JP2004505078A5

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Publication number: JP2004505078A5
Application number: JP2002515887A
Authority: JP
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2021-07-18

Claims

式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ¹及びＲ²は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノを表し；
Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ⁷（ここで、Ｒ⁷は、水素又はアルキルである）、又は（水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されている）フェニルを表し；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノを表し；
Ｒ⁶は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−ＯＲ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ⁸は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹は、水素又はアルキルであり、そしてＲ¹⁰は、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）_n1−（ここで、ｎ１は、０〜２の整数である）であり、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−であり、そしてＺは、ヘテロアルキル又はＳｉＲ¹¹（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は、独立に、水素又はアルキルである）である）であるか、あるいはＲ⁶は、Ｒ⁴と一緒に（これらが、相互に隣接しているとき）メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する〕
で表される化合物；あるいは薬剤学的に許容しうるその塩。
Ｒ³が、水素、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ⁷（ここで、Ｒ⁷は、水素又はアルキルである）、又は（水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されている）フェニルを表し；
Ｒ⁶が、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、−ＯＲ⁸、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁸（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；そしてＲ⁸は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹は、水素又はアルキルであり、そしてＲ¹⁰は、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）_n1−（ここで、ｎ１は、０〜２の整数である）であり、そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−である）であるか、あるいはＲ⁶が、Ｒ⁴と一緒に（これらが、相互に隣接しているとき）メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する、請求項１記載の化合物。
Ｒ⁶が、フェニル環の２位、３位又は４位にある、請求項１又は２記載の化合物。
Ｒ⁶が、フェニル環の３位にある、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁶が、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＯＲ⁸（ここで、Ｒ⁸は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、ヘテロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁴及びＲ⁵が、フェニル環の２位及び６位にあり、かつ相互に独立に、水素又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ¹及びＲ²が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ¹が、インドール環の５位にあり、かつハロゲンであり；Ｒ²が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ³が、水素又はアルキルであり、Ｒ⁶が、−ＯＲ⁸（ここで、Ｒ⁸は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、ヘテロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ³が、水素又はアルキルであり、Ｒ⁶が、−ＯＲ⁸（ここで、Ｒ⁸は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである）、−ＮＨＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、又は−Ｘ−（アルキレン）−Ｙ−ヘテロアルキル（ここで、Ｘは、共有結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＹは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ³が、アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ³が、メチルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁴及びＲ⁵が、相互に独立に、水素、クロロ、又はフルオロである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁴及びＲ⁵が、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁶が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、又は（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルオキシである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ⁶が、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、（ＲＳ）、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルアミノ、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ、３−ヒドロキシブチルアミノ、又はテトラヒドロピラン−４−イルアミノである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）下記式：

〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は、請求項１と同義である〕で示される３−インドール−３−イル−４−フェニルフラン−２，５−ジオンをアンモニアと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること；又は
（ii）下記式：

〔式中、Ｒ¹〜Ｒ³は、請求項１と同義であり、そしてＲは、アルキルである〕で示される化合物を、下記式：

〔式中、Ｒ⁴〜Ｒ⁶は、請求項１と同義である〕で示される化合物と、塩基の存在下で反応させること；そして
（iii）場合により式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物に変換すること；
（iv）場合により、上記工程（ｉ）又は（ii）で製造される式（Ｉ）の化合物を、酸による処理で、対応する酸付加塩に変換すること；
（ｖ）場合により、上記工程（ｉ）又は（ii）で製造される式（Ｉ）の化合物を、塩基による処理で、対応する遊離塩基に変換すること；及び
（vi）場合により、上記工程（ｉ）〜（ｖ）で製造される式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物を分離して、単一の立体異性体を得ること
を含む方法。
治療上有効量の、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物、及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
哺乳動物における、アルツハイマー病、肥満症、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌、アレルギー、及び喘息から選択される、ＧＳＫ−３β介在性疾患の治療のための、請求項１８記載の医薬。
疾患が、喘息である、請求項１８又は１９記載の医薬。
哺乳動物における、アルツハイマー病、肥満症、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌、アレルギー、及び喘息から選択される、ＧＳＫ−３βが介在する疾患の治療のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
疾患が、喘息である、請求項２１記載の使用。
哺乳動物における、アルツハイマー病、肥満症、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌、アレルギー、及び喘息から選択される、ＧＳＫ−３βが介在する疾患の治療のための、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
疾患が、喘息である、請求項２３記載の使用。
過剰のＣＤ４＋Ｔｈ２サイトカインを特徴とする疾患の治療のための、ＧＳＫ−３βのインヒビターの使用。
ＧＳＫ−３βのインヒビターが、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物である、請求項２５記載の使用。
疾患が、喘息、アレルギー又はアレルギー性鼻炎である、請求項２５又は２６記載の使用。
疾患が、喘息である、請求項２５〜２７のいずれか１項記載の使用。
ＧＳＫ−３βのインヒビターが、ＧＳＫ−３βに対し、選択性がＰＫＣに比較して少なくとも１０倍高い、請求項２５〜２８のいずれか１項記載の使用。
過剰のＩｇＥ産生を特徴とする疾患の治療のための、ＧＳＫ−３βのインヒビターの使用。
ＧＳＫ−３βのインヒビターが、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物である、請求項３０記載の使用。
疾患が、喘息、アレルギー又はアレルギー性鼻炎である、請求項３０又は３１記載の使用。
疾患が、喘息である、請求項３０〜３２のいずれか１項記載の使用。
ＧＳＫ−３βのインヒビターが、ＧＳＫ−３βに対し、選択性がＰＫＣに比較して少なくとも１０倍高い、請求項３０〜３３のいずれか１項記載の使用。