarna med formeln IV kan framstAllas utgAende frAn foreningen med formeln II genom omsAttning med en forening med formeln III. Acetalen med formeln Ia, corn dArvid produceras, hydrolyseras till en aldehyd med formeln Ib, foljt av omsAttning med en sekundAr amin i nArvaro av myrsyra for framstAllning av den onskade histamin Ha-antagonisten med formeln IV, sAsom AskAdliggores i Reaktionsschema 1.
II III Ia r-o\ L8 01 OCH2CH2CH2NH 005C22C112N11%.„.." NHR1 ••• ••• • • •I • • •• • • :*. :"• 1: • • • •• •••••I • . ..• • • ••• i• • • •• • ••: • : • : : • • •: •••• • • • • •••• • ••• Reaktionsschema 1 On ••• 4 • • • • lb HC II a • eiO • 6000 .04. .. 0.. 00.
• • • • • • • • OCH2CH2CH2NH2 + • • • • • • 0• • • • • ••• • 01• • • • • •• • • ••• • ••• • • • • • • ••••• 5 • • • • II0 ••• ••• • • •• •••• •• •• ••se • • ••••• • • • • ••••• ••• •••• •••••• •• • • • •• ••• • • ••• • •• • ••• • • •••••• •••• • ••• ••• 6 FOreningar med formeln II kan framstallas sAsom beskrivits enligt foreliggande uppfinning eller medelst farfaranden, som beskrivs i den brittiska patentansdkningen 2 023 133 publicerad den 28 december 1979.
Foreningarna med formeln III kan framstallas genom omsAttning av ammoniak eller en primAr lagre alkylamin med en ,2-dia1koxi-1-cyk1obuten-3,4-dion, som i sin tur framstAlls utgAende frAn skvarsyra ("squaric acid") enligt de allmanna forfaranden som beskrivs av G. Maahs, Justus Liebibs Ann, Chem. 686, 55 (1965) och A. H. Schmidt, Synthesis, 869 (1978). FOreningarna med formeln III kan framstAllas medelst ett tvAstegsforfarande utgAende frAn skvarsyra; enligt en annan aspekt av fOreliggande uppfinning har vi emellertid funnit att den nya foreningen med formeln III, van i R är vAte och Ro Ar butyl, kan framstallas pA stegvis sAtt i en enreaktorreakt ion. Vidare har vi funnit att den fdredragna 1-amino-2-butoxi-1-cyklobuten-3,4-dionen enligt uppfinningen latt kan framstAllas i hagt utbyte och med hog renhet i kommersiell skala i en enreaktorreaktion utgAende frAn skvarsyra, som Ar speciellt anvandbar for framstAllning av foreningarna enligt foreliggande uppfinning och vissa histamin Haantagonister dArav.
I Reaktionsschema 1 ar RI vate eller lagre alkyl och fOretradesvis vate. Foretradesvis ar R° cyklohexyl eller lagre alkyl, exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tertiar-butyl, neopentyl, pentyl och lihnande. I synnerhet Ar Ro butyl, sek-butyl eller •• ••• • • •• •••• • 0I• • •• •• S • • S•••• S. • • • • •• •• 0• •• •••• ••••• • • •• ••• • •• • •• :• ••• • •• •••• • ••• • •• 7 neopentyl. For foreningarna med formeln IV eller ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter dArav Ar Ro och Ro lagre alkyl eller ockscl Ar Re och R3 tillsammans med den kvaveatom till vilken de ar bundna pyrrolidino, metylpyrrolidino, piperidino, metylpiperidino, homopiperidino, heptametylenimino eller oktametylenimino. I synnerhet utglir R° och R2 tillsammans med kvAveatomen en piperidinogrupp.
Foreningarna med formeln Ia kan framstallas genom omsattning av fareningen med formeln II med en forening med formeln III i ett icke-reaktivt losningsmedel sasom metanol, etanol, acetonitril, tetrahydrofuran och liknande vid en temperatur frAn cirka 00C till losningsmedlets Aterflodestemperatur. Av bekvamlighetsskal foredrar vi att utfora reaktionen vid ungefAr omgivningens temperatur. Aldehyderna med formeln lb kan framstAllas genom syrahydrolys av acetalerna med formeln Ia. Hydrolysreaktionen kan utfOras i ett icke-reaktivt losningsmedel sasom metanol, etanol, tetrahydrofuran och vattenhaltiga blandningar darav, i narvaro av en organisk eller oorganisk syra, exempelvis klorvAtesyra, svavelsyra, myrsyra och p---oluensulfonsyra.
Histamin He-antagonistforeningarna med formeln IV kan dArefter framstAllas genom omsAttning av en forening med formein lb med en sekundAr amin med formeln RaRaNH narvaro av minst en ekvivalent myrsyra som reduktionsmedel. Den reduktiva amineringen kan utforas i ett overskott av myrsyra, varvid myrsyran Aven anvands scam lasningsmedel. Foretradesvis utfors reaktionen i ett icke-reaktivt lasningsmedel sAsom bensen, toluen, xylen • ••• II., • ••• ••••••• •....
II •• •• *• • • le I.• ••I 1•• •• . •**•• • • •• 4i• • ID.' • • •••• •0 • • .. . ... .:.
• • ••• •• • •• III 8 och n-propanoI med mint en ekvivalent myrsyra och feretrAdesvis tva till tre ekvivalenter. Det är Aven foredraget att azeotropiskt avlAgsna vattnet, som dArvid bildas, vid ungefAr det anvAnda losningsmedlets Aterflodestemperatur.
Foreningarna med formeln IV kan Aven framstAllas frAn foreningarna med formeln lb sAsom Askadliggors i Reaktionsschema 2. 9 it• • ••• • • • lb ••• • • • •; • 11,4 • ; *: • •• • : •• • : • • : •• • e•* •••• • AO. ••• Reaktionsschema 2 lb OCH2CH2CH2NH NKR Ic OCH2C1I2C132NH NMI].
Id OCH2CH2CH2NHMIR1 * • • ••• • •• ;0 • • •• ••• ••• •• • • • • • ••• • • •S.•• • •• •••• • I•• ••• 10 I Reaktionsschema 2 reduceras en forening med formeln lb till en alkohol med formeln Ic, som darefter omvandlas medelst konventionell teknik till en forening med formeln Id. Den konventionella uttradande gruppen fOrtrangs darefter av en amin med formeln W2R3NH for bildning av den onskade histamin Ha-antagonisten med formeln IV, vani RI, Ra och R3 har ovan angivna betydelser.
Foreningarna med formeln Ic kan framstallas frAn aldehyderna med formeln lb genom katalytisk hydrering eller reducerande metallhydrider i enlighet med mom tekniken vAlkanda metoder. Omvandlingen av hydroxigruppen i formeln Ic till en konventionell uttrAdande grupp kan utforas med lAmpliga halogeneringsmedel eller sulfoneringsmedel. Lampliga halogeneringsmedel sAsom tionylklorid och tionylbromid kan anvAndas i ren form eller i ett icke-reaktivt losningsmedel och fOretrAdesvis i narvaro av en bas sAsom en tertiAr amin (exempelvis trietylamin, pyridin och lutidin) eller oorganisk bas (exempelvis natriumkarbonat och kaliumkarbonat) vid en temperatur av frAn 0°C till ungefAr ldsningsmedlets Aterflodestemperatur. Lampliga sulfoneringsmedel sAsorn metansulfonylklorid, bensensulfonylklorid, ptoluensulfonylklorid, p-brombensensulfonylklorid och pnitrobensensulfonylklorid kan anvandas i ett ickereaktivt losningsmedel, exempelvis diklormetan, acetonitril, tetrahydrofuran och dimetylformamid, och foretradesvis i narvaro av en tertiAr amin eller oorganisk bas for att avlagsna den syra som bildas.
Foreningarna med formeln IV kan darefter framstallas genom omsattning av en forening med formeln Id med den :Ire ;11' ;10:•.• • ;; :a aS•*10 5 • • 514• 6 *IP* ••• 11 lampliga aminen ifraga med formeln RaR3NH i ett ickereaktivt losningsmedel och faretrAdesvis i nArvaro av en bas for att avlAgsna den syra som dArigenom bildas.
Enligt en annan aspekt tillhandahAller foreliggande uppfinning ett farfarande for framstallning av histamin Hm-antagonister med formeln IV, vilket fOrfarande utmArkes av att man omsatter en forening med formeln OCH2CH2CH2NHN med f- forening med formeln Figo NH R3/ van i R, RI, R och R3 har ovan angivna betyde1ser, nArvaro av minst en ekvivalent myrsyra till dess en vAsentlig bildning av fiireningen med formeln IV har skett.
Enligt en fOredragen utforingsform utfors forfarandet i ett icke-reaktivt losningsmedel i narvaro av minst en ekvivalent myrsyra och i synnerhet 2-3 ekvivalenter myrsyra.
BESKRIVNING AV FaREDRAGNA UTF6RINGSFORMER I foljande utfOringsexempel avser samtliga temperaturangivelser °C och smAltpunkter och kokpilkter V. V". • • • -. 'ed.. • .0o. e:v0 • ibes WOO 12 6 • • • • • • • ••• • • • 0 111 • • a•• • • ••• • •••• ••• ••• ••• • • ••• •• • • • • • 00 • • 0 • • dr okorrigerade. Samtliga avdrivningar av ltisningsmedel utfordes under reducerat tryck. Med uttrycket Skellysolve B avses i foreliggande sammanhang en petroleumlosningsmedelsfraktion med ett kokpunktsintervall av 60-68°C och I huvudsak bestAende av n-hexan.
Exempel 1 1-amino-2-butoxi-1-c klobuten4-d ion Preparation A: En lasning av 6,09 g (0,027 mol) 1,2- dibutoxi-1-cyklobuten-3,4-dion i 40 ml tetrahydrofuran kyldes till 0C i ett is-vattenbad och behandlades droppvis under en tidsrymd av 9 minuter med en losning av 1,8 ml koncentrerad ammoniumhydroxid i en blandning av 8 ml tetrahydrofuran och 1 ml metanol. Efter omroring vid 5°C under 30 minuter och vid omgivningens temperatur under 90 minuter koncentrerades blandningen under reducerat tryck till en uppslamning. En liten mAngd Skellysolve B tillsattes och produkten tillvaratogs genom filtrering efter att ha fAtt stA 16 timmar vid 0°C, varvid man erh011 3,26 g av den i rubriken angivna fdreningen. Ett pray (8,54 g) upplostes delvis i aceton, filtrerades och kyldes for erhAllande av 4,51 g av den i rubriken angivna foreningen i ren form; smAltpunkt 165,5- 168°C (klar smAlta).
Analys berAknat for Call1tNO3: C, 56,79; HI 6,56; NI 8,28 Funnet: C, 56,46; HI 6,19; N, 8,56.
Preparation B: En Iasi-11)-1g ay 30,0 g (0,123 mol; renhet 92,5 yt-% vid GLC-analys) 1,2-dibutoxi-1-cyklobuten-3,4- dion i 300 ml tetrhydrofuran kyldes till 5°C och behandlades droppvis under 30 minuter med en lasning av 8,18 ml (0,123 mol) koncentrerad NH.4.011 i en blandning av •••• •• 13•• •• • .• 40 ml tetrahydrofuran och 5 ml metanol. Den erhAllna losningen omrordes i is-vattenbad under 30 minuter, foljt av 5,5 timmar vid omgivningens temperatur.
Den grumliga losningen filtrerades genom diatomacejord for avlagsnande av en uteri mangd ljusgult fast material och filtratet koncentrerades under reducerat tryck till naranog torrhet. Den fasta Aterstoden skrapades under en liten mangd Skellysolve B och dietyleter och kyldes till 0°C. Blandningen filtrerades och torkades few erhAllande av 17,9 g (86%) av den i rubriken angivna fbreningen som ett vitt fast material; smaltpunkt = 165-167,5°C (klar smalta).
Preparation C: I en 5-liters kolv forsedd med omrdrare och kvaveinlopps/utloppsriir infOrdes 400,0 g (3,506 mol) 1,2-dihydroxi-1-cyklobuten-3,4-dion, 1,2 liter 1-butanol och 800 ml toluen. Blandningen omrordes och • • • • •tillvaratogs, cirka 5,5 timmar). Den klara • • 4reaktionsblandningen Atloppskokades ytterligare 1 timme • • ••• • •••och kyldes darefter under kvave till 0-5°C. Den kylda •••• ."*".omrerda lOsningen behandlades droppvis, med en sAdan 00. ••••• ••• • . : • hastighet att reaktionen fortgick vid en temperatur vid eller under10°C(2,5 timmar kravdes),med en ltisning innehAllande 240 ml(3,37 mod)14 M ammoniumhydroxid,960 ••• • • • • ml1-butanol omgivningens och 40 ml metanol.Omrciringen fortsattes vid temperatur under 2 timmar och darefter kyldes blandningen till 0-0C under 1,5 timmar och filtrerades. Produkten tvattades med 800 ml toluen och tnrkades for erhAllande av 492,4 g (88%) av den i :• ••••Aterloppskokades med en Dean-Stark-vattenfAlla till dess vattnet slutade att destillera over (136 ml vatten 14 1111• 0••- • • • •• • •••• • •• • • ••• •••• • •• ••••••• • 0.4 rubriken angivna foreningen; smaltpunkt = 165-168QC. Exempel 2 Metod A. En blandning av 183,2 g (1,5 mol) 3- hydroxibensaldehyd, 167 ml (1,58 mol) 1-brom-3- klorpropan, 450 g kaliumkarbonat och 2,2 1 acetonitril Atloppskokades under god omroring. Efter 17 timmar kyldes reaktionsblandningen till omgivningens temperatur och filtrerades. Filtratet indunstades under reducerat tryck och Aterstoden torkades i vakuum for erhallande av 290,4 g (97%) 1-(3-formy1fenoxi)-3-klorpropan.
En blandning av 207,1 g (1,04 mol) 1-(3-formylfenoxi)-3- klorpropan, 161,0 g (1,09 mol) ftalimid, 16,8 g (0,052 mol) tetrabutylammoniumbromid och 200 g (1,45 mol kaliumkarbonat i 1,1 1 dimetylformamid och 14 1 vatten upphettades lAngsamt till 65°C. Efter 24 timmar halides blandningen i 14 1 vatten och den erhAllna blandningen omrordes i 2 timmar, filtrerades och torkades i vakuum far erhAllande av 285 g produkt. Omkristallisation ur 2- propanol gay 273,7 g (85% totalt utbyte) av den i rubriken angivna fdreningen med smaltpunkten 102-103°C.
Metod B. En blandning av 32,5 g (266 mmol) 3-hydroxibensaldehyd, 71,5 g (267 mmol) N-(3-brompropyl)ftalimid och 40,38 g (293 mmoI) kaliumkarbonat i 700 ml dimety1formamid omrOrdes vid omgivningens temperatur. Efter 18 timmar spaddes blandningen med 2 1 vatten, filtrerades och torkades f Or erhAllande av 67 g av den i rubriken angivna fOreningen. 1• i • •• ••• .
:**•••.. •• •• • •• ••••• ••• ••• • • • Exempal_q N-C3-E3-(1.3-dioxolan-2-yl)fenoxi3propyliftalimid Till en lOsning av 92,8 g (0,3 mol) N-C3-(3-formylfenoxi)- propyl3ftalimid och 44 ml (0,8 mol) etylenglykol i 1,5 1 bensen sattes 3 g p-toluensulfonsyra och blandningen Atloppskokades under en 1:)an-Stark-fAlla under 14 timmar. Den kylda blandningen extraherades med 100 ml av en mAttad vattenlOsning av natriumbikarbonat och diArefter med 200 ml av en mAttad vattenldsning av natriumklorid. Den organiska fasen torkades och indunstades under reducerat tryck far erhAllande av 119,4 g av den i rubriken angivna fareningen, som kristalliserade dA den fick stA.
Exempe1 4 3-C3-(1 3-dioxolan1)fenoxi3gmetylamin En liisning av 119,4 g (0,3 mol) N-{3-E3-(1,3-dioxolan-2- yl)fenoxi3propyllftalimid och 78,6 ml (1,62 mol) hydrazinhydrat i 1,5 1 95%-ig etylalkohol upphettades vid Aterfliidestemperatur under 17,5 timmar. Den tjocka vita blandningen kyldes i ett is-vattenbad och filtrerades och det fasta materialet tvAttades med iskall 95%-ig etylakohol. Kombinationen av filtrat och tvAttvAtskor indunstades under reducerat tryck och Aterstoden fOrdelades mellan 940 ml av en 5%-ig vattenldsning av natriumhydroxid och 500 ml diklormetan. Vattenfasen extraherades med 500 ml diklormetan och den kombinerade organiska fasen extraherades med 300 ml av en mAttad vattenlosning av natriumklorid. Den organiska fasen torkades och indunstades under reducerat tryck och Aterstoden destillerades i hogyakuum for erhAllande 49,9 g av den i rubriken angivna fbreningen; kokpunkt = '';••• •• •••• • •Is •••• • ■•• ••• 143-147QC vid 0,25 mmHg.
Exempel 1-amino-2-{3-E3- 1 3-dioxolan-2- 1)fenoxi3 ro • lamino}-1- cyklobuten-3.4-dion En losning av 12,62 g (56,5 mmol) 3-C3-(113-dioxolan-2- y1)fenoxi3propy1amin och 10,0 g (56,5 mmo1) 1-amino-2- butoxi-1-cyk1obuten-3,4-dion i 250 ml metanol omrordes vid omgivningens temperatur. Cfter 21 timmar filtrerades den tj-,cka reaktionsblandningen och filterkakan tvAttades med kp11 metanol. Det tillvaratagna fasta materialet torkas i vakuu,N1 for erhAllande av 17,9 g av den i rubriken angivna fOreningen.
Ett 1,5 g prov omkrista1liserades ur absolut etanol far erhAllande av 1,33 g av den i rubriken angivna fOreningen I ren form; smAltbunkt = 209-210,5*C.
Pnalys berAknat for Cia,HIG,Ne0m: C, 60,37; H, 5,70; N 880 Funnet: CI 60,71; H, 5,70; N, 8,63.
Exempel 6 1-amino-2-E3-(3-formvlfenoxi) ro lamino3-1-c klobuten11.4-dion 11,66 g (0,037 mol) 1-amino- -{3-C3-(1,3-dioxolan-2- y1)fenoxi3propylamino1-1-cyklobuten-3,4-dion suspenderades i en lOsning av 200 ml 95%-ig etanol och 20 ml av en 2,0 N vattenlosning av HC1. Suspensionen omrordes vid omgivningens temperatur under 2 timmar, filtrerades dArefter (lAngsamt) och torkades i vakuum f6r erhAllande av 9,85 g av den i rubriken angivna fOreningen 16 16 • •• • •• • • • •• •• ••• 6.1.•• ••• • • •• • • •• • •••••• 4,0 •••• • ••• ••• I43-147°C vid 0,25 mmHg.
Eaftraa.g. 1-amino-2-{3-£3-(1 3-dioxolan72-yl)fenoxilacmyldmino}-1- cvk1obuten-3,4-dion En losning av 12,62 g (56,5 mmol) 3-E3-(1,3-dioxolan-2- yl)fenoxi3brodylamin och 10,0 g (56,5 mmol) 1-amino-2- butoxi-1-cyklobuten-314-dion i 250 ml metanol omrordes vid omgivningens temperatur. Efter 21 timmar filtrerades den tjocka reaktionsblandningen och filterkakan tvAttades med kall metanol. Det tillvaratagna fasta materialet torkades i vakuum for erhAllande av 17,9 g av den i rubriken angivna foreningen.
Ett 1,5 g drov omkristalliserades ur absolut etanol for erhAllande av 1,33 g av den i rubriken angivna foreningen ren form; smAltdunkt = 209-210,0C.
Analys berAknat for ClaHliaNgtOes: C, 60,37; HI 5,70; N, 8,80 Funnet: C, 60,71; H, 5,70; .• . • • . • •N, 8,63. 1.•• • • • • I • • P00 • • 40.00 • .000 0041 • • ewe 00* • • 000 P• • • • I• Exempel 6 1-amino-2-C3-(3-form lfenoxi) r_ lamino3-1-c klobuten3,4-dion 11,66 g (0,037 mol) 1-amino-2-{3-C3-(1,3-dioxolan-2- yl)fenoxi3propylamino}-1-cyklobuten-3,4-dion suspenderades i en lesning av 200 ml 95%-ig etanol och 20 ml av en 2,0 N vattenlosning av HC1. Suspensionen omrordes vid omgivningens temperatur"rider 2 timmar, filtrerades dArefter (lAngsamt) och torkades i vakuum ftir erhAllande av 9,85 g av den i rubriken angivna fOreningen 17 :•••• ;••- "*. : : •;• •••• • •• •••• • ••• ••• i rA form. Omkristallisation ur 150 ml 95%-ig etanol och 35 ml av en 1N vattenlosning av HC1 gay 5,74 g av den i rubriken angivna fiireningen i ren form; smaltpunkt = 203- 206°C.
Analys berAknat for Cl4Ht..Ne04.: C, 61,30; HI 5,14; NI 10,22 Funnet: C, 61,24; HI 5,36; NI 10,35.
EILER2Ei_7_ 1-aritimnizt_C3ziz3mtwina&imELLLEJEctalilacanKLanLnal71.= syklobuten-3 4-dion En suspension av 2,09 g (7,29 mmol) 1-areno-2-C3-(3- formylfenoxi)propylamino3-1-cykl:ibuten-3,4-dion, 0,8 ml (690 mg; 8,1 mmoL piperidin och 200 mg 10% Pd/C i 300 ml 95%-ig etanol skakades i en Parr-hydrogenator vid 3,5 kg/cm° under 4 timmar. Till den erhAllna blandningen sattes under omroring 8,3 ml av en 1,0 N vattenlbsning av HC1 och 25 ml vatten. Blandningen filtrerades genom diatomacejord och filtratet indunstades under reducerat tryck. Den fasta Aterstoden behandlades med aceton och fick stA vid 0°C under 18 timmar. Blandningen filtrerades och det fasta materialet torkades for erhAllande av 1,437 g produkt, som inneholl en liten mangd utgAngsaldehyd; smaltpunkt = 207-212°C.
Ett prov om 1,31 g renades ytterligare genom omkristallisation ur 65 ml 95%-ig etanol for erhAllande av 1,173 g av den i rubriken angivna foreningen.
Analvs beraknat far C14111,1Ne04: C, 60,86; IA, 5,84; N, 10,14 18 •••• •••• • • 3 *ft •• *-:•• •• . to,• ••• •••• * 11011 •• Funnet: C, 60,68, H, 5,76; N, 10,19.
Exempel 8 4,4-dion Nr 1-amino-2-C3-(3-hydroximetyl-fenoxi)propylamino3-1- cyklobuten-3,4-dion behandlas med minst en ekvivalent tionylklorid erhAlles den i rubriken angivna fareningen. Exempel 9 cyklobuten-3,4-dion NAr en losnig av 1-amino-2-(3-(3- hydroximetylfenoxi)propylamino)-l-cyklobuten-3,4-dion i dimetylformamid behandlas med minst en ekvivalent pyridin och ungefAr en ekvivalent bensensulfonylklorid erhAlles den i rubriken angivna fbreningen.
Exempel • •• • nnm no ••• • •••1-amio-2-C3-(3-piperidioetylfexi)nropylamino3 • • . • •cvklobuten-3.4-dion ••• . e•En suspension av 6,0 g (21,8 mmol) 1-amino-2-13-(3-formyl- • •••• ••••• fenoxi)propylaminol-1-cyklobuten-314-dion i 150 ml toluen ••••• •••behandlades med 4,3 ml (3,7 g; 43,6 mmol) piperidin och • • ••• •• •blandningen upphettades till 65°C och kyldes darefter • • • •••till cirka 30°C. 2,2 ml av en 95%-ig vattenlosning av • • • • myrsyra innehAllande 2,5 g myrsyra (55,4 mmol) tillsattes. Blandningen upphettades till Aterfliidestemperatur och det bildade vattnet tillvaratogs genom azeotropisk destillation. NAr destillatet blev klart och gasutvecklingen hade upphdrt (cirka 30 minuter 19 vid Aterflode) kyldes blandningen och det fasta materialet tillvaratogs genom filtrering, tvAttades med toluen och metanol och torkades for erhAllande av 417 g (62,8%) av den i rubriken angivna fbreningen; smAltpunkt = 223-228°C.
Analys berAknat fOr C191-6eNm°31: C1 66145; 111 7133; N, 12,23 Punnet: C, 66,18; H, 7,35; N, 12,17.
Exempel 11 sy1112glital=ILL-ALan En 500 ml 3-halsad kolv sattsades med 15,45 g (0,05 mol) N-C3-(3-formylfenoxi)propylJftalimid, 0155 g (0101 mol) ammoniumklorid, 11 g (011 mol; 17 ml) trietylortoformiat och 100 ml absolut etanol. Reaktlonsblandningen Aterloppskokades Over natten. Efter cirka 16 timmar kyldes reaktionsblandningen till 30-35°C. 15,3 g . • • • .••(0126 mol; 85%) hydrazinhydrat och 200 ml etanol ".• P ••• tillsattes och reaktionsblandningen Aterupphettades till •••Aterflode och holls 6 timmar vid denna temperatur. Den P••• ••• 0tjocka blandningen kyldes till 0-5°C, taills vid denna ••• e-temperatur under 30 minuter och filtrerades i vakuum for ••• " •att avldgsna den utfAllda biprodukten. Filterkakan b•• 0 • •••tvdttades tvA ganger tied 2 x 100 ml absolut etanol och ,•• f•• filtraten kombinerades.
En losning av 8,46 g (0,05 mol) 1-amino-2-butoxi-1- cyklobuten-3,4-dion i 200 ml metanol framstAlldes genom upphettning pA Angbad. Denna lbsning satte111 • ••• • •••0 filtraten frAn ovan innehAllande 3-(3-C1,1- dietoximetyl)fenoxi)prodylamin och reaktionsblandningen omrOrdes vid omgivningens temperatur. 1-amino-2-{3-(3-C1,1-dietoximetyl)fenoxi)bropylaminol-tcyklobuten-3,4-dion, som utfaller under reaktionen, isoleras genom vakuumfiltrering, tvAttas darefter med etanol och torkas.
• • • • • GO. • 000 04PO • • 0041 •• • • • 11 • Ofoit • • • •

Claims (12)

PATE NTKRAV FOreningen 1-amino-2-butoxi-1-cyklobuten-3,4-dion.
1. • • 22 SANIVIANDRAG Foreliggande uppfinning avser foreningen 1-amino-2-butoxi-1-cyklobuten3,4-dion, som iir anvandbar som mellanprodukt vid framstallning av histamin H2- antagonister. • 0 •
2. • 0
3. • • C • 0 9 A• --.: •
4. • • •
5. • 17 • a • •
6. • •
7. • •
8. •
9. •
10. •
11. • a
12. • • •• •to
SE9300455A 1987-05-14 1993-02-11 Mellanprodukt vid framstaellning av histamin h2-antagonister SE9300455D0 (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5045987A 1987-05-14 1987-05-14
US07/174,444 US4927968A (en) 1987-05-14 1988-04-11 Chemical intermediates and process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE9300455A0 true SE9300455A0 (sv) 1993-02-11
SE9300455D0 SE9300455D0 (sv) 1993-02-11

Family

ID=26728293

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8801798A SE8801798L (sv) 1987-05-14 1988-05-11 Chemical intermediates and process
SE9300455A SE9300455D0 (sv) 1987-05-14 1993-02-11 Mellanprodukt vid framstaellning av histamin h2-antagonister

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8801798A SE8801798L (sv) 1987-05-14 1988-05-11 Chemical intermediates and process

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4927968A (sv)
JP (2) JPS6419050A (sv)
AT (1) AT395973B (sv)
BE (1) BE1002037A3 (sv)
CH (1) CH674983A5 (sv)
CY (2) CY1818A (sv)
DE (1) DE3816634A1 (sv)
ES (1) ES2009275A6 (sv)
FR (2) FR2621915B1 (sv)
GB (2) GB2204584B (sv)
GR (1) GR1000504B (sv)
HK (2) HK23395A (sv)
IE (1) IE61393B1 (sv)
IT (1) IT1217599B (sv)
NL (1) NL8801240A (sv)
SE (2) SE8801798L (sv)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2241235B (en) * 1987-05-14 1992-01-29 Bristol Myers Co Cyclobutene compound
US4988828A (en) * 1987-11-27 1991-01-29 Fujirebio Kabushiki Kaisha Phenoxypropyl derivatives
JPH03206068A (ja) * 1990-01-06 1991-09-09 Ikeda Mohandou:Kk シクロブテン―１，２―ジオン誘導体
KR100200115B1 (ko) * 1994-04-25 1999-06-15 정몽규 실린더 헤드의 연소실 구조
JP2005264951A (ja) * 2005-05-09 2005-09-29 Tatsuto Noda 加速ポンプジェット

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518660A1 (de) * 1965-07-09 1969-08-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
GB2023133B (en) * 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US4526973A (en) * 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4522943A (en) * 1981-05-18 1985-06-11 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4395553A (en) * 1981-05-18 1983-07-26 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4466970A (en) * 1982-10-02 1984-08-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL8801240A (nl) 1988-12-01
IE881459L (en) 1988-11-14
US4927968A (en) 1990-05-22
JPH0512337B2 (sv) 1993-02-17
SE8801798L (sv) 1988-11-15
CY1819A (en) 1995-10-20
AT395973B (de) 1993-04-26
ES2009275A6 (es) 1989-09-16
JPS6419050A (en) 1989-01-23
GR880100311A (en) 1989-02-23
GR1000504B (el) 1992-07-30
FR2621915B1 (fr) 1990-11-16
IT8820584A0 (it) 1988-05-13
ATA125688A (de) 1992-09-15
HK23495A (en) 1995-03-03
DE3816634A1 (de) 1988-11-24
CH674983A5 (sv) 1990-08-15
GB8811456D0 (en) 1988-06-15
GB2204584A (en) 1988-11-16
BE1002037A3 (fr) 1990-05-29
GB9025856D0 (en) 1991-01-09
SE9300455D0 (sv) 1993-02-11
FR2628738A1 (fr) 1989-09-22
GB2204584B (en) 1992-01-29
IT1217599B (it) 1990-03-30
HK23395A (en) 1995-03-03
SE8801798D0 (sv) 1988-05-11
JPH05238998A (ja) 1993-09-17
JPH0660135B2 (ja) 1994-08-10
FR2621915A1 (fr) 1989-04-21
IE61393B1 (en) 1994-11-02
FR2628738B1 (fr) 1991-11-29
CY1818A (en) 1995-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0434561B1 (fr) Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2662162A1 (fr) Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0466585A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridine, de la tétrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO151411B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-2-hydroksy-3-alkylenaminopropan-derivater
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
JP6735284B2 (ja) ４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オールの製造
KR20110139274A (ko) ［2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로［5.2.0］논-1(7)-엔-2-일)에틸］포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법
JPH0669999B2 (ja) 新規グアニジン化合物
AU644295B2 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
SE9300455A0 (sv) Mellanprodukt vid framställning av histamin H2-antagonister
RU2470018C2 (ru) Новые производные пирокатехина
JP2009524599A (ja) ドネペジルを調製するための方法および中間体
CN110386918B (zh) 一种5-ht1f激动剂化合物的制备方法
US7915421B2 (en) Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
US20110065919A1 (en) 5-Substituted Indol-3-Carboxylic Acid Derivatives Exhibiting Antiviral Activity a Method for the Production and Use Thereof
US4499100A (en) Benzodioxanyl-hydroxyethyleneamino-piperidinyl acetanilides, ketones, esters and carbamates which effect immunity and calcium entry and β-blockade
AU769284B2 (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US3666752A (en) 4,4-diphenylhexahydroazepine compounds
AU609067B2 (en) Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols
Baltzly et al. Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I
Demopoulos et al. Synthesis of 6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐N, N‐di‐n‐propyl‐1H‐benz [g] indol‐7‐amine, a potential dopamine receptor agonist
HU206205B (en) Process for producing new benzothiopyranyl amines
EP1864973A1 (en) Process for the preparation of perindopril and salts thereof
DK173902B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af paroxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
US20040242879A1 (en) Process for preparing 1-methyl-3-phenylpiperazine using a novel intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
NAV Patent application has lapsed

Ref document number: 9300455-4