JP2015514080A - 診断用薬 - Google Patents
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Abstract
Description
a)PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし;
b)試料が859位にグルタミンを有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことを含む、前記方法を包含する。
a)試料がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与し;または、
b)試料がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有していないことに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)以外の異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法を包含する。
PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイすること;および
i)試料が859位にグルタミンを有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与し;または、
ii)試料が859位にグルタミンを有していないことに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)以外の異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法を包含する。
a)PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし;
b)その後、対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩で治療するための対象を選択し;
c)その後、対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有していることに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する
ことを含む、前記方法を包含する。
a)対象由来の生体試料中のPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの存在または不存在を判定し、ここで、859位におけるグルタミンの存在は、対象がPI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩による治療に反応する可能性が高いことを示し;
b)その後、対象由来の試料がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有することに基づいて、PI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩により治療するための対象を選択する
ことを含む、前記方法を包含する。
対象由来の生体試料中のPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの存在または不存在を判定し、ここで、859位におけるグルタミンの存在は、対象がPI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩による治療に反応する可能性が高いことを示す、
ことを含む、前記方法を包含する。
対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードする核酸配列を有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことを含む、前記方法を包含する。
a)基準配列と比較して、PI3Kの触媒p110αサブユニットの2575〜2577位における核酸配列の突然変異の存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし;
b)核酸配列試料が859位に突然変異を有しておらず、およびグルタミンをコードする核酸配列を有する対象に基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことを含む、前記方法を包含する。
a)対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードする核酸配列を有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与するか;または、
b)対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードしていない核酸配列を有することに基づいて、異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法を包含する。
PI3Kの触媒p110αサブユニットにおける核酸配列の突然変異の存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし、ここで、突然変異は、PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンのアミノ酸置換をもたらすこと;および
i)核酸配列がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードすることに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与するか;または、
ii)核酸配列がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位に突然変異を有し、およびグルタミンをコードしていないことに基づいて、異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法を包含する。
a)PI3Kの触媒p110αサブユニットにおける核酸配列の突然変異の存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし、ここで、突然変異は、PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンのアミノ酸置換をもたらし;
b)その後、対象由来の試料がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位に突然変異を有しておらず、およびグルタミンをコードすることに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩により治療するための対象を選択し;
c)その後、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩を突然変異のない対象に投与する
ことを含む、前記方法を包含する。
a)PI3Kの触媒p110αサブユニットにおける核酸配列の突然変異の存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし、ここで、突然変異は、PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンのアミノ酸置換をもたらし、ここで、核酸配列における突然変異の不存在は、対象がPI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩による治療に反応する可能性が高いことを示し;
b)その後、対象由来の試料の核酸配列に突然変異がないために、核酸配列がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードしていることに基づき、PI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩により治療するための対象を選択する
ことを含む、前記方法を包含する。
コードされている触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの置換をもたらす、PI3Kポリペプチドの触媒p110αサブユニットをコードしている核酸分子中の突然変異の存在について、がんを有している対象由来の核酸試料をアッセイし;
その後、
a)核酸がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードしていることに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与するか;または、
b)核酸がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードしていないことに基づいて、異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法を包含する。
a)(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)による治療に対して患者が反応する高い可能性を対象が有しているか否かを判定し、ここで、対象は、PI3Kの触媒p110αサブユニット遺伝子の859位にグルタミンを有することに基づいた高い可能性を有し、
b)伝達に使用するための有形または無形のメディア形態に判定ステップの結果を記録する
ことを含む、前記方法をさらに包含する。
a)(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)による治療に対して患者が反応する高い可能性を対象が有しているか否かを判定し、ここで、対象は、PI3Kの触媒p110αサブユニット遺伝子の859位にグルタミンをコードしている核酸配列に基づいた高い可能性を有し、
b)伝達に使用するための有形または無形のメディア形態に判定ステップの結果を記録する
ことを含む、前記方法をさらに包含する。
a)PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位における変異をコードしている突然変異の存在を判定するための複数の薬剤と;
b)使用説明書
とを含む、前記キットを包含する。
本明細書に記載の方法を使用して評価されている患者は、PI3K阻害剤による治療が考慮されている患者である。本発明によれば、PI3Kの触媒p110αサブユニットの野生型形態を発現する腫瘍に罹患している患者は、PI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩による治療に反応する可能性が高い。
本発明は、とりわけ、PI3Kの触媒p110αサブユニットのアミノ酸859をコードしている核酸配列の同一性を検出するためのアッセイを提供する。核酸が野生型アミノ酸グルタミンをコードしている場合、これは、対象は選択され、PI3Kアルファサブユニット阻害化合物(上記)で治療されるべきであることを示す。しかし、核酸が突然変異を有しており、変異アミノ酸をコードしている場合、すなわち、グルタミン以外のアミノ酸をコードしている場合は、対象は(上記のような)PI3Kアルファサブユニット阻害化合物(上記)で治療すべきではない。
本発明の方法は、PI3K遺伝子のヒトp110αサブユニットの859位におけるアミノ酸グルタミンをコードしている核酸配列内の突然変異の存在または不存在を検出することを含む。一例において、この方法は、PI3Kの薬物治療に対する患者の反応を予測するために、859位における突然変異アミノ酸をコードしている核酸を検出することを含む。PI3Kの触媒p110αサブユニットにおける突然変異は、一般的にDNAレベルで発生するので、本発明の方法は、ゲノムDNA、ならびに転写産物(mRNA、cDNA)およびタンパク質そのものにおける突然変異の検出に基づくことができる。
PI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で、当技術分野で公知の任意の通常の許容される方法を介して、単独でまたは1種または複数の治療剤と組み合わせて投与することができる。治療有効量は、対象の疾患の重症度、年齢および相対的健康、使用する化合物の効力および他の因子に依存して幅広く変化し得る。上記の使用に関し、必要な用量は、投与方法、治療すべき特定の症状および所望の効果に依存して当然変化する。
判定が求められる本明細書に記載する方法のいずれかを実施する際に、PI3Kの触媒p110サブユニットの2575位から2577位における核酸の突然変異の存在または不存在が判定され、医師または遺伝子学カウンセラーまたは患者または他の研究者はその結果を知ることができる。具体的には、結果は、他の研究者または医師、または遺伝子学カウンセラーまたは患者に連絡または伝達可能な情報の伝達可能形態で送ることができる。このような形態は変更することができ、また有形であっても無形であってもよい。結果は、記述文、図、写真、図表、画像、または任意の他の視覚的形態で具体的に表現することができる。例えば、PCR産物のゲル電気泳動の画像を、結果の説明時に使用することができる。変異が存在または不存在であることを示す図も、試験結果を示すのに有用である。これらの記述および視覚の形態は、有形メディア、例えば、紙、フロッピー(登録商標)ディスク、コンパクトディスク等のコンピュータ読み取り可能なメディア、または無形メディア、例えば、インターネットもしくはイントラネット上の電子メールやウェブサイトの形態の電子メディア上に記録することができる。さらに、結果はまた、音の形態で記録され、任意の適切なメディア、電話、ファクシミリ、無線携帯電話、インターネット電話等により、例えば、アナログまたはデジタルケーブル線、光ファイバーケーブルを介して伝達することができる。すべての(有形および無形の)このような形態は、「情報の伝達可能形態」を構成する。したがって、テスト結果に関する情報およびデータは、世界中のいずれにおいても作成され、別の場所に伝達することができる。例えば、遺伝子型決定アッセイが外国で実施された場合、テスト結果に関する情報およびデータを作成し、上記のように伝達可能な形態で送ることができる。伝達可能な形態のテスト結果はこうして米国に送ることができる。したがって、本開示はさらに、突然変異が個体の触媒p110ドメインの859位に生じるか否かのデータを含む情報の伝達可能な形態を形成するための方法を包含する。この情報の形態は、その情報に基づいて治療のコースを選択し、その情報に基づいて患者を選択的に治療するための、PI3K阻害剤による治療に対する患者の反応性を予測するのに有用である。
本発明はさらに、PI3K遺伝子のヒトの触媒p110αサブユニットの2575から2577位に突然変異が存在するか否かを判定するためのキットを提供する。本キットは、PI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩による治療によって得られる特別な効果を受ける患者の選択に有用である。キットは、PI3K遺伝子のヒト触媒p110αサブユニットの859位における突然変異の検出に有用なプライマーおよび/ プローブを含むことができる。キットは、核酸対照、バッファーおよび使用説明書をさらに含む。
実施例
DNA処理およびプラスミド:標準的な分子生物学的方法を使用して、記載のプラスミドを構築する。酵素はすべて、Roche Diagnostics and New England BioLabsから入手する。DNA断片は、GenElute PCR Clean−up kit(Sigma)を用いて精製するか、Nucleospin Extract II(Macherey−Nagel)によって分取アガロースゲルから単離する。DNA連結反応は、Rapid DNA Ligation kit(Roche Diagnostics)を用いて室温で1〜4時間実施し、E.coli DH5アルファ(Invitrogen)へ形質転換させる。プラスミドDNAは、QIAprep 8 Miniprep Kit(QIAGEN)またはGenElute HP Plasmid Midiprep Kit(Sigma)により精製する。すべての手順は、それぞれのマニュアルに記載のように実施する。
pFastBac1中のp85アルファアイソフォーム1(PI3KR1)のクローニング
バキュロウイルスベクターpFastBac1(Invitrogen)および増幅したp85αアイソフォーム1DNAをBamHIおよびEcoRIで切断し、ゲル精製する。ライゲーションは室温で1時間実施し、コンピテントE. coli DH5α細胞を形質転換してプラスミドpFastBac::p85αアイソフォーム1を取得する。
プラスミドHis−Nativ hPI3k−アルファp85 pDUALをBamHIおよびHindIIIで消化する。得られた断片をアガロースゲルから精製し、同一制限酵素で切断したpFastBac1中へ2〜4時間室温でライゲートする。コンピテントE. coli DH5α細胞への転換によりプラスミドpFastBac::p110αが得られる。
PI3Kα(p110α)突然変異体Q859Aを産生するための突然変異誘発は、QuikChange II Site−Directed Mutagenesis kit(Stratagene(カタログ番号200523)と、オリゴヌクレオチドp110Q859Aup(5’−GAAATTCTCACACTATAATGGCTATTCAGTGTAAAGGAGGCCTG−3’)(配列番号9)、およびp110Q859Ado(5’−CAGGCCTCCTTTACACTGAATAGCCATTATAGTGTGAGAATTTC−3’)(配列番号10)を用いて、製造者のプロトコルに従い実施する。
(a)ウイルス作製およびタンパク質発現
組換えバキュロウイルスDNAは、E. coli DH10 Bac(Invitrogen)において遺伝子転位により作製する。Bacmid DNAを単一コロニーから単離し、次いで、Sf9細胞へトランスフェクトする。トランスフェクション、増幅およびプラーク検定は、Bac−to−Bac Baculovirus Expression System(Invitrogen)のマニュアルに従い、10%FCSを補充したTC−100培地(Cambrex)で実施する。ウイルス力価は、標準的なプラークアッセイによって決定する。発現は、0.5×ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Sigma)を補充したExCell−420培地(JRH Biosciences Ltd)中で1×106細胞/mlから出発し、振盪フラスコで実施する。
組換えタンパク質は、バキュロウイルス感染Sf9昆虫細胞から精製する。100mlの一発酵物から得た約1.5×108細胞は、12ミリリットルの溶解緩衝液(50mM トリス pH=7.2、150mM NaCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、1% Triton X−100、10% グリセロール、6μl Benzonase(25U/μl)、1×完全プロテアーゼ阻害剤(Roche)、1mMの活性化オルトバナジウム酸ナトリウム)中に再懸濁させ、氷/エタノール浴中で計3分間、超音波処理(Branson Digital sonifier W−450D)により破壊する(パルス30秒、パルスの間の冷却1分間)。細胞破片を14000×gで遠心分離して除去し(Sorvall centrifuge RC5−B、SS−34ローター、11000rpm、45分、4℃)、上清を新しいチューブに移す。
ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3キナーゼまたはPI3K)Homogenous Time−Resolved(HTRF(登録商標))アッセイキッはUpstate(現在、Millipore Corporation、Billerica、MA、USA)から購入する。PIP2およびPiP3はAvanti Polar Lipids(Alabaster、Alabama、USA)から購入し、マイクロプレートはGreiner(Frickenhausen、Germany;カタログ番号781207)から購入する。他のすべての試薬はSigma(St Louis、MO、USA)から購入する。
HTRFシグナル=10000×(665nmでの発光/620nmでの発光)
により判定する。
[PIP3]=EC50×(100−y)/y
式中、yは標準化されたHTRFシグナルを表し、EC50は標準曲線の50%シグナルでのPIP3濃度を表す。ATPおよびPIP2の消費は決して5%を超えない。
上記の材料および方法を使用し、実験により、図1に示すPI3KαのATP活性化キネティクスと、図2に示す化合物IによるPI3Kα野性型(wt)およびQ859A突然変異の阻害を明らかにする。
Claims (25)
- がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与することを含む、前記方法。
- がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
c)PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし;
d)試料が859位にグルタミンを有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
a)試料がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与し;または、
b)試料がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有していないことに基づいて、異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイすること;および
i)試料が859位にグルタミンを有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与するか;または、
ii)試料が859位にグルタミンを有していないことに基づいて、異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
d)PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし;
e)その後、対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩で治療するための対象を選択し;
f)その後、対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有していることに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する
ことを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
a)対象由来の生体試料中のPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの存在または不存在を判定し、ここで、859位におけるグルタミンの存在は、対象がPI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩による治療に反応する可能性が高いことを示し;
b)その後、対象由来の試料がPI3Kの触媒p110αサブユニットの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンを有することに基づいて、PI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩により治療するための対象を選択する
ことを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンをコードする核酸配列を有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
a)PI3Kの触媒p110αサブユニット内の核酸配列の突然変異の存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし、ここで、突然変異はPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンのアミノ酸置換をもたらし;
b)核酸配列試料が859位に突然変異を有しておらず、およびグルタミンをコードしていることに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
a)対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードする核酸配列を有することに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与するか;または、
b)対象がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードしていない核酸配列を有することに基づいて、異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
PI3Kの触媒p110αサブユニットにおける核酸配列の突然変異の存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし、ここで、突然変異は、PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンのアミノ酸置換をもたらすこと;および
i)核酸配列がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードすることに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与するか;または、
ii)核酸配列がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位に突然変異を有し、およびグルタミンをコードしていないことに基づいて、異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
a)PI3Kの触媒p110αサブユニットにおける核酸配列の突然変異の存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし、ここで、突然変異は、PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンのアミノ酸置換をもたらし;
b)その後、対象由来の試料がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位に突然変異を有しておらず、およびグルタミンをコードすることに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩により治療するための対象を選択し;
c)その後、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩を突然変異のない対象に投与する
ことを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
a)PI3Kの触媒p110αサブユニットにおける核酸配列の突然変異の存在または不存在について対象由来の生体試料をアッセイし、ここで、突然変異は、PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンのアミノ酸置換をもたらし、ここで、核酸配列における突然変異の不存在は、対象がPI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩による治療に反応する可能性が高いことを示し;
b)その後、対象由来の試料が核酸配列中に突然変異がないために、核酸配列がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードしていることに基づき、PI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩により治療するための対象を選択する
ことを含む、前記方法。 - がんを有している対象を選択的に治療する方法であって、
コードされている触媒p110αサブユニットの859位におけるグルタミンの置換をもたらす、PI3Kポリペプチドの触媒p110αサブユニットをコードしている核酸分子中の突然変異の存在について、がんを有している対象由来の核酸試料をアッセイし;
その後、
a)核酸がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードしていることに基づいて、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に選択的に投与するか;または、
b)核酸がPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にグルタミンをコードしていないことに基づいて、異なるPI3K阻害化合物の治療有効量を対象に選択的に投与する
ことのいずれかを含む、前記方法。 - 個体の遺伝子型を決定する方法であって、コードされているPI3Kの触媒p110αサブユニットの859位にアミノ酸変異をもたらす遺伝子変異を検出することを含み、ここで、859位に変異がないことは、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)を個体に投与すべきであることを示す、前記方法。
- 個体の遺伝子型を決定する方法であって、前記個体から得られたPI3K遺伝子の触媒p110αサブユニット内の2575〜2577位におけるCAAの不存在または存在を検出することを含み、ここで、CAAの存在は、個体が(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)に反応する可能性が高いことを示す、前記方法。
- がんが膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、乳がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、子宮内膜がん、前立腺がん、結腸がん、および骨髄腫からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 試料が腫瘍試料である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍試料が新鮮な凍結試料またはパラフィン包埋組織試料である、請求項17に記載の方法。
- 検出がイムノアッセイ、免疫組織化学、ELISA、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、HPLC、および質量分析法によって行なわれ得る、請求項1〜6および請求項14のいずれか1項に記載の方法。
- PI3Kの触媒p110αサブユニットをコードしている核酸分子中の突然変異の存在または不存在が、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)、TaqMan系アッセイ、直接配列決定、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドSNPアレイ、制限断片長多型(RFLP)アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖高次構造多型分析、温度勾配ゲル電気泳動(TGGE)、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能融解分析、DNAミスマッチ結合タンパク質アッセイ、SNPLex(登録商標)、キャピラリー電気泳動、サザンブロットからなる群から選択される技術により検出され得る、請求項7〜13および請求項15のいずれか1項に記載の方法。
- 検出ステップが、PI3Kの触媒p110αサブユニット遺伝子またはその一部を配列決定することを含む、請求項7〜12または請求項15に記載の方法。
- (S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)による治療に対するがんを有している対象の反応性を予測するための情報の伝達可能形態を形成する方法であって、
a)(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)による治療に対して患者が反応する高い可能性を対象が有しているか否かを判定し、ここで、対象は、PI3Kの触媒p110αサブユニット遺伝子の859位にグルタミンを有することに基づいた高い可能性を有し、
b)伝達に使用するための有形または無形のメディア形態に判定ステップの結果を記録する
ことを含む、前記方法。 - (S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)による治療に対するがんを有している対象の反応性を予測するための情報の伝達可能形態を形成する方法であって、
a)(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)による治療に対して患者が反応する高い可能性を対象が有しているか否かを判定し、ここで、対象は、PI3Kの触媒p110αサブユニット遺伝子の859位にグルタミンをコードしている核酸配列に基づいて高い可能性を有し、
b)伝達に使用するための有形または無形のメディア形態に判定ステップの結果を記録する
ことを含む、前記方法。 - PI3Kアルファサブユニット阻害物質化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩による治療に腫瘍が反応するか否かを判定するためのキットであって、PI3K遺伝子座における突然変異の存在を検出するための1つまたは複数のプローブまたはプライマーおよび使用説明書を提供することを含む、前記キット。
- がんを有している対象がPI3Kアルファサブユニット阻害化合物(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはその薬学的に許容される塩による治療から効果を得ることができるか否かを予測するためのキットであって、
c)PI3Kの触媒p110αサブユニットの859位における突然変異の存在を判定するための複数の薬剤と;
d)使用説明書
とを含む、前記キット。
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