NL8801240A - Chemische tussenprodukten en bereidingswijze. - Google Patents
Chemische tussenprodukten en bereidingswijze. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8801240A NL8801240A NL8801240A NL8801240A NL8801240A NL 8801240 A NL8801240 A NL 8801240A NL 8801240 A NL8801240 A NL 8801240A NL 8801240 A NL8801240 A NL 8801240A NL 8801240 A NL8801240 A NL 8801240A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dione
- cyclobutene
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ft t ' k VO 1138
Chemische tussenprodukten en bereidingswijze.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe tussenprodukten en hun gebruik voor de bereiding van bepaalde histamine ^-antagonisten die bruikbaar zijn in de behandeling van maagzweren en andere condities die door maag-5 zuur veroorzaakt of verergerd worden.
In de Amerikaanse octrooischriften 4.390.701; 4.395.553? 4.522.943? en 4.526.973, worden histamine receptorantagonisten beschreven die in essentie gelijk zijn aan die waarop de onderhavige uitvinding is gericht.
10 In het Amerikaanse octrooischrift 4.521.625 worden tussenprodukten met formule 10 beschreven, waarin R* waterstof of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en X een hydroxylgroep of een door hydroxy of een equivalent daarvan verdringbare groep voorstelt welke verbindingen 15 gebruikt worden in een werkwijze voor het bereiden van verbindingen die in essentie hetzelfde zijn als die in de eerdergenoemde octrooischriften zijn beschreven.
In de Britse octrooipublikatie 2.023.133 worden o.a. · tussenprodukten met formule 11 beschreven, waarin W de 20 groep -CHO of de groep - (CH2) CONR^^ voorstelt en Q, η, X, m, R3, R^, Rjj/ R^ en R£ met een groot aantal substituenten overeenkomen.
De nieuwe tussenprodukten die in de onderhavige uitvinding worden verschaft, zijn bruikbaar in een betere werk-25 wijze voor het bereiden van hierin beschreven histamine ^-antagonisten.
Histamine H9-receptorantagonisten met formule 4, 1 z 2 3 waarin R waterstof of lage alkyl voorstelt en R en R zoals onderstaand gedefinieerd zijn, welke bruikbaar zijn 30 voor het behandelen van maagzweren, worden bereid via een nieuwe werkwijze uit nieuwe tussenprodukten met formule 1, waarin R^ waterstof of lage alkyl voorstelt en R één van de groepen met de formules 5-9 voorstelt waarin X een con- .8801240 -2- *, i · ventionele vertrekkende groep en Y een lage alkylgroep voorstellen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe tussenprodukten die bruikbaar zijn in de bereiding van be-5 paalde histamine ^-antagonisten die hierin worden beschreven. De onderhavige uitvinding verschaft derhalve verbindingen met formule 1, waarin R^ waterstof of lage alkyl voorstelt en R één van de groepen met de formules 5-9 voorstelt, waarin X een conventionele vertrekkende groep is en 10 Y een lage alkylgroep is.
R^ is bij voorkeur waterstof en R is bij voorkeur een groep met formule 5 of een groep met formule 9, waarin X een conventionele vertrekkende groep is. Geschikte conventionele vertrekkende groepen zijn aan de deskundigen 4
15 bekend. X is bij voorkeur bromo, jodo, chloro of -O,SR
4 6 waarin R lage alkyl, trifluoromethyl, fenyl of gesubstitueerd fenyl voorstelt. R is bij voorkeur een groep -CHO.
De term "lage alkyl" betekent volgens de onderhavige uitvinding een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 kool-20 stofatomen. Bij voorkeur bevatten ze 1-4 koolstofatomen en liefst 1-2 koolstofatomen. Tenzij anders is aangegeven in het desbetreffende geval, wordt met de termen "butyl" en "butoxy" η-butyl en n-butoxy bedoeld. De termen "butyl" en "butoxy" worden slechts voor het gemak gebruikt en zijn niet 25 bedoeld om andere C^-alkylgroepen van de omvang van de uitvinding uit te sluiten.
De. verbindingen met formule 4 kunnen worden bereid uit de verbinding met formule 2 door een reactie met de verbinding met formule 3. Het daarbij gevormde acetaal met 30 formule la wordt gehydrolyseerd tot een aldehyde met formule lb, gevolgd door een reactie met een secundair amine in tegenwoordigheid van mierezuur onder vorming van de gewenste histamine ^-antagonist met formule 4, zoals in schema A is geïllustreerd.
35 De verbinding met formule 2 kan worden bereid op de wijze zoals hier is beschreven of met procedures zoals be- .8801240 ft si -3- schreven in de Britse octrooipublikatie 2.023.133.
De verbindingen met formule 3 kunnen worden bereid door een reactie van ammoniak of een primair laag alkyl- amine met een 1,2-dialkoxy-l-cyclobuteen-3,4-dion dat zelf 5 bereid wordt uit squarinezuur volgens de algemene procedures beschreven door G. Maahs, Justus Liebigs Ann. Chem. 686, 55 (1965) en A.H. Schmidt, Synthesis, 869 (1978) .
De verbindingen met formule 3 kunnen worden bereid in een twee-trapsproces uit squarinezuur, maar in een ander aspect 10 van de onderhavige uitvinding is gevonden dat de nieuwe 1 5 verbinding met formule 3, waarin R waterstof is en R butyl is, op een trapsgewijze manier kan worden bereid in een "ëën-pots" reactie. Verder is gevonden dat het geprefereerde l-amino-2—butoxy-l-cyclobuteen-3,4-dion zoals hierin 15 beschreven, gemakkelijk in hoge opbrengst en met hoge zuiverheid kan worden bereid op produktieschaal in een "éên-pots" reactie uit squarinezuur hetgeen bijzonder nuttig is voor de bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en bepaalde histamine H«-antagonisten daarvan.
z 1 20 In reactieschema A, stelt R waterstof of lage alkyl 5 voor en is bij voorkeur waterstof. R is bij voorkeur cyclo-hexyl of lage alkyl, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tertiair-butyl, neopentyl, pentyl en dergelijke. Liefst is R5 butyl, sec-butyl of neo-25 pentyl. Voor de verbindingen met formule 4 of een niet- 2 toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, zijn R en 3 2 3 R lage alkyl, of stellen R en R samen met het stikstofatoom waaraan ze gekoppeld zijn, pyrrolidino, methylpyrro- lidino, piperidino, methylpiperidino, homopiperidino, hepta- 2
30 methyleenimmo of octamethyleenirnino voor. Liefst zijn R
3 en R samen met het stikstofatoom verbonden onder vorming van een piperidinogroep.
De verbindingen met formule la kunnen worden bereid door de reactie van de verbinding met formule 2 met een ver-35 binding met formule 3 in een niet-reactief oplosmiddel zoals methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran en derge- .8801240 Μ 1 Λ -4- lijke bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot de reflux-temperatuur van het oplosmiddel. De reactie wordt gemakshalve bij voorkeur uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur. De aldehyden met formule lb kunnen worden bereid door zure 5 hydrolyse van de acetalen met formule la. De hydrolyse-reactie kan worden uitgevoerd in een niet-reactief oplosmiddel zoals methanol, ethanol, tetrahydrofuran en waterige mengsels daarvan in tegenwoordigheid van een organisch of anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur, miere-10 zuur en p-tolueensulfonzuur.
De histamine I^-antagonistverbindingen met formule 4 kunnen daarna worden bereid door een reactie van een verbinding met formule lb met een secundair amine met de for-2 3 mule R R NH in tegenwoordigheid van ten minste één equiva-15 lent mierezuur als reductiemiddel. De reductieve aminering kan worden uitgevoerd in een overmaat mierezuur waarbij het mierezuur ook als oplosmiddel wordt gebruikt. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een niet-reactief oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen en n-propanol met 20 ten minste één equivalent mierezuur en bij voorkeur twee tot drie equivalenten. Het heeft eveneens de voorkeur dat het water dat daarbij geproduceerd wordt, azeotropisch wordt verwijderd bij ongeveer de refluxtemperatuur van het gebruikte oplosmiddel.
25 De verbindingen met formule 4 kunnen ook worden be reid uit de verbindingen met formule lb zoals in schema B wordt geïllustreerd.
In reactieschema B wordt een verbinding met formule lb gereduceerd tot een alkohol met formule lc die daarna 30 volgens conventionele technieken wordt omgezet in een verbinding met formule ld. De conventionele vertrekkende groep wordt daarna verdrongen door een amine met de formule 2 3 ...
R R NH onder vorming van de gewenste histamine H„-antagonist
12 3 Z
met formule 4 waarin R , R en R zoals eerder gedefinieerd 35 zijn.
.8801240 κ -5-
De verbindingen met formule 1c kunnen worden bereid uit de aldehyden met formule 1b door katalytische hydrogene-ring of reducerende metaalhydriden volgens op zichzelf welbekende methoden. De omzetting van de hydroxyIgroep in for-5 mule 1c in een conventionele vertrekkende groep kan worden uitgevoerd met geschikte halogeneringsmiddelen of sulfone-ringsmiddelen. Geschikte halogeneringsmiddelen zoals thio-nylchloride en thionylbromide kunnen in zuivere vorm of in een niet-reactief oplosmiddel worden gebruikt en worden bij 10 voorkeur in tegenwoordigheid van base zoals een tertiair amine (b.v. triëthylamine, pyridine en lutidine) of anorganische base (b.v. natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat) bij een temperatuur van 0°C tot ongeveer de refluxtemperatuur van het oplosmiddel gebruikt. Geschikte sulfoneringsmiddelen 15 zoals methaansulfonylchloride, benzeensulfonylchloride, p-tolueensulfonylchloride, p-bromobenzeensulfonylchloride en p-nitrobenzeensulfonylchloride kunnen in een niet-reactief oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloromethaan, acetonitrile, tetrahydrofuran, en dimethylformamide en bij voorkeur 20 in tegenwoordigheid van een tertiair amine of anorganische base voor verwijdering van het geproduceerde zuur worden gebruikt.
De verbindingen met formule 4 kunnen vervolgens worden bereid door een reactie van een verbinding met formule 2 3 25 ld met het geschikte amine met formule R R NH in een niet-reactief oplosmiddel en bij voorkeur in tegenwoordigheid van een base voor de verwijdering van het daarbij gevormde zuur.
In een ander aspect verschaft de onderhavige uitvin-30 ding een werkwijze voor het bereiden van histamine ^-antagonisten met formule 4, waarbij een verbinding met formule 1 in reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule 2 3 12 3 R -NH-R , waarin R, R , R en R zoals eerder gedefinieerd zijn, in tegenwoordigheid van ten minste één equivalent 35 mierezuur totdat in essentie de verbinding met formule 4 is geproduceerd.
.8801240 è .
4
'V
-6-
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de werkwijze uitgevoerd in een niet-reactief oplosmiddel in tegenwoordigheid van ten minste één equivalent mierezuur en liefst twee tot drie equivalenten mierezuur.
5 In de hiernavolgende voorbeelden worden alle tempera turen in graden Celcius gegeven en zijn smeltpunten en kookpunten niet gecorrigeerd. Alle verdampingen van oplosmiddelen werden onder verminderde druk uitgevoerd. Zoals hier gebruikt, is de term Skellysolve B een petroleumoplosmiddel-10 fractie met een kookpunttraject van 60-68°C, welke in essentie uit n-hexaan bestaat.
VOORBEELD I
l-Amino-2-butoxy-l-cyclobuteen-3,4-dion
Bereiding A; Een oplossing van 6,09 g, 0,027 mol 1,2-dibu-15 toxy-l-cyclobuteen-3,4-dion in 40 ml tetrahydrofuran werd in een ijs-waterbad tot 5°C afgekoeld en druppelsgewijze in een periode van 9 minuten behandeld met een oplossing van 1,8 ml geconcentreerd ammoniumhydroxyde in een mengsel van 8 ml tetrahydrofuran en 1 ml methanol. Na 30 minuten roeren 20 bij 5°C en 90 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel onder verminderde druk tot een brij geconcentreerd. Een kleine hoeveelheid Skellysolve B werd toegevoegd en het produkt werd na 16 uur staan bij 0°C door filtratie verzameld waarbij 3,26 g van de titelverbinding werd verkregen.
25 Een monsterhoeveelheid van 8,54 g werd gedeeltelijk opgelost in aceton, gefiltreerd en afgekoeld waarbij 4,51 g gezuiverde titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 165,5-168°C (de smelt was helder).
Anal. berekend voor CgH^NO^: C, 56,79; H, 6,56; N, 8,28 30 gevonden: C, 56,46; H, 6,19; N, 8,56.
Bereiding B: Een oplossing van 30,0 g, 0,123 mol 1,2-dibu-toxy-l-cyclobuteen-3,4-dion (volgens glc-analyse 92,5 oppervlak % zuiver) in 300 ml tetrahydrofuran werd tot 5°C afgekoeld en druppelsgewijze in 30 minuten behandeld met een 35 oplossing van geconcentreerd NH^OH (8,18 ml, 0,123 mol) in een mengsel van 40 ml tetrahydrofuran en 5 ml methanol.
, 88 D 1 2.4 0
V
* -7-
De verkregen oplossing werd in het ijs-waterbad gedurende 30 minuten geroerd, gevolgd door 5,5 uur bij kamertemperatuur.
De troebele oplossing werd door diatomeeënaarde ge-5 filtreerd om een kleine hoeveelheid lichtgele vaste stof te verwijderen en het filtraat werd onder verminderde druk tot nagenoeg droog ingedampt. Het vaste residu werd onder een kleine hoeveelheid Skellysolve B en diëthylether gewreven en bij 0°C gekoeld. Het mengsel werd gefiltreerd en ge-10 droogd waarbij 17,9 g (86%) van de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 165-167,5°C (de smelt was helder).
Bereiding C; In een 5-literkolf, voorzien van een roerder en stikstofinlaat/uitlaat-buizen, werd 400,0 g, 3,506 mol 15 l,2-dihydroxy-l-cyclobuteen-3,4-dion, 1,2 liter 1-butanol en 800 ml tolueen gebracht. Het mengsel werd geroerd en onder terugvloeikoeling met een Dean-Stark waterinvanger verwarmd totdat er geen water meer over kwam (136 ml water verzameld, ongeveer 5,5 uur). Het heldere reactiemengsel 20 werd onder terugvloeikoeling gedurende nog eens 1 uur verwarmd, daarna onder stikstof tot 0-5°C afgekoeld. De afgekoelde geroerde oplossing werd druppelsgewijze met een zodanige snelheid behandeld dat het reactiemengsel op een temperatuur bij of beneden 10°C bleef (2,5 uur nodig) met 25 een oplossing die 14 m ammoniumhydroxyde (240 ml, 3,37 mol), 1-butanol (960 ml) en methanol (40 ml) bevatte. Het roeren werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur voortgezet, waarna het mengsel gedurende 1,5 uur tot 0-5°C werd gekoeld en werd gefiltreerd. Het produkt werd gewassen met 800 ml 30 tolueen en gedroogd waarbij 492,4 g (88,0%) van de titel-verbinding werd verkregen met een smeltpunt van 165-168°C.
VOORBEELD II
N-[3-(3-Formylfenoxy)propyljftaalimide
Methode A. Een mengsel van 183,2 g, 1,5 mol 3-hydroxybenz-35 aldehyde, 167 ml, 1,58 mol l-bromo-3-chloropropaan, 450 g kaliumcarbonaat en 2,2 liter acetonitrile werd met goed .8801240 -8- roeren bij refluxtemperatuur verwarmd. Na 17 uur werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur gekoeld en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd onder verminderde druk gedroogd waarbij 290,4 g 5 (97%) 1-(3-formylfenoxy)-3-chloropropaan werd verkregen.
Een mengsel van 207,1 g, 1,04 mol 1-(3-formylfenoxy)- 3-chloropropaan, 161,0 g, 1,09 mol ftaalimide, 16,8 g, 0,052 mol tetrabutylammoniumbromide en 200 g, 1,45 mol ka-liumcarbonaat in 1,1 liter dimethylformamide en 14 liter 10 water werd samengesteld en langzaam tot 65°C verwarmd. Na 24 uur werd het mengsel in 14 liter water uitgegoten en werd het verkregen mengsel gedurende 2 uur geroerd, gefiltreerd en onder verminderde druk gedroogd waarbij 285 g produkt werd verkregen. Herkristallisatie uit 2-propanol 15 gaf 273,7 g (85% totale opbrengst) van de titelverbinding met een smeltpunt van 102-103°C.
Methode B. Een mengsel van 32,5 g, 266 mmol 3-hydroxybenz-aldehyde, 71,5 g, 267 mmol N-(3-bromg>propyl) ftaalimide en 40,38 g, 293 mmol kaliumcarbonaat in 700 ml dimethylforma-20 mide werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 18 uur werd het mengsel met 2 liter water verdund, gefiltreerd en gedroogd waarbij 67 g van de titelverbinding werd verkregen.
• VOORBEELD III
N- {3—C 3- (1,3-Dioxolan-2-yl) fenoxy]propyl)ftaalimide 25 Aan een oplossing van 92,8 g, 0,3 mol N-[3-(3-formyl fenoxy) propyl] -ftaalimide, 44 ml 0,8 mol ethyleenglycol in 1,5 liter benzeen werd 3 g p-tolueensulfonzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 14 uur onder een Dean-Stark vanger onder terugvloeikoeling gekookt. Het gekoelde mengsel 30 werd met 100 ml verzadigd waterig natriumbicarbonaat en daarna met 200 ml verzadigd waterig natriumchloride geëxtraheerd. De organische fase werd gedroogd en onder verminderde druk ingedampt waarbij 119,4 g van de titelverbinding werd verkregen die bij staan uitkristalliseerde.
.8801240 -9-
VQORBEELD IV
3- [3-(1,3-Dioxolan-2-yl)fenoxy]propylamine
Een oplossing van N-{3-[3-(l,3-dioxolan-2-yl)fenoxy]-propyl}ftaalimide (119,4 g, 0,3 mol) en hydrazinehydraat 5 (78,6 ml, 1,62 mol) in 95% ethylalkohol (1,5 1) werd gedu rende 17,5 uur bij refluxtemperatuur verwarmd. Het dikke witte mengsel werd in een ijs-waterbad gekoeld, gefiltreerd en de vaste stof gewassen met ijskoude 95% ethylalkohol.
Het gecombineerde filtraat en wasvloeistof werd onder ver-10 minderde druk verdampt en het residu werd verdeeld over 940 ml 5% waterig natriumhydroxide en 500 ml dichloromethaan. De waterfase werd geëxtraheerd met 500 ml dichloromethaan en de gecombineerde organische fase werd met 300 ml verzadigd waterig natriumchloride geëxtraheerd. De organische 15 fase werd gedroogd, onder verminderde druk ingedampt en het residu werd onder hoog vacuüm gedestilleerd waarbij 49,9 g van de titelverbinding werd verkregen met een kookpunt van 143-147°C bij 0,25 mmHg.
VOORBEELD V
20 1-Amino-2-{3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)fenoxyIpropylaminol·- l-cyclobuteen-3,4-dion
Een oplossing van 3-t3-(l,3-dioxolan-2-yl)fenoxy]-propylamine (12,62 g, 56,6 mmol) en l-amino-2-butoxy-l-cyclobuteen-3,4-dion (10,0 g, 56,5 mmol) in 250 ml methanol 25 werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 21 uur werd het dikke reactiemengsel gefiltreerd en werd de filterkoek met koude methanol gewassen. De verzamelde vaste stof werd onder verminderde druk gedroogd waarbij 17,9 g van de titelverbin-ding werd verkregen.
30 Een monster van 1,5 g werd uit absolute ethanol her- kristalliseerd waarbij 1,33 g gezuiverde titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 209-210,5°C.
Anal, berekend voor cigH18N2°5: (~r ^0,37; H, 5,70; N, 8,80 gevonden: C, 60,71; H, 5,70; N, 8,63 .8801240 -10-
VOORBEELD VI
1-Amino-2-[3-(3-formylfenoxy)propylamino]-1-cyclobuteen- 3,4-dion
Het l-amino-2-{3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)fenoxy]propyl-5 amino }-l-cyclobuteen-3,4-dion (11,66 g, 0,037 mol werd in een oplossing van 200 ml 95%ige ethanol en 20 ml waterig 2,ON HC1 gesuspendeerd. De suspensie werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, daarna (langzaam) gefiltreerd en onder verminderde druk gedroogd waarbij 9,85 g van de 10 ruwe titelverbinding werd verkregen. Herkristallisatie uit 150 ml 95%ige ethanol en 35 ml waterig IN HC1 gaf 5,74 g gezuiverde titelverbinding met een smeltpunt van 203-206°C. Anal. berekend voor C, 61,30; H, 5,14; N, 10,22 gevonden: C, 61,24; H, 5,36; N, 10,35
15 VOORBEELD VII
l-Amino-2-[3- (3-hydroxymethylfenoxy)propylamino] -1-cyclo-buteen-3,4-dion
Een suspensie van l-amino-2-C3-(3-formylfenoxy)-propylamino]-l-cyclobuteen-3,4-dion (2,09 g, 7,29 mmol),
20 piperidine (0,8 ml, 690 mg, 8,1 mmol) en 200 mg 10% Pd/C
in 300 ml 95% ethanol werd 4 uur geschud op een Parr hydro-genator bij 345 kPa. Aan het verkregen mengsel werd onder roeren 8,3 ml waterig 1,ON HC1 en 25 ml water toegevoegd.
Het reactiemengsel werd door diatomeeënaarde gefiltreerd 25 en het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt. Het vaste residu werd met aceton behandeld en liet men gedurende 18 uur bij 0°C staan. Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof gedroogd waarbij 1,437 g produkt werd verkregen dat een kleine hoeveelheid van het uitgangsaldehyde bevatte; 30 het smeltpunt bedroeg 207-212°C.
Een monster van 1,31 g werd verder gezuiverd door herkristallisatie uit 65 ml 95% ethanol waarbij 1,173 g van de titelverbinding werd verkregen.
Anal, berekend voor ^χ4Ηχ6Ν2°4: C' ^0,86; H, 5,84; N, 10,14 35 gevonden: C, 60,68; H, 5,76; N, 10,19 .8801240 -11-
VOORBEELD VIII
1-Amino-2- [3- (3-chloromethylfenoxy) propylamino]-1-cyclo-buteen-3,4-dion
Wanneer l-amino-2-[3-(3-hydroxymethylfenoxy)propyl-5 amino3-l-cyclobuteen-3,4-dion wordt behandeld met ten minste ëën equivalent thionyIchloride, wordt daarbij de titelverbinding geproduceerd.
VOORBEELD IX
1-Amino-2-[3-(3-benzeensulfonylmethylfenoxy)propylamino]-10 l-cyclobuteen-3,4-dion
Wanneer een oplossing van l-amino-2-[3-(3-hydroxy-methylfenoxy)propylamino]-l-cyclobuteen-3,4-dion in dime-thylformamide wordt behandeld met ten minste ëën equivalent pyridine en ongeveer ëën equivalent benzeensulfonylchloride/ 15 wordt daarbij de titelverbinding gevormd.
VOORBEELD X
l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino]-l-cyclobuteen-3,4-dion
Een suspensie van l-amino-2-C3-(3-formylfenoxy)-20 propylamino]-l-cyclobuteen-3/4-dion (6,0 g, 21,8 mmol) in 150 ml tolueen werd behandeld met piperidine (4,3 ml, 3,7 g, 43,6 mmol) en het mengsel werd verwarmd op 65°C, en daarna ' tot ongeveer 30°C gekoeld. Mierezuur (2,2 ml 95%ig waterig mierezuur dat 2,5 g mierezuur, 55,4 mmol bevatte) werd toe-25 gevoegd. Het mengsel werd tot de refluxtemperatuur verwarmd en het water dat gevormd werd, werd door azeotrope destiHatie verzameld. Wanneer het destillaat helder werd en de gas-evolutie ophield (ongeveer 30 minuten bij de refluxtemperatuur) , werd het mengsel gekoeld en werden de vaste stoffen 30 door filtratie verzameld, gewassen met tolueen, methanol en gedroogd waarbij 4,7 g (62,8%) van de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 223-228°C.
Anal, berekend voor C2gH25N3°3: C' h, 7,33; N, 12,23 gevonden : C, 66,18; H, 7,35; N, 12,17 .8801240 -12-
VOORBEELD XI
l-Amino-2-{3-(3-[1,1-diëthoxymethylJfenoxy)propylamino}-l-cyclobuteen-3,4-dion
Een 500 ml 3-halskolf werd gevuld met 15,45 g, 5 0,05 mol N-C3-(3-formylfenoxy)propyl]ftaalimide, 0,55 g, 0,01 mol ammoniumchloride, 15,1 g, 0,1 mol, 17 ml triëthyl-orthoformiaat en 100 ml absolute ethanol. Het reactiemeng-sel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling gekookt. Na ongeveer 16 uur werd het reactiemengsel tot 10 30-35°C afgekoeld. Hydrazinehydraat (15,3 g, 0,26 mol, 85%) en 200 ml ethanol werden toegevoegd en het reactiemengsel werd opnieuw tot de refluxtemperatuur verwarmd en 6 uur op dit punt gehouden. Het dikke mengsel werd tot 0-5°C afge-koeld, 30 minuten daarop gehouden en onder verminderde druk 15 gefiltreerd teneinde het neergeslagen bijprodukt te verwijderen. De filterkoek werd twee keer met absolute ethanol (2 x 100 ml) gewassen en de filtraten werden gecombineerd.
Een oplossing van l-amino-2-butoxy-l-cyclobuteen- 3,4-dion (8,46 g, 0,05 mol) in 200 ml methanol werd door 20 verwarming op een stoombad bereid. Deze oplossing werd toegevoegd aan de filtraten van hierboven die 3— (3— C 1,1-di-ethoxymethyl]-fenoxy)propylamine bevatten en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd.
l-Amino-2-{3-(3-[1,1-diëthoxymethyl]fenoxy)propyl-25 amino}-l-cyclobuteen-3,4-dion, dat tijdens de reactie neerslaat, wordt door vacuümfiltratie geïsoleerd, daarna gewassen met ethanol en gedroogd.
.8801240
Claims (7)
1. Verbinding met formule 1 waarin R1 waterstof of lage alkyl voorstelt en R één van de groepen met de formules 5-9 is, waarin X een conventionele vertrekkende groep voorstelt en Y een lage alkyigroep voorstelt.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 waterstof voorstelt. 3é Verbinding volgens conclusie 2, waarin R de groep -CI^OH voor stelt.
4. Verbinding volgens conclusie 1, te weten l-amino-2- 10 {3-[3-(l,3-dioxolan-2-yl)fenoxy]propylamino}-l-cyclobuteen- 3,4-dion.
5. Verbinding volgens conclusie 1, te weten l-amino-2-[3-(3-formylfenoxy)propylamino 3-l-cyclobuteen-3,4-dion.
6. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met 1 2 3 15 formule 4, waarin R waterstof of lage alkyl is, en R en R 2 3 lage alkyl zijn, of R en R samen met het stikstofatoom waaraan ze gekoppeld zijn, pyrrolidino, methylpyrrolidino, piperidino, methylpiperidino, homopiperidino, heptamethy- leenimino of octamethyleenimino voorstellen, of een niet- 20 toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij . een verbinding met formule 1, waarin R^ waterstof of lage alkyl is, R één van de groepen met de formules 5, 7 of 6 voorstelt en Y lage alkyl is, in reactie wordt gebracht met 2 3 2 3 een verbinding met de formule R -NH-R waarin R en R zo-25 als bovenstaand gedefinieerd zijn, in een niet-reactief oplosmiddel in tegenwoordigheid van ten minste één equivalent mierezuur totdat in essentie de verbinding met formule 4 is gevormd.
7. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met . . 2 3 30 de formule volgens conclusie 6, waarin R en R samen met het stikstofatoom waaraan ze gekoppeld zijn, piperidino voorstellen.
8. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 6, te weten l-amino-2-[3-(3-piperidinomethyl- .8801240 f -14- fenoxy)propylamino]-l-cyclobuteen-3,4-dion. 9. l-Amino-2-butoxy-l-cyclobuteen-3,4-dion. . 880 1 2.4 0
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5045987A | 1987-05-14 | 1987-05-14 | |
| US5045987 | 1987-05-14 | ||
| US17444488 | 1988-04-11 | ||
| US07/174,444 US4927968A (en) | 1987-05-14 | 1988-04-11 | Chemical intermediates and process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8801240A true NL8801240A (nl) | 1988-12-01 |
Family
ID=26728293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8801240A NL8801240A (nl) | 1987-05-14 | 1988-05-11 | Chemische tussenprodukten en bereidingswijze. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927968A (nl) |
| JP (2) | JPS6419050A (nl) |
| AT (1) | AT395973B (nl) |
| BE (1) | BE1002037A3 (nl) |
| CH (1) | CH674983A5 (nl) |
| CY (2) | CY1818A (nl) |
| DE (1) | DE3816634A1 (nl) |
| ES (1) | ES2009275A6 (nl) |
| FR (2) | FR2621915B1 (nl) |
| GB (2) | GB2204584B (nl) |
| GR (1) | GR1000504B (nl) |
| HK (2) | HK23395A (nl) |
| IE (1) | IE61393B1 (nl) |
| IT (1) | IT1217599B (nl) |
| NL (1) | NL8801240A (nl) |
| SE (2) | SE8801798L (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2241235B (en) * | 1987-05-14 | 1992-01-29 | Bristol Myers Co | Cyclobutene compound |
| US4988828A (en) * | 1987-11-27 | 1991-01-29 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Phenoxypropyl derivatives |
| JPH03206068A (ja) * | 1990-01-06 | 1991-09-09 | Ikeda Mohandou:Kk | シクロブテン―１，２―ジオン誘導体 |
| KR100200115B1 (ko) * | 1994-04-25 | 1999-06-15 | 정몽규 | 실린더 헤드의 연소실 구조 |
| JP2005264951A (ja) * | 2005-05-09 | 2005-09-29 | Tatsuto Noda | 加速ポンプジェット |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518660A1 (de) * | 1965-07-09 | 1969-08-14 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene |
| GB1563090A (en) * | 1975-07-31 | 1980-03-19 | Smith Kline French Lab | Cyclobutene-diones |
| GB2023133B (en) * | 1978-04-26 | 1982-09-08 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US4390701A (en) * | 1981-05-18 | 1983-06-28 | Bristol-Myers Company | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione |
| US4526973A (en) * | 1981-05-18 | 1985-07-02 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4522943A (en) * | 1981-05-18 | 1985-06-11 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4395553A (en) * | 1981-05-18 | 1983-07-26 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4466970A (en) * | 1982-10-02 | 1984-08-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Dioxocyclobutene compounds |
-
1988
- 1988-04-11 US US07/174,444 patent/US4927968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-11 SE SE8801798A patent/SE8801798L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-05-11 NL NL8801240A patent/NL8801240A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-05-11 BE BE8800526A patent/BE1002037A3/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-12 GR GR880100311A patent/GR1000504B/el unknown
- 1988-05-13 IT IT20584/88A patent/IT1217599B/it active
- 1988-05-13 IE IE145988A patent/IE61393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 AT AT0125688A patent/AT395973B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 GB GB8811456A patent/GB2204584B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-13 ES ES8801507A patent/ES2009275A6/es not_active Expired
- 1988-05-13 FR FR888806479A patent/FR2621915B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-13 CH CH1817/88A patent/CH674983A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 JP JP63114984A patent/JPS6419050A/ja active Granted
- 1988-05-16 DE DE3816634A patent/DE3816634A1/de not_active Withdrawn
- 1988-10-20 FR FR888813779A patent/FR2628738B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-28 GB GB909025856A patent/GB9025856D0/en active Pending
-
1992
- 1992-09-02 JP JP4274763A patent/JPH0660135B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-11 SE SE9300455A patent/SE9300455D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-02-23 HK HK23395A patent/HK23395A/xx unknown
- 1995-02-23 HK HK23495A patent/HK23495A/xx unknown
- 1995-10-20 CY CY181895A patent/CY1818A/xx unknown
- 1995-10-20 CY CY181995A patent/CY1819A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE881459L (en) | 1988-11-14 |
| US4927968A (en) | 1990-05-22 |
| JPH0512337B2 (nl) | 1993-02-17 |
| SE8801798L (sv) | 1988-11-15 |
| CY1819A (en) | 1995-10-20 |
| SE9300455A0 (sv) | 1993-02-11 |
| AT395973B (de) | 1993-04-26 |
| ES2009275A6 (es) | 1989-09-16 |
| JPS6419050A (en) | 1989-01-23 |
| GR880100311A (en) | 1989-02-23 |
| GR1000504B (el) | 1992-07-30 |
| FR2621915B1 (fr) | 1990-11-16 |
| IT8820584A0 (it) | 1988-05-13 |
| ATA125688A (de) | 1992-09-15 |
| HK23495A (en) | 1995-03-03 |
| DE3816634A1 (de) | 1988-11-24 |
| CH674983A5 (nl) | 1990-08-15 |
| GB8811456D0 (en) | 1988-06-15 |
| GB2204584A (en) | 1988-11-16 |
| BE1002037A3 (fr) | 1990-05-29 |
| GB9025856D0 (en) | 1991-01-09 |
| SE9300455D0 (sv) | 1993-02-11 |
| FR2628738A1 (fr) | 1989-09-22 |
| GB2204584B (en) | 1992-01-29 |
| IT1217599B (it) | 1990-03-30 |
| HK23395A (en) | 1995-03-03 |
| SE8801798D0 (sv) | 1988-05-11 |
| JPH05238998A (ja) | 1993-09-17 |
| JPH0660135B2 (ja) | 1994-08-10 |
| FR2621915A1 (fr) | 1989-04-21 |
| IE61393B1 (en) | 1994-11-02 |
| FR2628738B1 (fr) | 1991-11-29 |
| CY1818A (en) | 1995-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4973695A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| CA1216849A (en) | Quinolone acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds | |
| FI93835C (fi) | Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU205339B (en) | Process for producing intermediates of substituted indolinone derivatives | |
| JPH03218367A (ja) | ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| NL8801240A (nl) | Chemische tussenprodukten en bereidingswijze. | |
| HU214822B (hu) | Javított eljárás szubsztituált indolonszármazékok előállítására | |
| JPH06293734A (ja) | カルバゾロン誘導体及びその調製方法 | |
| US4194049A (en) | 2-[[2-Methyl-1-[2-benzoyl(or benzyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-diones | |
| US4469633A (en) | N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| US4318854A (en) | Intermediates in the production of 2-benzazepines | |
| HU194164B (en) | Process for production of 1,2-dihydroxi-3-//2-indolil-1,1-dialkyl-ethil/-amin/-prophanes | |
| KR920001134B1 (ko) | 시프로플록사신의 제조방법 | |
| Juršić et al. | The Selective Methylation of 4-Ethoxycarbonyl-3-Methylpyrazolin-5-One with Dimethyl Sulfate | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US4945178A (en) | Preparation of 4-carboalkoxy-1,3-cyclohexanedione type compounds | |
| JPH08503939A (ja) | α−アリール‐γ‐ブチロラクトンの製造方法 | |
| US4011225A (en) | 8-cyano-5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives | |
| US4388239A (en) | Production of 1-halophenyl and 1-phenyl-3,4-dihydro-5H-2-benzazepine-5-ones | |
| US4160092A (en) | Quinazolinone oxides and their use as intermediates for pharmaceutical agents | |
| US4394311A (en) | Production of 2-benzazepines | |
| JP2561500B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| US4402876A (en) | Production of 2-benzazepines | |
| SU1705286A1 (ru) | Способ получени 3-алкилзамещенных 4-гидроксихинолин-2-онов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |