CN113549080A - 一类1,2,3-三氮唑并嘧啶类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

一类1,2,3-三氮唑并嘧啶类化合物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式I所示的能够抑制炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)、抑制白介素‑1β(IL‑1β)分泌的化合物及其制备方法。ELISA实验表明，此类化合物可以显著抑制NLRP3的活性，降低NLRP3下游炎症因子IL‑1β的表达。式I化合物有望成为一类新型的抗炎药物以及自身免疫疾病治疗药物。

Description

一类1，2，3-三氮唑并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类1，2，3-三氮唑并嘧啶类小分子化合物的制备方法和应用，具体地涉及一种新的能够抑制炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)和白介素-1β(IL-1β)的小分子药物、所述化合物的制备方法、以及所述化合物作为炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白抑制剂或者白介素-1β抑制剂药物在制备抗炎症药物以及自身免疫病药物中的应用。
背景技术
下面关于与本发明相关的背景介绍用于帮助对本发明的理解，但不应被认为是本发明的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。
众所周知，炎症和免疫与多种疾病的发生发展密切相关，如SARS-CoV-2引起的致命性的细胞因子风暴可导致多器官功能衰竭和死亡(Filippou and Karagiannis，2020)。许多自身免疫性疾病是由白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等炎症因子的内稳态紊乱引起的，先天免疫与适应性免疫的相互作用最终会导致机体组织损伤(Vernino，2020，Berthelot and Sibilia，2019)。在银屑病的发病机制中，TNF-α起着核心作用(Boehncke and
Figure BDA0003234287630000011
2015)；Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)是一种罕见的遗传性自身炎症性疾病，以全身、皮肤、肌肉骨骼和中枢神经系统炎症为特征，髓源的促炎细胞因子的过度释放是引起全身和组织炎症导致疾病症状的关键(Booshehri and Hoffman，2019)。
炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)是这些过程中的关键调节因子，也是抗炎和其他相关疾病的重要药物靶蛋白(Green et al.，2018，Dinarello，2018)。NLRP3被一些病原体和损伤相关分子(PAMPs和DAMPs)激活后，促进半胱天冬酶-1前体(pro-caspase-1)的自我剪切，从而加速IL-1β前体的剪切和IL-1β的胞外释放(Hoyle etal.，2020，Swanson et al.，2019)。
三氮唑并嘧啶类化合物由于具有三氮唑与嘧啶两类重要的活性单元，具有多种活性。早在上世纪60年代，1，2，4-三唑-[1，5-α]嘧啶类化合物，唑嘧胺已在临床上用于治疗及预防冠心病、心绞痛、心肌梗死等疾病(龙德清et al.，2003)。在用于抗肿瘤或抗病毒应用时，此类化合物也具有一定活性(Nagendar et al.，2019，Salwa et al.，2018)。
本研究首次公开了一系列1，2，3-三氮唑-[4，5-d]嘧啶类化合物，具有显著的NLRP3抑制及抗炎作用，具体体现为抑制IL-1β分泌。拓宽了三氮唑并嘧啶类化合物的药理活性光谱，可为新型抗炎药及抗自身免疫病药物提供新的开发思路。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的缺陷，提供一种新的能够抑制炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3的小分子药物的制备方法和应用，以解决现有技术中缺乏一种类似化合物的技术问题；
本发明要解决的另一技术问题是：目前并没有1，2，3-三氮唑并嘧啶类小分子化合物用于抗IL-1β分泌的化合物；
本发明要解决的又一技术问题是提供所述化合物作为炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3抑制剂和白介素-1β抑制剂在抗炎症药物以及自身免疫病药物中的应用。
为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种由式I表示的化合物及其药学上可用的盐：
Figure BDA0003234287630000021
其中：
R1独立地选自：羟基、取代氨基；
R2独立地选自：氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基。
Figure BDA0003234287630000031
Figure BDA0003234287630000041
本发明提供了一种药物组合物，包含上述化合物或其药学上可用的盐，以及药学上可接受的载体，包括稀释剂。
同时，本发明提供了上述化合物或其药学上可用的盐、上述药物组合物在制备炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3小分子抑制剂、白介素-1β与肿瘤坏死因子-α抑制剂药物的应用。
作为优选，上述化合物或其药学上可用的盐、上述药物组合物是针对抗肿瘤或者肿瘤放化疗增敏的药物。
同时，本发明提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)由化合物A在极性溶剂中与原甲酸三甲酯及对甲苯磺酸一水合物反应得到化合物B；
2)由化合物B在极性溶剂中与取代胺及缩合剂、碱反应得到化合物C；
3)由化合物A在极性溶剂中与碱和乙酯类化合物反应得到化合物D。
其中化合物结构如下：
Figure BDA0003234287630000042
Figure BDA0003234287630000051
作为优选，步骤1)所述反应是在氮气保护、加热条件下进行。
作为优选，步骤2)所述反应是在室温下进行的。更优的，反应温度为65摄氏度。
作为优选，步骤2)所述反应使用的缩合剂是六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷。
作为优选，步骤3)所述反应是在加热条件下进行的。更优的，在乙醇回流温度下进行。
作为优选，步骤2)所述反应在碱性条件下进行，碱包括但不限于醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、氟化钠、氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；优选：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
作为优选，步骤3)所述反应在碱性条件下进行，碱包括但不限于醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、氟化钠、氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯；优选：乙醇钠。
作为优选，步骤1)所述反应在极性溶剂中进行的，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1，4-二氧六环、叔丁醇、乙醇、甲醇、水；优选：四氢呋喃。
作为优选，步骤2)所述反应在极性溶剂中进行的，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1，4-二氧六环、叔丁醇、乙醇、甲醇、水；优选：乙腈。
作为优选，步骤3)所述反应在极性溶剂中进行的，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1，4-二氧六环、叔丁醇、乙醇、甲醇、水；优选：乙醇。
以上技术方案的相关技术术语，除非特殊解释，否则将遵循下面的定义。
术语“烷基”指具有指定碳原子数的直链或支链烃基，因此例如，在此使用的术语“C1-C4烷基”是指具有至少1个且至多4个碳的烷基。本发明中所使用的此类支链或直链烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基等。
术语“取代胺基”指具有指定碳原子数的直链或支链胺基，胺基上的一个或两个氢原子被碳链或其他取代基团取代，本发明中所使用的此类取代胺基实例包括，但不限于，正丙胺、甲氧乙胺、异丙胺、环丙胺、环丁胺、环戊胺、糠胺、四氢糠胺、环己胺等。
术语“芳基”指含有5-14个环原子，至少一个环拥有共轭π电子体系的芳香基团，包括有全碳原子的芳环、芳杂环和并芳环或联芳环，并可带有取代基。芳基可以带有1-6个取代基。
“取代芳基”指芳环或者杂芳环基团上带有1-6个取代基。这些取代基可以是低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数多卤代烷基、卤素、羟基和氨基。
具体实施方式
本发明中的化合物及制备可以通过下面的实例更好地说明。这些实例不应被解读为本发明的局限，现在已知的或将来开发的这些化合物的变化体也应被认为属于本发明的范畴并申请保护。
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在一下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(±10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的是可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。
除有定义外，以下实施例中所使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
实施例1 3-(3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苄基)-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(B)
Figure BDA0003234287630000071
在氮气保护下，将羧胺三唑(640mg，1.51mmol)，对甲苯磺酸一水合物(143.34mg，0.76mmol)和原甲酸三甲酯(1602.4mg，15.1mmol)加入四氢呋喃中。反应液于90℃搅拌6小时。停止反应，冷至室温，加入5mL乙酸乙酯，水洗三次，乙酸乙酯层以无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下蒸干，残余物通过柱色谱分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯1∶1)，得白色固体(0.498g，76.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，8.32(s，1H)，7.76(s，2H)，7.67(s，2H)，7.63(s，2H)，5.89(s，2H)。
实施例2(4-氯苯基)(2，6-二氯-4-((7-(丙胺基)-3H-[1，2，3]三唑基[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)苯基)甲酮(C1)
Figure BDA0003234287630000072
在氮气保护下，将3-(3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苄基)-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.46mmol)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(265.5mg，0.60mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(106.6mg，0.70mmol)加入乙腈中。反应液于室温搅拌12小时。停止反应，减压蒸馏除去乙腈。加入5mL乙酸乙酯，水洗三次，乙酸乙酯层以无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下蒸干，残余物通过柱色谱分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得白色固体(0.160g，73.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(t，J＝5.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝7.7Hz，4H)，5.90(d，J＝3.1Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.32(m，2H)，0.92(td，J＝7.3，4.4Hz，3H)。
实施例3化合物的合成
参照实施例2的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000081
(4-Chlorophenyl)(2，6-dichloro-4-((7-(isopropylamino)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-yl)methyl)phenyl)methanone。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(d，J＝8.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝7.9Hz，4H)，5.90(s，2H)，4.53(dt，1H)，1.28(dd，J＝19.1，6.5Hz，6H)。
实施例4化合物的合成
参照实施例2的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000082
(4-Chlorophenyl)(2，6-dichloro-4-((7-((2-methoxyethyl)amino)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-yl)methyl)phenyl)methanone。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(t，J＝5.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝7.9Hz，4H)，5.91(d，J＝3.0Hz，2H)，3.73(q，J＝5.8Hz，2H)，3.60(dt，J＝18.9，5.7Hz，2H)，3.28(s，3H)。
实施例5化合物的合成
参照实施例2的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000083
(4-Chlorophenyl)(2，6-dichloro-4-((7-((furan-2-ylmethyl)amino)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-yl)methyl)phenyl)methanone。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(t，J＝5.9Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.59(s，1H)，6.36(m，2H)，5.92(s，2H)，5.22(d，J＝6.6Hz，1H)，4.78(d，J＝5.9Hz，2H).
实施例6化合物的合成
参照实施例2的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000091
(4-Chlorophenyl)(2，6-dichloro-4-((7-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-yl)methyl)phenyl)methanone。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.44(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，4H)，5.91(s，2H)，4.04(m，2H)，3.80(m，1H)，3.65(m，2H)，3.53(m，1H)，1.92(m，2H)，1.66(m，1H)。
实施例7化合物的合成
参照实施例2的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000092
(4-Chlorophenyl)(2，6-dichloro-4-((7-(cyclopropylamino)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyri血din-3-y1)methyl)phenyl)methanone。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝4.4Hz，1H)，8.50(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝9.5Hz，4H)，5.91(s，2H)，1.26(m，1H)，0.77(m，4H)。
实施例8化合物的合成
参照实施例2的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000101
(4-Chlorophenyl)(2，6-dichloro-4-((7-(cyclobutylamino)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-yl)methyl)phenyl)methanone。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(d，J＝7.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝9.5Hz，4H)，5.90(s，2H)，1.72(m，2H)，1.32(m，4H)，0.87(m，1H)。
实施例9化合物的合成
参照实施例2的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000102
(4-Chlorophenyl)(2，6-dichloro-4-((7-(cyclopentylamino)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyri血din-3-y1)methyl)phenyl)methanone。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝7.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(s，1H)，5.90(s，2H)，1.63(m，4H)，1.26(m，4H)，0.88(m，1H)。
实施例10化合物的合成
参照实施例2的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000103
(4-Chlorophenyl)(2，6-dichloro-4-((7-(cyclohexylamino)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyri血din-3-yl)methyl)phenyl)methanone。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，4H)，5.89(s，2H)，2.00(d，J＝7.0Hz，1H)，1.90(d，J＝11.1Hz，2H)，1.77(d，J＝12.9Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.40(m，4H)。
实施例11 3-(3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苄基)-5-乙基-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(D1)
Figure BDA0003234287630000111
将羧胺三唑(100mg，0.23mmol)、金属钠(158mg，2.3mmol)和丙酸乙酯(705mg，6.9mmol)在乙醇中回流加热，搅拌3小时制得。反应液减压蒸馏，悬干乙醇。加入5mL乙酸乙酯，水洗三次，乙酸乙酯层以无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下蒸干，残余物通过柱色谱分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得白色固体(0.911g，85.9％)。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(s，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，5.85(s，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例12化合物的合成
参照实施例11的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000112
3-(3，5-Dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-5-propyl-3，6-dihydro-7H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-7-one。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，7.69(m，6H)，5.85(s，2H)，1.75(h，J＝7.4Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例13化合物的合成
参照实施例11的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000113
3-(3，5-Dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-5-isopropyl-3，6-dihydro-7H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-7-one。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，7.69(m，5H)，7.06(m，1H)，5.85(s，2H)，3.00(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例14化合物的合成
参照实施例11的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000121
5-Butyl-3-(3，5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-3，6-dihydro-7H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-7-one。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，7.76(m，2H)，7.65(m，4H)，5.85(s，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.71(p，J＝7.5Hz，2H)，1.25(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例15化合物的合成
参照实施例11的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000122
5-Cyclopropyl-3-(3，5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-3，6-dihydro-7H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-7-one。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，7.66(m，6H)，5.65(s，2H)，4.14(qd，J＝7.1，3.2Hz，1H)，1.30(m，4H).
实施例16化合物的合成
参照实施例11的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000131
5-Cyclobutyl-3-(3，5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-3，6-dihydro-7H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-7-one。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，7.71(m，5H)，7.07(s，1H)，5.88(d，J＝4.2Hz，2H)，3.60(m，1H)，2.41(m，2H)，2.28(m，2H)，1.99(m，2H).
实施例17化合物的合成
参照实施例11的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000132
3-(3，5-Dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-5-phenyl-3，6-dihydro-7H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-7-one。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.73(m，11H)，5.81(s，2H)。
实施例18化合物的合成
参照实施例11的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000133
3-(3，5-Dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-5-(p-tolyl)-3，6-dihydro-7H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-7-one。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，7.63(m，10H)，5.90(s，2H)，2.37(m，3H)。
实施例19化合物的合成
参照实施例11的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000141
5-(4-Chlorophenyl)-3-(3，5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-3，6-dihydro-7H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-7-one。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.99(s，1H)，7.67(m，7H)，7.48(s，2H)，5.67(s，2H)。
实施例20化合物的合成
参照实施例11的方法，制备下式化合物：
Figure BDA0003234287630000142
5-Benzyl-3-(3，5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-3，6-dihydro-7H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-7-one。核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，7.68(m，5H)，7.33(m，6H)，5.83(s，2H)，4.04(s，2H)。
实施例21 IL-1β含量Elisa检测实验
1.实验试剂：
Figure BDA0003234287630000143
2.实验步骤：
2.1BMDM细胞分离及培养
2.1.1脱颈处死小鼠后，将小鼠浸没于75％酒精3-5min；
2.1.2在超净台内用剪刀和镊子分离小鼠腿部的皮肤和肌肉，分离出胫骨和股骨，将胫骨和股骨在75％酒精和只含双抗的培养基分别浸泡3min；
2.1.3剪掉股骨和胫骨两端骨骺，用1mL注射器吸取无菌PBS冲洗骨髓到50mL离心管中，每根骨头用5mLPBS冲洗；
2.1.4用300目滤网过滤骨髓细胞悬液到50ml离心管。在4℃下1500r离心5mn，弃去上清液，加入1mL红细胞裂解液裂解红细胞，2min后用3mL BMDM培养基重悬细胞，再次离心；
2.1.5加入10mLBMDM培养基重悬细胞，于10cm大皿在孵箱中孵育3小时；
2.1.6收集未贴壁的骨髓细胞于15mL离心管中，离心后细胞计数，以1x105密度在96孔板中种板，第3天更换培养基，第6天可用于实验。
2.2刺激炎症
第6天早晨，以50ng/mL脂多糖溶液加入96孔板，刺激三小时。
2.3给药
将化合物以终浓度20μM加入每孔，孵育30分钟
2.4ATP的刺激
加入终浓度5mMATP溶液，进一步刺激NLRP3炎症。
2.5取细胞上清液，按ELISA试剂盒说明书操作，检测IL-1β含量。
表一：化合物诱导白介素-1β表达抑制率
Figure BDA0003234287630000151
Figure BDA0003234287630000152
Figure BDA0003234287630000161
Figure BDA0003234287630000171
ELISA结果表明，除了化合物XI、XIX外，其他化合物都能不同程度地对IL-1β产生抑制作用。其中化合物II、VIII、XV、XVI、XVIII几乎可以完全抑制IL-1β的分泌，且明显优于阳性药的抑制效果。
因此，式I所示的化合物均能不同程度地抑制IL-1β的释放。其中代表性化合物II、VIII、XV、XVI、XVIII几乎可以完全抑制IL-1β的分泌。式I所示的化合物有望成为抗炎新药或自身免疫病药物。

Claims (12)

1.式I结构的化合物及其药学上可用的盐：
Figure FDA0003234287620000011
其中：
R1选自：羟基、取代氨基；
R2选自：氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可用的盐，选自：
Figure FDA0003234287620000012
Figure FDA0003234287620000021
3.一种权利要求1-2任一项所述化合物及其药学上可用的盐的制备方法，包括以下步骤：
1)由化合物A在极性溶剂中与原甲酸三甲酯及对甲苯磺酸一水合物反应得到化合物B；
2)由化合物B在极性溶剂中与取代胺及缩合剂、碱反应得到化合物C；
3)由化合物A在极性溶剂中与碱和乙酯类化合物反应得到化合物D；
其中，化合物A、B、C、D的结构如下：
Figure FDA0003234287620000031
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤1)所述反应是在氮气保护、加热条件下进行；
步骤2)所述反应是在室温下进行的；更优选，反应温度为65摄氏度；
步骤2)所述反应使用的缩合剂是六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷；
步骤3)所述反应是在加热条件下进行的；更优选，在乙醇回流温度下进行。
5.权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤2)所述反应在碱性条件下进行，其中碱，包括但不限于醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、氟化钠、氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；优选：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
6.权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤3)所述反应在碱性条件下进行，碱包括但不限于醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、氟化钠、氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯；优选：乙醇钠。
7.权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤1)所述反应在极性溶剂中进行的，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1，4-二氧六环、叔丁醇、乙醇、甲醇、水；优选：四氢呋喃。
8.权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤2)所述反应在极性溶剂中进行的，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1，4-二氧六环、叔丁醇、乙醇、甲醇、水；优选：乙腈。
9.权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤3)所述反应在极性溶剂中进行的，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、1，4-二氧六环、叔丁醇、乙醇、甲醇、水；优选：乙醇。
10.一种组合物，其特征在于，包含权利要求1-2任一项所述的式I结构化合物及其药学上可用的盐，以及药学上可接受的载体。
11.权利要求1-2所述化合物及其药学上可用的盐，在制备治疗IL-1β分泌抑制剂药物中的应用。
12.权利要求1-2所述化合物及其药学上可用的盐，在制备治疗自身免疫病及抗炎药物的应用。
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