CZ20013276A3 - Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents

Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20013276A3
CZ20013276A3 CZ20013276A CZ20013276A CZ20013276A3 CZ 20013276 A3 CZ20013276 A3 CZ 20013276A3 CZ 20013276 A CZ20013276 A CZ 20013276A CZ 20013276 A CZ20013276 A CZ 20013276A CZ 20013276 A3 CZ20013276 A3 CZ 20013276A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
moiety
methylamino
Prior art date
Application number
CZ20013276A
Other languages
English (en)
Inventor
Dearg Sutherland Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9906277.0A external-priority patent/GB9906277D0/en
Priority claimed from GB0002472A external-priority patent/GB0002472D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20013276A3 publication Critical patent/CZ20013276A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory onemocnění zprostředkovaných cytokinem. Vynález se také týká způsobů přípravy amidových derivátů podle předkládaného vynálezu, farmaceutických kompozic, které je obsahují a jejich použití při způsobech léčby, například prostřednictvím inhibice onemocnění zprostředkovaných cytokinem.
Dosavadní stav techniky
Amidové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinů, jako je nádorový nekrózní faktor (dále označovaný jako TNF), například TNFa a různých členů skupiny interleukinů (dále IL) , například IL-1, IL-6 a IL-8. Všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou tedy vhodné pro léčbu onemocnění nebo stavů, při kterých se vyskytuje nadměrná produkce cytokinů, například nadměrná produkce TNFa nebo IL-1. Je známo, že cytokiny jsou produkovány širokým spektrem buněk, jako jsou monocyty a makrofágy a že vyvolávají různé fyziologické efekty, o kterých se předpokládá, že jsou důležité při onemocněních nebo stavech, jako jsou záněty a imunoregulace. Například, TNFa a IL-1 jsou zahrnuty do buněčné signální kaskády, o které se předpokládá, že přispívá k patologii onemocnění, jako jsou záněty a alergická onemocnění a toxicita vyvolaná cytokiny. Je známo, že v určitých buněčných systémech předchází a zprostředkuje produkce TNFa produkci jiných cytokinů, jako je IL-1.
Abnormální hladiny cytokinú jsou, také zahrnuty například do produkce fyziologicky aktivních eikosanoidů, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, stimulace uvolňování proteolytických enzymů, jako je kolagenáza, aktivace imunitního systému, například stimulací pomocných buněk T, aktivace aktivity osteoklastú vedoucí k resorpci vápníku, stimulace uvolňování proteoglykanů například z chrupavky, stimulace buněčné proliferace a angiogeneze.
O cytokinech se také předpokládá, že se účastní produkce a vývoje onemocnění, jako jsou zánětlivá a alergická onemocnění, například zánětů kloubů (zejména revmatoidní arthritida, osteoarthritida a dna), zánětů gastrointestinálního traktu (zejména zánětlivé střevní onemocnění, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc a gastritida), onemocnění kůže (zejména psoriáza, ekzém a dermatitida) a respiračních onemocnění (zejména astma, bronchitida, alergická rhinitida, syndrom dýchacího stresu dospělých a chronické obstrukční plicní onemocnění) a produkce a vývoje různých kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, jako jsou městnavé srdeční příhody, infarkt myokardu, vznik atherosklerotického plaku, vysoký krevní tlak, agregace krevních destiček, angína, mrtvice, Alzheimerova nemoc, reperfuzní příhoda, cévní příhody zahrnující restenózu a periferních vaskulárních onemocnění a například různých onemocnění metabolismu, jako je osteoporóza (včetně stařecké a postmenopauzální osteoporózy), Pagetova nemoc, metastázy kostí, hyperkalcinemie, hyperparathyroidismus, osteoskleróza, osteoporóza a periodonitida a abnormální změny metabolismu kostí, které mohou doprovázet revmatoidní arthritidu a osteoarthritidu. Nadměrná produkce cytokinú je také zahrnuta do zprostředkování určitých komplikací bakteriálních, houbových a/nebo virových infekcí, jako je endotoxický šok, septický šok a syndrom toxického šoku a do zprostředkování určitých komplikací po operacích CNS nebo příhodách, jako je neurotrauma a ischemická mrtvice. Nadměrná produkce cytokinu je také zahrnuta do zprostředkování nebo obnovení vývoje onemocnění zahrnujících resorpci chrupavky nebo svalu, plicní fibrózu, cirrhózu, renální fibrózu, kachexii vyskytující se při určitých chronických onemocněních, jako jsou maligní onemconění a syndrom získané ztráty imunity (AIDS), invazivnost nádorů a metastáze nádorů a mnohočetná skleróza.
Důkazem klíčové úlohy, kterou má TNFa v buněčné signální kaskádě, která vyvolává revmatoidní arthritu, je účinnost protilátek TNFa při klinických testech (The Lancet, 1994, 344, 1125 a British Journal of Revmatology, 1995, 34, 334).
Tedy o cytokinech, jako je TNFa a IL-1, se předpokládá, že jsou důležitými mediátory širokého spektra onemocnění a chorobných stavů. Očekává se tedy, že inhibice produkce a/nebo efektů těchto cytokinú, bude výhodná pro profylaxi, kontrolu nebo léčbu těchto onemocnění a chorobných stavů.
Aniž bychom chtěli naznačovat, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou farmaceuticky aktivní pouze na základě účinku na jediný biologický proces se předpokládá, že sloučeniny inhibuj í účinky citokinů prostřednictvím inhibice enzymu p38 kinázy. p38 kináza, jinak známá jako vazebný protein potlačující cytokin (dále CSBP) a reaktivní kináza (dále RK) je členem skupiny kináz s proteinem aktivovaným mitogenem (dále
MAP) , o kterých je známo, že se aktivnují fyziologickým střesem, jako je stres vyvolaný ionizačním zářením, cytotoxickými činidly toxiny, například endotoxiny, jako jsou lipopolysacharidy různými činidly, jako jsou cytokiny, například TNFa a IL-1.
Je známo, že p38 kináza fosforyluje určité intracelu4
lární proteiny, které jsou zahrnuty do kaskády enzymatických kroků, které vedou k biosyntéze a vylučování cytokinů, jako je TNFa a ILj-1. Známé inhibitory p3 8 kinázy jsou shrnuty v G. J. Hanson, Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729733. 0 p38kináze je známo, že existuje v isoformách označovaných jako p38a a ρ38β.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinů, jako je TNF, zejména TNFa a různých interleukinů, zejména IL-1.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem podle předkládaného vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I:
kde
X je skupina CH nebo atom dusíku;
Y je skupina CH atom dusíku;
m je 0, 1, 2 nebo 3;
R1 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylova skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl )aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl ) aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkýlová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogen-alkoxyskupina obsag ... .·· ·· »· ·· ··· hující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové Části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbony1alkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylamino-alkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylamino obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2
až 6 atomů uhlíku, di-[alkyl]aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-halogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahu8 jící v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahuj ící v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di- [alkyl]karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové Části 2 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina, obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo
R1 je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové časti 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfo nylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomu uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkyl-heterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxy-alkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo (Rx)m je alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli z RL substituentů definovaných níže, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná k uhlíku 2 nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina
obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-[alkyl]aminoskupina obsahující v každé alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-di-[alkyl ]karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, n j e 0, 1, 2 nebo 3;
R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsa11 hující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl ) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
q j e 0 , 1, 2, 3 nebo 4;
Q je arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-arylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylkarbamoylová skupina, N-ary1sulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku, heteroarylaminoskupina, Nalkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylkarbamoylová skupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoy12
lově části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyl- a1kýlaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylkarbamoylová skupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina nebo heterocyklyl-alkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové Části 2 až 6 atomů uhlíku a Q je popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N, N-di(alkyl)karbamoylová obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi (alkyl)sulfamoylová obsahující v každé alkylové časti 1 až 6 atomu uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části až 6 atomů uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová sku pina obsahující v alkoxylové části až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části až 6 atomů uhlíku,
Nalkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxy skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů
uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di{alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů
uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, N-alkyl-Nalkylkarbamoyl-alkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-di(alkyl) aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, atomů uhlíku, atomů uhlíku, halogenalkanoylamino skupina obsahující 2 až 6 hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxy lové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomu uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsa hující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylami noskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di16 • · · ♦ · · * · ♦ • · · · ·♦··· · · • · · · ···♦
Ο» *·« ·· *· ·· ··* (alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryl-alkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-heteroaryl-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující
9 ·· ·· ·*♦ *· »· · * · · · ··· · ♦ · · · · ·9 • · · ♦ «·«·*· * * • « ♦ * « · · * «·· ·♦♦ ·« ·· «« ♦·· v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyl-alkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové Části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyl-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je Q substituovaná alkylendioxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakékoli ze substituentů na Q definovaných výše, které obsahují skupinu CH2, která je vázaná ke 2 atomům uhlíku nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, mohou popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až atomů uhlíku,
N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsa hující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylamino alkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo štěpitelné estery.
Podle druhého aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde každá skupina X, Y, R1, R2, m, n, q a Q má jakýkoli z významů definovaných výše a R3 je vybraná z atomů halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelné estery.
V popise předkládaného vynálezu zahrnuje termín alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, jako je propylová skupina, isopropylová skupina a terc-butylová skupina a termín cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku skupiny, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyk19 • · ·♦♦· · ·· ·· · · · · · *·· • · · · ♦ · · ·♦ • * · ♦ ······ ·« • · «· · 9 9· <·« ··♦ ·· ♦· ♦* ··♦ lohexylová skupina. Pokud je však uveden odkaz na jednotlivé alkylové skupiny, jako je „propylová skupina, jedná se pouze o konkrétní verzi s přímým řetězcem; odkazy na konkrétní alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jako je „isopropylová skupina jsou specifické pouze pro verze s rozvětveným řetězcem a odkazy na jednotlivé cykloalkylové skupiny, jako je „cyklopentylová skupina jsou specifické pouze pro pětičlenný kruh. Analogická pravidla platí pro další obecné termíny, například alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je například methoxyskupina, ethoxyskupina, cyklopropyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina a cyklohexylaminoskupina, a di(alky 1)aminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, Ncyklobutyl-N-methylaminoskupina a N-cyklohexyl-N-ethylaminoskupina.
Rozumí se, že pokud určité sloučeniny obecného vzorce I definované výše mohou existovat v opticky aktivní nebo racemícké formě z důvodu přítomnosti jednoho nebo více asymetrických atomů uhlíku, vynález zahrnuje v jejich definici všechny tyto opticky aktivní nebo racemické formy, které mají vlastnosti inhibice cytokinů, zejména TNF. Syntéza opticky aktivních forem se může provádět pomocí standardních postupů, které jsou v organické chemii běžné, například pomocí syntézy z opticky aktivních výchozích látek nebo pomocí rozštěpení racemické formy. Podobně se mohou inhibiční vlastnosti proti TNF hodnotit za použití standardních laboratorních postupů uvedený dále.
Výhodné významy obecných skupin vztahující se k definicím výše, jsou uvedeny dále.
* · 9 · · ·9
999999 99
9 ♦ · ·· ·· 9 9 9 9 9 9 9
Vhodným významem R1 nebo Q, pokud je to arylová skupina, pro substituent na Q, pokud je to arylová skupina nebo pro arylovou skupinu v substituentu R1 nebo skupině Q nebo v substi tuentu na Q je například fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina nebo fluorenylová skupina, s výhodou fenylová skupina.
Vhodným významem pro R1 nebo Q, pokud je to heteroarylová skupina, pro heteroarylovou skupinu v substituentu R1 nebo skupinu Q, pro substituent na Q, pokud se jedná o heteroarylovou skupinu, nebo pro heteroarylovou skupinu v substituentu na Q, je například aromatický petičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh, devítíčlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh nebo třináctičlenný nebo čtrnáctičlenný tricyklický kruh, kdy každý obsahuje až pět kruhových heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a síry, například furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazenylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, cinnolinylová skupina, nafthyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina,
S,S-dioxodibenzothiofenylová skupina, xanthenylová skupina, dibenzo-1,4-dioxinylová skupina, fenoxathiinylová skupina, fenoxazinylová skupina, dibenzothiinylová skupina, fenothiazinylová skupina, thianthrenylová skupina, benzofuropyridylová
4 4 ·· 44 ·
< · · • · · 4 4 4
• · 4 · * « · · * · · «
• « » • 4 4 4 ·
4«· Ml ·· • · • · · ·
skupina, pyridoindolylová skupina, akridinylová skupina nebo fenanthridinylová skupina, s výhodou furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina nebo xanthenylová skupina, výhodněji furylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyridylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina nebo dibenzothiof enylová skupina.
Vhodnými významy pro R1 nebo Q, pokud se jedná o heterocyklylovou skupinu, pro substituent na Q, pokud je to heterocyklylová skupina nebo pro heterocyklylovou skupinu v R1 substituentu nebo skupině Q nebo v substituentu na Q, je například nearomatický nasycený nebo Částečně nasycený tříčlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický kruh až s pěti heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, například oxiranylová skupina, oxetanylová skupina, azetidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 1,1-dioxidoisothiazolidinylová skupina, morfolinylová skupina, tetrahydro-1,4-thiazinylová skupina, 1,1-dioxotetrahydro-1,4 -thiazinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, piperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, dihydropyridinylo22
4 4 4» ·· • 4 «
• • • · · • «
* • * ·*· 4 4 4
• 4 9 • · 4 *
• · > • 4 44 ·· « 4
vá skupina, tetrahydropyridinylová skupina, dihydropyrimidinylová skupina nebo tetrahydropyrimidinylová skupina, nebo například, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, nebo například, jejich benzoderiváty, jako je 2,3-dihydrobenzofuranylová skupina, 2,3-dihydrobenzothienylová skupina, indolinylová skupina, isoindolinylová skupina, chromanylová skupina a isochromanylová skupina, s je výhodou heterocyklylovou skupinou pyrrolidin-1-ylová skupina, pyrrolidin-2-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina nebo homopiperazin-1-ylová skupina.
Vhodným významem pro Q, když je to cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomu uhlíku je například nearomatický mononebo bocyklický tříčlenný až sedmičlenný uhlíkatý kruh, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo bicyklo[2.2.1]heptylová skupina, s výhodou cyklobutylová skupina, cyklopentylova skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, výhodněji cyklohexylová skupina.
Mezi vhodné významy pro různé skupiny R1, R2 nebo R3 nebo pro různé substituenty na Q nebo na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklylové skupině v R1 nebo na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklylové skupině na substituenty Q patří:
pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom j odu ;
pro alkylovcu skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, terc-butylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina;
v ·· • · « · · • · · ·«· · · ·· • • ♦ • ·
• • • • • •
·« ·*· • · ·· ··
pro alkenylovou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: vinylová skupina a allylová skupina;
pro alkynylovou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: ethynylová skupina a 2-propynylová skupina;
pro alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, cyklopropyloxyskupina, butoxyskupina, cyklobutyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina;
pro alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylaminoskupina, ethylamínoskupina, propylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina a cyklohexylaminoskupina;
pro di (alkyl)aminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a N-ethyl-N-methylaminoskupina;
alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a terc-butoxykarbonylová skupina;
pro N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina a N-propylkarbamoylová skupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N-ethyl-N-methylkarbamoylová skupina a N,N-diethylkarbamoylová skupina;
pro alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: acetylová skupina a propionylová skupina;
pro halogenalkylovou skupini obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: fluormethylová skupina, chlormethýlova skupina, brommethylová skupina, difluormethylová skupina, dichlormethylová skupina, dibrommethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, 2-chlorethylová skupina a 2-bromethylová skupina;
pro hydroxyalkýlovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyethýlova skupina, 1-hydroxyethylová skupina a 3-hydroxypropylová skupina;
pro alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, 1-methoxyethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2-ethoxyethylov skupina a 3-methoxypropylová skupina;
pro kyanoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: kyanomethylová skupina, 2-kyanoethylová skupina, 1-kyanoethylová skupina a 3-kyanopropylová skupina;
pro aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: aminomethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, 1-aminoethylová skupina a 3-aminopropylová skupina:
pro alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, 1-methylaminoethylová skupina, 2methylaminoethylová skupina, 2-ethylaminoethylová skupina a 3methylaminopropylová skupina;
pro di(alkyl)aminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 1-dimethylaminoethylová skupina, 2-dimethylaminoethylová skupina a 3-dimethylaminopropylová skupina.
• · · · · · • · · *«♦ · · · • * · · · ·
Vhodnými významy pro R1 nebo Q a vhodnými významy pro substituent na R1 nebo Q jsou:
pro arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: benzylová skupina, 2 -fenylethylová skupina, 2fenylpropylová skupina a 3 -fenylpropylová skupina;
pro arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: benzyloxyskupina a 2-fenylethoxyskupina;
pro aryloxyskupinu: fenoxyskupina a 2-naftyloxyskupina;
pro arylaminoskupinu: anilinoskupina;
pro N-alkylarylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylanilinoskupina a N-ethylanilinoskupina;
pro arylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: benzylaminoskupina, 2 -fenethylaminoskupina, 2fenylpropylaminoskupina a 3 -fenylpropylaminoskupina;
pro N-alkylarylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-benzyl-N-methylaminoskupina;
pro aroylaminoskupinu: benzamidoskupina a 2-naftoylaminoskupina ;
pro arylsulfonylaminoskupinu: benzensulfonylamidoskupina;
pro N-arylkarbamoylovou skupinu: N-fenylkarbamoylová skupina;
pro N-arylsulfamoylovou skupinu: N-fenylsulfamoylová skupina;
pro arylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: fenylacetamidoskupina a 3 -fenylpropionamido skup i na;
pro heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethylová skupina, 2-heteroarylethylová skupina, 2-heteroarylpropylová skupina a 3-heteroarylpropylová skupina;
pro heteroarylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethoxyskupina a 2-heteroarylethoxyskup ina;
pro N-alkylheteroarylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylheteroarylaminoskupina;
pro heteroarylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethylaminoskupina, 2-heteroarylethylaminoskupina a 3-heteroarylpropylaminoskupina;
pro N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylheteroarylmethylaminoskupina a N-methyl-2-heteroarylethylaminoskupina;
pro heteroarylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: heteroarylacetamidoskupina a 3-heteroarylpropionamidoskupina;
pro heteroarylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethoxymethylová skupina, 2-heteroarylethoxymethylová skupina a 3-heteroarylpropoxymethylová skupina;
pro heteroarylalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heteroarylmethylaminomethylová skupina, 2-heteroarylethylaminomethylová skupina a 3heteroarylpropylaminomethylová skupina;
pro N-alkyl-heteroarylalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-heteroarylme27 thyl-N-methylaminomethylová skupina, N-(2-heteroarylethyl)-Nmethylaminomethylová skupina a N-(3-heteroarylpropyl)-N-methylaminomethylová skupina;
pro heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů, uhlíku: heterocyklylmethylová skupina, 2-heterocyklylethylová skupina, 2-heterocyklylpropylová skupina a 3heterocyklylpropylová skupina;
pro heterocyklylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1
až 6 atomů uhlíku: heterocyklylmethoxyskupina a 2-heterocyk-
lylethoxyskupina;
pro N-alkylheterocyklylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylheterocyklylaminoskupina;
pro heterocyklylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylmethylaminoskupina, 2-heterocyklylethylaminoskupina a 3-heterocyklylpropylaminoskupina;
pro N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylheterocyklylmethylaminoskupina a N-methyl-2-heterocyklylethylaminoskupina;
pro heterocyklylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku; heterocyklylacetamidoskupina a 3heterocyklylpropionamidoskupina;
pro heterocyklylalkoxyalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylmethoxymethylová skupina, 2-heterocyklylethoxymethylová skupina a 3-heterocyklylpropoxymethylová skupina ;
pro heterocyklylalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: heterocyklylmethylaminome28 thylová skupina, 2-heterocyklylethylaminomethylová skupina a 3-heterocyklylethylaminomethylová skupina;
pro N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-heterocyklylmethyl-N-methylaminomethylová skupina, N-(2-heterocyklylethyl)- N-methylaminomethylová skupina a N-(3-heterocyklylpropyl)N-methylaminomethylová skupina;
pro alkylendioxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku: methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a trimethylendioxyskupina ;
pro alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylthioskupina, ethylthioskupina a propylthioskupina;
pro alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina a propylsulfinylová skupina;
pro alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až & atomů uhlíku: methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina a propylsulfonylová skupina;
pro alkanoyloxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: acetoxyskupina a propionyloxyskupina;
pro alkanoylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku: formamidoskupina, acetamidoskupina a propionamidoskupina;
pro N-alkylsulfamoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylsulfamoylová skupina a N-ethylsulfamoylová skupina;
pro N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-dimethylsulfamoylová skupina,· pro alkansulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: methansulfonylaminoskupina a ethansulfonylaminoskupina;
pro N-alkylalkansulfonylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylmethansulfonylaminoskupina a N-methylethansulfonylaminoskupina;
pro karboxyalkýlovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karboxymethýlova skupina, 1-karboxyethylová skupina, 2-karboxyethylová skupina, 3-karboxypropylov skupina a 4-karboxybutylová skupina;
pro alkoxykarbonylalkýlovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, terč-butoxykarbony1methýlova skupina, 1-methoxykarbony1ethylová skupina, 1-ethoxykarbonylethylová skupina, 2methoxykarbonylethylová skupina, 2-ethoxykarbonylethylová skupina, 3-methoxykarbonylpropylová skupina a 3-ethoxykarbonylpropylová skupina;
pro karbamoylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina, 2-karbamoylethylová skupina a 3-karbamoylpropylová skupina;
pro N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-methylkarbamoylmethylová skupina, N-ethylkarbamoylmethylová skupina, N-propylkarbamoylmethylová skupina, 1-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, 1(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(N-methylkarbamoyl)ethy* · · · « lová skupina, 2 -(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina a 3-(Nmethylkarbamoyl)propylová skupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-dimethylkarbarnoylmethylová skupina, N-ethyl-N methyl karbamoyl methylová skupina, N,N-diethylkarbamoylmethylov skupina, 1-(N,N-dimethylkarbamoylJethylová skupina, 1-(Ν,Ν-diethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina, 3-(Ν,Ν-dimethylkarbamoylJpropylová skupina a 4-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)butylová skupina;
pro halogenalkoxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2chlorethoxyskupina, 2-bromethoxyskupina, 3-chlorpropoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina a 2,2,2 -trifluorethoxyskupina;
pro hydroxyalkoxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-hydroxy-l-methylethoxyskupina,2-hydroxy-2-propoxyskupina a 4-hydroxybutoxyskupina;
pro alkoxyalkoxyskupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 2-methoxy-1-methylethoxyskupina a 4-ethoxybutoxyskupina;
pro kyanoalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6
atomů uhlíku: kyanomethoxyskupina, 2-kyanoethoxyskupina a 3-
kyanopropoxyskupina;
pro karboxyalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6
atomů uhlíku: karboxymethoxyskupina, 1-karboxyethoxyskupina,
2-karboxyethoxyskupina a 3-karboxypropoxyskupina;
pro alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxykarbonylmethoxyskupina, ethoxykarbonylmethoxyskupina, terc-butoxykarbonylmethoxyskupina, 2-methoxykarbonylethoxyskupina a 3-ethoxykarbonylpropoxyskupina;
pro karbamoylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karbamoylmethoxyskupina a 2-karbamoylethoxyskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku: N-methylkarbamoylmethoxyskupina, 2- (N-ethylkarbamoyl)ethoxyskupina a 3 -(N-methylkarbamoyl)propoxyskupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-dimethylkarbamoylmethoxyskupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxyskupina a 3-(Ν,Ν-diethylkarbamoyl)propoxyskupina ;
pro aminoalkoxyskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-aminoethoxyskupina, 2-amino-l-methylethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-amino-2-methylpropoxyskupina a 4-aminobutoxyskupina ;
pro alkylaminoalkoxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové Části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methylaminoethoxyskupina, 2-methylamino-1-methylethoxyskupina a 3 -ethylaminopropoxyskupina;
pro di(alkyl)aminoalkoxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 2-dimethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylamino-2-methyl32
• ♦ · · · · ·· ♦· ·· ethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina a 4-dimethylaminobutoxyskupina;
pro ha logenal kýlami nos kupi nu. obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2 -fluorethylaminoskupina, 2-chlorethylaminoskupina, 2-bromethylaminoskupina, 3 -fluorpropylaminoskupina a 3-chlorpropylaminoskupina;
pro hydroxyalkylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomu uhlíku: 2-hydroxyethylaminoskupina, 3-hydroxypropylaminoskupina, 2-hydroxy~2-methylpropylaminoskupina a 4-hydroxybutylaminoskupina;
pro alkoxyalkylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methoxyethylaminoskupina, 2-ethoxyethylaminoskupina, 3-methoxypropylaminoskupina a 3-ethoxypropylaminoskupina:
pro kyanoalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: kyanomethylaminoskupina, 2-kyanoethylaminoskupina a 3-kyanopropylaminoskupina;
pro karboxyalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karboxymethylaminoskupina, 1-karboxyethylaminoskupina, 2-karboxyethylaminoskupina a 3-karboxypropylaminoskupina ;
pro alkoxykarbonylalkylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: methoxykarbonylmethylaminoskupina, 2-(ethoxykarbonyl)ethylaminoskupina a 3 - (terc-butoxykarbonyl)propylaminoskupina;
pro karbamoylalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: karbamoylmethylaminoskupina a 2-karbamoylethylaminoskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku: N-methylkarbamoylmethylarninoskupina, N-ethylkarbamoylmethylaminoskupina a 2 -(N-methylkarbamoyl)ethylaminoskupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N,N-dimethylkarbamoylmethylaminoskupina, N,N-diethylkarbamoylmethylaminoskupina a 2(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylaminoskupina;
pro aminoalkylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-amino-2methylpropylaminoskupina a 4-aminobutylaminoskupina;
pro alkylaminoalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylamino skupina, 2-propylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2-methylamino-2-methylpropylaminoskupina a 4-methylaminobutylaminoskupina ;
pro di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2 -dimethylaminoethylaminoskupina, 2-(N-ethyl-N-methylamino)ethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 2-dipropylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylamino-2-methylpropylaminoskupina a 4-dimethylaminobutylaminoskupina;
pro N-alkylhalogenalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-chlorethyl)-N-methylaminoskupina, N-(234
bromethyl)-N-methylaminoskupina a N-(2-bromethyl)-N-ethylamí noskupina;
pro N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminoskupina, N-{3hydroxypropyl)-N-methylaminoskupina a N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl) aminoskupina;
pro N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-methylN-(2-methoxyethyl)aminoskupina, N-methyl-N-(3-methoxypropyl)aminoskupina a N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)aminoskupina;
pro N-alkylkyanoalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku: N-(kyanomethyl)-N-methylaminoskupina ;
pro N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-kar boxy methyl-N-methylaminoskupina a N-(2-karboxyethyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-methoxykarbonylmethyl-N-methylaminoskupina, N(2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylamino skupina a N-(2-terc-butoxykarbonylethyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-karbamoylmethyl-N-methylaminoskupina a N-(2-karbamoylethyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-(N-methylkarba35 moylmethyl)-N-methylaminoskupina, N-(N-ethylkarbamoylmethyl)N-methylaminoskupina a N-[2-(N-methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylaminoskupina;
pro N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku: N-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylaminoskupina a N-(2 -(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-N-methylaminoskupina;
pro N-alkylaminoalkylaminoskupinu obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina a N-(4-aminobutyl)-N-methylaminoskupina;
pro N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku·. N-(2-methylaminoethyl)-Nmethylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-ethylaminoskupina a N-(4-methylaminobutyl)-Nmethylaminoskupina;
pro N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku: N-(2-dimethylaminoethyl)N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina a N(4-dimethylaminobutyl)-N-methylaminoskupina;
pro halogenalkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku: 2-chloracetamidoskupina a 3-chlorpropionamidoskupina;
* · · · · · · • B · ♦ *· · ♦ · · • B · · · ♦ ·· ·* · · · · · pro hydroxyalkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomu uhlíku: 2-hydroxyacetamidoskupina a 3-hydroxypropionamidoskupina:
pro alkoxyalkanoylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methoxyacetamidoskupina a 3-methoxypropionamidoskupina;
pro kyanoalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-kyanoacetamidoskupina a 3-kyanopropionamidoskupina;
pro karboxyalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části až 6 atomů uhlíku: 2-karboxyacetamidoskupina a 3-karboxypropionamidoskupina;
pro alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu obsahuj ící v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové částí 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methoxykarbonylacetamidoskupina, 2 -(terc-butoxykarbonyl)acetamidoskupina a 3-methoxykarbonylpropionamidoskupina;
pro karbamoylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-karbamoylacetamidoskupina, 3karbamoylpropionamidoskupina a 4-karbamoylbutyramidoskupina;
pro N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2 -(N-methylkarbamoyl)acetamidoskupina a 3 -(N-ethylkarbamoyl)propionamidoskupina;
pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2 -(N,N-dimethylkarbamoyl)acetamidoskupina, 2 -(N,N-diethylkarbamoyl)acetamidoskupina a 3-(N,N-dimethylkarbamoyl )propionamidoskupina;
pro aminoalkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 6 atomu uhlíku:
2-aminoacetamidoskupina, 2-aminopropionamidoskupina a 3-aminopropionamidoskupina;
pro alkylaminoalkanoylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-methylaminoacetamidoskupina, 2-ethylaminoacetamidoskupina, 2-methylaminopropionamidoskupina a 3-methylaminopropionamidoskupina;
pro di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku: 2-dimethylaminoacetamidoskupina, 2-diethylaminoacetamidoskupina, 2-dimethylaminopropionamidoskupina a 1-dimethylaminopropionamidoskupina.
Pokud může (jak je definováno výše) jakýkoli substituent na R1 nebo Q, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, popřípadě nést na každé ze jmenovaných skupin CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, takto vzniklými vhodnými substituenty jsou například substituované heterocyklylalkoxyskupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, substituované aminoalkoxyskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylamino-alkoxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopro38 • · · · · • ·· · · · • « · · poxyskupina, substituované di(alkyl)aminoalkoxyskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3- [N- (3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propoxyskupina a 3 - [N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-
2- hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalkylaminoskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3morfolinopropylaminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je
3- amino-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alkylaminoalkylaminoskupiny obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupina, substituované di(alkyl)amino-alkylaminoskupiny obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomu uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, 3-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylamino]propylaminoskupina a 3- [N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]2-hydroxypropylaminoskupina a substituované alkylaminoalkylové skupiny obsahující ve všech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 2-dimethylaminoethylaminomethylová skupina, 3dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 2-piperazin-l-ylethylaminomethylová skupina a 3-morfolinopropylaminomethylová skupina.
Aby se zabránilo jakýmkoli pochybnostem, je třeba poznamenat, že když X nebo Y je skupina CH a kruh, ve kterém jsou X a Y přítomny, nese jeden nebo více substituentú R1, substituenty R1 mohou být umístěny v jakékoli vhodné poloze na tom kruhu, který obsahuje atom uhlíku v polohách X nebo Y.
• · 00 00·· • 0 ·· · 0 ♦ 0 00 · • · 0 0 0 0 00 • ♦ · ♦ · ··♦ 0 00 • 0 · · 0 »·
00« 0*0 0 ··0
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce I je například kyselá adiční sul sloučeniny vzorce I, která je dostatečně bazická, například kyselá adiční súl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina tfirluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; například súl sloučeniny vzorce I, která je dostatečně kyselá, například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je vápenatá súl nebo horečnatá sůl nebo amoniové soli nebo soli s organickými bázemi, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Různé formy proléčiv jsou odborníkům v této oblasti známé. Proléčiva jsou například uvedena v:
a) Design of Prodrugs, vyd. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, díl 42, str. 309-396, vyd. K. Widder, a kol. (Academie Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, vyd. KrogsgaardLarsen and H. Bundgaard, kapitola 5 Design and Application of Prodrugs, od H. Bundgaard str. 113-191 (1991) ;
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviewies, 8, 1-38 (1992) ;
d) H. Bundgaard, a kol., Journal of Pharmaceutioal Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N. Kakeya, a kol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Příklady těchto proléčiv se mohou použít pro přípravu esterů sloučenin obecného vzorce štěpitelných in vivo. In vívo štěpitelné estery sloučenin vzorce I obsahující karboxylové skupiny •9 ♦· 99 · • · ♦ · 4 · · · • · · 4 » · · « · 9 · · · · · 9 · • « « 9 · · «4 · * · ·· · jsou například farmaceuticky přijatelné estery, které se štěpí v těle člověka nebo živočicha za vzniku původní kyseliny. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné estery karboxylových kyselin patří například alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxymethylestery; alkanoyloxymethylestery obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například pivaloyloxymethylester; ftalidylestery; cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethylester;
1,3-dioxolan-2-ylmethylestery, například 5-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethylester; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-methoxykarbonyloxyethylester; a mohou vznikat na jakékoli karboxylové skupině ve sloučenině podle předkládaného vynálezu.
Mezi zvláštní sloučeniny podle prvního aspektu podle vynálezu patří například amidové deriváty vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
(a) R3 je atom vodíku, atom halogenu (jako je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu) nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina), s výhodou je R3 atom vodíku, atom chloru, methylová skupina nebo ethylová skupina, výhodněji atom vodíku, atom chloru nebo methylová skupina; a X, Y, R1, R2, Q, m, n a q mají významy definované výše nebo v tomto oddíle týkajícím se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(b) Q je fenylová skupina nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh nebo devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruhový systém až s pěti kruhovými heteroatomy vybra41 ·* *· ·· « ♦ * * · · * · · · · 4 · » * • · ♦ Β · ·· ·· · · nými z kyslíku, dusíku a síry, který nese bazický substituent Q definovaný výše; a X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(c) Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová sku- pina nebo fluorenylová skupina, která popřípadě nese 1, 2 or 3 substituenty vybrané ze substituentů Q definovaných výše; a X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(d) Q je fenylová skupina nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh až s pěti kruhovými heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který nese bazický substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkýlová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, amino-alkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alyklové části 2 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkyl42 • * ·· ·* ·· »· · · · · · β· • · «»«··< • · · · » ·♦· · ·· » · · · · ·♦ ·*· ··« ·· *· ·«9 aminoskupina obsahující obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, alk.ylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kde jakákoli heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v bazickém substituentu Q muže popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají jakékoli významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(e) Q je fenylová skupina nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh až s pěti heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3
4 • 4 44 44
44 • 4 • 4 4 4 4 4
4 • · 4 > 4 4
• · • • 444 « 4 *
• 4 4 4 4 *
4 · 444 4· 44 44 44
substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylové skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, halogenoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkoxyskupina obsa44 hující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina obsahující v alkylové části 1 až atomů uhlíku, 4-alkanoylpiperazinylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až atomů uhlíku, piperidinylalkylová skupina obsahující v alkýlové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
4-alkylpiperazinylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 4-alkanoylpiperazinylalkylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-alkylpiperidinyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části až 6 atomů uhlíku, piperidinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkoxyskupina obsahuj ící v al koxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až atomů uhlíku, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupina obsahující alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části až 6 atomů uhlíku alkanoylpiperazinylalkoxyskupina obsahuj ící v alkanoylové části 2 až atomů uhlíku a v alkoxylové části až 6 atomů uhlíku nebo nese alkylendioxysubstituent obsahující 1 až 3 atomů uhlíku;
X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají jakékoli významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin;
(f) Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, fluorenylová skupina nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh až se třemi kruhovými hete- • ·
5 ······ roatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 aš 6 atomu uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, azetidinylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 1,1-dioxidoisothiazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylové skupina, homopiperazinylová skupina, pyrrolidinylalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a piperazinyl-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kde jakákoli fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentuQ může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; a X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se kontrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
• φ φ · · » φ · · t « ·Φ φ · φ * · φ φ · I * · φ φ φ · · ··· ....... ·· ··· (g) Q je fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina nebo naftyridinylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z těch, které jsou definovány v bodech (b), (d) nebo (e) výše: a X, Y, R1, R2, R’, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(h) Q je fenylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2- nebo
3- thienylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-,
4- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 3- nebo 4-pyrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 3- nebo 4-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2- 3-, 5- nebo 6-benzofuranylová skupina, 2-, 3-, 5nebo 6-indolylová skupina, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzothienylová skupina, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolylová skupina, 2-, 5- nebo 6benzimidazolylová skupina, 2-, 5- nebo 6-benzothiazolylová skupina, 3-, 5- nebo 6-indazolylová skupina, 5-benzofurazanylová skupina, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolylová skupina, 3-, 6nebo 7-isochinolylová skupina, 2-, 6- nebo 7-chinazolinylová skupina, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinylová skupina nebo 1,8-naftyridin-2-ylová skupina nebo 1,S-naftyridin-3-ylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze substi- .1
7 »····· · · · · · · tuentů definovaných v bodech (b) , (d) nebo (e) výše; a X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(i) Q je heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh, devítičlenný nebo desetičlenný bicyklický kruh nebo třináctičlenný nebo čtrnáctičlenný tricyklický kruh, kdy každá obsahuje až pět heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové časti 1 až 6 atomů uhlíku; a X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(j) Q je heteroaromatická třináctičlenný nebo Čtrnáctičlenný tricyklický kruh, každá až s pěti heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a
alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se nových konkrétních sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(k) Q je furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina nebo xanthenylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substítuenty vybrané ze substituentů definovaných v (i) výše; a X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(l) Q je 1-, 2- nebo 3-karbazolylová skupina, 1-, 2-, 3- nebo 4-dibenzofuranylová skupina nebo 1-, 2-, 3- nebo 4-dibenzothiof enylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze substituentů definovaných v bodu (i) výše; a X, Y, R1, R2, R3, m, n a q mají významy definované výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(m) n je 0; a X, Y, R1, R3, Q, m a q mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu,· (η) η je 1 a R2 je atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a X, Y, R1, R3, Q, m a q mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(o) q je 0, a X, Y, R1, R2, R3, Q, m a n mají jakýkoli význam definovaný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(p) m je 1 a R1 je aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl) aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina v prvních dvou alkylových částech vždy 1 až 6 atomu uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupina v prvních třech alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, he50 ·« teroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyskupina obsahující v části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, alkoxylové heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina nebo heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové Části až 6 atomů uhlíku, a kde jakákoli heteroarylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo nebo heterocyklylová skupina substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující až 6 atomů uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé
R2, R3, alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a x, Y,
Q, n a q mají jakýkoli význam de f i nováný výše nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;
(q) m je 1 a
R1 je aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsáhuj ící až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části až atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahuj ící v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylovych částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylovych částech až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylamino obsahující v prvních třech alkylovych částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku, imidazolylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, homopiperazinylová skupina, 4-alkylhomopiperazinylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 4alkanoylpiperazinylová skupina obsahující v alkanoylové části až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 4-alkylpiperazinylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 4alkanoylpiperazinylalkylová skupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-alkylpiperidinyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylalkoxyskupina obsahující v alkoxy love části 2 až 6 atomů uhlíku, piperidinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, morfolinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, piperazinylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku; a X, Y, R2, R3, Q, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(r) mje laR1je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a X, Y, R2, R3, Q, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(s) m je 2 a první substituent R1 je vybraný ze substituentů definovaných v bodu (q) výše a druhý substituent R1 je vybraný ze substituentů definovaných v bodu (r) výše: a X, Y, R2, R3, Q, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu;
(t) každá se skupin X a Y je skupina CH; a R1, R2, R3, Q, m, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu; a (u) jedna nebo obě skupiny X a Y jsou atom dusíku; a R1, R2, R3, Q, m, n a q mají významy definované výše nebo této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle předkládaného vynálezu.
«4 ·♦ ** ·«
Konkrétní nové sloučeniny podle druhého aspektu podle vynálezu zahrnuj í například amidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
(a) R1 je atom halogenu (jako je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu) nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina), s výhodou je R1 atom chloru, methylová skupina nebo ethylová skupina, výhodněji atom chloru nebo methylová skupina; a X, Y, R2, R3, Q, m, n a q mají jakýkoli z významů definovaných výše.
Výhodné sloučeniny podle prvního aspektu podle předkládaného vynálezu zahrnují amidové deriváty obecného vzorce I, kde X je skupina CH nebo atom dusíku:
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina;
m je 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylarninopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-amino54
propylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylarninopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina,
N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl) -N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N- (3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazínylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, 2(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyl)propoxyskupina,
-(piperidinyl)ethoxyskupina, 3 -(piperidinyl)propoxyskupina,
2-(morfolinyl)ethoxyskupina, 3 -(morfolinyl)propoxyskupina, 2- (piperazinyl)ethoxyskupina, 3 -(piperazinyl)propoxyskupina, 2(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3 -(4-methylpiperazinyl)propoxyskupina, 2 -(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina nebo 3(4-acetylpiperazinyl)propoxyskupina;
n j e 0 nebo 1;
R2 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina, q je
Q je fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylova skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina nebo naftyridinylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru.
trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina.
methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminoethylová skupina,
2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina,
3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina,
2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethytaminoethoxyskupina, 3dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperaziny56 lová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, 2(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyl)propoxyskupina, 2 - (piperidinyl)ethoxyskupina, 3 -(piperidinyl)propoxyskupina,
2-(morfolinyl)ethoxyskupina, 3 -(morfolinyl)propoxyskupina, 2- (piperazinyl)ethoxyskupina, 3 -(piperazinyl)propoxyskupina, 2(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina a 3-(4acetylpiperazinyl)propoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle prvního aspektu podle vynálezu jsou amidové deriváty obecného vzorce I, kde:
X je skupina CH;
*
Y je CH nebo N;
R1 je atom vodíku, atom chloru nebo methylová skupina;
m je 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxy57
skupina, 3-aminopropoxyskupina , 2-methylaminoethoxyskupina, 2ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina,3ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina,2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina,3ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl) -N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-l-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4acetylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-pipera58
zin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4methylpiperazin-1 -yl) ethoxyskupina, 3- (4-methylpiperazin-1yl)propoxyskupina, 2 -(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina nebo 3 - (4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina;
n j e 0 nebo 1;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 5-isoxazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 5-isothiazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 2-indolylová skupina, 2-benzothienylová skupina,
2- benzoxazolylová skupina, 2-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 4-benzofurazanylová skupina, 2-chinolylová skupina, 6-chinolylová skupina, 7-chinolylová skupina,
3- isochinolylová skupina, 6-chinazolinylová skupina, 7-chinazolinylová skupina, 6-chinoxalinylová skupina nebo 7-chinoxalinylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoetho59 ·* ·· ·· • · · · · · • · · ···· « * · · · · · »♦ ·· xyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-pyridylová skupina,
3- pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyová skupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4methylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, 4-acetylpiperazin1-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethýlova skupina, piperazin-1ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina,
4- acetylpiperazin-l-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxy- skupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethoxyskupína, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2 -(4-methylpiperazin-1yl)ethoxyskupina, 3- (4-methylpiperazin-1-yl)propoxyskupina, 2(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina a 3 -(4-acetylpiperazin1-yl)propoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle prvního aspektu podle vynálezu jsou amidové deriváty vzorce I, kde
X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom vodíku, atom chloru nebo methylová skupina;
τη j e 0, 1 nebo 2 :
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupi na, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethýlova skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylami noskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N- (2-methylaminoethyl) -ΝΓ-methylaminoskupina, N- (2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N- (3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4pyridylmethýlova skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-
1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylmethylová skupí61 • · w RR»· • R ·· · * · R RR • · · · R R «· • R ♦ · »·♦«··· • R · · · ··
Ml R · · RR ···· na, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, l-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-1-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazin-lyl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina nebo 3- (4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina;
n j e 0 nebo 1;
q je 0 a
Q je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diet hy lamino skupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethyl62 · »1 ·· ··« ·· ♦« · * · · * ·* • 9 ·*#·♦·» • · · · ♦ *«* 9 · · * • ♦ ♦ · · « ·» ·· ·♦· ·· *· ♦* ·· aminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethýlova skupina, piperazin- 1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-
3- yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-
4- yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrroli- din-l-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxyskupina, 2-piperidinethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2 -(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3 -(4-methylpiperazinl-yl)propoxyskupina, 2 -(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina a 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle prvního aspektu odle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty vzorce I, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom vodíku, atom chloru nebo methylová skupina;
m j e 1 nebo 2;
• 9 ·· ·· 99 ·
* * • 9 9 9 Φ 9
• * • ♦ « ♦· · 9 9
9 * * · · • 9
9· « ·· · ·· 9 · • 9 9«
R1 je hydroxylové skupina, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,
2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3- dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 3dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-diethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 4-aminobutylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 4-dimethylaminobutylaminoskupina, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-1-ylová skupina, 4 -(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, homopiperazín-1-ylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin~l-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrro1idin-1-ylmethylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 1-benzylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin- 1-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupina, 2piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-{4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3- (4-methylpiperazin-1-yl)propoxyskupina, 2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxyskupina, 2• Φ «·· • · « ·· * · · φ · φφ hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, piperidin-4-ylaminoskupina, 1-methylpiperidin-4 ylaminoskupina, l-benzylpiperidin-4-ylaminoskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethylaminoskupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupina, 2-morfolinoethylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, 2-piperidinoethylaminoskupina, 3-piperidinopropylaminoskupina, 2-piperazinl-ylethylaminoskupina, 3-piperazin-1-ylpropylaminoskupina, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylaminoskupina, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylaminoskupina, 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupina, 3-(1-methylpyrrolidin-2yl)propylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminomethylová skupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-
1-ylethylaminomethylová skupina, 3 -(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina nebo 2-pyridylinethoxyskupina;
n je 0;
q je 0; a
Q je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin-1-ylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1ylová skupina, 2-hydroxymethylpyrrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, 4-hydroxypiperidin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina a 4-methylpiperazin-1-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9« 99 ·· ·
• 1» « 4 • 4 9 4
• • • · · 444 • · 4
*4 · • 44 • 4 4» • 4 94
Zvláště výhodnými sloučeninami podle prvního aspektu podle vynálezu jsou amidové deriváty vzorce I, kde
X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom vodíku, atom chloru nebo methylová skupina;
m j e 1 a
R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina,
4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4methylhomopiperazin-l-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxyskupina, 2piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethyl- aminopropyl aminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylová skupina, 3 -(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina a 2-pyridylmethoxyskupina;
n j e 0 ;
• a * · « ·· • · · · · • · ··· · ·· • · ·· ·· ·
Q je 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-l-ylová skupina a 4-methylpiperazin-l-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle prvního aspektu podle vynálezu jsou amidové deriváty vzorce I, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom vodíku, atom chloru nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 je N- (3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina nebo pyrrolidin-3-yloxyskupina;
n je 0 ;
q je 0; a
Q je 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou například:
N-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl] -2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid,
N- [6-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid,
N- [6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid nebo
N-{6 -[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]pyrid-3-yl}-2 chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnými sloučeninami podle druhého aspektu podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty vzorce I, kde X je skupina CH nebo atom dusíku;
Y je CH nebo atom dusíku;
R! je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina;
m j e 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, ami noskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylami noskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, skupina, skupina,
3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina,
3-ethylaminopropoxyskupina,
-dimethylaminoethoxyskupina,
2-diethylaminoethoxyskupina,
3-dimethylaminopropoxyskupina,
3-diethylaminopropoxyskupina,
2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylarninoskupina,
2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina,
3-methylaminopropylaminoskupina, 3 -ethylaminopropylaminoskupi- na,
2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylami - noskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylamino68
propylaminoskupina, N- (2-aminoethyl)N-methylaminoskupina, N(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl) N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N- (3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, 3-pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, 4ethylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylmorfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, homopiperazinyimethyl-4-methylhomopiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, homopiperidinyloxyskupina, 1-methylhomopiperidinyloxyskupina, 2(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyl)propoxyskupina, 2 -(piperidinyl)ethoxyskupina, 3 -(piperidinyl)propoxyskupina, 2-(morfolinyl)ethoxyskupina, 3 -(morfolinyl)propoxyskupina, 2(piperazinyl)ethoxyskupina, 3-(piperazinyl)propoxyskupina, 2(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl) propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4acetylpiperazinyl)propoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(1-methylpyrrolidinylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidinylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinylethylaminomethylová skupina, 3-morfolinylpropylaminome69 ·· ♦♦ ·» • · · * · · • · · ·♦» · I · • · · · · · thylová skupina, 2-piperazinylethylaminomethylová skupina, 3(4-methylpiperazinylpropyl)aminomethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, imidazolylmethoxyskupina, thiazolylmethoxyskupina a 2-methylthiazolylmethoxyskupina;
n je 0 nebo 1;
R2 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylov skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzof urazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina nebo xanthenylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina, methanesulfonamidoskupina, N-methylmethanesulfonamidoskupina, aminomethylová skupina, methyl70 aminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina,
3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaininopropoxyskupina, fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyová skupina, azetidinylová skupina, 3-pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4methylpiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, 2 -(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3 -(pyrrolidinyl)propoxyskupina,
2-(piperidinyl)ethoxyskupina,
3- (piperidinyl)propoxyskupina,
2-(morfolinyl)ethoxyskupina,
3-(morfolinyl)propoxyskupina,
-(piperazinyl)ethoxyskupina,
3-(piperazinyl)propoxyskupina,
-(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3 -(4-methylpi perazinyl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina a 3 -(4-acetylpiperazinyl)propoxyskupina, a kde jakákoli fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kte71 rou tvoří atom fluoru, atom chloru, methylová skupina a methoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodnou sloučeninou podle druhého aspektu podle předkládaného vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde
X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
P? je atom chloru nebo methylová skupina;
m je 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylamino72
ethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina , N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N- (3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylinethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-
1- ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, l-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2(pyrrolidinl-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-1-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina,
2- morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin- 1 -ylethoxyskupina , 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazin-1yl)propoxyskupina, 2- (4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina nebo 3 - (4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina;
n je 0;
q j e 0; a
Q je fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 5-isoxazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 5-isothiazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-benzofurany73
0* 0 · ♦« ♦ 0 0 0 0 · 0 0 Ι· 00 ·· lová skupina, 2-indolylová skupina, 2-benzothienylová skupina,
2- benzoxazolylová skupina, 2-benzimidazolylová skupina, 2-ben- zothiazolylová skupina, 4-benzofurazanylová skupina, 2-chinolylová skupina, 6-chinolylová skupina, 7-chinolylová skupina, 3 -isochinolylová skupina, 6-chinazolinylová skupina, 7chinazolinylová skupina, 6-chinoxalinylová skupina nebo 7-chinoxalinylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dilnethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupína, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-pyridylová skupina,
3- pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyová skupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4methylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4-acetylpiperazin--
1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, • · 9 · · · * · · «··«· · • * « · · • · · · ··
4-acetylpiperazin-l-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1-yl- ethoxyskupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazinl-ylpropoxyskupina, 2 -(4-methylpiperazin-1yl)ethoxyskupina, 3- (4-methylpiperazin-1-yl)propoxyskupina, 2(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina a 3 -(4-acetylpiperazin-
1- yl)propoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle druhého aspektu podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R’ je atom chloru nebo methylová skupina;
m je 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupi na, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dímethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina,
2- ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-amino75
propylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)N-methylaminoskupina, N- (3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N- (3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-
1- ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, l-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupina, 3 -(pyrrolidin-1-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina,
2- morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazin-lyl)propoxyskupina, 2- (4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina nebo 3- (4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina;
n je 0;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethýlova skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxys kup ina, 2-ethylaminoet hoxy skupina,
3-methylaminopropoxyskupina,
3-ethylaminopropoxyskupina,
2-dimethylaminoethoxyskupina,
2-diethylaminoethoxyskupina,
3-dimethylaminopropoxyskupina,
3-diethylaminopropoxyskupina,
2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmetho xyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová sku pina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-yl ová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-1ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4-ace tylpiperazin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethy lová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová skupina, pyrro lidin-3-yloxyskupina, l-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, pipe77 • ·· ·♦ ··· • « ······· • · · ♦ · ··· · · ·· • · · · · ·· ·*· ··· ♦♦ *· ·· ··· ridin-4-yloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin- 1-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupina,2piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinl-yl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle druhého aspektu podle předkládaného vynálezu jsou deriváty vzorce I, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
P? je atom chloru nebo methylová skupina;
m j e 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylov skupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 3dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-diethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 2 -aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 4-aminobutylaminoskupina, 3-metlylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 4-dimethylaminobutylaminoskupina, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfo78 • · · ♦ · · ·· • · ·· *···· · • · · · · · · »· · ··· · · ·· ♦· « linoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazín-1-ylmethylová skupina, homopiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazin-l-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina,
3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin1-ylmethylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazn-l-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4- yloxyskupina, l-benzylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin1-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-i-ylpropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-l-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazín-1-yl)propoxyskupina, 2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxyskupina, 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, piperidin-4-ylaminoskupina, l-methylpiperidin-4-ylaminoskupina, l-benzylpiperidin-4-ylaminoskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethylaminoskupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupina, 2-morfolinoethylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, 2-píperidinoethylaminoskupina, 3-piperidinopropylaminoskupina, 2-piperazin-l-ylethylaminoskupina, 3-piperazin-l-ylpropylaminoskupina, 2-(4-methylpiperazín-1-yl)ethylaminoskupina,
3-(4-methylpiperazín-1-ýl)propylaminoskupina, 2-(1-methylpyr- rolidin-2-yl)ethylaminoskupina, 3-(l-methylpyrrolidin-2-yl)propylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminomethylová skupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-179
4 ·· Μ *·4 «4 ·· · · 4 · · ·44
4 · · 4 4 4 4φ
Φ · * »»»♦·· Φφ φ *4 Φ 4 4φ • 44 4φφ ·4 φ· 44 φφφ ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin1-ylethylaminomethylová skupina, 3 -(4-methylpiperazin-l-ylpropyl)aminomethylová skupina nebo 2-pyridylmethoxyskupina;
n je 0;
q je 0; a
Q je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin-l-ylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin1-ylová skupina, 2-hydroxymethylpyrrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, 4-hydroxypiperidin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina a 4-methylpiperazin-1ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle druhého aspektu podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X je skupina CH;
Y je skupina CHnebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
m j e 1 a
R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupi80 • « ·· ·« φ«· ·· ·· ···· φ ··· · · · · · φ · * • · φ · φ · φ φ « » · • φ · · · · ·φ ··· φφφ ·· ·♦ ♦ · ··♦ na, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethýlova skupina, 3 -(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina a 2-pyridylmethoxyskupina;
n je 0;
q je 0; a
Q je 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin- 1 -ylová skupina a 4-methylpiperazin-1-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle druhého aspektu podle předkládaného vynálezu jsou amidové deriváty vzorce I, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
mjelaR1je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 3-pyrro81 w 9 ·· 99 »99 ·· ·· · 9 9 · » ·· 9 • * · t ♦ · * ·« • · · · 999999 ·· • 9 · · · · ·9
999 999 99 99 ··999 lin-l-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperidin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4ethylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina,
4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, homopiperazin- 3 -ylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, N-methylpyrrolidin-3-yloxyskupína, piperidin-4-yloxyskupina, N-methylpiperidin-4-yloxyskupina, homopiperidin-4-yloxyskupina, N-methylhomopiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2 - (1-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylová skupina, 2morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-l-ylethylaminomethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina, 2pyridylmethoxyskupina, 4-thiazolylmethoxyskupina a 2-methylthiazol-4-ylinethoxyskupina,· n je 0 ;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, která nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, acetamidoskupina, N-methylmethansulfonamidoskupina, 2-furylová skupina, azetidin-l-ylová skupina, 3-pyrrolin-l-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinosku82 • « ·· **·· 4 • * ·«···· * · * · 4····* 4«
I 9 «4 9 ♦ 44
9*4 4*4 »9 ·· 449 plna, homopiperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina a
4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, nebo Q je 1-fluorenylová skupina nebo 4-dibenzofuranylová skupina, nebo Q je 3pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří azetidin-1-ylová skupina, 3-pyrrolin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4methylpiperazin-1-ylová skupina a 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle druhého aspektu podle předkládaného vynálezu jsou amidové sloučeniny vzorce I, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 je N- (2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 4-methylpiperazin- 1 -ylová skupina, 4-ethylpiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina nebo 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina;
n je 0 ;
q je 0; a
Q je 2-(pyrrolidin-1-yl)pyrid-4-ylová skupina, 2-(3~pyrrolin-
1- yl)pyrid-4-ylová skupina, 2-piperidinopyrid-4-ylová skupina,
2- morfolinopyrid-4-ylová skupina, 1-fluorenylová skupina,
v ·
·« * » v to • •
• • · « · * •
• · • · ♦ ·· · « ·
• • · • • ·
o ♦
dibenzofuran-4-ylová skupina, 3-acetamidofenylová skupina nebo 3 -(2-furyl)fenylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle druhého aspektu podle předkládaného vynálezu jsou amidové sloučeniny vzorce I, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 je N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-lylová skupina nebo 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina;
n je 0 ;
q je 0; a
Q je 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Amidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich in vivo se mohou připravit pomocí jakéhokoli známého způsobu, který lze využít pro přípravu chemicky podobných sloučenin. Takové procesy, které se použijí pro přípravu nových amidových derivátů vzorce I, tvoří další aspekt podle vynálezu a jsou ilustrovány pomocí následujících reprezentativních variant, ve který, pokud není uvedeno jinak, X, Y, R1, R2, R3, m, n, q a Q mají významy definované výše.
Potřebné výchozí látky se mohou získat pomocí postupů, které jsou v organické chemii běžné. Příprava těchto výchozích látek je popsaná v souvislosti s následujícími reprezentativními variantami způsobů a v následujících příkladech. Alternativně se
mohou potřebné výchozí látky získat pomocí analogických způsobů, které jsou analogické ilustrovaným způsobům a které patří k běžným dovednostem odborníka pracujícího v této oblasti .
(a) Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester, se může připravit pomocí reakce anilinu vzorce II
(II) s kyselinou benzoovou vzorce III nebo jejím aktivovaným deri vátém
mu za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, kde jsou proměnné skupiny stejné, jako bylo definováno výše v případě potřeby jakékoli funkční skupiny chrání, a kde se (i) odstranění jakýchkoli chránících skupin;
(ii) popřípadě tvorby farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.
Vhodným reaktivním derivátem karboxylové kyseliny vzorce III je například acylhalogenid, například acylchlorid připravený reakcí kyseliny a anorganického chloridu kyseliny, například thionylchloridu; směsný anhydrid, například anhydrid připravený reakcí kyseliny a chloroformiátu, jako je isobutylchloro formiát; aktivní ester, například ester připravený reakcí kyseliny s fenolem, jako je pentafluorfenol, s esterem, jako je pentafluorfenyltrifluoracetát nebo s alkoholem, jako je Nhydroxybenzotriazol; acylazid, například azid připravený reakcí kyseliny a azidu, jako je difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid připravený reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethylfosforylkyanid; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid.
Standardní podmínky pro vznik amidové vazby běžně zahrnují přítomnost vhodné báze, jako je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo organokovové báze, jako je alkyllithium, například n-butyllithium, nebo dialkylaminolithium, například lithiumdiisopropylamid, nebo například organické aminové báze, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Reakce se také s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylenchlorid, 1,2-dimethoxyethan, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, dimethylsulfoxid nebo aceton a při teplotě v rozmezí například 0 až 100°C, obvykle při teplotě blízké teplotě okolního prostředí .
Typicky se použije karbodiimidové kondenzační činidlo v přítomnosti organického rozpouštědla (s výhodou bezvodého polárního aprotického rozpouštědla) při neextrémní teplotě, například v rozmezí -10 až 40 °C, typicky při teplotě okolo 20 °C.
Typické standardní podmínky pro vznik amidové vazby zahrnují aktivaci karboxylové skupiny, například reakcí s halogenovaným činidlem (například oxalylchloridem) za vzniku v organickém rozpouštědle při teplotě místnosti acylhalogenidu a potom reakci aktivované sloučeniny s anilinem. Pokud je to nutné, funkční skupiny se chrání a chránící skupiny se potom odstraní. Běžné karbodiimidové kondenzační činidlo se použije v přítomnosti organického rozpouštědla (jako je bezvodé polární aprotické rozpouštědlo) při neextrémní teplotě, například v oblasti -10 až 40 °C, typicky při teplotě místnosti okolo 20 °C.
Chránící skupiny se mohou obecně vybrat z jakýchkoli skupin popsaných v literatuře nebo skupin, které jsou odborníkům v této oblasti známé jako skupiny vhodné pro chránění příslušných funkčních skupin a mohou se zavést běžnými způsoby.
Chránící skupiny se mohou odstranit pomocí jakýchkoli známých způsobů, které jsou popsané v literatuře nebo jsou odborníkům pracujícím v této oblasti jako způsoby vhodné pro odstranění příslušných chránících skupin.
Tyto způsoby se vyberou tak, aby mělo odstraňování chránící skupiny minimální vliv na ostatní skupiny v molekule.
Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny níže a termín „nižší, například nižší alkylová skupina, v nich znamená, že skupina, které se týká s výhodou obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Rozumí se, že příklady nejsou vyčerpávej ící. Pokud jsou dále uvedeny příklady způsobů odstraňování chránících skupin, tyto příklady nejsou vyčerpávající . Použití chránících skupin a způsoby odstranění chránících skupin, které nejsou specificky uvedené, samozřejmě také tvoří součást předkládaného vynálezu.
Skupina chránící karboxylovou skupinu může být zbytek alifatického nebo arylalifatického alkoholu tvořícího esterovou skupinu nebo silanolu tvořícího esterovou skupinu (jmenovaný alkohol nebo silanol s výhodou obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou skupinu jsou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (například isopropylová skupina, terc-butylová skupina); alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu (například methoxymethýlova skupina, ethoxymethylová skupina, isobutoxymethylová skupina); nižší alifatická acyloxyalkylová skupina obsahující nižší acyloxyskupinu a nižší alkylovou skupinu (například acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina); aIkoxykarbonyloxyalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu (například 1-methoxykarbonyloxyethylová skupina, 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu (například benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(alkyl)silylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina); tri(alkyl)silylalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylethylová skupina); a alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku (například allylová skupina a vinylethylová skupina). Mezi způsoby, které jsou zvláště vhodné pro odstranění skupin chránících karboxylovou skupinu, patří například hydrolýza katalyzovaná kyselinou, bází, kovy nebo enzymaticky katalyzovaná hydrolýza.
Mezi příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu patří nižší alkylová skupina (například terc-butylová skupina), niž ší alkenylová skupina (například allylová skupina); nižší alkanoylová skupina (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylová skupina (například terc-butoxykarbonylová skupina) ; nižší alkenyloxykarbonylová skupina (například allyloxykarbonylová skupina); arylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxyskupinu (například benzoyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylová skupina, terc-butyldimethylsilylová skupina) a arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu (například benzylová skupina).
Mezi příklady skupin chránících aminoskupinu patří formylová skupina, arylalkylová skupina (například benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina; p-methoxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina a 2,4-dimethoxybenzylová skupina a trifenylmethylová skupina); di-p-anisylmethylová skupina a furylmethylová skupina; nižší alkoxykarbonylová skupina (například terc-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylová skupina (například allyloxykarbonylová skupina); arylalkoxykarbonylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu (například benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina; trialkylsilylová skupina (například trimethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina); alkylidenová skupina (například methylidenová skupina) ; benzylidenová skupina a substituovaná benzylidenová skupina .
Mezi způsoby vhodné pro odstranění skupin chránících hydroxylovou skupinu a aminoskupinu patří například kysele, bazicky, kovy nebo enzymaticky katalyzovaná hydrolýza pro skupiny, jako o rj
4_» >
je p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, hydrogenace pro skupiny, jako je benzylová skupina a fotochemické odstranění pro skupiny, jako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Obecné reakČní podmínky a činidla jsou podrobně popsaná v Advanced Organic Chemistry, čtvrté vydání, Jerry March; vyd. John Wiley & Sons 1992, což zde uvádíme jako odkaz. Chránící skupiny jsou podrobně popsány v Protéctive Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, Green a kol., vyd. John Wiley & Sons.
Benzoová kyselina obecného vzorce III se může připravit štěpením jejího odpovídajícího esteru, který se může připravit reakcí anilinu obecného vzorce IV
(IV) kde R je například nižší alkylová skupina nebo benzylová skupina, s karboxylovou kyselinou vzorce V nebo jejím aktivovaným derivátem, který je definovaný výše,
HOjC- (CH2)q-Q (V) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, které jsou definovány výše, kde proměnné skupiny jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde jakékoli funkční skupiny se v případě potřeby chrání.
(b) Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo štěpitelný ester, se může připravit reakcí anilinu vzorce VI
R3 / (fn
(R1)m
H I
N.
FY í nh2
0
Y (VIJ
s karboxylovou kyselinou vzorce V nebo jejím reaktivním
derivátem, jak je definováno výše,
HO2C-(CH2)q-Q (V) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, které jsou definovány výše, kde jsou proměnné skupiny stejné, jako bylo definováno výše a se jakékoli funkční skupiny v případě potřeby chrání, a:
(i) odstraněním jakýchkoli chránících skupin; a (ii) popřípadě přípravou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru.
Anilin obecného vzorce VI se může připravit redukcí odpovídající nitrobenzenové sloučeniny vzorce VII
(VII) kde jsou proměnné skupiny stejné, jako bylo definováno výše a kde se jakékoli funkční skupiny v případě potřeby chrání.
Typické reakční podmínky pro redukci zahrnují použití amoniumformiátu nebo plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, na* ·♦ * ·· ·· • ♦· ·· · příklad kovového katalyzátoru, jako je palladium
Alternativně se může provádět rozpouštěcí redukce na uhlíku.
kovem, například za použití železa v přítomnosti kyseliny, anorganické kyseliny nebo organické kyseliny, jako je kyselina například chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina octová. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti organického rozpouštědla (s výhodou polárního protického rozpouštědla) a s výhodou za zahřívání, například na 60 °C. Pokud je to nutné, jakékoli funkční skupiny se chrání a po reakci se chránící skupiny odstraní.
Nitrobenzenová sloučenina vzorce VII se může připravit reakcí anilinu vzorce
II
s karboxylovou kyselinou vzorce VIII nebo jejím reaktivním derivátem, který je definovaný výše,
(Vlil) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, které jsou definovány výše, kde proměnné skupiny jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde se v případě potřeby jakékoli funkční skupiny chrání.
'Μ · · (c) Sloučenina vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se může připravit pomocí alkylace, obvykle v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, amidového derivátu vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je podle potřeby hydroxylová skupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, jako je toluen, nebo dipolárního aprotického rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Vhodným alkylačním činidlem je například činidlo, které je odborníkům v této oblasti známé pro alkylaci hydroxylové skupiny na alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro alkylaci merkaptoskupiny na alkylthioskupinu nebo pro alkylaci aminoskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaminoskupinu, například alkylhalogeni nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid, bromid nebo jodid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaný alkylchlorid, bromid nebo jodid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, které je definováno výše a při teplotě v rozmezí 10 až 140 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
(d) Sloučenina vzorce I, kde substituent na Q je aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substitovaná N-alkylalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo N-vázaná heterocyklylová skupina, se může připravit pomocí reakce vhodného amidového derivátu vzorce I, kde substituent na Q je vhodná odstupující skupina, s vhodným aminem v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše.
Vhodnou odstupující skupinou je například atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkansulfonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, jako je 4-toluensulfonyloxyskupina.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo nosiče, jak je definováno výše a při teplotě 20 až 200 °C, vhodně při teplotě 75 až 150 °C.
(e) Sloučenina vzorce I, kde R1 substituent na Q je alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, se může připravit acylací sloučeniny vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je aminoskupina.
Vhodným acylačním činidlem je například jakékoli činidlo známé v této oblasti pro acylaci aminoskupiny na acylaminoskupinu, například acylhalogenid, například alkanoylchlorid nebo bromid
obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, obvykle v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, anhydrid alkanové kyseliny nebo směsný anhydrid, například anhydrid alkanové kyseliny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je anhydrid kyseliny octové nebo směsný anhydrid připravený reakcí alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu obsahujícího v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například alkoxykarbonylhalogenidu obsahujícího v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno výše. Obecně se alkylace provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno výše, a při teplotě v rozmezí například -30 až 120 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
(f) Sloučenina vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jejím aktivovaným derivátem.
Vhodným aktivovaným derivátem alkansulfonové kyseliny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylchlorid připravený reakcí sulfonové kyseliny a anorganického chloridu kyseliny, například thionylchloridu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše, zejména pyridinu a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno výše, zejména v methylenchloridu.
(g) Sloučenina vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbo-
• · ·· • · · • · · • · · • · ·»· xyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, se může připravit štěpením vhodné sloučeniny vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku.
Štěpící reakce se může obvykle provádět jakýmkoli vhodným způsobem, který je pro takovou transformaci odborníkům v této oblasti známý. Reakce se může například provádět pomocí hydrolýza za kyselých nebo bazických podmínek. Vhodnými bázemi jsou například uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo amonia, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vody a vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jako je methanol nebo ethanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě 10 až 150 °C, s výhodou při teplotě blízké teplotě místnosti.
(h) Sloučenina vzorce I, kde R1 je aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl) aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, se může připravit reakcí sloučeniny vzorce IX
Z-(1-6C)alkyl
(R2)„
NHCO - (CH2)q - Q kde X, Y, R2, R3, n, q a Q mají významy definované výše a Z je vhodná odstupující skupina, s vhodným aminem nebo heterocyklem v přítomnosti vhodné báze, která je definovaná výše.
Vhodnou odstupující skupinou Z je například atom halogenu, jako j e atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkansulfonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, jako je 4-toluensulfonyloxyskupina.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je definováno výše, a při teplotě v rozmezí například 20 až 200 °C, obvykle 50 až 150 °C.
Vynález bude dále ilustrován pomocí následujících příkladů biologického testování sloučenin podle vynálezu.
Biologické testování
Následující testy se mohou použít pro hodnocení účinnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu jako inhibitoru p3 8 kinázy, inhibitorů TNF a jejich antiarthritického účinku.
In vitro enzymový test
Testovala se schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat p38 kinázu. Určila se aktivita testovaných sloučenin proti izoformám enzymu p38a a ρ38β.
Humánní rekombinantní MKK6 (GenBank přístupové číslo G1209672) se izoluje s klonu Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) a použije se pro produkci proteinu ve formě GST fúzního proteinu ve vektoru pGEX za použití postupu, který je analogický postupu popsanému v J. Han a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. p38a (GenBank přístupové číslo G529039) a ρ38β (GenBank přístupové Číslo G1469305) se izolují pomocí PCR amplifikace humánní lymfoblastoidní cDNA (GenBank přístupové číslo GM1416) a humánní fetální mozkové cDNA [syntetizovaná z mRNA (Clontech, katalogové číslo 6525-1) za použití syntezní soupravy „Gibco superscript cDNA] za použití oligonukleotidů navržených pro 5' a 3' konce humánních genů p38a a ρ38β za použití postupů, které jsou analogické postupům popsaným v J. Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 a Y. Jiang a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Obě izoformy proteinu p3 8 se exprimuj í v e. coli v PET vektorech. Humánní rekombinantní izoformy p3 8oc a ρ3 8β se připraví jako 5' c-myc, 6His označené proteiny. Jak MKK6, tak proteiny p38, se čistí za použití standardního postupu: GST MKK6 se čistí pomocí glutathionsefarozové kolony a p38 proteiny se čistí za použití niklchelátových kolon.
Enzymy p38 se aktivují před použitím inkubací s MKK6 po dobu 3 hodin při 30 °C. Neaktivované MKK6 exprimované coli mají dostatečnou aktivitu, aby plně aktivovaly isoformy p38. Aktivační inkubát obsahuje p38a (10 μΐ lOmg/ml) nebo ρ38β (10 μΐ 5mg/ml) společně s MKK6 (10 μΐ lmg/ml), „Kinázový pufr [100 μΐ; pH 7,4, pufr obsahuje Tris (50mM), EGTA (0,lmM), ortovanadičnan sodný (0,lmM) a (3-merkaptoethanol (0,1%)] a MgATP (30 μΐ 5 0mM Mg(OCOCH3) , a 0,5mM ATP) . Takto se získá dostatečně aktivovaný enzym p38 pro 3 mikrotitrační destičky.
Testované sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu a do jamek mikrotitrační destičky se přidá 10 μΐ vzorku zředěného 1:10 v „kinázovém pufru. Pro testování jedné dávky se sloučeniny testují při 10 μΜ. Potom se přidá „Kinázová testovací směs [3 0 μΐ ,· obsahuje Myelin Basic Protein (Gibco BRL kat. č. 1322B-010; 1 ml roztoku 3,33 mg/ml ve vodě), activovaný enzym p38 50 μΐ) a „Kinázový pufr (2 ml)] a potom „značený ATP [10 μΐ; obsahuje 50 μΜ ATP, Ο,ΙμΩί 33P ATP (Amersham Internátional kat. č. BF1000) a 50mM Mg(OCOCH3)2] . Destičky obsahující p38a se inkubují 90 minut a destičky obsahující ρ38β se inkubují 45 minut. Inkubace se ukončí přidáním 50 μΐ 20% kyseliny trifluoroctové (TCA). Vysrážený protein se fosforyluje p38 kinázou a u testovaných sloučenin se zkoumá jejich schopnost inhibovat tuto fosforylaci. Destičky se filtrují pomocí Canberra Packard Unifilter a promyjí se 2% kyselinou trifluoroctovou, suší se přes noc a odečtou se na scintilačním počítadle Top
Count.
Φ v * * a «« Φ · ♦ ♦ ♦ • · • ·
• « • · • ·
* Λ • ·· · • · Φ
• · • • ·
• · ·· W * • *
Testované sloučeniny se nejprve testovaly při jedné dávce a aktivované sloučeniny se testovaly znovu za účelem určení hodnot IC50.
In vitro buněčný test (i) PBMC
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat produkci TNFa se testovala za použití mononukleárních buněk humánní periferní krve, které syntetizují a vylučují TNFa, když se stimulují 1ipopolysacharidem,
Periferní krevní mononukleární buňky (PBMC) se izolují z heparinizované (10 jednotek/ml heparinu) humánní krve hustotním odstředěním (Lymphoprep™; Nycomed). Mononukleární buňky se resuspendují v kultivačním médiu [RPMI 1640 médium (Gibco) doplněné 50 jednotkami/ml penicillinu, 50 pg/ml streptomycinu, 2mM glutaminu a 1% tepelně inaktivovaným humánním AB sérem (Sigma H-1513)]. Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu při koncentraci 50 mM, zředí se 1:100 v kultivačním médiu a potom se připraví sériová zředění v kultivačním médiu obsahujícím 1% dimethylsulfoxid. PBMCs (2,4xlOs buněk v 160 μΐ kultivačního média) se inkubuje s 20 μΐ různých koncentrací testované sloučeniny (v trojnásobném provedení) nebo 20 μ kultivačního média obsahujícího 1 % dimethylsulfoxidu (kontrolní jamky) 30 minut při 37 °C ve vlhkém (5 % oxidu uhličitého/95 % vzduchu) inkubátoru (Falcon 3072; tkáňové kultivační destičky s plochým dnem obsahující 96 jamek). Do příslušných jamek se přidá 20 μΐ lipopolysacharidu [LPS E. Coli 0111:84 (Sigma L-4130), konečná koncentrace 10 gg/ml] solubilizovaného v kultivačním médiu. Do kontrolních jamek se přidá 20 μΐ kultivačního média k „samotnému médiu. Šest kontrolních „samotných LPS a čtyři kontrol-
iuu
* * * «· • · ·· 4 « « · 4 ·
• « • 4 ♦ •
V «4 * ··· • · 4
• · • • «
• 9 ·· ·* • 4 « 4
ní „samotná média se inkubují na každé 96jamkové destičce. V každém testu jsou zahrnuty různé koncentrace známého inhibitoru TNFa, tj . inhibitoru enzymu PDE typu IV (například viz. Semmler, I. Wachtel. H a Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15 (3), 409-413) nebo inhibitoru konvertázy proTNFa (například, viz. McGeehan, G. M. a kol. Nátuře (1994) 370, 558-561) . Destičky se inkubují 7 hodin při 37 °C (vlhký inkubátor) a potom se z každé jamky odstraní 100 μΐ supernatantu a skladuje se při -70 °C (96jamkové destičky s kulatým dnem; Corning 25850) . Hladiny TNFa se určí u každého vzorku pomocí humánního TNFa ELISA (viz. WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2 od Frederick M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.).
„ . , . (samotné LPS - samotné médium) - (testovaná konc.-samotné médium) % inhibice - ---------------------------<—-----------------------------^·χ100 (samotné LPS - samotné médium) (ii) Test úplné lidské krev
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat produkci TNFa se také testovala pomocí testu úplné lidské krve. Úplní lidská krev vylučuje TNFa, když se stimuluje LPS. Tato vlastnost je základem testu, který se používá jako sekundární test sloučenin, které jsou aktivní při testu PBMC.
Heparinizovaná (10 jednotek/ml) lidská krev se získá od dobrovolníků. 160 μΐ úplné krve se přidá do 96jamkových destiček s kulatým dnem (Corning 25850). Sloučeniny se solubilizují a sériově zředí v RPMI 1640 médiu (Gibco) doplněném 50 jednotkami/ml penicillinu, 50 μ9/ιτι1 streptomycinu a 2mM glutaminu tak, jak je podrobně popsáno výše. Do příslušných jamek se přidá 20 μΐ každé testované koncentrace (kultivace v trojnásobném provedení) . Do kontrolních jamek se přidá 20 μ RPMI 1640 média doplněného antibiotiky a glutaminem. Destičky se inkubují 30 η ο -ί ιυι
minut při 37 °C (vlhký inkubátor) , potom se přidá 2 0 μΐ LPS (konečná koncentrace 10 gg/ml). Do kontrolních jamek se přidá médium RPMI 1640. V každé destičce se inkubuje šest kontrolních vzorků „samotné LPS a čtyři kontrolní vzorky „samotné médium. Každý test zahrnuje známý inhibitor syntézy/ vylučování TNFa. Destičky se inkubují 6 hodin při 37 °C (vlhký inkubátor) . Destičky se odstředí (2000 otáček za minutu 10 minut) a vyjme se 100 μΐ plazmy a skladuje se při -70 °C (destičky Corning 25850). Hladiny TNFa se měří pomocí ELISA (viz. W092/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2 od Frederick M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne. ) . Párované protilátky, které se použijí při ELISA, se získají od R&D Systems (katalogová čísla MA8610 anti-humánní TNFa potahová protilátka, BAF210 biotinylovaná antihumánní TNFa det. protilátka) .
Ex vivo/in vivo testování
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu působit jako ex vivo inhibitory TNFa se testuje na krysách nebo myších. V krátkosti se skupina samců krys Wistar Alderley Park (AP) (180210g) dávkuje sloučeninou (6 krys) nebo vehikulem (10 krys) vhodným způsobem, například perorálně (p.o.), intraperitoneálně (i.p.) nebo subkutánně (s.c.). Po 90 minutách se krysy usmrtí za použití oxidu uhličitého a nechají se vykrvácet pomocí zadní duté žíly do 5 jednotek heparinu sodného/ml krve. Vzorky krve se okamžitě umístí na led a odstředí se při 2000 otáčkách za minutu 10 minut při 4 °C a odebere se plazma a zmrazí se na -20 °C pro následný test jejího účinku na produkci TNFa LPS stimulovanou humánní krví. Vzorky plazmy krys se nechají roztát a 175 μ každého vzorku se přidá v definovaném formátu do 96jamkové mikrotitrační destičky s rovným dnem (Corning 25850). Do každé jamky se přidá 50 μΐ heparinizované humánní krve, promíchá se a destička se inkubuje 30 minut při 37 °C (vlhký inkubátor) . Do každé jamky se přidá LPS (25 μΐ ; konečná koncentrace 10 μ/ml) a inkubace pokračuje dalších 5,5 hodiny. Kontrolní jamky se inkubují s 25 μΐ samotného média. Destičky se 10 minut odstřeďují při 2000 otáčkách za minutu a 200 μΐ supernatantů se převede do 96jarnikových destiček a zmrazí se na -20 °C pro následnou analýzu koncentrace TNF pomocí ELISA.
Pro každou sloučeninu/dávku se pomocí vhodného software analyzují získaná data.
Prům. TNFa {kontrola) - Prům. TNFa {léč.) £ inhibice TNFa = --------------------------------------χ100
Prům.TNFa {kontrola)
Alternativně se ve výše uvedeném postupu mohou použít myši místo krys.
Test antiarthritického Činidla
Aktivita sloučeniny jako antiarthritického činidla se testovala následujícím způsobem. Pomocí zpracování podle Trentham a kol. [1] se ukázalo, že nativní kolagen typu II rozpustný v kyselině je u krys arthritogenní; způsobuje polyarthritidu, pokud se podává v Freundově neúplném médiu. Nyní je známo, že se u myší a primátů může vyvolat arthritida způsobená kolagenem (CIA) a podobné stavy. Nedávné studie ukazují, že anti-TNF monoklonální protilátky [2] a TNF receptor-IgG fuzní proteiny [3] zlepšují ustanovenou CIA, což naznačuje, že TNF hraje klíčovou úlohu při patofyziologii CIA. Dále, značná účinnost uváděná u anti-TNF monoklonálních protilátek při nedávných klinických testech revmatoidní arthritidy naznačuje, že TNF hraje hlavní roli při tomto chronickém zánětlivém onemocnění.
-1 A _L V -J
Tedy CIA u myší DBA/1 tak, jak je popsaná v odkazech 2 a 3 je terciárním modelem, který se může použít pro demonstraci antiarthritické aktivity sloučeniny. Viz. Také odkaz 4.
1 . Trentham, D.E. a kol., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2 . Williams, R. 0 . a kol . , (1992) Proč. Nati. Acad. Sci., 89,
9784 .
3 . Williams, R.0. a kol., (1995) Immunology, 84 , 433 .
4 . Badger, M . B. a kol., (1996) The Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Ačkoli se farmakologické vlastnosti sloučenin vzorce I mění se změnou struktury, lze očekávat, že sloučenina vzorce I poskytne více než 30% inhibici p38a a/nebo ρ38β při koncentraci 10 μΜ. Při účinných dávkách testovaných sloučenin podle předkládaného vynálezu nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřijatelná toxicita.
Například sloučenina N-{6 -[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]pyrid-3-yl}-2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylaminojbenzamid má IC50 asi 0,05 μΜ proti p38a a IC50 asi 5 μΜ při testu úplné lidské krve.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje amidový derivát vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný nebo in vivo štěpitelný ester, který je definovaný výše, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podávání (například jako tablety, pastilky, tvrdé a měkké tobolky, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro místní podávání (například jako krémy, masti, gely nebo vodné
104 nebo olejové roztoky nebo suspenze) , pro inhalaČní podávání (například jako jemné prášky nebo kapalné aerosoly), pro podávání pomocí insuflace (například jako jemné prášky) nebo pro parenterální podávání (například jako sterilní vodné nebo olejové roztoky pro nitrožilní, subkutánní, mezisvalové nebo nitrosvalové podávání nebo jako čípky pro rektální podávání).
Kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou získat pomocí běžných postupů za použití obvyklých farmaceutický přísad, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Kompozice určené pro orální použití mohou tedy obsahovat například jedno nebo více barviv, sladidel, příchutí a/nebo konzervačních činidel.
Množství aktivní složky, které se kombinuje s jednou nebo více přísadami za získání jednotkové dávkovači formy se bude nutně měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Například, prostředek určený pro orální podávání člověku bude obecně obsahovat například 0,5 mg až 0,5 g aktivního činidla společně s vhodným množstvím přísad, které se může měnit mezi 5 až 98 % hmotnostními vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.
Velikost dávky sloučeniny vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude samozřejmě měnit podle povahy a závažnosti onemocnění, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a způsobu podávání pode principů, které jsou v oblasti medicíny známé.
Při použití sloučeniny vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude sloučenina obecně podávat tak, aby se denní dávka pohybovala například v rozmezí 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, pokud je to nutné, v rozdělených dávkách. Když se použije parenterální způsob podávání, bude obecně dávka nižší. Při nitrožilním podávání se bude dávka napři10b klad pohybovat mezi 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně se při inhalačním podávání použije dávka v rozmezí například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Výhodné je však orální podávání, zejména ve formě tablet. Typicky bude jednotková dávkovači forma obsahovat asi 1 mg až 500 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, jak je definováno výše, pro použití při způsobech léčby Člověka nebo živočicha.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno výše, při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných cytokiny.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných cytokiny, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny
106 vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných TNF, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelně soli nebo in vivo štěpitelného esteru při výrobě léčiva pro použití při inhibici TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru teplokrevnému živočichovi .
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru při výrobě léčiva pro použití při inhibici TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru teplokrevnému živočichovi.
• · *···♦·· • · · · ······ · · i r\ 'i · * - - ♦ . * - · ·
J \J / « · · · · * *
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru při výrobě léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných p3 8 kinazou.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru při výrobě léčiva pro použití při produkci inhibičního efektu vůči p38 kináze.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob produkce inhibičního efektu vůči p38 kináze, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru teplokrevnému živočichovi.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru při výrobě léčiva pro použití při léčbě revmatoidní arthritidy, astmatu, dráždivého onemocnění střev, mnohočetné sklerózy, AIDS, septického šoku, ischemického onemocnění srdce nebo psoriázy.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení revmatoidní arthritidy, astmatu, dráždivého onemocnění střev, mnohočetné sklerózy, AIDS, septického šoku, ischemického onemocnění srdce nebo psoriázy, který zahrnuje podávání účinného
ion X u O množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru teplokrevnému živočichovi .
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít v kom binaci s jinými terapiemi používanými při léčbě chorobných stavů, u kterých může být výhodná inhibice cytokinů, zejména TNF a IL-1. Sloučeniny vzorce I se mohou například použít v kombinaci s léčivy a terapiemi používanými při léčbě revmatoidní arthritidy, astmatu, dráždivého onemocnění střev, mnohočetné sklerózy, AIDS, septického šoku, ischemického onemocnění srdce, psoriázy a dalších chorobných stavů uvedených výše v popise.
Sloučeniny vzorce I jsou zdůvodu své schopnosti inhibovat cytokiny cenné při léčení určitých zánětlivých a nezánětlivých onemocnění, která se v současné době léčí pomocínesteroidních protizánětlivých léčiv inhibujících cyklooxygenázu (NSAID), jako je indomethacin, ketorolac, acetylsalicylová kyselina, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Společné podávání sloučeniny vzorce I s NSAID může vést ke snížení množství NSAID potřebného k dosažení terapeutického účinku. Sníží se tedy pravděpodobnost nežádoucích vedlejších účinků NSAID, jako jsou gastrointestinální vedlejší účinky. Podle dalšího aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje farmceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, společně s nebo ve směsi s nesteroidním prozánětlivých činidlem inhibujícím cyklooxygenázu a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít společně s protizánětlivými činidly, jako jsou inhibitory enzymu
5-1ipoxygená zy.
5
Sloučeniny vzorce I se mohou použít také při léčení stavů, jako je revmatoidní arthritida v kombinaci s antiarthritickými činidly, jako je zlato, methotrexat, steroidy a penicillinamin a při onemocněních, jako je osteoarthritida v kombinaci se steroidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat při degenerativních onemocněních, například při osteoarthritidě, s chondroprotektivy, antidegenerativy a/nebo reparativními činidly, jako je Diacerhein, prostředky obsahující hyaluronovou kyselinu, jako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a soli glukosaminu, jako je Antril.
Sloučeniny vzorce I se mohou použít při léčení astmatu v kombinaci s antiastmatickými činidly, jako jsou bronchodilátory a antagonisty leukotrienu.
Pokud se tyto kombinované produkty použijí jako pevná dávka, obsahují sloučeniny podle předkládaného vynálezu v dávkách popsaných výše a jiné farmaceuticky aktivní činidlo ve zlepšeném dávkovaném množství. Pokud je kombinovaný prostředek nevhodný, může se použít následné podávání.
Ačkoli jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu primárně cenné jako léčebná činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně člověka), mohou být také vhodné, pokud je potřeba inhibovat účinky cytokinú. Jsou tedy vhodné jako farmakologické standardy pro použití při vývoji nových biologických testů a při zkoumání nových farmakologických činidel.
Vynález bude dále ilustrován pomocí následujících neomezujících příkladů, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
110 (i) se operace provádí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 17 až 25 °C a v atmosféře inertního plynu, kterým je, pokud není uvedeno jinak, argon;
(ii) se odpařování provádí na rotační odparce ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění pevných podílů pomocí filtrace ;
(iii) kolonová chromatografie (velmi rychlá varianta) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek Kieselgel (Art. 9385) nebo na silikagelu s reverzní fází Měrek Lichroprep RP-18 (Art. 9303) získaném od E. Měrek, Darmstadt, Německo nebo se vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) provádí na silikagelu s reverzní fází C18, například Dynamac C-18 60A preparativní koloně s reverzní fází;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nej děná se nutně o maximálně dosažitelné výtěžky;
(v) obecně mají cílové produkty vzorce I uspokojivé elementární analýzy a jejich struktury byly potvrzeny pomocí spekter nukleární magnetické rezonance (NMR) a/nebo pomocí hmotových spektrální postupů; za použití spektrometru Platform se získala hmotová spektra FAB (ostřelování rychlými atomy) a, pokud to bylo vhodné, získaly se údaje o kladném nebo záporném iontu; hodnoty NMR chemických posunů se měřily ve stupnici delta (protonová magnetická rezonanční spektra se určila na spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícím při síle pole 300 MHz nebo na spektrometru Bruker AM250 pracujícím při síle pole 250 MHz); používají se následující zkratky: s, siglet; d, doubíet; t, triplet; m, multiplet; š, Široký;
*· ·♦ ··
111
(vi) meziprodukty nejsou obecně plně charakterizované a čistota se hodnotila pomocí tenkovrstvé chromatografie, HPLC, infračervené spektroskopie (IČ) a/nebo NMR analýzy;
(vii) teploty tání jsou nekorigované a určily se za použití automatického zařízení pro zjištění teploty tání Mettler SP62 nebo pomocí zařízení s olejovou lázní; teploty tání cílových produktů vzorce I se určily po krystalizaci z běžných organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotných nebo ve směsích;a (viii) používají se následující zkratky
DMF dimethylformamid DMSO dimethylsulfoxid THF tetrahydrofuran.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(4-propylfenyl)-5-(4-kyanobenzamido)-2-methylbenzamid
0,11 g 4-n-Propylanilinu se přidá k míchající se suspenzi 0,224 g 5 -(4-kyanobenzamido)-2-methylbenzoylchloridu, 0,21 ml triethylaminu a 5 ml methylenchloridu a získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu o zvyšující se polaritě jako eluentu. Získá se 0,049 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 0,87 (t, 3H) , 1,56 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,48 (m, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 7,63 (m, 2H) , 7,83 (m, 3H) , 8,01 (d, 1H), 8,1 (m, 2H); hmotové spektrum: M+H+ 398.
-(4-kyanobenzamido)-2-methylbenzoylchlorid, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
4,50 g 4-Kyanobenzoylchloridu se přidá k míchající se suspenzi 3 g methyl-5-amino-2-methylbenzoátu (J. Med. Chem., 1991, 34, 2176-2186), 2,54 ml triethylaminu a 100 ml methylenchloridu a získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se okyselí přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Získaná pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu při 40 °C za získání 5,32 g methyl-5-(4-kyanobenzamido)-2-methylbenzoátu; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,47 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 7,31 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,27 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); hmotové spektrum: M+H+ 295.
Směs části takto získané látky (3 g) , 20,4 ml vodného roztoku hydroxidu sodného, 10 ml vody a 8 0 ml methanolu se íchá 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se 5 hodin zahřívá na 50 °C. Získaný roztok se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se okyselí na pH 5 přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu při 40 °C. Získá se 1,79 g 5-(4kyanobenzamido)-2-methylbenzoové kyseliny; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulf oxid) 2,45 (s, 3H) , 7,24 (d, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 8,02 (m, 4H) , 8,26 (s, 1H) , 10,41 (d, 1H) ; hmotové spektrum; M-H+279.
0,104 g Oxalylchloridu se přikape k míchající se směsi 0,21 g
5-(4-kyanobenzamido)-2-methylbenzoové kyseliny, několika kapek dimethylformamidu a 10 ml dichlormethanu, která byla ochlazena na 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 4 hodiny. Směs se odpaří za získání požadované výchozí látky, která se použije bez čištění.
ί η ο J. -L
Příklad 2
Za použití analogického postupu, jako je popsáno v příkladu 1, se příslušný benzoylchlorid reaguje s vhodným anilinem za získání sloučenin uvedených v tabulce I.
Tabulka I
(R1). R3 Q Poznámka
1 4-propyl methyl fenyl a
2 3,4-dimethoxy methyl fenyl b
3 3,4-dimethoxy methyl 4-kyanofenyl c
Poznámky:
a) Získaný produkt má následující data: NMR spektrum: (perdeu-
terodimethylsulfoxid) 0,87 (t, 3H), 1,52-1,56 (m, 2H) , 2,32
(S, 3H), 2,48-2,53 (m, 2H) , 7,13 (d, 2H), 7,26 (d, 1H) , 7,51-
7,63 (m, 5H) , 7,8 (d, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 10,21
(s, 1H), 10,29 (s, 1H); hmotové spektrum: M+H+ 373.
5-benzamido-2-methylbenzoylchlorid použitý jako výchozí látka se připraví z methyl-5-amino-2-methylbenzoátu a benzoylchloridu za použití analogického postupu, jako je popsáno v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek. Získá se tedy methyl-5-benzamido-2-methylbenzoát: NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,43 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 7,29 (d, 1H) , 7,49-7,61 (m, 3H) , 7,88 (d, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 8,29 (s, 1H), 10,33 (s, 1H) ; hmotové spektrum: M+H+ 270; 5-benzamido-2- methylbenzoát: NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,43 (s, 3H) , 7,24 (d, 1H) , 7,44-7,6 (m, 3H) , ?,84 (d, 1H) , 7,94
114
* « · * ·· 4
* « « • 4 · • 9 •
• • · · • · · 4 4 • 9 •
• • 44 • · · »· • * * 9 « 4 4 4 4 9
(d, 2H) , 8,25 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 12,80 (s, 1H) ; hmotové spektrum: M+H+ 254; a 5-benzamido-2-methylbenzoylchlorid, který se použije bez čištění.
b) Poté, co se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti, se filtruje a filtrát se promyje postupně IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se trituruje směsí isohexanu a ethylacetátu. Získaná pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Takto získaný produkt má následující data: NMR spektrum·, (perdeute-
rodimethylsulfoxid) 2,33 (s, 3H), 3,72 (s. 6H) , 6,9 (d, 1H) ,
7,25 (d, 2H) , 7,43-7,58 (rn, 4H), 7,78 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H) , 10,13 (s, 1H), 10,29 (s, 1H) ; hmotové spektrum:
M+H+ 391.
c) Po 16 hodinách míchání reakční směsi při teplotě místnosti se směs filtruje a filtrát se promyje . postupně IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se trituruje směsí isohexanu a ethylacetátu. Získaná pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Takto získaný produkt má následující data: hmotové spektrum: M+H+ 416.
Příklad 3
N-[3 -(4-methylpiperazin-1-ylmethyt)fenyl]-2-methyl-5-(2morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid
Za použití analogického postupu, jako je popsáno v příkladu 1 se 2-morfolinopyridin-4-karbonylchlorid reaguje s N-[3-(4-methylpiperazin-1-ylinethyl)fenyl]-5-amino-methylbenzamidem.
Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně s iontoměničem (kolona isolute SCX od Internátional Sorbent Technology Limi115
4 « ·» U ·« *
4 4 • 4 4 · 4 ·
* 4 • ♦ 4 44« * 4 «
• 4 • * · 4 ·
• •4 • 4 4 ·· «4 • 4 ♦ ·
ted, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) za použití nejprve methanolu a potom směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 27 %. Hmotové spektrum: m+H* 529.
2-morfolinopyridin-4-karbonylchlorid, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
11,2 g 2-Chlorpyridin-4-karbonylchloridu se přidá k míchající se směsi 7,15 g terc-butoxidu draselného a 50 ml tetrahydrofuranu, která byla ochlazena na 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 10,5 g terčbutyl-2-chlorpyridin-4-karboxylátu; NMR spektrum: (deuterochloroform) 1,6 (s, 9H) , 7,72 (d, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 8,51 (d, 1H) .
Po zopakování předchozí reakce se takto získaná směs 18,3 g pyridin-4-karboxylátu a 30 ml morfolinu míchá a zahřívá na 100 °C 4 0 hodin. Směs se nalije do vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za použití nejprve směsi isohexanu a ethylacetátu 5:1 a potom směsi stejných rozpouštědel 10:3 jako eluentu. Získá se 15 g terc-butyl-2-morfolinopyridin-4-karboxylátu; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 1,52 (s, 9H) , 3,46-3,55 (m, 4H) 3,62-3,7 (τη, 4H) 7,09 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
Takto získaná směs látky, 10 ml vody a 90 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se trituruje směsí isohexanu a ethylacetátu. Izoluje se vznikající pevná látka, promyje se ethylacetátem a
116 suší se za získání 13,2 g 2-morfolinopyridin-4-karboxylové kyseliny; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 3,46-3,51 (m, 4H) , 3,62-3,7 (m, 4H) , 7,07 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) .
Takto získaná látka se reaguje s oxalylchloridem za použití analogického postupu, jako je popsáno v posledním odstavci příkladu 1, který se týká přípravy výchozích látek. Takto se získá 2-morfolinopyridin-4-karbonylchlorid, který se použije bez čištění.
N-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)fenyl]-5-amino-2-methylbenzamid, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
Směs 1 g 3-nitrobenzylchloridu a 3 ml N-methylpiperazinu se 4 hodiny míchá a zahřívá na 100 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se odpaří za získání 1,05 g 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) nitrobenzenu; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid)
2,14 (s, 3H) , 2,31-2,38 (m, 8H) , 3,57 (s, 2H) , 7,6 (t, 1H) ,
7,54 (d, 1H), 8,07-8,13 (m, 2H).
2,47 g práškového železa se přidá k míchající se suspenzi takto získané látky ve směsi 30 ml ethanolu, 2 ml vody a 0,5 ml kyseliny octové. Směs se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 30 ml vody a získaná směs se zalkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje vodou. Získaná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu při 40 °C. Takto se získá 0,51 g 3-(4-methylpiperazin-1ylmethyl)anilinu; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid)
2,11 (s, 3H) , 2,24-2,36 (m, 8H) , 3,28 (s, 2H) , 4,92 (s, 2H) ,
6,37-6,41 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,9 (t, 1H).
117
0,31 g Oxalylchloridu se přikape k míchající se směsi 0,4 g 2methyl-5-nitrobenzoové kyseliny, několika kapek dimethylformamidu a 25 ml dichlořmethanu, která byla ochlazena na 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se pět hodin. Směs se odpaří a získá se 2-methyl-5-nitrobenzoylchlorid, který se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a přikape se k míchající se směsi 0,44 g 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)anilinu, 0,49 g triethylaminu a 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na iontoměničové koloně isolute SCX za použití nejprve methanolu a potom směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Získá se 0,46 g N-[3-(4-methylpiperazin1-ylmethyl)fenyl]-2-methyl-5-nitrobenzamidu; hmotové spektrum M+H* 369.
Směs takto zísakného 5-nitrobenzamidu, 2,79 g práškového železa, 1 ml vody, 0,25 ml kyseliny octové a 15 ml ethanolui se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 50 ml vody a směs se alkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Získaná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodi. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na iontomeničové koloně isolute SCX za použití nejprve methanolu a potom směsi methanolu a nasyceného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Takto se získá 0,194 g N-[3 -(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)fenyl]- 5-amino-2methylbenzamidu; NMR spektrum: (deuterochloroform) 2,28 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H), 2,42-2,58 (m, 8H) , 3,5 (s, 2H) , 3,64 (široký s, 2H) , 5,29 (s, 1H) , 6,67-6,81 (m, 2H) , 7,02 (t, 1H) , 7,10 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 1H); hmotové spektrum: M+H* 339.
118
Příklad 4
N- (6-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid
0,162 g 2-Chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzoové kyseliny se přidá k míchající se směsi 0,093 g 5-amino-2-(4 ethylpiperazin-1-yl)pyridinu, 0,232 g diisopropylethylaminu, 0,176 g 2-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu(V) a 10 ml dimethylformamidu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se. Zbytek se prituruje směsí isohexanu a ethylacetátu. Získaná pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu při 40 °C za získání 0,071 g sloučeniny uvedené v názvu; NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,02 (t, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,4-2,46 (m, 4H), 3,38-
3,42 (m, 4H) , 3,5-3,53 (m, 4H) , 3,69-3,71 (m, 4H) , 6,82 (d,
1H) , 7,08 (d, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,82-7,98 (m,
3H) , 8,28 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) ; hmotové spektrum: M+H+ 550 a
552 .
2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzoová kyselina, použitá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
Za použití analogického postupu, jako je popsáno v posledním odstavci části příkladu 3, která se týká přípravy výchozích látek, se methyl-2-chlor-5-nitrobenzoát redukuje za získání methyl-5-amino-2-chlorbenzoátu ve výtěžku 3 8 %; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 3,79 (s, 3H) , 5,46 (s, 2H) , 6,66 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,1 (d, 1H).
119
Za použití analogického postupu, jako je popsáno v příkladu 1, se 2-morfolinopyridin-4-karbonylchlorid reaguje s methyl-5amino-2-chlorbenzoátem. Reakční produkt se trituruje směsí isohexanu a ethylacetátu. Získaná pevná látka se izoluje a promyje se diethyletherem. Získá se methyl-2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzoát ve výtěžku 63; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 3,49-3,53 (m, 4H) , 3,69-
3,72 (m, 4H) , 3,86 (s, 3H) , 7,09 (d, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 8,25-8,28 (m, 2H) , 10,55 (s, 1H) ; hmotové spektrum: M+H* 376 a 378.
Směs 3 g takto zísáného methylbenzoátu, 16 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, 25 ml vody a 100 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Získaný roztok se odpaří a zbytek se okyselí na pH 1 přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 1 ml vody a 1 ml methanolu s směs se míchá 1 hodinu. Získaná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu při 4 0 °C za získání 2,83 g požadované výchozí látky; NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) 3,62-3,74 (m, 8H), 7,21 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); hmotové spektrum: M-H+ 360 a 362 .
5-amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
Směs 1 g 2-chlor-5-nitropyridinu a 4 ml N-ethylpiperazinu se míchá a zahřívá na 100 °C 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do vody. Získaný 'olej se izoluje, promyje se vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu při 40 °C. Získá se 0,22 g 2- (4-ethylpiperazin-1-yl)-5-nitropyridinu; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 1,01 (t, 3H), 2,33-2,41 ú
(m, 2H) , 2,42-2,44 (m, 4H) , 3,71-3,75 (m, 4H) , 6,91 (d, 1H) ,
8,17 (d, 1H), 8,92 (s, 1H).
Směs takto získané látky, 0,095 g 10% palladia na uhlí a 20 ml methanolu se míchá ve vodíkové atmosféře. Po zastavení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,18 g požadované výchozí látky; NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 1,0 (t, 3H) , 2,28-2,36 (m, 2H) , 2,38-2,41 (m, 4H) , 3,15-3,21 (m, 4H) , 4,5 (široký s, 2H) , 6,58 (d, 1H) ,
6,85 (d, 1H), 7,57 (s, 1H); hmotové spektrum: M+H+ 207.
Příklad 5
Za použití analogického postupu, jako je popsáno v příkladu 4, se vhodný 5-aminopyridin reaguje s 2-chlor-5 -(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzoovou kyselinou a získají se sloučeniny uvedené v tabulce II.
Tabulka II
č. R1 RJ Poznámka
1 N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino chlor a
2 N-(3-dimethylaminoethyl)-N-methylamino chlor b
3 4-methylpiperazin-1-yl chlor c
4 4-methylhomopiperazin-l-yl chlor d
Poznámky:
a) Získaný produkt má následující data: NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,4-2,49 (m, 8H) , 2,98 (s, 3H) , 3,48-
3,53 (m, 4H) , 3,66-3,72 (m, 6H) , 6,61 (m, 1H) , 7,1 (d, 1H) ,
121 • · · * · 9 • · · · · · · · ·
9 ♦« · ·
7,23 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,78-7,82 (m, 1H) , 7,88-7,93 (m, 2H) , 8,27-8,38 (m, 2H) , 10,26 (s, 1H) , 10,51 (s, 1H) ; hmotové spektrum: M+H+ 538 a 540.
5-amino-2-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino]pyridin, použitý jako výchozí látka, se připraví z 2-chlor-5-nitropyridinu a N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminu za použití analogického postupu, jako je popsáno v části příkladu 4, která se týká přípravy 5-amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridinu. Požadovaná výchozí látka má následující data: NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,35 (t, 2H) , 2,48 (s, 6H) , 2,82 (s,
3H) , 3,32-3,44 (m, 6H) , 6,4 (m, 1H) , 6,84-6,9 (m, 1H) , 7,53-
7,56 (m, 1H); hmotové spektrum: M+H+ 195.
b) Produkt se čistí pomocí kolonové chromatografie na iontoměničové koloně isolute SCX za použití nejprve methanolu a potom směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Získaný produkt má následující data: hmotové spektrum: M+H+ 552 a 554.
5-amino-2-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]pyridin, použitý jako výchozí látka, se připraví z 2-chlor-5-nitropyridinu a N-(3-dimethylaminopropyl)N-methylaminu za použití analogických postupů, jako je popsáno v části příkladu 4 týkající se přípravy 5-amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridinu.
Požadovaná výchozí látka má následující data: NMR spektrum:
(perdeuterodimethylsulfoxid) 1,48-56 (m, 2H) , 2,08 (S, 6H),
2,16 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,29-3,36 (m, 2H), 4,28 (široký s,
2H) , 6,37-6,42 (m, 1H) , 6,84-6,9 (m, 1H) , 7,53 (s, 1H) ; hmo-
tové spektrum: M+H* 209 .
c) Získaný produkt má následující data: NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,19 (s, 3H) , 2,362,39 (m, 4H) , 3,39-
3,43 (m, 4H) , 3,39-3,52 (m, 4H) , 3,68-3,71 (m, 4H) , 6,84 (d, *
* « ♦ i22
1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,52 (d,
3H) , 8,27 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) ; hmotové spektrum M+H+ 536 a
538 .
5-amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin, zí látka, se připraví z 2-chlor-5-nitropyridinu a použitý jako výchoN-methylpiperazinu za použití analogického postupu, jako v části příkladu 4 týkající se přípravy 5-amino-2-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyridinu. Požadovaná výchozí látka je popsáno má následující data: NMR spektrum: (perdeuterodimethylsulfoxid)
2,26 (s, 3H),
7,57 (s, 1H) ;
4H), 3,21-3,25 (m, 4H), 6,6 (d 1H) (d, 1H) , hmotové spektrum: M+H+ 193.
d) Produkt se čistí pomocí kolonové chromatografie na iontoměnicové koloně isolute SCX za použití nejprve směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku methanolu a potom hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Získaný produkt má hmotové spektrum: M+H+ 550 a 552.
následuj ící data:
5-amino-2-(4-methylhomopiperazin-l-yl)pyridin, použitý výchozí látka, se připraví z 2-chlor-5-nitropyridinu a thylhomopiperazinu za použití analogických postupů, jako popsané v části příkladu 4 týkající se přípravy 5-amino-2 -(4 j ako
N-mejsou, ethylpiperazin-l-yl)pyridinu. Požadovaná výchozí látka má ná sledující data: hmotové spektrum: M+H+ 207.
Příklad 6
N-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)fenyl]-2-chlor-5-(2morpholinopyrid-4-ylkarbonyiamino)benzamid
Za použití analogického postupu, jako je popsáno v příkladu 4 se 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)anilin reaguje s 2-chlor-5(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonyiamino)benzoovou kyselinou za získání sloučeniny uvedené v názvu ve výtěžku 32 %; NMR spek• v
123 *
• · ♦ • 9
trum: (perdeuterodimethylsulfoxid) 2,13 (s, 3H) , 2,31 -2,35 (m,
8H), 3,42 (s, 2H) , 3,49-3,53 (m, 4H), 3,69 -3,72 (m, 4H), 7,02
(d, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,22-7,3 (m, 2H) , 7,57- 7,65 (m, 3H) ,
7,84-7,94 (m, 2H) , , 8,28 (d, 1H), 10,47 (s, 1H) , 10,52 (S, 1H);
hmotové spektrum: M+H+ 549 a 551.
Příklad 7
Farmaceutické kompozice
Dále jsou ilustrovány reprezentativní příklady farmaceutických dávkovačích forem podle předkládaného vynálezu (aktivní složka je označována jako „sloučenina X), pro terapeutické nebo profylaktické použití u Člověka.
(a) Tableta I mg/tableta
Sloučenina X
100
Laktóza Ph. Eur. 182,75
Sodná sůl kroskarmelózy 12,0
Pasta z kukuř. škrobu
(5% hmotn./obj. pasta) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
(b) Tableta II mg/tableta
Sloučenina X 50
Laktóza Ph. Eur. 223,75
Sodná sůl kroskarmelózy 6,0
Kukuř. škrob 15,0
Polyvinylpyrrolidon
(5% hmotn./obj. pasta) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
124
(c) Tableta III mg/tableta
Sloučenina X 1,0
Laktóza Ph. Eur. 93,25
Sodná sůl kroskarmelózy Pasta z kukuř. škrobu 4,0
(5% hmotn./obj. pasta) 0,75
Stearát horečnatý 1,0
(d) Tobolka mg/tobolka
Sloučenina X 10
Laktóza Ph. Eur. 488,5
Hořčík 1,5
(e) Injekce I (50 mg/ml)
Sloučenina X 5,0 % hmotn./obj
1M roztok hydroxidu sodného 0,1M kyselina chlorovodíková (pro úpravu na pH 6) 15,0 % obj./obj.
Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100% 4,5 % hmotn./obj
(f) Injekce II (10 mg/ml)
Sloučenina X 1,0 % hmotn./obj
Fosforečnan sodný BP 3,6 % hmotn./obj
0,1M roztok hydroxidu sodného Voda pro injekce do 100% 15,0 % obj./obj.
(g) Injekce II (1 mg/ml, pufrováno na pH6))
Sloučenina X
Fosforečnan sodný BP
Kyselina citrónová
0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 hmotn./obj.
Polyethylenglykol 400
Voda pro injekce do 100% (h) Aerosol I
Sloučenina X
Sorbitan trioleát
Trichlorfluormethan
Dichlordifluormethan (i) Aerosol II
Sloučenina X
Sorbitan trioleát
Trichlorfluormethan
Dichlordifluormethan
Dichlortetrafluorethan (j) Aerosol III
Sloučenina X
Sorbitan trioleát
Trichlorfluormethan
Dichlordifluormethan
Dichlortetrafluorethan (k) Aerosol IV
Sloučenina X
Sójový lecitin
Trichlorfluormethan
Dichlordifluormethan
Dichlortetrafluorethan
125 ........ '
3.5 % hmotn./obj. mg/ml
10,0
13.5
910,0
490,0 mg/ml
0,2
0,27
70,0
280,0
1094,0 mg/ml
0,2
0,27
70,0
280,0
1094,0 mg/ ml
2.5
2,7
67.5
1086,0
191,6
4
126 (1) Mast ml
Sloučenina X mg
Ethanol
300 μΐ
Voda
300 μΐ
1-Dodecylazacykloheptan-2-on
Propylenglykol μΐ do 1 ml
Poznámky:
Výše uvedené prostředky se mohou připravit běžnými postupy, které jsou v oblasti farmacie známé. Tablety (a) až (c) mohou být entericky potažené běžnými způsoby, například za získání povlaku acetátu ftalátu celulózy. Aerosolové prostředky (h) až (k) se mohou použít společně s standardní, dávkovači aerosolovou nádobkou a suspendující Činidla sorbitan trioleát a sójový lecitin se mohou nahradit alternativními suspendujícími činidly, jako je sorbitan monooleát, sorbitan seskvioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.

Claims (18)

1. Amidový derivát obecného vzorce I (R2)n
NHCO-(CH2)q~Q
X je skupina CH nebo atom dusíku;
Y je skupina CH atom dusíku;
m j e 0, 1, 2 nebo 3;
R1 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6
128 « » v · ·· ·· ·
94 99 · · 9 9 · « ·· • ··<·♦· • · · · ·♦···· · 9
9 « · » · · 4 • 99 9* ♦ * * · · 9 ··· atomu uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkýlová obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkyoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkoxyskupina obsa129 ·«
R * · «V*R • » R R · ♦· • · · « RR ♦ · · i«« » »R sti hující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylamino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di (alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech vždy vždy 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a
130 ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylN,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové skupině 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylovych částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové Části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové • ·
13i části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina, obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo
R1 je arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalky132 lová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo (R1),, je alkylendioxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli z R1 substituentů definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 uhlíkům nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu R1 může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxy133 * < · 9 · 99 9
9 · · · * ·9
9 9 9 9 « « ··
9 9 9 · 9 9 9 9 « «9 * * 9 9 9 9* «9 999 99 «·«9 lová skupina, atom halogenu, alkylová obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, n j e 0, 1, 2 nebo 3;
R2 je hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo di(alkyl) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
134
R3 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
q j e 0, 1, 2, 3 nebo 4;
Q je arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, ary1sulfonylaminoskupina, N-arylkarbamoylová skupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové Části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, Nalkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupi na, N-heteroarylkarbamoylová skupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-heterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfo135 nylaminoskupina, N-heterocyklylkarbamoylová skupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku a Q je popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkyl sulfamoylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N, řídi (alkyl) sul famoylová obsahující v každé alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina
136 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N alkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylkarbamoylalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 aŽ 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů ··
137 uhlíku a v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylovych částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhalogenalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylhydroxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxyalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkyanoalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-Nalkylkarbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylaminoskupina obsahující v první alky138 love části 1 až 6 atomu uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina obsahující v prvních dvou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a ve třetí alkylové Části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupina obsahující v prvních třech alkylových těch 1 až 6 atomů uhlíku a ve čtvrté alkylové části
ČáS“ až atomů uhlíku, halogenalkanoylamino skupina obsahující až atomů uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupina obsahuj ící až atomů uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části
2 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahuj ící alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové Části až 6 atomů uhlíku, karbamoylalkanoylaminoskupina obsahuj ící alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkanoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryl-alkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylarylalkylamino139 ·· ·· ·« :::: : ι · • · φ φ * φ » φ · skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylarainoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 aŽ 6 atomů uhlíku, heteroarylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-heteroaryl -alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyl-alkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylheterocyklylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylalkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a
140 v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklyl-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo je Q substituovaná alkylendioxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a kde jakýkoli ze substituentů na Q definovaných výše, který obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke 2 atomům uhlíku nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku, může popřípadě nést na každé jmenované skupině CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina, a kde jakákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové časti 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkýlová skupina • · * • ·· ·
141 *
obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo stěpitelný ester.
2. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 je vybraná z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester.
3. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
X je skupina CH nebo atom dusíku;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina;
m j e 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethýlova skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina,
142 ·« ♦· ·· ·♦ *
2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazínylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, 2(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyl)propoxyskupina, 2 -(piperidinyl)ethoxyskupina, 3 -(piperidinyl)propoxyskupina, 2-(morfolinyl)ethoxyskupina, 3 -(morfolinyl)propoxyskupina, 2(piperazinyl)ethoxyskupina, 3-(piperazinyl)propoxyskupina, 2(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)143 ** *999 • · * 99 * 999*99 ·· 90 999 propoxyskupina, 2 -(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina nebo 3(4-acetylpiperazinyl) propoxyskupina,· n j e O nebo 1;
R2 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina, q je
Q je fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina.
indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina.
chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina nebo naftyridinylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminoethylová skupina,
2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina,
3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina,
2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethytaminoethoxyskupina, 3144 dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, 2(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyl)propoxyskupina,
2-(piperidinyl)ethoxyskupina, 3-(piperidinyl)propoxyskupina, 2-(morfolinyl)ethoxyskupina, 3-(morfolinyl)propoxyskupina, 2(piperazinyl)ethoxyskupina, 3 -(piperazinyl)propoxyskupina, 2(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)propoxyskupina, 2 -(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina a 3-(4acetylpiperazinyl)propoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
X je skupina CH;
Y je CH nebo atom dusíku;
R1 je atom vodíku, atom chloru nebo methylová skupina;
tn je 0, 1 nebo 2 ;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, etho xyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupi145 ·· ·· ·| • · · · · · « · · ·♦· ♦ · · na, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylarninoskupina, N-(2-aminoethyl)N-methylaminoskupina, N- (3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N- (3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-l-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4acetylpiperazin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1 -methylpiperidin-4-yloxyskupina,
2• · ♦ · • 9 9 9
9 9 9··
146 (pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-1-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin- 1 -ylethoxyskupina , 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazin-1yl)propoxyskupina, 2- (4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina nebo 3 - (4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina;
n je 0;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, me thylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2 ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina,
3-methylaminopropoxyskupina,
3-ethylaminopropoxyskupina,
2-dimethylaminoethoxyskupina,
2-diethylaminoethoxyskupina,
3-dimethylaminopropoxyskupina,
3-diethylami nopropoxyskupina,
2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina,
147 • · · · « · # • · · · · » · • · · · · · · • · · ·· ♦ ·· ·· ·« · piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazín-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopíperazin-1-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-l-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazín-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylmethylová skupina, pyrrolidin-
3- yloxyskupina, 1-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-
4- yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrroli- din-l-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupina, 2-piperidinethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinl-yl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina a 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom vodíku, atom chloru nebo methylová skupina,· τη je 1 a
R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazín-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina, piperazin-1-ylme148 * » 44 44 44· ·· ·· ♦ · * · · ·ie f · · · 4 · « ··
9 4 4 4 ·«·«·· t« • · · · 4 9 99 ♦♦···· ·♦ 4* 4444* thylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4methylhomopiperazin-1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethoxyskupina, 2piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina a 2-pyridylmethoxyskupina;
n je 0;
q je 0; a
Q je 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin-
1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-l-ylová skupina a 4-methylpiperazin-1-ylová skupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom vodíku, atom chloru nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 je N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-lylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina nebo pyrrolidin-3-yloxyskupina;
• · · * · · « • « · <··«· ·
149 ··· ··· »» ·· ·« Uf n je Ο;
q je 0; a
Q je 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH nebo atom dusíku;
Y je CH nebo atom dusíku;
R3 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina;
m je 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoetho xyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina,
2- methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina,
3- methylaminopropylaminoskupina, 3-ethylaminopropylaminoskupi na, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylami noskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupina, N (3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)• ·· ** ·· ·· · · · · « a» v · · · · ·♦ • * · * ·«· 9 ··
150 ·· ··
N-methylaminoskupina, N- (2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, 3-pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, 4ethylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylmorfolinylmethylová skupina, píperazinylmethylová skupina, 4-methylpíperazinylmethylová skupina, homopiperazinyimethyl- 4-methylhomopiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxyskupina, homopiperidinyloxyskupina, 1-methylhomopiperidinyloxyskupina, 2(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidinyl)propoxyskupina,
2-(piperidinyl)ethoxyskupina, 3-(piperidinyl)propoxyskupina,
2 -(morfolinyl)ethoxyskupina, 3-(morfolinyl)propoxyskupina, 2(piperazinyl)ethoxyskupina, 3 -(piperazinyl)propoxyskupina, 2(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4acetylpiperazinyl)propoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(1-methylpyrrolidinylethyl)aminomethýlova skupina, 3-pyrrolidinylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinylethylaminomethylová skupina, 3-morfolinylpropylaminomethylová skupina, 2-piperazinylethylaminomethylová skupina, 3(4-methylpiperazinylpropyl)aminomethylová skupina, pyridylme151
• • 9 »· «4 ·· • • • 4 • 4 4 4 • • • · • 4 9 • · * • 4 · • • · • 4 4 • 44* • 4 »1 4
thoxyskupina, imidazolylmethoxyskupina, thiazolylmethoxyskupina a 2-methylthiazolylmethoxyskupina;
n j e 0 nebo 1;
R2 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, benzothienylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, dibenzothiofenylová skupina nebo xanthenylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substítuenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, acetamidoskupina, propionamidoskupina, methansulfonamidoskupina, N-methylmethansulfonamidoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminornethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hy152 droxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina,
3-methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaininopropoxyskupina, fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyová skupina, azetidinylová skupina, 3-pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-methylpiperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 4-methylhomopiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4methylpiperazinylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinylmethylová skupina, pyrrolidinyloxyskupina, 1-methylpyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-methylpiperidinyloxysku- pina, 2-(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3 -(pyrrolidinyl)propoxy-
skupina, 2 -(piperidínyl)ethoxyskupina, 3 -(piperidinyl)propoxy- skupina, 2-(morfolinyl)ethoxyskupina, 3-(morfolinyl)propoxy- skupina, 2-(piperazinyl)ethoxyskupina, 3-(piperazinyl)propoxy- skupina, 2-(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpi-
perazinyl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina a 3 -(4-acetylpiperazinyl)propoxyskupina, a kde jakákoli fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q múze popřípadě nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, methylová skupina a metho xyskupina,· *· ··
153 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
8. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
m j e 0, 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina,
2-ethylaminoethoxyskupina, 3-methylaminopropoxyskupina, 3ethylaminopropoxyskupina, 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-di- ethylaminopropoxyskupina , 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 2-methylaminoethylaminoskupina, 2-ethylaminoethylaminoskupina, 3-methylaminopropylaminoskupina, 3ethylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 3-diethylaminopropylaminoskupina, N-(2-aminoethyl)N-methylaminoskupina, N-(3-aminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-methylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-me
154 * · · · · · · · *«««*« ·· ·· ·* ·*· thylaminoskupina, N-(3-diethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-l-ylo~ vá skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-
1- ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, l-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-1-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina,
2- morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3 -(4-methylpiperazin-1yl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina nebo 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupina;
n je 0 ,· q je 0; a
Q je fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylendioxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, aminomethylová skupina, methylaminomethy155 lová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3-hydroxypropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2ethoxyethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2-methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina,
3-methylaminopropoxyskupina,
3 -ethylaminopropoxyskupina,
2-dimethylaminoethoxyskupina,
2-diethylaminoethoxyskupina,
3-dimethylaminopropoxyskupina,
3-diethylaminopropoxyskupina,
2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyri dylmethylová skupina, 2-pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, 4-ace tylpíperazin-l-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin- 3 -yloxyskupina, l-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-l-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxyskupina, 2piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1 ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3 -(4-methylpiperazinl-yl)propo xyskupina, 2 -(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina a 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
156
9. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
m je 1 nebo 2;
R1 je hydroxylová skupina, atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina,
2- dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3- dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 3dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3 -diethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 2-aminoethylaminoskupina, 3-aminopropylaminoskupina, 4-aminobutylaminoskupina, 3-metlylaminopropylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, 2-diethylaminoethylaminoskupina, 3-dimethylaminopropylaminoskupina, 4-dimethylaminobutylaminoskupina, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N- (3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, 4 -(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, homopiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazin- 1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina,
3- aminopyrrolidin-l-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin1-ylmethylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazn-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, l-methylpyrrolidin-3yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, l-methylpiperidin-4
157 yloxyskupina, l-benzylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-pyrrolidin-
1-ylethoxyskupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperazin-1-ylethoxyskupina, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxyskupina, 2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxyskupina, 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, piperidin-4-ylaminoskupina, l-methylpiperidin-4-ylaminoskupina, l-benzylpiperidin-4-ylaminoskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethylaminoskupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupina, 2-morfolinoethylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, 2-píperidinoethylaminoskupina, 3-piperidinopropylaminoskupina, 2-piperazin-1-ylethylaminoskupina, 3-piperazin-1-ylpropylaminoskupina, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylaminoskupina,
3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylaminoskupina, 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupina, 3-(l-methylpyrrolidin-2-yl)propylaminoskupina, 2-dimethylaminoethylaminomethylová skupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(1-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin1-ylethylaminomethylová skupina, 3 -(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina nebo 2-pyridylmethoxyskupina;
n je 0 ;
q je 0; a
Q je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin-1-ylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin158 φ · * · φ * ν φ « φ φ φ φ · φ · Φ φ φ φ φ · · φ
1-ylová skupina, 2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, 4-hydroxypiperidin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylová skupina a 4-methylpiperazin-1ylová skupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl.
10. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH;
Y je skupina CHnebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
m j e 1 a
R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3aminopyrrolidin-l-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-lylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4yloxyskupina, 2-pyrrolidin-1-ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2 -(1-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylová
159 ·· ·· ♦* skupina, 3 -(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina a 2-pyridylmethoxyskupina;
n je 0 ;
q je 0; a
Q je 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidin1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, piperazin- 1 -ylová skupina a 4-methylpiperazin-1-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
mjelaR1je vybraná ze skupiny, kterou tvoří diethylaminomethylová skupina, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 3-pyrrolin-l-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperidin-1-ylová skupina, piperazin- 1 -ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4ethylpiperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina,
4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, piperazin-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, homopiperazin- 1 -ylmethylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3-aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylová skupina, pyrrolidin-3-yloxyskupina, N-methylpyrrolidin-3-yloxyskupina, piperidin-4-yloxyskupina, N-methylpiperidin-4-yloxyskupina, homopiperidin-4-yloxyskupina, N-methylhomopiperidin-4-yloxy160 skupina, 2-pyrrolidin-1-ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethylová skupina, 2- (l-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylová skupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylová skupina, 2morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylová skupina, 3 -(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylová skupina, 2pyridylmethoxyskupina, 4 -thiazolylmethoxyskupina a 2-methylthiazol-4 -ylmethoxyskupina;
n je 0;
q je 0; a
Q je fenylová skupina, která nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, acetamidoskupina, N-methylmethansulfonamidoskupina, 2-furylová skupina, azetidin-1-ylová skupina, 3-pyrrolin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina a
4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina, nebo Q je 1-fluorenylová skupina nebo 4-dibenzofuranylová skupina, nebo Q je 3pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, která nese substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří azetidin-1-ylová skupina, 3-pyrrolin-1-ylová skupina, pyrrolidin-1-ylová skupina, morfolinoskupina, piperidinoskupina, homopiperidinoskupina, piperazin-1-ylová skupina, homopiperazin-1-ylová skupina, 4methylpiperazin-1-ylová skupina a 4-methylhomopiperazin-l-ylová skupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
161 • 9 9 · · · · ·* • 9 9 9 9 9·· 9 · ··
O > 9 9 9 9 99
99* 9«« 99 ·♦ ···♦·
12. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 je N- (2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupina, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, 4-methylpiperazin- 1 -ylová skupina, 4-ethylpiperazin-l-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1-ylová skupina nebo 4-methylpiperazin-l-ylmethýlova skupina;
n je 0;
q j e 0 ; a
Q je 2 -(pyrrolidin-1-yl)pyrid-4-ylová skupina, 2-(3-pyrrolin-
1- yl)pyrid-4-ylová skupina, 2-piperidinopyrid-4-ylová skupina,
2- morfolinopyrid-4-ylová skupina, 1-fluorenylová skupina, dibenzofuran-4-ylová skupina, 3-acetamidofenylová skupina nebo
3- (2-furyl)fenylová skupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH;
Y je skupina CH nebo atom dusíku;
R3 je atom chloru nebo methylová skupina;
m je 1 a R1 je N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina,
4- methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-methylhomopiperazin-1ylová skupina nebo 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina;
·· • · · • · ·
162 q je Oa
Q je 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
N- [3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]-2-methyl-5-(2morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid,
N- [6-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid,
N-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid a
N- {6-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]pyrid-3-yl}-2chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)benzamid;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Způsob přípravy amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1, vyznačující se tím, že se :
(a) reaguje anilin obecného vzorce II (R1) (II) s benzoovou kyselinou obecného vzorce III nebo jejím aktivovaným derivátem
163 (III) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, kde jsou proměnné skupiny stejné, jako je definováno v nároku 1 a kde se v případě potřeby jakékoli funkční skupiny chrání a (i) jakékoli chránící skupiny se odstraní;
(ii) popřípadě se připraví farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester;
(b) reaguje anilin obecného vzorce VI s karboxylovou kyselinou vzorce
V nebo jejím reaktivním derivátem.
HO2C- (CH2)q-Q (V) za standardních podmínek pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny jsou stejné, jako bylo definováno podle nároku 1 a kde se v případě potřeby jakékoli funkční skupiny chrání a (i) jakékoli chránící skupiny se odstraní; a
164 •0 ·· *
0 00 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 * •0 0000*0 0 0
0 0 0 0 0 ·
0* ·♦ ·♦ 0·· (ii) popřípadě se připraví farmaceuticky přijatelná súl nebo in vivo štěpítelný ester;
(c) amidový derivát obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se připraví pomocí alkylace, obvykle v přítomnosti vhodné báze, amidového derivátu obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je vhodně hydroxylová skupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina;
(d) amidový derivát obecného vzorce I, kde substituent na Q je aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substitovaná N-alkylalkylaminoskupina obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo N-vázaná heterocyklylová skupina, se připraví pomocí reakce amidového derivátu vzorce I, kde substituent na Q je vhodná odstupující skupina, s vhodným aminem s výhodou v přítomnosti vhodné báze, (e) amidový derivát obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, se připraví acylací sloučeniny vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je aminoskupina;
(f) amidový derivát obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je alkansulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů
165
9 9 RR ♦ · ·· · «« RR · · · · · · ·· • · Rte* r R· • « R R RRRRRR R·
R R · · R · ·R
R#R RR* RR RR ·* RRR uhlíku, se připraví reakcí sloučeniny vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jejím aktivovaným derivátem;
(g) amidový derivát obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je karboxylova skupina, karboxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, karboxyalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyalkanoylaminoskupina obsahující v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku, se připraví štěpením vhodné sloučeniny vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q je alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku a v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanoylové části 2 až 6 atomů uhlíku;
(h) amidový derivát obecného vzorce I, kde R1 je aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina
166 • 9 Η »· ··· • · · · · · · · 4·· • · »······ • «4·· ··· · · ·· • a ♦ · 4 4 · · ·»· »·· ·· ·· ·· ··· obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, se připraví reakcí sloučeniny vzorce IX
Z-(1-6C)alkyl
IX kde X, Y, R2, R3, n, q a Q mají významy definované podle nároku
1 a Z je vhodná odstupující skupina, s vhodným aminem nebo heterocyklem.
16. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester podle nároku 1, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
17. Použití amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné sólu nebo jeho in vivo stepitelného esteru podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro použití při léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných cytokiny.
18. Způsob léčení onemocnění nebo chorobných stavů zprostředkovaných cytokiny, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1 teplokrevnému živočichovi.
CZ20013276A 1999-03-17 2000-03-13 Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje CZ20013276A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9906277.0A GB9906277D0 (en) 1999-03-17 1999-03-17 Amide derivatives
GB0002472A GB0002472D0 (en) 2000-02-03 2000-02-03 Amide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013276A3 true CZ20013276A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=26243557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013276A CZ20013276A3 (cs) 1999-03-17 2000-03-13 Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6548514B1 (cs)
EP (1) EP1163212B1 (cs)
JP (1) JP2002539187A (cs)
KR (1) KR20010110668A (cs)
CN (1) CN100352804C (cs)
AT (1) ATE303357T1 (cs)
AU (1) AU761291B2 (cs)
BR (1) BR0009041A (cs)
CA (1) CA2361819A1 (cs)
CZ (1) CZ20013276A3 (cs)
DE (1) DE60022328T2 (cs)
DK (1) DK1163212T3 (cs)
ES (1) ES2246830T3 (cs)
HK (1) HK1041875A1 (cs)
HU (1) HUP0105136A3 (cs)
IL (1) IL145277A0 (cs)
NO (1) NO20014488L (cs)
NZ (1) NZ513726A (cs)
PL (1) PL350448A1 (cs)
RU (1) RU2284187C2 (cs)
SK (1) SK13132001A3 (cs)
TR (1) TR200102568T2 (cs)
WO (1) WO2000055120A1 (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
EP1017378B1 (en) 1997-09-23 2002-12-11 AstraZeneca AB Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
TR200003355T2 (tr) 1998-05-15 2001-03-21 Astrazeneca Ab Sitokinin sebep olduğu hastalıkların tedavisinde benzamid türevlerinin kullanılması
ATE282590T1 (de) 1998-05-15 2004-12-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate zur behandlung cytokin- vermittelter krankheiten
WO2000007991A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
US6455520B1 (en) 1998-09-25 2002-09-24 Astra Zeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
JP4619545B2 (ja) * 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
KR100407640B1 (ko) * 2000-12-19 2003-12-01 주식회사 태평양 신규한 디페닐 아미드 유도체, 그의 제조방법 및 이를포함하는 약학 및 화장료 조성물
JP2002338537A (ja) * 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
EP1456175A1 (en) * 2001-12-07 2004-09-15 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
EP1651606B1 (en) * 2003-07-30 2012-10-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0414313A (pt) * 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
DK1714958T3 (en) 2004-01-28 2017-03-20 Mitsui Chemicals Agro Inc Amide derivatives, process for their preparation and process for their use as insecticide
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
DE102005023834A1 (de) * 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
WO2006067445A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
CA2589773A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US7759337B2 (en) * 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
WO2006117653A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Azole-based phosphodiesterase inhibitors
US8067638B2 (en) 2005-06-21 2011-11-29 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
SG138667A1 (en) * 2005-06-23 2008-02-29 Mitsui Chemicals Inc Amide derivative, pesticide containing such compound and use thereof
EP1741811B1 (en) * 2005-07-07 2007-08-22 Rohm and Haas Company Fiber containing an antimicrobial composition
JP4580836B2 (ja) * 2005-07-25 2010-11-17 三井化学アグロ株式会社 殺虫殺菌組成物
CA2616749C (en) * 2005-07-27 2012-01-03 Mitsui Chemicals, Inc. Composition for preventing harmful organisms
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2007124181A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Amgen Inc. Thieno-[2,3-d]pyrimidine and thieno-pyridazine compounds and methods of use
ES2400695T3 (es) * 2006-07-17 2013-04-11 Amgen Inc. Derivados de quinazolina y piridopirimidina como inhibidores de la cinasa p38
AU2007293065B2 (en) * 2006-09-05 2011-08-18 Amgen Inc. Phthalazine, AZA- and diaza-phthalazine compounds and methods of use
JP5296688B2 (ja) 2006-09-11 2013-09-25 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物
ES2377821T3 (es) * 2006-10-11 2012-04-02 Amgen Inc. Compuestos de imidazo- y triazolo-piridina y métodos de uso de los mismos.
US7935696B2 (en) 2006-10-27 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
US8022085B2 (en) 2007-05-07 2011-09-20 Amgen Inc. Pyrazolo-pyridinone and pyrazolo-pyrazinone compounds as P38 modulators and methods of use thereof
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US8314131B2 (en) * 2007-09-21 2012-11-20 Amgen Inc. Triazole fused heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2010025202A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Amgen Inc. PYRIDO[3,2-d]PYRIDAZINE-2(1H)-ONE COMPOUNDS AS P38 MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2010025201A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Amgen Inc. Pyridazino- pyridinone compounds for the treatment of protein kinase mediated diseases.
WO2010042649A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. PHTHALAZINE COMPOUNDS AS p38 MAP KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
US8772481B2 (en) 2008-10-10 2014-07-08 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof
GB0902648D0 (en) * 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2907528A1 (en) 2013-03-20 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds
ES2641478T3 (es) * 2013-03-20 2017-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
ES2727329T3 (es) * 2013-12-17 2019-10-15 Lilly Co Eli Compuestos de ácido dimetilbenzoico
WO2015140195A1 (en) * 2014-03-20 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds
KR20160127838A (ko) * 2014-03-20 2016-11-04 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Wnt 신호전달 경로 억제제
WO2016029136A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Northwestern University 3-amidobenzamides and uses thereof for increasing cellular levels of a3g
US20180044306A1 (en) 2015-02-20 2018-02-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3,4-thiadiazol-2-yl-benzamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
EP3259263A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-carbamoylphenyl-4-carboxamide and isophtalamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
JP2018507212A (ja) 2015-02-20 2018-03-15 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｎ−フェニル−（モルホリン−４−イルまたはピペラジニル）アセトアミド誘導体およびｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としてのその使用
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
EP3757102A1 (en) 2016-03-17 2020-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE522788C (de) * 1928-11-01 1931-04-15 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe
NL129433C (cs) * 1963-09-21
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
CA2020887A1 (en) * 1989-07-28 1991-01-29 Michael Klaus Aromatic carboxylic amides
GB9816837D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
USRE39088E1 (en) * 1995-08-22 2006-05-02 Japan Tobacco, Inc. Amide compounds and use of the same
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
EP1017378B1 (en) * 1997-09-23 2002-12-11 AstraZeneca AB Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
TR200003355T2 (tr) * 1998-05-15 2001-03-21 Astrazeneca Ab Sitokinin sebep olduğu hastalıkların tedavisinde benzamid türevlerinin kullanılması
ATE282590T1 (de) 1998-05-15 2004-12-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate zur behandlung cytokin- vermittelter krankheiten
WO2000007991A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
US6455520B1 (en) * 1998-09-25 2002-09-24 Astra Zeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
NZ510210A (en) 1998-10-01 2003-06-30 Astrazeneca Ab 4-phenylamino substituted quinazoline or quinoline derivatives useful for treating cytokine mediated diseases or conditions
JP4619545B2 (ja) 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20030186966A1 (en) 2003-10-02
IL145277A0 (en) 2002-06-30
ES2246830T3 (es) 2006-03-01
DE60022328T2 (de) 2006-06-01
NO20014488L (no) 2001-11-14
ATE303357T1 (de) 2005-09-15
RU2001128067A (ru) 2004-01-20
SK13132001A3 (sk) 2002-02-05
AU761291B2 (en) 2003-05-29
BR0009041A (pt) 2001-12-26
DE60022328D1 (de) 2005-10-06
US6548514B1 (en) 2003-04-15
NO20014488D0 (no) 2001-09-14
KR20010110668A (ko) 2001-12-13
WO2000055120A1 (en) 2000-09-21
HK1041875A1 (en) 2002-07-26
US6794380B2 (en) 2004-09-21
EP1163212A1 (en) 2001-12-19
CN100352804C (zh) 2007-12-05
CN1344249A (zh) 2002-04-10
JP2002539187A (ja) 2002-11-19
DK1163212T3 (da) 2005-11-14
PL350448A1 (en) 2002-12-16
TR200102568T2 (tr) 2002-05-21
AU3178000A (en) 2000-10-04
HUP0105136A3 (en) 2002-05-28
CA2361819A1 (en) 2000-09-21
NZ513726A (en) 2001-09-28
HUP0105136A2 (hu) 2002-04-29
RU2284187C2 (ru) 2006-09-27
EP1163212B1 (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2284187C2 (ru) Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения
JP4619545B2 (ja) アミド誘導体
EP1115707B1 (en) Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
US6432949B1 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CZ301971B6 (cs) Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA01009308A (en) Amide derivatives