JP2004507540A5

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Publication number: JP2004507540A5
Application number: JP2002523894A
Authority: JP
Filing date: 2001-08-22
Publication date: 2005-03-17
Anticipated expiration: 2021-08-22

Description

【００７５】
【表１】

Claims

下記式：

［式中、
Ｒ¹は、水素又はアルキルであり；
Ｒ²は、−ＣＲ′Ｒ″−Ｒ^a（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素、ヒドロキシアルキル又はアルキルであるが、ただし少なくとも一方は、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてＲ^aは、ヒドロキシアルキルである）、Ｒ^x−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ^y（ここで、Ｒ^xは、アルキルであり、そしてＲ^yは、アルケニルである）、アルコキシ置換アルキル、ヘテロシクリルアルキル又はＣ₄−Ｃ₅シクロアルキルである（ここで、Ｒ²中に存在するヒドロキシ基のそれぞれは、独立に、エステル、カルバマート、カルボナート、又はスルホナート誘導体の形態であることができる）か；あるいは
Ｒ¹及びＲ²は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ³は、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
Ａｒ¹は、アリールである］で示される化合物、若しくはそのプロドラッグ又は薬学的に許容しうるその塩。
Ａｒ¹が、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
Ａｒ¹が、１個又は２個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されたフェニル基である、請求項２記載の化合物。
Ａｒ¹が、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル又は２−メトキシフェニルである、請求項３記載の化合物。
下記式：

で示される、請求項４記載の化合物。
Ｒ¹が、水素又はメチルである、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ²が、（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル、（１，２−ジメチル−２−ヒドロキシ）プロピル、又は（１−置換ピペリジン−４−イル）メチルである（ここで、Ｒ²中に存在するヒドロキシ基のそれぞれは、独立に、エステル、カルバマート、カルボナート、又はスルホナート誘導体の形態であることができる）、請求項６記載の化合物。
薬学的に許容しうる賦形剤及び請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（Ｉg）：

で示される化合物を、式：Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンと、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡｒ¹は、請求項１と同義であり；
ｎは、０〜２の整数であり；そして
Ｒ⁶は、アルキル基である］で示される化合物を生成させるのに充分な条件下で接触させる工程を特徴とする方法。
ｎが、１である、請求項９記載の方法。
ｎが、２である、請求項９記載の方法。
式（II-c）：

で示されるピリミジンの製造方法であって、
（ａ）式：ＮＣ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＲ^a）₂のアセタールを式：ＨＣＯ₂Ｒのギ酸アルキルと、縮合塩基の存在下で、縮合生成物を生成させるのに充分な条件下で接触させること、及び
（ｂ）該縮合生成物をチオ尿素と、環化塩基の存在下で、式（II-c）の該ピリミジンを生成させるのに充分な条件下で接触させること［式中、Ｒ及びＲ^aのそれぞれは、独立にアルキルである］を特徴とする方法。
縮合塩基が、tert−ブトキシドである、請求項１２記載の方法。
環化塩基が、アルコキシドである、請求項１２記載の方法。
式（II-e）：

で示されるピリドピリミジンの製造方法であって、
（ａ）式（II-c）：

で示されるピリミジンを式：Ｒ−Ｘ¹のアルキル化剤と、アルキル化塩基の存在下で、式（II-d）：

で示されるアルキル化ピリミジンを生成させるのに充分な条件下で接触させること、及び
（ｂ）式（II-d）の該アルキル化ピリミジンを式：Ａｒ¹−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒの酢酸アリールと、環化塩基の存在下で、式（II-e）の該ピリドピリミジンを生成させるのに充分な条件下で接触させること；あるいは
（ａ）式（II-c）の該ピリミジンを式：Ａｒ¹−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒの該酢酸アリールと、環化塩基の存在下で、式（III）：

で示されるチオールピリドピリミジンを生成させるのに充分な条件下で接触させること、及び
（ｂ）式（III）の該チオールピリドピリミジンを式：Ｒ−Ｘ¹の該アルキル化剤と、アルキル化塩基の存在下で、式（II）の該ピリドピリミジンを生成させるのに充分な条件下で接触させること［式中、
Ｘ¹は、脱離基であり；
各Ｒは、独立にアルキルであり；
Ａｒ¹は、アリールである］を特徴とする方法。
Ｘ¹が、ハライドである、請求項１５記載の方法。
更に、式（II）のピリドピリミジンを式：Ｒ³−Ｘ²の窒素アルキル化剤と、式（Ｉe）：

［式中、
Ｒ³は、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′（ここで、Ｒ′は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；
Ｘ²は、脱離基であり；そして
Ａｒ¹及びＲは、請求項１５と同義である］で示されるＮ−置換ピリドピリミジンを生成させるのに充分な条件下で接触させることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
Ｘ²が、ハライドである、請求項１７記載の方法。
請求項９〜１８のいずれか１項記載の方法により製造される、化合物。
治療活性物質としての、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
ｐ３８介在性障害の予防又は治療用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の１つ以上の化合物の使用。
ｐ３８介在性障害の処置のための請求項８記載の医薬組成物であって、該ｐ３８介在性障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群又は慢性閉塞性肺疾患である医薬組成物。