ES2552816T3 - Procedimiento para identificar pacientes con trastornos cognitivos leves que necesitan terapia y tratamiento de pacientes de este tipo - Google Patents

Procedimiento para identificar pacientes con trastornos cognitivos leves que necesitan terapia y tratamiento de pacientes de este tipo Download PDF

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Abstract

Procedimiento in vitro para la estratificación de riesgos de pacientes con trastornos cognitivos leves con el objetivo de identificar pacientes con trastornos cognitivos leves que necesitan terapia, que comprende - determinar por lo menos un biomarcador peptídico relevante para la circulación en una muestra de un fluido biológico procedente de la circulación de un paciente con diagnóstico de un trastorno cognitivo leve, y - asociar un riesgo aumentado para el desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa clínicamente manifiesta a una concentración aumentada para dicho por lo menos un biomarcador peptídico relevante para la circulación, que se encuentra por encima de un valor umbral específico para el biomarcador (cut-off) en el intervalo de valores de concentración habituales para estos biomarcadores en el caso de trastornos cognitivos leves, siendo el biomarcador relevante para la circulación seleccionado de entre los fragmentos MR-proANP y/o MR-proADM, y siendo el valor umbral para MR-ProANP 60 - 90 pmol/l y el valor umbral para MR-ProADM 0,5 - 0,7 nmol/l, y siendo los pacientes con el riesgo superior establecido identificados como necesitados de terapia para el tratamiento con un fármaco, que comprende uno o varios principios activos de agentes cardiovasculares seleccionados de entre el grupo constituido por: antagonistas de receptores de ANP, antagonistas de receptores de adenosina, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, betabloqueantes y diuréticos que reducen la tensión arterial y sus combinaciones, para retardar o evitar el desarrollo de trastornos neurodegenerativos clínicamente manifiestos o mejorar o mantener el estado del trastorno cognitivo leve.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para identificar pacientes con trastornos cognitivos leves que necesitan terapia y tratamiento de pacientes de este tipo.
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento in vitro para la estratificacion de riesgos de pacientes con trastornos cognitivos leves con el objetivo de identificar pacientes que necesitan terapia, que presentan un riesgo aumentado con respecto a un empeoramiento de sus trastornos cognitivos originariamente leves y con respecto al desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa clfnicamente manifiesta de demencia de tipo Alzheimer, y con el proposito de suministrar a pacientes que necesitan terapia de este tipo una terapia con determinados agentes, cuya idoneidad con fines terapeuticos en el presente contexto es conocida, que representa una parte esencial de la presente invencion.
Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento preventivo de determinados pacientes de riesgo con trastornos cognitivos leves identificados debido a una medicion de un biomarcador con agentes cardiovasculares para impedir o retardar el desarrollo de trastornos neurodegenerativos clfnicamente manifiestos de demencia de tipo Alzheimer o a la utilizacion de las sustancias activas de agentes cardiovasculares y la utilizacion de antagonistas de receptores de ANP en un procedimiento de este tipo asf como para la produccion de farmacos para dicho proposito de impedir o retardar el desarrollo de trastornos neurodegenerativos clfnicamente manifiestos de demencia de tipo Alzheimer.
Los pacientes, para los en el marco de la presente solicitud tuvo lugar una estimacion retrospectiva de su riesgo inicial para el desarrollo posterior de una enfermedad neurodegenerativa clfnicamente manifiesta probada, y en los que ademas se identificaron factores a partir de su anamnesis (historial medico), que de manera retrospectiva demostraron mejorar el pronostico, son pacientes con el diagnostico “trastornos cognitivos leves” (abreviado: LKS). En la bibliograffa en ingles se tratan recientemente los criterios para establecer “trastornos cognitivos leves” sobre todo con el termino “mild cognitive impairment’’ (abreviado: MCI). A este respecto se remite, por ejemplo, a Serge Gauthier et al., “Mild cognitive impairment” en: Lancet 2006, 367:1262-1270, asf como de manera complementaria a Ronald C. Petersen et al., “Mild Cognitive Impairment, Clinical Characterization and Outcome”, en: Arch Neurol. 1999, 56:303-308, o Ronald C. Petersen et al., “Current Concepts in Mild Cognitive Impairment” en: Arch Neurol. 2001; 58:1985-1992. Uno de los procedimientos de prueba empleados en relacion con el establecimiento de un estado de LKS o MCI de un paciente determina un determinado valor caracterfstico denominado “miniexamen de estado mental” (MMS) para un paciente evaluado, vease Marshal F. Folstein et al., “MINI-MENTAL STATE - a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician”, en: J. Psychiat. Res., 1975, 189-198.
Se sabe que solo en una parte de aquellos pacientes en los que en un momento determinado basandose en observaciones propias, o debido a observaciones de su entorno, se establecen “trastornos cognitivos leves” (LKS) o que cumplen los criterios de “mild cognitive impairment’’ (MCI), puede observarse posteriormente un empeoramiento progresivo de su estado. Determinados pacientes desarrollan gradualmente el conjunto de sfntomas clfnicos completo de una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo de una demencia de tipo Alzheimer (AD). En otros se desarrolla una demencia de otro tipo, por ejemplo una demencia vascular. Por el contrario, en otra parte de los pacientes con LKS o MCI no se produce un empeoramiento digno de mencion, y a veces incluso vuelven a desaparecer los sfntomas originales. El primer grupo mencionado, en el que se desarrolla una enfermedad neurodegenerativa, tambien se denomina grupo de los “pacientes que presentan conversion a Alzheimer” (converter), mientras que el grupo mencionado en ultimo lugar forma el grupo de los “pacientes que no presentan conversion” (non-converter).
Con la situacion de partida descrita, serfa deseable poder estimar dentro del grupo de los pacientes para los que se ha establecido un diagnostico de “trastornos cognitivos leves”, ya en el establecimiento del diagnostico, el riesgo individual de que los pacientes individuales pertenezcan probablemente o no al grupo de los “pacientes que presentan conversion a Alzheimer”, para que en el caso de un riesgo establecido como elevado pueda empezarse con medidas preventivas o terapeuticas (si es que existen medidas de este tipo), mientras que en el caso de establecer un riesgo solo reducido de una conversion de este tipo puedan evitarse medidas innecesarias y pueda aliviarse a los pacientes afectados de esta considerable carga anfmica.
Ademas serfa deseable poder suministrar a pacientes, para los que existe un riesgo aumentado de conversion a Alzheimer, un tratamiento cuya eficacia a largo plazo este garantizada en el sentido de evitar o retardar una conversion.
La presente invencion se basa en el objetivo de proporcionar un procedimiento in vitro, que posibilite una identificacion del grupo de los pacientes que presentan conversion a Alzheimer con una probabilidad estadfstica elevada y que ademas proporcione una base para la decision de suministrar un tratamiento preventivo eficaz a los pacientes que presentan conversion identificados.
Estos objetivos se solucionan mediante procedimientos y sus configuraciones preferidas, tales como los que puede deducir el experto de las reivindicaciones.
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La invencion se implementa en uno de sus aspectos en un procedimiento analftico in vitro, que en un grupo de pacientes, para los que debido a resultados clfnicos se establecio el diagnostico de “trastornos cognitivos leves”, posibilita ya en el establecimiento del diagnostico la identificacion de los pacientes con un alto riesgo de una conversion posterior a Alzheimer y que ademas posibilita dar una recomendacion de terapia concreta para estos pacientes.
Por tanto, en el marco de la presente invencion se emplea como primera etapa un procedimiento analftico in vitro para determinar concentraciones de biomarcadores peptfdicos relevantes para la circulacion en muestras de pacientes (plasma, suero), y en el caso de determinar concentraciones que se consideran aumentadas en comparacion con concentraciones de referencia correspondientes, se recomienda a los pacientes en cuestion un tratamiento con agentes cardiovasculares, en particular agentes hipotensores o un tratamiento con antagonistas de receptores de ANP, dado que las evaluaciones descritas a continuacion dieron como resultado que un tratamiento con agentes hipotensores o con antagonistas de receptores de ANP reduce el riesgo de que un trastorno cognitivo leve establecido empeore para dar una enfermedad neurodegenerativa clfnicamente manifiesta de demencia de tipo Alzheimer (AD).
Por consiguiente, el objeto de la presente invencion es un procedimiento in vitro para la estratificacion de riesgos de pacientes con trastornos cognitivos leves con el objetivo de identificar pacientes con trastornos cognitivos leves que necesitan terapia, que comprende:
- determinar por lo menos un biomarcador peptfdico relevante para la circulacion en una muestra de un fluido biologico procedente de la circulacion de un paciente con el diagnostico de un trastorno cognitivo leve y
- asociar un riesgo aumentado para el desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa clfnicamente manifiesta a una concentracion aumentada para dicho por lo menos un biomarcador peptfdico relevante para la circulacion, que se encuentra por encima de un valor umbral especffico para el biomarcador (cut-off) en el intervalo de valores de concentracion habituales para ese biomarcador en el caso de trastornos cognitivos leves, seleccionandose el biomarcador relevante para la circulacion de los fragmentos MR-proANP y/o MR- proADM y siendo el valor umbral para MR-ProANP 60 - 90 pmol/l y el valor umbral para MR-ProADM 0,5 - 0,7 nmol/l, e identificandose pacientes con el riesgo superior establecido como que necesitan terapia para el tratamiento con un farmaco, que comprende uno o varios principios activos de agentes cardiovasculares, seleccionados de entre el grupo constituido por: antagonistas de receptores de ANP, antagonistas de receptores de adenosina, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, betabloqueantes y diureticos que reducen la tension arterial y sus combinaciones, para retardar o impedir el desarrollo de trastornos neurodegenerativos clfnicamente manifiestos o mejorar o mantener el estado del trastorno cognitivo leve.
Segun el procedimiento in vitro segun la invencion pueden identificarse pacientes con el riesgo superior establecido para el desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa clfnicamente manifiesta como que necesitan terapia para el tratamiento con un farmaco.
Para los pacientes con el riesgo superior establecido puede darse entonces una recomendacion para un tratamiento con farmacos segun las siguientes realizaciones.
Segun el procedimiento in vitro segun la invencion, la muestra es preferentemente una muestra de suero o de plasma.
El procedimiento segun la invencion se caracteriza por que se recomienda un tratamiento con un agente cardiovascular del grupo de los agentes hipotensores, que se selecciona de entre el grupo constituido por los inhibidores de la “enzima convertidora de angiotensina” (inhibidores de ACE), los antagonistas de receptores de angiotensina II (los “sartanos”), los betabloqueantes y los diureticos utilizados para reducir la tension arterial. Alternativamente puede recomendarse un tratamiento con un antagonista de receptores de ANP o un antagonista de receptores de adenosina.
En una forma de realizacion preferida se realiza la determinacion con un procedimiento de determinacion de inmunodiagnostico. Por lo demas se prefiere que se determinen fragmentos de precursores prohormonales de peptidos relevantes para la circulacion con un efecto fisiologico que no puede establecerse o reducido con respecto a los verdaderos peptidos relevantes para la circulacion.
El procedimiento se caracteriza por que se determina la concentracion de un fragmento de proANP que contiene el segmento central de proANP (MR-proANP) y/o de un fragmento de proADM de la region media (MR-proADM), que comprende los aminoacidos 45 a 92 de la preproadrenomedulina.
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El objetivo de la presente invencion es la utilizacion de biomarcadores peptfdicos, en particular MR-ANP y/o MR- ADM, para la estratificacion o identificacion de pacientes con trastornos cognitivos leves, que presentan un riesgo aumentado para la conversion a un trastorno neurodegenerativo clfnicamente manifiesto.
Los receptores de adenosina son una clase de receptores acoplados a protefna G (GPCR) purinergicos, cuyo ligando endogeno es la adenosina. Se diferencian cuatro subtipos: A1, A2A, A2B y A3, cuya distribucion en el cuerpo y funcion en parte se solapan y en parte son diferentes. Los subtipos de receptores de adenosina tambien se diferencian entre si en cuanto a los efectos bioqufmicos y las rutas de senalizacion. Para cada uno de estos subtipos se conocen agonistas y antagonistas, siendo algunos agonistas y antagonistas inespecfficos y mostrando efectos con todos los receptores de adenosina.
Los antagonistas de los receptores de ANP en el sentido de la invencion son sustancias que pueden administrate terapeuticamente, que se unen a receptores de ANP, a este respecto impiden o reducen la union del ligando natural ANP y no conducen a una activacion de la guanilato ciclasa con la consecuencia del no aumento o un aumento reducido del cGMP y como consecuencia de lo mismo a una reduccion del efecto natriuretico del ANP endogeno.
Los antagonistas de receptores de adenosina en el sentido de la invencion son sustancias que pueden administrarse terapeuticamente, que se unen a receptores de adenosina, a este respecto impiden o reducen la union del ligando natural adenosina y no conducen a una activacion de la guanilato ciclasa con la consecuencia del no aumento o un aumento reducido del cGMP y como consecuencia de los mismo a una reduccion del efecto de la adenosina endogena.
En una forma de realizacion especialmente preferida de la invencion mencionada anteriormente, el antagonista de receptores de ANP es un polfmero de glucosa-acido caproico (glucose-caproic acid, en particular glucanos p1 ^ 6 esterificados con acido caproico). Un representante especialmente importante de los antagonistas de receptores de ANP es HS-142-1 (documento US 5.132.112). Todos los antagonistas mencionados en el documento US 5.132.112 forman parte de la descripcion presente en la presente memoria y son antagonistas de receptores de ANP segun la invencion. Los compuestos HS-142-1 se caracterizan en el documento US 5.132.112 de la siguiente manera: estos compuestos comprenden glucano p1 ^ 6 lineal, que esta esterificado con acido caproico, ascendiendo el numero de los restos de D-glucosa a 28 y el de los restos de acido caproico a 11.
Estos compuestos presentan esencialmente las siguientes propiedades fisicoqufmicas:
1) consistencia: polvo blanco
2) punto de fusion: 175-185°C
3) formula molecular: C234H392O152
4) espectro de masas (espectro de masas por FAB negativo): hallado: M/Z 5536,5 (M-H)'
calculado: M/Z 5637,3
5) rotacion especffica: [a]24D =-29,4° (c 0,24, disolucion acuosa)
6) espectro de absorcion infrarrojo (metodo de la pastilla de KBr): cm’1: 3420, 2930, 1730, 1635, 1455, 1380, 1250, 1170, 1045
7) espectro de absorcion ultravioleta (disolucion acuosa): Solo la absorcion terminal es visible.
8) espectro de 1H-RMN (500 MHz, en D2O): como se muestra en la figura 1 del documento US 5.132.112.
9) reaccion colorimetrica:
reacciones positivas con anisaldehfdo, acido sulfurico y yoduro,
reacciones negativas con ninhidrina, dinitrofenilhidrazina, cloruro de hierro, verde de bromocresol y reactivo de Dragendorff.
Por lo demas, en el documento WO 89/00428 se mencionan antagonistas de receptores de ANP e igualmente forman parte de esta descripcion. Tambien se sabe que algunos derivados de ANP pueden presentar propiedades antagonistas (documento JP-A-225399/88) - tambien estos antagonistas forman parte de esta descripcion.
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Lipooligosacaridos, tales como el HS-142-1, se conocen como antagonistas del receptor de ANP; tales antagonistas y su produccion se describen en Yi Qiu, et al. Biosci. Biotech. Biochem. 60 (8) 1308-1315, 1996 y se incorporan por la presente como tales asf como su produccion. En particular se trata en este caso de derivados de gentiohexaosilo como antagonistas de receptores de ANP. Ejemplos de tales derivados son: HS-142-1, O-(3-O-caproil-P-D- glucopiranosil)-(1^6)-[O-(P-D-glucopiranosil)-(1^6)-O-(3-O-caproil-P-D-glucopiranosil)-(1^6)]2-D-glucopiranosa (1), O-(3-O-hexil-P-D-glucopiranosil)-(1^6)-[O-(P-D-glucopiranosil)-(1^6)-O-(3-O-hexil-P-D-glucopiranosil)-(1^6)]2-D- glucopiranosa (4) y O-(3-O-caproil-2,4,6-tri-O-metil-P-D-glucopiranosil)-(1^6)]2-2,3,4-tri-O-metil-D-glucopiranosa (2).
HS-142-1 es un antagonista de ANP y es una mezcla de oligoglucosidos P-1 ^ 6 (DP: 10-30) parcialmente acilados con grupos caproflo (5-15 en numero).
En una forma de realizacion especialmente preferida de la invencion mencionada anteriormente, el antagonista de receptores de adenosina es 1,3-dipropil-8-(3-noradamantil)xantina.
El antagonista de receptores de ANP se administra en una concentracion, que aumenta el efecto del peptido natriuretico, en particular del ANP de la siguiente manera. Mediante la union aumentada de ligandos (sin activacion correspondiente) al receptor de ANP se bloquea el receptor para su ligando natural. Si el tratamiento tiene lugar con una concentracion limitada de antagonistas (como maximo el 95%, preferentemente como maximo el 90% de los receptores se unen, lo mas preferentemente el 80%), la nueva sfntesis del receptor inducida por receptores ocupados conduce a un numero en general superior de receptores libres que antes del tratamiento. A traves del aumento de los receptores se obtiene entonces como resultado una regulacion por incremento del efecto natriuretico de la hormona endogena, dado que la situacion de equilibrio de ligando libre/ligando unido se desplaza a favor del ligando unido que genera el efecto biologico.
Este efecto se produce cuando los receptores estan ocupados por lo menos al 50% por antagonistas, preferentemente al 70%, lo mas preferentemente al 80%, pero no a mas del 95%. Esto corresponde habitualmente en el caso de HS-142-1 a una dosis de desde 0,01 mg hasta 0,1 mg de HS 142-1/kg de peso corporal, preferentemente 0,05 mg/kg.
El experto conoce que los intervalos de concentracion para antagonistas, asf como antagonistas de receptores de ANP, dependen de la afinidad del antagonista. Por tanto, partiendo de la ocupacion determinada del receptor y de la afinidad del antagonista del receptor, el experto puede determinar la respectiva dosis para el respectivo antagonista (en esta determinacion tambien es posible orientarse por la concentracion en plasma de proANP y por ejemplo definir a > 74 pmol/l (concentracion en plasma) un intervalo de 1x ProANP - 100x ProANP, es decir en el caso de 4 l de plasma y un valor de ProANP de 100 pmol/l un intervalo de 400 pmol-40 nmol de antagonista/administracion).
El efecto deseado del antagonista de receptores de adenosina se produce cuando los receptores estan ocupados por lo menos al 50% por antagonista, preferentemente al 70%, lo mas preferentemente al 80%, pero no a mas del 95%. Estos corresponden habitualmente en el caso de la 1,3-dipropil-8-(3-noradamantil)xantina preferida a una dosis de desde 0,025 hasta 1 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0,5 mg/kg.
Los farmacos mencionados anteriormente son utiles en particular en el caso de que la alteracion neurodegenerativa clfnicamente manifiesta sea una demencia de tipo Alzheimer.
En una forma de realizacion preferida, el principio activo es por consiguiente un antagonista de receptores de ANP y se administra en una dosis, en la que por lo menos el 50%, preferentemente el 70%, lo mas preferentemente 80%, pero no mas del 95% de los receptores de ANP estan ocupados.
En otra forma de realizacion preferida, el principio activo es un antagonista de receptores de adenosina y se administra en una dosis, en la que por lo menos el 50%, preferentemente el 70%, lo mas preferentemente el 80%, pero no mas del 95% de los receptores de adenosina estan ocupados.
Pueden identificarse antagonistas de receptores de ANP adicionales mediante un procedimiento de examen, que comprende las siguientes etapas:
o realizar un ensayo de receptores competitivo para identificar candidatos de antagonista,
o someter a prueba los candidatos de antagonista para determinar la capacidad para bloquear la formacion de cGMP inducida por ANP, e
o identificar los antagonistas de los receptores para el peptido natriuretico atrial.
Pueden identificarse posibles candidatos de antagonistas de receptores de ANP, por ejemplo basandose en un radioensayo de receptores o un radioinmunoensayo, que desplazan el ANP marcado radiactivamente, en el
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candidato. El experto conoce tales ensayos y estan descritos en la bibliograffa, por ejemplo en Capper et al. (1990) Clin. Chem. 36/4, 656.
Los posibles candidatos se someten entonces a prueba para determinar su capacidad para bloquear la formacion de cGMP inducida por ANP. El experto conoce ensayos correspondientes y estan disponibles comercialmente, por ejemplo de la empresa CisBio international (
http://www.htrf.com/products/gpcr/cgmp/).
En relacion con la presente invencion, como antagonista de receptores de ANP se considera un compuesto que en el radioensayo de receptores descrito a continuacion presenta un valor de CI50 menor de 10 nmol/l, preferentemente menor de 10 pmol/l y en un ensayo de bloqueo de cGMP inducido por ANP en valor de CI50 menor de 10 nmol/l, preferentemente menor de 10 pmol/l.
El valor de CI50 es la concentracion de un (posible) antagonista (inhibidor), a la que se observa un desplazamiento del 50% del ligando (ANP) del receptor de ANP o un bloqueo del 50% de la formacion de cGMP inducida por ANP.
El radioensayo de receptores se basa en el desplazamiento de un derivado de ANP radiomarcado de los sitios de union del receptor de aNp por parte de un (posible) antagonista y se realiza tal como sigue:
1. Se proporciona el receptor de ANP unido a membrana reconstituido (guanilato ciclasa A o B) a partir de tejido animal o humano (preferentemente preparaciones de celulas renales) o lfneas celulares adecuadas con receptor de ANP natural o recombinante en un numero de celulas de 100-100.000 celulas/analisis en una solucion tampon PBS 50 mM, pH 7,5.
2. Se anaden desde 1 fM hasta 100 nM del (posible) antagonista, ANP 1-28 radiomarcado a 2000-100.000 cpm, con yodo radiactivo en Tyr 28, aproximadamente 2200 Ci/mmol (radioyodada por medio del metodo de cloramina T conocido para el experto) de modo que la razon de ANP/receptor de ANP asciende a entre 100:1 y 1:100.
3. Se incuba durante 90 min a temperatura ambiente.
4. Se centrifuga (30 min, 4°C, 2000 g) para separar receptores y sobrenadante.
5. Se determina la concentracion de peptido ANP radiomarcado libre (sobrenadante) y unido a receptor (sedimento) mediante la deteccion de la radiactividad por medio de un contador gamma.
6. Se determina el valor de CI50 a partir de la concentracion de peptido ANP radiomarcado unido a receptor en funcion de la concentracion del antagonista anadido.
El ensayo de bloqueo de cGMP HTRF® (fluorescencia con resolucion temporal homogenea, homogeneous time resolved fluorescence) (CisBio international, Bagnols-sur-Ceze, Francia) se basa en la inhibicion de la formacion de cGMP inducida por ANP mediante un (posible) antagonista. A este respecto, se aprovecha que la guanilil ciclasa unida a membrana (tipo 1) se activa mediante ANP. En el ensayo de bloqueo de cGMP se determina, en presencia de diferentes concentraciones del (posible) antagonista, la formacion de cGMP mediante el presente receptor de ANP. En un inmunoensayo competitivo se determina a continuacion la cantidad del respectivo cGMP formado en comparacion con una concentracion conocida de cGMP marcado con fluorescencia por medio de un anticuerpo anti- cGMP igualmente marcado con fluorescencia.
El ensayo de cGMP HTRF® se realiza tal como sigue:
1. Se proporciona el receptor de ANP unido a membrana (guanilato ciclasa) de tejido animal o humano (preferentemente preparaciones de celulas renales) o lfneas celulares adecuadas con receptor de ANP natural o recombinante en un numero de celulas de 100-100.000 celulas/analisis. En PBS 50 mM, BSA al 0,2%, pH 7,2.
2. Se anaden desde 1 fM hasta 100 nM del (posible) antagonista y ANP 1-28 5-100.000 pM, humano.
3. Se incuba durante 30 min a 37°C.
4. Se determina la concentracion de cGMP formado por medio de la adicion de cGMP-d2 en tampon de lisis y criptatos anti-cGMP (anticuerpos anti-cGMP en tampon de lisis) en un inmunoensayo competitivo. La concentracion de cGMP es proporcional a la razon de la intensidad de fluorescencia a 665/620 nm). A partir de la dependencia del cGMP formado con respecto a la respectiva concentracion de antagonista se determina el valor de CI50.
Procedimientos para el diagnostico (en una definicion amplia de este termino) de enfermedades neurodegenerativas mediante la determinacion de peptidos relevantes para la circulacion (vasoactivos) en, por ejemplo, muestras de
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suero o de plasma de pacientes pertinentes se describen en solicitudes anteriores del solicitante, concretamente en particular en los documentos DE 10 2006 023 175 A1 o WO 2007/131 775 A1, en los que se demuestra una correlacion estadfsticamente relevante entre la gravedad de una enfermedad neurodegenerativa y las concentraciones medibles en las muestras de pacientes de peptidos natriureticos, asf como en los documentos DE 10 2006 027 818 A1 o WO 2007/144 194 A1, en los que se describe que se obtiene una mejor correlacion estadfsticamente relevante, en particular cuando se tienen en cuenta al mismo tiempo mas de un peptido vasoactivo, concretamente en particular en forma de una combinacion de las concentraciones de peptidos con accion vasodilatadora por un lado y peptidos con accion vasoconstrictora en la muestra de paciente por otro lado.
Las mediciones descritas en dichas solicitudes anteriores tienen lugar utilizando muestras (en particular muestras de plasma) de pacientes, para los que ya existfa un diagnostico de “enfermedad neurodegenerativa desarrollada”, o en los que por lo menos existfa la sospecha de que padecfan una forma temprana de una enfermedad de este tipo.
Las mediciones no se evaluaron con fines de pronostico, dado que el desarrollo adicional de la salud de los pacientes individuales, cuyas muestras se habfan medido, no se siguio durante periodos de tiempo prolongados ni se relaciono con las concentraciones de biomarcador medidas previamente.
Sin embargo, dichas solicitudes anteriores contienen discusiones exhaustivas de las definiciones clfnicas reconocidas de diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas y con respecto a los problemas de su diagnostico acertado. Dado que la presente solicitud se basa por lo menos parcialmente en los resultados de investigacion descritos en dichas dos solicitudes, se remite expresamente al experto interesado al contenido completo de las dos solicitudes anteriores para completar las siguientes realizaciones.
Tal como se explica, las enfermedades neurodegenerativas (enfermedades de demencia) son generalmente enfermedades cronicas que se desarrollan lentamente de etiologfa no infecciosa. Los periodos de tiempo de observacion largos necesarios para un establecimiento de diagnostico fiable representan tanto en cuanto al diagnostico y al pronostico como tales, como en cuanto a la investigacion de dichas enfermedades y el desarrollo de estrategias de prevencion y de terapia eficaces un problema considerable.
En general, como enfermedades de demencia (dementia) se denominan enfermedades para las que la perdida de capacidades intelectuales adquiridas, sobre todo de la memoria y del nivel de personalidad normal como consecuencia de danos cerebrales, es una caracterfstica comun. Si los fenomenos de demencia aparecen antes de una edad avanzada, ya en la edad madura, se denominan enfermedades de demencia presenil.
En las enfermedades de demencia se diferencian, basandose en los sfntomas tfpicos de las mismas y los cambios patologicos cerebrales que pueden establecerse post mortem, diferentes enfermedades o grupos de enfermedades:
De estas, la demencia de tipo Alzheimer (AD) (enfermedad de Alzheimer; morbus Alzheimer) es la enfermedad de demencia neurodegenerativa mas frecuente. Constituye 2/3 de todos los casos de demencia y tambien representa el campo de aplicacion mas importante desde el punto de vista practico para la presente invencion. La AD se caracteriza por tres caracterfsticas patologicas importantes que sin embargo solo pueden establecerse con seguridad post mortem: la formacion de placas de amiloide y haces neurofibrilares asf como la perdida de celulas nerviosas (vease de manera complementaria la introduccion de la descripcion de las solicitudes anteriores mencionadas anteriormente).
Enfermedades de demencia adicionales, que son de menor importancia en el marco de la presente solicitud y por tanto no se discuten en detalle en este caso, son las denominadas demencias vasculares (vascular dementia; VAD), en las que se genera una demencia debido a alteraciones del riego sangufneo en el cerebro. Hay diferentes tipos de VAD, representando la demencia multiinfarto (MID) y la VAD subcortical (tambien denominada enfermedad de Binswanger) las formas mas frecuentes. Ademas, para que sea mas completa, deben mencionarse la demencia con cuerpos de Lewy (dementia with lewy-bodies: DLB) y la demencia frontotemporal (FTD), tambien denominada enfermedad de Pick.
Las alteraciones cerebrales tfpicas para las diferentes enfermedades de demencia no pueden establecerse directamente en pacientes vivos de manera natural y los examenes medicos con aparatos de las funciones cerebrales por medio, por ejemplo, de radiotomograffa o tomograffa de espfn nuclear son complejas y caras. Por tanto, las enfermedades de demencia siguen hoy en dfa sin diagnosticarse suficientemente o no se diagnostican correctamente, y las posibilidades de pronostico y las posibilidades de terapia son correspondientemente deficientes. Los trabajos del solicitante van dirigidos a mejorar las posibilidades de diagnostico y de pronostico de enfermedades neurodegenerativas, en particular el diagnostico de AD, mediante el desarrollo de procedimientos de medicion que puedan utilizarse de manera relativamente sencilla, en el marco de los cuales se determinen en muestras biomarcadores que puedan medirse bien a partir de la circulacion de los pacientes.
A los biomarcadores segun la invencion prometedores pertenecen diferentes biomarcadores peptfdicos relevantes para la circulacion, de los que en el marco del procedimiento de la presente invencion preferentemente se identifican
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biomarcadores en forma de peptidos de accion vasodilatadora, concretamente en particular peptidos natriureticos tales como ANP, BNP y/o CNP y/o el peptido adrenomedulina (ADM).
La determinacion de las concentraciones de peptidos natriureticos se muestra a modo de ejemplo en la determinacion de la concentracion de ANP. El aNp se determina preferentemente como concentracion de un fragmento de proANP con ayuda de un ensayo del solicitante, que reconocen una seccion central del proANP (MR- proANP). Un ensayo de este tipo se describe en el documento EP 1 562 984 B1 o en: Nils G. Morgenthaler et al., Immunoluminometric Assay for the Midregion of Pro-Atrial Natriuretic Peptide in Human Plasma, Clinical Chemistry 50:1, 2004, 234-236.
La concentracion de adrenomedulina (ADM) se determina preferentemente como concentracion de un fragmento de proADM de la region media (MR-proADM), que comprende los aminoacidos 45 a 92 de la preproadrenomedulina. Un ensayo adecuado se describe en los documentos EP 1 488 209 B1 o WO 2004/090546 o en Nils G. Morgenthaler et al., Measurement of Midregional Proadrenomedullin in Plasma with an Immunoluminometric Assay, Clinical Chemistry 51:10, 2005, 1823-18.29.
Por tanto, cuando en esta solicitud se utiliza un termino tal como “concentracion de un biomarcador peptfdico” o un termino similar, no se hace referencia, en el sentido de una equiparacion restrictiva, solo a la concentracion estacionaria medible en la muestra biologica del verdadero peptido vasoactivo.
Los verdaderos peptidos vasoactivos liberados de manera fisiopatologica discutidos en el marco de la presente invencion solo se encuentran libres en un porcentaje reducido o de manera que puedan medirse sin obstaculo en fluidos biologicos. Porcentajes esenciales de los verdaderos peptidos vasoactivos liberados de manera fisiopatologica rapidamente se extraen del fluido biologico mediante la union a receptores y otras estructura de membrana o vasculares y/o se degradan.
La medicion de copeptidos inactivos, formados por los mismos propeptidos precursores, como tiene lugar preferentemente en el marco de la presente invencion utilizando los ensayos ya mencionados del solicitante preferentemente, refleja, a diferencia de la concentracion momentanea medible en un fluido biologico, la liberacion de los peptidos vasoactivos en el sentido de “concentraciones eficaces” a traves de un intervalo de tiempo prolongado y permite tambien una determinacion conjunta indirecta de porcentajes unidos o degradados rapidamente del peptido vasoactivo liberado originariamente. Esto conduce, junto con la mayor estabilidad de tales copeptidos, a valores de concentracion absoluta mediables mayores para los analitos de interes en el fluido biologico, por ejemplo en suero o plasma.
En el caso de enfermedades con una evolucion cronica mas bien cronica sin empeoramientos o mejoras repentinos del estado del pacientes, como sucede por regla general en el caso de enfermedades de demencia, existe sin embargo una probabilidad considerable de que, con respecto a los diferentes analitos relevantes para la enfermedad se forma un estado general estacionario poco variable, que solo cambia lentamente. Por tanto, las concentraciones que pueden medirse de manera estacionaria en el fluido biologico del paciente de un analito activo del tipo de un biomarcador peptfdico, en el presente caso un peptido vasoactivo, deberfan ser esencialmente proporcionales a las cantidades liberadas de manera fisiopatologica durante periodos de tiempo mas prolongados del mismo analito, tal como pueden medirse en forma del copeptido fisiologicamente inactivo. Esto significa que las desviaciones que pueden establecerse en la determinacion preferida de copeptidos inactivos segun la presente invencion de los valores de control de sujetos sanos, asf como la marcha tfpica para la enfermedad de estas desviaciones, deben reflejarse tambien en las concentraciones estacionarias por regla general mas reducidas de los analitos activos, de modo que la eleccion concreta de las “concentraciones de analito” medidas no debe tener una influencia cualitativa decisiva sobre la evaluacion del diagnostico.
En el marco de la presente invencion pudo recurrirse con fines de medicion a una coleccion de muestras de plasmas de pacientes, que comprendfa muestras de plasma de diferentes pacientes individuales que se habfan obtenido en el momento del establecimiento de diagnostico de “trastornos cognitivos leves” (t=0) (“pacientes con LKS”). El desarrollo a continuacion del estado de salud de los pacientes individuales se documento a lo largo del un periodo de tiempo de 6 anos.
Se encontro que las concentraciones de los biomarcadores examinados en el plasma de pacientes con LKS estaban aumentados de media con respecto a personas control sin trastornos cognitivos, y que dentro del intervalo de las concentraciones halladas podia definirse un valor de concentracion cut-off, que permite una diferenciacion de pacientes con LKS con un riesgo reducido para la conversion posterior de pacientes con LKS con respecto a un riesgo considerable para la conversion posterior a AD. La diferenciacion de los grupos de pacientes se mejoro adicionalmente con la observacion simultanea de dos biomarcadores.
Al estudiar ademas el inventor, tal como se mostrara en la parte experimental, los resultados de medicion basados en las historias clfnicas documentadas adicionalmente a continuacion si los pacientes para los que no se observo o solo se observo una conversion posteriormente claramente retardada en el sentido del desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa clfnicamente manifiesta (demencia de tipo Alzheimer) ya se habfan sometido por
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otros motivos a un tratamiento con determinados medicamentos o tipos de medicamentos, pudo establecer que aparentemente un tratamiento con agentes cardiovasculares, en particular agentes hipotensores, habfa tenido un efecto positivo sobre el pronostico en el sentido de impedir o retardar la “conversion a AD”.
De esto se obtuvo como resultado que para pacientes con trastornos cognitivos leves ya en el establecimiento del diagnostico es posible no solo una estratificacion de riesgos, sino que a los pacientes con un riesgo de conversion a AD aumentado determinado tambien se le puede recomendar un nuevo tratamiento razonable, que actualmente no pertenece al repertorio de tratamiento de los medicos especialistas pertinentes, concretamente un tratamiento con agentes cardiovasculares, en particular agentes hipotensores, o un tratamiento con antagonistas de receptores de ANP o antagonistas de receptores de adenosina.
Agentes cardiovasculares o agentes hipotensores en el sentido anterior son agentes en sf conocidos, que ya se han sometido a pruebas clmicas extensamente. Los agentes hipotensores utilizados hoy en dfa rutinariamente de manera terapeutica o preventiva pertenecen esencialmente a cuatro tipos de medicamentos diferentes, concretamente en particular a medicamentos del grupo de los inhibidores de la “enzima convertidora de angiotensina” (inhibidores de ACE), los antagonistas de receptores de angiotensina II (los “sartanos”), los betabloqueantes y los diureticos utilizados para reducir la tension arterial.
Detalles mas concretos de los tipos utilizados hoy en dfa de estos medicamentos o los representantes recetados a gran escala de las clases de dichos principios activos pueden extraerse de la muy extensa bibliograffa tecnica, que se ocupa de medidas para la reduccion de la tension arterial de pacientes con tension arterial elevada.
Unicamente a modo de ejemplo, como representantes de los inhibidores de ACE se mencionan las sustancias farmacologicos captopril, enalapril, lisinopril y ramipril, como representantes de los antagonistas de receptores de angiotensina II subtipo 1 (antagonistas AT1; sartanos) las sustancias farmacologicas losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan y olmesartan, y como diureticos en particular los denominados diureticos de tiazida tales como hidroclorotiazida y los analogos de tiazida tales como clortalidona, clopramida, indepramida, metolazona, xipramida y mefrusida.
La siguiente tabla 1 resume brevemente la informacion basica de los diferentes tipos de medicamentos y sus mecanismos de accion:
Tabla 1:
Medicamento
Inhibidores de ACE
Antagonistas de receptores de angiotensina II
Betabloqueantes
Diureticos
Efecto
Bloquean la accion de la protema endogena ACE, que es responsable de la produccion de la hormona angiotensina-II (AT-II). La AT-II estrecha los vasos sangumeos y mantiene la tension arterial alta. Mediante la reduccion de la concentracion de AT-II en el cuerpo, los vasos sangumeos permanecen ensanchados de manera permanente y disminuye la tension arterial. El corazon tiene que trabajar contra una resistencia reducida y se libera de una carga. Ademas, pueden ralentizar una metaplasia patogena del musculo cardiaco. Los inhibidores de ACE mejoran el pronostico de la insuficiencia cardiaca y son muy tolerables. Con frecuencia aparece un estfmulo tusfgeno, pero que es inofensivo.
Tambien se denominan “sartanos” y compiten con la angiotensina-II por los sitios de union del receptor correspondiente. Diferentes pacientes los toleran mejor o muestran en diferentes pacientes un mejor efecto que los inhibidores de ACE y se utilizan cuando un paciente no tolera ningun inhibidor de ACE o estos no muestran en el el efecto deseado.
Reducen el efecto de las hormonas del estres (catecolaminas) en el corazon. Las hormonas del estres se segregan de manera aumentada en el caso de insuficiencia cardiaca y pueden conducir a alteraciones del ritmo cardiaco. Los betabloqueantes mejoran el pronostico, dado que previenen alteraciones del ritmo cardiaco potencialmente mortales.
Medicamentos que promueven la excrecion de orina especiales (antagonistas de aldosterona) mejoran el pronostico en el caso de un estadio avanzado. El modo de accion exacto no esta claro hasta la fecha.
Preferentemente, el antagonista de receptores de ANP es un polfmero de glucosa-acido caproico.
Preferentemente, el antagonista de receptores de adenosina es 1,3-dipropil-8-(3-noradamantil) xantina (“rolofilina”).
El termino “estratificacion de riesgos” (tambien “estratificacion de riesgos” o simplemente “estratificacion”) designa en medicina la estimacion del riesgo de que en un paciente, o en un subgrupo de un colectivo de prueba de pacientes, progrese una enfermedad y conduzca a complicaciones cada vez mas graves o a un final predefinido (por ejemplo muerte debido a la enfermedad). Con el proposito de una estratificacion de riesgos se registran factores de riesgo o parametros relevantes desde el punto de vista del diagnostico, de los que se sabe que estan relacionados con el progreso de una enfermedad y/o con la aparicion de complicaciones. Con ayuda de diferentes tecnicas de evaluacion biometricas estadfsticas in forma de tablas, algoritmos o programas informaticos que trabajan con los
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mismos se determina, basandose en los datos registrados, el riesgo individual de un paciente o el riesgo de un subgrupo de pacientes.
Tambien pueden considerarse las estratificaciones de riesgo como instrumento del pronostico, con el que debe deducirse un pronostico, que debe entenderse como una determinada probabilidad, a partir de criterios de prueba que han demostrado ser relevantes o validos para el respectivo planteamiento en examenes previos, por ejemplo para iniciar a tiempo contramedidas necesarias, cuando existen terapias preventivas razonables para los trastornos sanitarios que esten desarrollandose, o para evitar tambien que tales pacientes se sometan a medidas de terapia y de prevencion que suponen una carga y/o caras, que ni siquiera necesitan tales medidas con una gran probabilidad.
Un procedimiento matematico conocido, adaptado a condiciones de prueba especiales para la estratificacion de riesgos es el denominado metodo de Kaplan-Meier (tambien “estimador de Kaplan-Meier” o “Kaplan-Meier estimator’), que por ejemplo se emplea para el analisis del tiempo de supervivencia cuando no todas las personas de prueba tenidas en cuenta en la prueba estan disponibles durante toda la duracion de la prueba, por ejemplo porque se unen al colectivo de pacientes mas tarde, se retiran del mismo, por ejemplo por muerte que no es atribuible al riesgo estudiado, o porque no muestran resultados claros en el plazo de la duracion de la prueba.
Dicho procedimiento de evaluacion, que se describe mas detalladamente por ejemplo en manuales de biometrfa medica y/o para el que se encuentran explicaciones en Internet bajo dichas denominaciones y para cuya aplicacion se ofrecen programas informaticos comerciales, se aplica en el marco de la evaluacion de la medicion descrita en la parte experimental mas adelante de biomarcadores peptfdicos relevantes para la circulacion en el plasma de tales pacientes, para los que se establecio un primer diagnostico de “trastornos cognitivos leves”. Al aplicar este procedimiento se obtiene denominados “graficos de Kaplan-Meier”, tal como se muestran en la mayorfa de las figuras de la presente solicitud.
A continuacion se enumeran algunas formas de realizacion, que no forman parte del alcance de proteccion de la presente solicitud, pero que pretenden contribuir a su comprension:
1. farmaco, que comprende uno o varios principios activos de agentes cardiovasculares, seleccionado de entre el grupo constituido por: antagonistas de receptores de ANP, antagonistas de receptores de adenosina, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, betabloqueantes y diureticos que reducen la tension arterial y sus combinaciones para el tratamiento de pacientes con trastornos cognitivos leves para retardar o impedir el desarrollo de trastornos neurodegenerativos clfnicamente manifiestos o mejorar o mantener el estado del trastorno cognitivo leve.
2. Farmaco segun el detalle 1, en el que el antagonista de receptores de ANP es un polfmero de glucosa-acido caproico.
3. Farmaco segun el detalle 1, en el que el antagonista de receptores de adenosina es 1,3-dipropil-8-(3- noradamantil) xantina.

4. Farmaco segun uno de los detalles 1 o 2, en el que el principio activo es un antagonista de receptores de
ANP y el antagonista se administra en una dosis, en la que por lo menos el 50% de los receptores de ANP
estan ocupados.

5. Farmaco segun uno de los detalles 1 o 3, en el que el principio activo es un antagonista de receptores de

adenosina y el antagonista se administra en una dosis, en la que por lo menos el 50% de los receptores de
adenosina estan ocupados.
6. Farmaco segun uno de los detalles 1 a 5, en el que el trastorno neurodegenerativo clfnicamente manifiesto es demencia de tipo Alzheimer.
7. Farmaco segun uno de los detalles 1 a 6, en el que para el tratamiento se selecciona un grupo de pacientes, que debido a un aumento mediable en su circulacion de biomarcadores peptfdicos relevantes para la circulacion pueden identificarse como pacientes con un riesgo aumentado para el desarrollo de una demencia de tipo Alzheimer clfnicamente manifiesta.
8. Procedimiento in vitro para la identificacion de pacientes con trastornos cognitivos leves que necesitan terapia, en el que
- en una muestra de un fluido biologico de la circulacion de un paciente con el diagnostico de una alteracion cognitiva leve se determina por lo menos un biomarcador peptfdico relevante para la circulacion y
- a una concentracion para dicho por lo menos un biomarcador peptfdico relevante para la circulacion, que se encuentra por encima de un valor umbral especffico para el marcador (cut-off) en el intervalo de valores de concentracion habituales para este biomarcador en el caso de trastornos cognitivos leves, se le
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asocia un riesgo aumentado para el desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa cifnicamente manifiesta.
9. Procedimiento in vitro segun el detalle 8, en el que para los pacientes con el riesgo superior establecido se da una recomendacion para un tratamiento con farmacos segun las reivindicaciones 1 a 6.
10. Procedimiento segun el detalle 8 o 9, caracterizado por que la muestra es una muestra de suero o de plasma.
11. Procedimiento segun uno de los detalles 8 a 10, caracterizado por que los biomarcadores peptfdicos relevantes para la circulacion se seleccionan de los peptidos natriureticos ANP y/o BNP y/o adrenomedulina (ADM) o de fragmentos de las respectivas prohormonas correspondientes proANP, proBNP o proADM.
12. Procedimiento segun uno de los detalles 8 a 11, caracterizado por que se recomienda un tratamiento con un agente cardiovascular del grupo de los agentes hipotensores, que se selecciona de entre el grupo constituido por los inhibidores de la “enzima convertidora de angiotensina” (inhibidores de ACE), los antagonistas de receptores de angiotensina II (los “sartanos”), los betabloqueantes y los diureticos utilizados para reducir la tension arterial.
13. Procedimiento segun el detalle 11, caracterizado por que se realiza la determinacion con un procedimiento de determinacion de inmunodiagnostico y por que se determinan fragmentos de precursores prohormonales de peptidos relevantes para la circulacion con una accion fisiologica que no puede establecerse o disminuida con respecto a los verdaderos peptidos relevantes para la circulacion.
14. Procedimiento segun el detalle 13, caracterizado por que se determina la concentracion de un fragmento de proANP que contiene el segmento central de proANP (MR-proANP) y/o de un fragmento de proADM de la region media (MR-proADM), que comprende los aminoacidos 45 a 92 de la preproadrenomedulina.
15. Procedimiento de examen para identificar antagonistas de los receptores para el peptido natriuretico atrial que comprende las etapas siguientes:
o realizar un ensayo de receptores competitivo para identificar candidatos de antagonistas,
o someter a prueba los candidatos de antagonistas para determinar la capacidad para bloquear la formacion de cGMP inducida por ANP, e
o identificar los antagonistas de los receptores para el peptido natriuretico atrial.
16. Utilizacion de biomarcadores peptfdicos relevantes para la circulacion, en particular los peptidos natriureticos ANP, BNP y/o adrenomedulina (ADM) o fragmentos de los mismos o fragmentos de las prohormonas correspondientes proANP, proBNP o proADM para la estratificacion o identificacion de pacientes con trastornos cognitivos leves que presentan un riesgo aumentado para la conversion a un trastorno neurodegenerativo clfnicamente manifiesto.
17. Antagonista de receptores de ANP para su utilizacion como medicamento.
18. Antagonista de receptores de ANP segun el detalle 17, en el que el antagonista de receptores de ANP es un polfmero de glucosa-acido caproico.
Mas adelante, en la parte experimental, se explican aun mas detalladamente las mediciones en las que se basa la presente invencion y las correspondientes evaluaciones de los resultados de medicion haciendo referencia a varias figuras y tablas.
A este respecto, se hace referencia a diez figuras (diagramas), cuyo contenido se explicara a continuacion:
Figura 1. Muestra un denominado grafico de Kaplan-Meier, en el que se representa el desarrollo del estado de salud, en el sentido de una conversion a Alzheimer, es decir un desarrollo de una AD, del colectivo de medicion de 131 pacientes con el establecimiento de diagnostico original de “trastornos cognitivos leves” basandose en el diagnostico puramente clfnico a lo largo de un periodo de tiempo de mas de seis anos. En el periodo de tiempo monitorizado, 57 de los 131 pacientes desarrollaron una demencia de tipo Alzheimer clfnicamente manifiesta (AD).
Figura 2. Muestra las concentraciones medidas en las muestras de plasma del grupo de pacientes de la figura 1 para el biomarcador peptfdico MR-proADM en el establecimiento del diagnostico (t=0), por separado para los pacientes que presentan conversion a Alzheimer posteriormente (pacientes que presentan conversion a AD), los pacientes que no presentan conversion y pacientes que presentan conversion a otras formas de demencia “no de AD”.
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Figura 3. Muestra las concentraciones medidas en las muestras de plasma del grupo de pacientes de la figura 1 para el biomarcador peptfdico MR-proANP en el establecimiento del diagnostico (t=0), por separado para los pacientes que presentan conversion a Alzheimer posteriormente (pacientes que presentan conversion a AD), los pacientes que no presentan conversion y pacientes que presentan conversion a otras formas de demencia “no de AD”.
Figura 4. Muestra un grafico de Kaplan-Meier para la conversion a AD para dos grupos de pacientes una vez con una concentracion de MR-proANP medida, que se encontraba por encima del valor de cut-off de 74 pmol/l (mayor de 74), y por otro lado con una concentracion que se encuentra por debajo de dicho valor de cut-off (menor de 74).
Figura 5. Muestra un grafico de Kaplan-Meier para la conversion a AD para dos grupos de pacientes una vez con una concentracion de MR-proADM medida, que se encontraba por encima del valor de cut-off de mas de 0,62 nmol/l (mayor de 0,62), y por otro lado con una concentracion que se encuentra por debajo de dicho valor de cutoff (menor de 0,62).
Figura 6. Muestra un grafico de Kaplan-Meier para la conversion a AD de pacientes, en el que se tuvieron en cuenta al mismo tiempo las concentraciones en plasma de ambos biomarcadores peptfdicos MR-proANP y proADM, concretamente diferenciado segun grupos de pacientes, en los que (a) las concentraciones para ambos biomarcadores se encontraban por debajo de los valores de cut-off indicados en las figuras 4 y 5 (ambas reducidas), (b) solo una de las concentraciones se encontraba por debajo de un valor de cut-off indicado en las figuras 4 y 5 (intermedia), y (c) las concentraciones para ambos biomarcadores se encontraban por encima de los valores de cut-off indicados en las figuras 4 y 5 (ambas elevadas).
Figura 7. Muestra la conversion a AD diagnosticada clmicamente de los 131 pacientes con LKS separada por un lado segun pacientes, que segun su historial medico antes del establecimiento del diagnostico se habfan tratado con agentes cardiovasculares (tratados), y por otro lado segun pacientes, para los que no se habfa documentado un tratamiento previo de este tipo. Basandose en una evaluacion de este tipo no puede establecerse ninguna diferencia significativa entre dichos grupos de pacientes.
Figura 8. Muestra la conversion a AD diagnosticada clmicamente de un subgrupo de 108 pacientes de los 131 pacientes con LKS originales, para los que se habfa medido un valor de MR-proADM por encima del cut-off de 0,62 nmol/l, separada por un lado segun pacientes, que segun su historial medico antes del establecimiento del diagnostico se habfan tratado con agentes cardiovasculares (tratados), y por otro lado segun pacientes, para los que no se habfa documentado ningun tratamiento previo de este tipo (no tratados).
Figura 9. Muestra la conversion a AD clmicamente diagnosticada de un subgrupo de 92 pacientes de los 131 pacientes con LKS originales, para los que se habfa medido un valor de MR-proANP por encima del cut-off de 74 pmol/l, separada por un lado segun pacientes, que segun su historial medico antes del establecimiento del diagnostico se habfan tratado con agentes cardiovasculares (tratados), y por otro lado segun pacientes, para los que no se habfa documentado ningun tratamiento previo de este tipo (no tratados).
Figura 10. Muestra la conversion a AD diagnosticada clmicamente de un subgrupo de aquellos 85 pacientes de los 131 pacientes con LKS originales, para los que se habfa medido tanto un valor de MR-proANP por encima del cut-off de 74 pmol/l como un valor de MR-proADM por encima del cut-off de 0,62 nmol/l, separada por un lado segun pacientes, que segun su historial medico antes del establecimiento del diagnostico se habfan tratado con agentes cardiovasculares (tratados), y por otro lado segun pacientes, para los que no se habfa documentado ningun tratamiento previo de este tipo (no tratados).
Parte experimental
Colectivo de pacientes:
De los 131 pacientes con el diagnostico de trastornos cognitivos leves (LKS o MCI) y una mediana de la edad de 71,5 anos (n=131) se obtuvieron en el primer establecimiento del diagnostico (t=0) muestras de sangre en EDTA, y de estas se generaron muestras de plasma en EDTA como material de estudio para mediciones de biomarcadores.
Se estudiaron los pacientes regularmente en los 6 anos siguientes con separaciones de 6 meses. Cada vez se registro si se habfa producido una conversion a una enfermedad neurodegenerativa clmicamente manifiesta (demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular).
Se diagnostico la demencia de tipo Alzheimer segun los criterios de NINCDS-ADRDA (McKhann et al., Neurology 1984; 34: 939-944). Se diagnostico el MCI segun los criterios de Petersen (Arch Neurol 1999; 56: 303-308).
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En el periodo de tiempo de observacion, de los 131 pacientes 75 pacientes (pacientes que presentan conversion) desarrollaron una neurodegeneracion documentada (n=60 demencia de tipo Alzheimer; n=15 demencia vascular), 56 pacientes (pacientes que no presentan conversion) permanecen en el estado de LKS.
La figura 1 muestra dichos resultados para todo el colectivo de pacientes en forma de un grafico de Kaplan-Meier basado solo en el diagnostico clfnico.
La tabla 2 muestra los numeros de los pacientes con LKS (pacientes con un riesgo para el desarrollo de una demencia) y su desarrollo clfnico en el periodo de tiempo de estudio, expresado concretamente como el numero de los pacientes que mostraron una conversion a Alzheimer (pacientes que presentan conversion a AD), que mostraron una conversion a otra forma de demencia (pacientes que no presentan conversion AD), que no mostraron ninguna conversion (pacientes que no presentan conversion) asf como las proporciones porcentuales de los pacientes que presentan conversion AD, con respecto al numero de los pacientes en el estudio.
Tabla 2
Conversion a Alzheimer (AD)
Inclusion 12 meses 24 meses 36 meses 48 meses 60 meses
Pacientes en el estudio
131 131 131 131 125 106
Pacientes que presentan conversion a AD
0 6 27 41 50 57
Pacientes que no presentan conversion a AD
0 3 8 17 17 18
Pacientes que no presentan conversion
131 122 96 73 58 31
Porcentaje de pacientes que presentan conversion a AD*
0% 4,6% 20,6% 31,3% 40,0% 53,8%
*Calculado con respecto a los pacientes en el estudio Mediciones de biomarcadores/descripcion del ensayo y evaluacion
En las muestras de plasma en EDTA, que se habfan obtenido en el establecimiento del diagnostico, se midieron con ensayos del solicitante las concentraciones de los biomarcadores peptfdicos MR-proANP y MR-proADM.
La medicion de MR-proANP en el plasma tuvo lugar con un ensayo tipo sandwich inmunoluminometrico esencialmente tal como se describe en la parte experimental del documento WO 2004/046181 mencionado anteriormente.
La medicion de MR-proADM en el plasma tuvo lugar con un ensayo tipo sandwich inmunoluminometrico esencialmente tal como se describe en la parte experimental del documento WO 2004/090546 descrito anteriormente.
Como se mostro en dichas solicitudes de patente anteriores, para los sujetos sanos (60 personas control asintomaticas, que no mostraban sfntomas de trastornos cognitivos ni padecfan ninguna otra enfermedad reconocible, para la que se conoce que en la misma puede medirse de manera aumentada el respectivo analito biomarcador), se determinaron las medianas para las concentraciones medidas tal como sigue:
MR-proANP = 62,3 pmol/l MR-proADM = 0,60 nmol/l.
Evaluaciones
Las concentraciones de los biomarcadores peptfdicos medidas en el plasma obtenido en el establecimiento del diagnostico de los 131 pacientes con LKS se ilustran en la figura 2 (para MR-proADM) o en la figura 3 (para MR- proANP), concretamente en cada caso separadas segun pacientes que presentan conversion a AD posteriormente, pacientes que presentan conversion a otras demencias (a demencia vascular) y pacientes que no presentan conversion.
Se encontro que para ambos biomarcadores ya se diferencian significativamente en el primer establecimiento del diagnostico las medianas para los grupos los diferentes pacientes que presentan conversion y los pacientes que no presentan conversion.
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Como se muestra de manera resumida en la tabla 3 a continuacion, las medianas de los valores de concentracion medidos para pacientes que presentan conversion posteriormente estan aumentadas significativamente para ambos biomarcadores.
Tabla 3
MR-proADM MR-proANP
Pacientes que no presentan conversion
0,71 nmol/l 73 pmol/l
Pacientes que no presentan conversion a AD
0,99 nmol/l 125 pmol/l
Pacientes que presentan conversion a AD
0,83 nmol/l 113 pmol/l
La determinacion de un valor de cut-off optimo para la evaluacion adicional para el respectivo biomarcador tuvo lugar basandose en denominados graficos ROC (no mostrados). Se encontro que los valores de cut-off pueden encontrarse solo de manera relativamente ligera por encima de las medianas determinadas para las personas control.
Las figuras 4 y 5 muestran los graficos de Kaplan-Meier que se obtienen al aplicar los valores de cut-off anteriores al colectivo de pacientes con LKS, divididos segun grupos de pacientes con valores de concentracion para el biomarcador peptfdico indicado por encima del respectivo cut-off (mayor), y aquellos por debajo (menor).
Como puede observarse en las figuras 4 y 5, en la medicion de concentraciones de MR-proANP o MR-proADM en el plasma de pacientes con LKS, que en el primer establecimiento del diagnostico se encuentran por encima de los valores de cut-off determinados para dichos ensayos, existe para los respectivos pacientes una probabilidad considerablemente mayor de una conversion posterior que en el caso de los valores menores.
Por consiguiente, el riesgo de desarrollo de degeneraciones neurologicas del tipo demencia de tipo Alzheimer esta asociado al aumento de los marcadores sangufneos seleccionados. De los pacientes, para los que se midieron las concentraciones de MR-proADM en el plasma por debajo del cut-off de MR-proADM 0,62 nmol/l, solo el 17,4% desarrollo una enfermedad de AD, mientras que el 60,1% de los pacientes con valores por encima de dicho cut-off presentaron conversion a AD. Por consiguiente, el riesgo de conversion es a concentraciones por encima del cut-off aproximadamente 3,45 mayor.
De manera analoga, el 67,1% de los pacientes con valores por encima del cut-off de 74 pmol/l para MR-proANP presentaron conversion y solo el 18,2% de aquellos pacientes, para los que se midieron concentraciones de MR- proANP por debajo del mismo; por consiguiente, el riesgo aumenta para pacientes con valores de concentracion de MR-proANP por encima del cut-off en un factor de aproximadamente 3,7.
Mediante la combinacion de biomarcadores pueden mejorarse aun adicionalmente los pronosticos de riesgo: a modo de ejemplo, en la evaluacion de los resultados de medicion anteriores se formaron por tanto 3 grupos de pacientes: a) pacientes con ambos marcadores por debajo de los valores de cut-off seleccionados, b) pacientes con uno de los marcadores por encima del cut-off correspondiente, y d) pacientes con ambos marcadores por encima de los respectivos valores de cut-off. La figura 6 muestra la representacion de Kaplan-Meier obtenida en una evaluacion de este tipo.
Como puede deducirse de la figura 6, cuando se tienen en cuenta ambos biomarcadores conjuntamente, se obtiene que los pacientes, en los que en el establecimiento del diagnostico (t=0) ambos biomarcadores se encuentran por debajo de los respectivos valores de cut-off, pertenecen con una probabilidad muy alta al grupo de los pacientes que no presentan conversion, mientras que entonces, cuando ambos biomarcadores se encuentran al mismo tiempo por encima de los valores de cut-off correspondientes, para un paciente de este tipo la probabilidad de una conversion a AD en el plazo de 5 anos es muy elevada.
El riesgo relativo de desarrollo de una degeneracion neurologica manifiesta del tipo AD entre el grupo “ambos marcadores por debajo del cut-off (conversion del 6,8%) y “ambos marcadores por encima del cut-off’ (conversion del 69%) aumenta hasta aproximadamente 11.
Evaluacion teniendo en cuenta tratamientos previos de los pacientes con agentes cardiovasculares
Los biomarcadores medidos ADM y ANP, cuya liberacion a la circulacion se midio indirectamente mediante los fragmentos de MR-proANP o MR-proADM, se conocen como biomarcadores de insuficiencia cardiaca. Por consiguiente, se obtiene como resultado una fuerte asociacion entre los aumentos de biomarcadores de insuficiencia cardiaca y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, sobre todo la demencia de tipo Alzheimer. Sin embargo, la correlacion se muestra a un nivel sorprendentemente bajo de las concentraciones de biomarcadores, que se encuentran dentro de las dispersiones determinadas para los respectivos marcadores de las “concentraciones normales”. Por consiguiente, se trata mas bien de aumentos escasos de los marcadores considerados. Motivado por esto, se llego a la conclusion de que en el caso de pacientes, que posteriormente
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desarrollan una degeneracion neurologica, en particular del tipo AD, tambien puede observarse un empeoramiento de la capacidad de rendimiento circulatorio aunque solo reducido, continuo.
A partir de esto, el inventor desarrollo la hipotesis de que una estabilizacion de la circulacion de pacientes con LKS con concentraciones de biomarcadores peptfdicos relevantes para la circulacion ligeramente aumentadas podrfa ser eficaz en el sentido de impedir o retardar la conversion.
Sin embargo, si partiendo de las reflexiones anteriores a continuacion se estudia el desarrollo de los 131 pacientes con LKS con respecto al desarrollo de una demencia de tipo Alzheimer clfnicamente manifiesta (AD) teniendo en cuenta el aspecto “tratado previamente antes del establecimiento del diagnostico con agentes cardiovasculares” y “no tratado previamente antes del establecimiento del diagnostico con agentes cardiovasculares”, entonces no puede establecerse ninguna diferencia significativa entre los dos grupos de pacientes. Se remite para ello a la figura 7.
Sin embargo, la situacion cambia cuando no se tienen en cuenta todos los pacientes con LKS, sino solo aquellos, para los que en las mediciones de biomarcadores anteriores se determinaron concentraciones en plasma para los biomarcadores relevantes para la circulacion medidos por encima de los respectivos valores de cut-off.
Si se estudia, mediante las historias clfnicas documentadas de los pacientes con LKS del colectivo de pacientes estudiado, cuantos de aquellos pacientes que en el establecimiento del diagnostico de “LKS” presentan en su plasma valores de concentracion para uno de los o ambos biomarcadores peptfdicos estudiados MR-proANP y/o MR-proADM por encima de los valores de cut-off seleccionados, ya se habfan tratado previamente por otros motivos con por lo menos un medicamento de los medicamentos listados en la tabla 1 anterior, y en que medida un tratamiento de este tipo se refleja en dichos grupos de pacientes en las tasas de conversion a AD observadas, se encuentran correlaciones claras en el sentido de que los pacientes en los que uno de los o ambos biomarcadores relevantes para la circulacion medidos en el establecimiento del diagnostico de LKS se habfa(n) encontrado aumentado(s) y que se habfan tratado previamente con medicamentos de dicha clase de medicamentos cardiovasculares, mostraban una conversion a AD significativamente menor que los pacientes correspondientes, que no habfan recibido ningun tratamiento previo correspondiente.
Las tablas 4, 5 y 6 a continuacion resumen los resultados de una evaluacion de este tipo de los datos de pacientes, concretamente una vez teniendo en cuenta solo pacientes para los que se habfa encontrado MR-proANP aumentado (tabla 4), para los que se habfa encontrado MR-proADM aumentada (tabla 5), y ademas pacientes para los que ambos biomarcadores se habfan encontrado aumentados.
Tabla 4
Conversion a Alzheimer (AD), MR-proANP > 74 pmol/l
Tratados No tratados
Total
37 55
Pacientes que presentan conversion a AD
15 35
Porcentaje de pacientes que presentan conversion a AD
41% 64%
Conversion a AD bajo tratamiento en pacientes con MR-proANP>74, p=0,035 Reduccion de la conversion a AD en caso de tratamiento: 35,9%
Tabla 5
Conversion a Alzheimer (AD), MR-proADM > 0,62 nmol/l
Tratados No tratados
Total
43 65
Pacientes que presentan conversion a AD
16 37
Porcentaje de pacientes que presentan conversion a AD
37% 43%
Conversion a AD bajo tratamiento en pacientes con MR-proADM >0,62, p=0,051 Reduccion de la conversion a AD en caso de tratamiento: 14,0%
Tabla 6
Conversion a Alzheimer (AD), MR-proANP > 74 pmol/l y al mismo tiempo MR-proADM > 0,62 nmol/l
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Tratados No tratados
Total
35 50
Pacientes que presentan conversion a AD
14 33
Porcentaje de pacientes que presentan conversion a AD
40% 66%
Conversion a Alzheimer (AD) con MR-proANP >74 y MR-proADM >0,62, p=0,026 Reduccion de la conversion a AD en caso de tratamiento: 39,4%
El contenido de las tablas 4, 5 y 6 se muestra graficamente en las figuras 8, 9 o 10 en forma de graficos de Kaplan- Meier.
De las tablas o de las figuras correspondientes puede deducirse que la tasa de conversion a AD de pacientes tratados previamente con medicamentos, para los que en el establecimiento del diagnostico se habfan encontrado concentraciones en plasma de los biomarcadores peptfdicos medidos que se encontraban en si por encima de los valores de cut-off fijados, era mucho menor, es decir que se desarrollaban menos enfermedades de AD clfnicamente manifiestas que en el caso de pacientes comparables, que sin embargo no habfan recibido ningun tratamiento medicamentoso previo.
De esto pueden derivarse mejoras considerables del pronostico de pacientes con LKS (o MCI), para los que pueden medirse biomarcadores relevantes para la circulacion (ligeramente) aumentados, cuando se trata a tales pacientes a su debido tiempo con uno o varios medicamentos cardiovasculares (agentes hipotensores; agentes para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca).
En consecuencia, segun la presente invencion, para pacientes con LKS, en los que en un analisis in vitro previo se encontraron en el plasma valores aumentados para biomarcadores peptfdicos (ANP; ADM), es decir para los que existe en sf un pronostico mas bien malo, tambien puede recomendarse un tratamiento con medicamentos cardiovasculares, dado que este puede reducir el riesgo de conversion a AD en sf establecido.
Por consiguiente, la invencion se refiere tambien a un metodo para el pronostico y la terapia de trastornos cognitivos leves o a procedimientos para identificar pacientes que necesitan terapia y para el tratamiento preventivo de pacientes de este tipo con trastornos cognitivos leves.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
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    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento in vitro para la estratificacion de riesgos de pacientes con trastornos cognitivos leves con el objetivo de identificar pacientes con trastornos cognitivos leves que necesitan terapia, que comprende
    - determinar por lo menos un biomarcador peptfdico relevante para la circulacion en una muestra de un fluido biologico procedente de la circulacion de un paciente con diagnostico de un trastorno cognitivo leve, y
    - asociar un riesgo aumentado para el desarrollo de una enfermedad neurodegenerativa clfnicamente manifiesta a una concentracion aumentada para dicho por lo menos un biomarcador peptfdico relevante para la circulacion, que se encuentra por encima de un valor umbral especffico para el biomarcador (cut-off) en el intervalo de valores de concentracion habituales para estos biomarcadores en el caso de trastornos cognitivos leves, siendo el biomarcador relevante para la circulacion seleccionado de entre los fragmentos MR-proANP y/o MR-proADM, y siendo el valor umbral para MR-ProANP 60 - 90 pmol/l y el valor umbral para MR-ProADM 0,5 - 0,7 nmol/l, y siendo los pacientes con el riesgo superior establecido identificados como necesitados de terapia para el tratamiento con un farmaco, que comprende uno o varios principios activos de agentes cardiovasculares seleccionados de entre el grupo constituido por: antagonistas de receptores de ANP, antagonistas de receptores de adenosina, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, betabloqueantes y diureticos que reducen la tension arterial y sus combinaciones, para retardar o evitar el desarrollo de trastornos neurodegenerativos clfnicamente manifiestos o mejorar o mantener el estado del trastorno cognitivo leve.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el antagonista de receptores de ANP es un polfmero de glucosa-acido caproico.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el antagonista de receptores de adenosina es 1,3-dipropil-8-(3- noradamantil)xantina.
  4. 4. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el principio activo es un antagonista de receptores de ANP y el antagonista se administra en una dosis, en la que por lo menos el 50% de los receptores de ANP estan ocupados.
  5. 5. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 o 3, en el que el principio activo es un antagonista de receptores de adenosina y el antagonista se administra en una dosis, en la que por lo menos el 50% de los receptores de adenosina estan ocupados.
  6. 6. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno neurodegenerativo clfnicamente manifiesto es una demencia de tipo Alzheimer.
  7. 7. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que para el tratamiento se selecciona un grupo de pacientes, que debido a un aumento medible en su circulacion de biomarcadores peptfdicos relevantes para la circulacion pueden identificarse como pacientes con un riesgo aumentado para el desarrollo de una demencia de tipo Alzheimer clfnicamente manifiesta.
  8. 8. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la muestra es una muestra de suero o de plasma.
  9. 9. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que se recomienda un tratamiento con un agente cardiovascular de entre el grupo de los agentes hipotensores, que se selecciona de entre el grupo constituido por los inhibidores de la “enzima convertidora de angiotensina” (inhibidores de ACE), los antagonistas de receptores de angiotensina II (los “sartanos”), los betabloqueantes y los diureticos utilizados para reducir la tension arterial.
  10. 10. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que se realiza la determinacion con un procedimiento de determinacion de inmunodiagnostico, y por que se determina MR-proADM o proANP con una accion fisiologica que no puede establecerse o disminuida con respecto a los verdaderos peptidos relevantes para la circulacion ADM o ANP.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8906857B2 (en) * 2005-12-01 2014-12-09 B.R.A.H.M.S. Gmbh Methods for the diagnosis and treatment of critically ill patients with endothelin, endothelin agonists and adrenomedullin antagonists
CA3086149A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Singulex, Inc. Highly sensitive system and methods for analysis of troponin
US7838250B1 (en) 2006-04-04 2010-11-23 Singulex, Inc. Highly sensitive system and methods for analysis of troponin
AU2010259022B2 (en) 2009-06-08 2016-05-12 Singulex, Inc. Highly sensitive biomarker panels
JP6382232B2 (ja) * 2013-02-21 2018-08-29 ユニバ−シティ オブ ロチェスタ− 脳全体の傍血管経路を老廃物のクリアランス機能について評価するための方法、およびそれに基づいて神経変性障害を治療するための方法
US20180293352A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-11 COTA, Inc. System and Method for Decision-Making for Determining Initiation and Type of Treatment for Patients with a Progressive Illness
EP3749959A1 (en) * 2018-02-08 2020-12-16 sphingotec GmbH Adrenomedullin (adm) for diagnosis and/or prediction of dementia and anti-adrenomedullin binder for use in therapy or prevention of dementia
CN111929430B (zh) * 2020-08-14 2021-09-17 宝枫生物科技（北京）有限公司 用于诊断认知障碍的生物标记物及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015633A (en) * 1987-04-27 1991-05-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor
AU2315388A (en) * 1987-07-17 1989-02-13 Brigham And Women's Hospital Use of atrial peptide antibodies, receptor antagonists, and atrial peptide synthesis inhibitors in controlling renal and systemic vasodilation in diabetes mellitus
JP2859684B2 (ja) * 1990-04-10 1999-02-17 協和醗酵工業株式会社 新規生理活性物質ｈｓ―１４２―１およびその製造法
AU2002230423A1 (en) * 2000-11-08 2002-05-21 Massachusetts Institute Of Technology Serotonergic compositions and methods for treatment of mild cognitive impairment
AUPR916301A0 (en) * 2001-11-29 2001-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
JP2005528395A (ja) * 2002-04-05 2005-09-22 ザ ユニバーシティ オブ エディンバラ 組成物
CA2484631A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
AU2003291358A1 (en) * 2002-11-07 2004-06-03 Molecular Geriatrics Corporation Methods for predicting whether subjects with mild cognitive impairment (mci) will develop alzheimer's disease
US20070031908A1 (en) * 2003-03-18 2007-02-08 Norbert Lamping Method for detecting a progressive, chronic dementia disease, and corresponding peptides and detection reagents
DE10316583A1 (de) * 2003-04-10 2004-10-28 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft Bestimmung eines midregionalen Proadrenomedullin-Teilpeptids in biologischen Flüssigkeiten zu diagnostischen Zwecken, sowie Immunoassays für die Durchführung einer solchen Bestimmung
EP1480041A1 (en) * 2003-05-22 2004-11-24 Innogenetics N.V. Method for the prediction, diagnosis and differential diagnosis of Alzheimer's disease
WO2007112288A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Mount Sinai School Of Medicine Cardiovascular composition and use the same for the treatment of alzheimers disease
DE102006023175A1 (de) * 2006-05-17 2007-11-22 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft In vitro Verfahren zur Diagnose und Frühdiagnose von neurodegenerativen Erkrankungen
DE102006027818A1 (de) * 2006-06-16 2007-12-20 B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft In vitro Multiparameter-Bestimmungsverfahren zur Diagnose und Frühdiagnose von neurodegenerativen Erkrankungen
US20100130537A1 (en) * 2007-04-26 2010-05-27 Eisai R&D Management Co., Ltd Cinnamide compounds for dementia

Also Published As

Publication number Publication date
HK1152649A1 (zh) 2012-03-09
JP2011511282A (ja) 2011-04-07
WO2009095454A2 (de) 2009-08-06
EP2247287A2 (de) 2010-11-10
JP5607543B2 (ja) 2014-10-15
EP2247287B1 (de) 2015-08-12
WO2009095454A3 (de) 2009-10-01
CN101977594B (zh) 2015-09-02
CN101977594A (zh) 2011-02-16
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